ES2543881T3 - Dispositivo para la eliminación de sustancias bionocivas de los fluidos corporales - Google Patents

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Abstract

Un dispositivo para la limpieza de sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal y para el intercambio de gases en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal que comprende una columna con: a) una entrada y una salida para gases o mezclas de gases, b) una entrada y una salida para sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal, c) al menos una membrana permeable a los gases y d) un soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal

Description

La presente invención se refiere a un dispositivo para la limpieza de sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal y para el intercambio de gases en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal, que comprende al menos una membrana permeable a los gases y un soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal.
La eliminación de sustancias nocivas para la salud de la sangre se practica desde hace ya tiempo. En este caso, hay que mencionar en primer lugar los procedimientos de diálisis que se utilizan en la insuficiencia renal aguda y crónica. El desarrollo de estos procedimientos desde la aplicación inicial en 1924 lIev6 a una medida de salvar o prolongar la vida globalmente reconocida y puesta en práctica con éxito para personas con insuficiencia renal. En el ámbito de la diálisis pueden mencionarse especialmente desde los últimos 20 años el uso exitoso de adsorbentes de fibras huecas de Fresenius AG.
Desde entonces, estos procedimientos extracorpóreos se han usado en numerosas áreas de la medicina, en las que se aplican para liberar fluidos corporales de sustancias nocivas o realizar un intercambio de sustancias necesario. Los aparatos utilizados a este respecto han sido desarrollados por regla general para una tarea especifica. Como el dializador purifica el plasma del paciente de productos de desecho del metabolismo durante la hemodiálisis como "riñón artificial", también pueden resolverse asi los problemas de la resistencia inmunológica con ayuda de los adsorbentes. Tras la separación de las células sanguíneas, el plasma sanguíneo se conduce por una columna de aféresis en la que los anticuerpos patógenos se unen de manera selectiva y el plasma sanguineo purificado de esta manera se vuelve a llevar al paciente. Para estos casos, las columnas deben contar con los lugares de enlace específicos necesarios para estos anticuerpos, para que puedan unirse los anticuerpos.
Aunque aumentan las posibilidades para mejorar las condiciones que ponen en peligro la vida mediante la eliminación de las causas presentes en los fluidos corporales, aún existe hoy en día un alta demanda de materiales hemocompatibles, así como procedimientos respetuosos y que funcionen de manera eficaz para la eliminación de sustancias tóxicas de los flu idos corporales, así como de soluciones contaminadas que deben llevarse al cuerpo.
Al mismo tiempo, aumenta la demanda de terapias que se ocupan de enfermedades secundarias, ya que a menudo la enfermedad inicial no lleva a la muerte, sino las complicaciones que aparecen a raíz de una enfermedad. Como ejemplo conocido puede mencionarse la septicemia, que actualmente está en el puesto 10 de las causas de muerte más frecuente y cuya aparición aumenta constantemente. Dado que del 30% al 50% de los pacientes que sufren de septicemia mueren, a pesar de la terapia máxima, representa un problema muy grave. Además, la creciente resistencia extendida de las bacterias contra los antibióticos ya es un problema grave en los hospitales.
La septicemia se produce mediante la aparición de inflamaciones que pueden surgir por lo general tras lesiones y en hospitales la mayoria de las veces tras una operación. Igualmente, las infecciones nosocomiales desempeñan un papel todavia importante en la rutina hospitalaria. Por ejemplo, las bacteriemias asociadas al catéter aún son complicaciones recurrentes frecuentes.
El sistema inmune activado por la inflamación ataca las bacterias gram-negativas existentes (por ejemplo, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteraerogenes, Salmonella, Shigella, Neisseria, como los meningococos y el agente patógeno de la gonorrea). A esto le sigue la lisis de bacterias y el transporte de los productos de descomposición por el torrente sanguineo a los riñones. Estos productos de descomposición incluyen componentes de membranas celulares, que se distribuyen como enterotoxinas o endotoxinas o lipopolisacáridos (LPS) en todo el organismo y pueden desplegar su efecto tóxico. Si la resistencia inmunológica del cuerpo no es capaz de detener el proceso de inflamación, la situación se sale de control y la infección evoluciona a una septicemia.
Como terapia estándar contra la septicemia, el paciente recibe por regla general un antibiótico cuya eficacia contra bacterias ha sido probada microbiológica mente de antemano. Si ya se manifiesta una disfunción orgánica, este órgano debe apoyarse en su función (terapia de apoyo orgánica) o este órgano debe reemplazarse terapéuticamente de manera adecuada y provisional (terapia de sustitución orgánica). El sistema respiratorio y circulatorio deben estabilizarse ya en esta fase. Si estas medidas no son suficientes, llevan a otros fallos orgánicos y finalmente a la muerte por fallo multiorgánico. Un caso especialmente desfavorable ocurre cuando la administración necesaria de antibióticos permite aumentar rápidamente la concentración de endotoxinas mediante la destrucción de las bacterias, de modo que los procesos fisiopatológicos se aceleran inmensamente o las bacterias son resistentes contra los antibióticos que se pueden utilizar y, por tanto, ya no es posible ninguna terapia estándar.
Hasta la fecha no existe ningún adsorbente que elimine de la sangre con éxito las endotoxinas que causan septicemia. Los distintos planteamientos con adsorbentes no muestran hasta el momento el efecto positivo esperado.
Por ejemplo, el documento DE 19648954A1 describe un adsorbente de endotoxinas que funciona con un soporte particular, en el que están acopladas grupos de aminas o amonio que presentan ligandos. El documento DE 4113602A 1 describe un adsorbente de endotoxinas con productos de celulosa perlados como material soporte y polietilenimina como ligando, mientras que en el documento DE 102006055558A1 el material soporte se compone de un polisacá rido en cualquier forma y el ligando que contiene los grupos aminicos es preferentemente polietilenimina o polialilamina.
Un grupo de investigación en Múnich intentó tener éxito mediante el acoplamiento de L-arginina en el soporte. A pesar de los efectos secundarios beneficiosos, el estudio de factibilidad, que se llevó a cabo en 10 pacientes, mostró que también tras la plasmaféresis realizada la concentración de endotoxinas todavia era constante y por tanto la eliminación de las endotoxinas fue infructuosa (Blood Purif. 2008; 26: 333-339). El documento US2005f0182349 describe un dispositivo para la limpieza de la sangre que comprende un dializador, un generador de ultrafiltrado, un oxigenador y un biorreactor.
Por consiguiente, existe además una elevada demanda de soluciones efectivas para la eliminación de sustancias perjudiciales para la salud de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal, en especial para la eliminación de endotoxinas de la sangre completa y el tratamiento efectivo de la septicemia.
El objetivo de la presente invención es poner a disposición un dispositivo que elimine de manera efectiva toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal, especialmente para el tratamiento eficaz de la septicemia.
El objetivo planteado se resuelve mediante la enseñanz.a técnica de la reivindicación independiente de la presente invención. Otras configuraciones ventajosas de la invención se deducen de las reivindicaciones dependientes, de la descripción y de los ejemplos.
De manera sorprendente, se ha comprobado que la eliminación extracorpórea de endotoxinas de la sangre mediante adsorción a una sustancia afin a endotoxinas para el tratamiento de la septicemia y la terapia de sustitución o apoyo orgánica extracorpórea puede realizarse con éxito simultáneamente utilizando el mismo aparato y columna de adsorción, de manera que un dispositivo combinado puede efectuar dos funciones al mismo tiempo. Esto lleva a una mejora considerable de la terapia en diversas maneras. Por una parte, se extraen las endotoxinas que ponen en peligro la vida de la sangre del paciente con el mismo dispositivo y con una sola aplicación y, por otra, el órgano enfermo inducido a septicemia se apoya hasta que puede cumplir de nuevo su objetivo por la disminución de la concentración de endotoxinas. Con ello se produce, para esta invención, el acoplamiento óptimo de un efecto curativo activo y un componente de apoyo de la función vital. Además, con este sistema la carga para los pacientes se encuentra muy por debajo de los procedimientos habituales, lo que también aumenta las posibilidades de curación de los enfermos mortales. Otra ventaja importante en la aplicación de este sistema doble está en el ahorro de tiempo. Como se menciona anteriormente, el estado agudo que pone en peligro la vida puede ocurrir en minutos, de manera que no queda apenas tiempo para otras medidas terapéuticas. Estas situaciones se evitan por la aplicación desde el principio del dispositivo de doble función. Por consiguiente, por el tratamiento a tiempo con la invención aqui descrita puede evitarse un choque agudo de septicemia y por tanto salvar la vida del paciente.
De esta manera, en una forma de realización preferente de la presente invención, en la función pUlmonar limitada inducida por septicemia mediante la oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC), en el que un oxigenador de membrana lleva a cabo el intercambio de oxigeno y dióxido de carbono en sangre, se realiza el recubrimiento de esta membrana oxigenadora con sustancias ligadas a endotoxinas para la eliminación de endotoxinas de la sangre y por tanto para la erradicación de toxinas que provocan septicemia. Evidentemente, la membrana oxigenadora recubierta puede utilizarse también solo como adsorbente de endotoxinas. Esta forma de realización preferente puede designarse como un oxigenador adsorbente de endotoxinas.
De esta manera, el empleo de un conjunto de aparatos de apoyo orgánico extracorpóreo adopta una función doble. Por una parte, se llevan a cabo las medidas necesarias en la disfunción orgánica y simultáneamente, sin esfuerzo adicional, durante el enriquecimiento de oxigeno extracorpóreo de la sangre con la misma instalación y el mismo módulo de membrana, también se filtran las endotoxinas de la sangre y con ello se consigue una medida terapéutica importante para la curación del paciente.
Igualmente, en otra forma de realización preferente de la presente invención, también pueden combinarse la hemofiltración como terapia de sustitución renal con la oxigenación extracorpórea y la eliminación de endotoxinas en una triple función , en la que la membrana de la oxigenación yfo la membrana de filtración de la hemofiltración está recubierta con sustancias ligadas a endotoxinas. Además del apoyo de la función renal y la función pulmonar, el dispositivo con triple función también es capaz de eliminar endotoxinas de la sangre.
Un dispositivo de acuerdo con la invención desempeña así una doble función. Una de sus funciones consiste en la limpieza de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana
y/o animal. Su segunda función consiste en el intercambio de gases, es decir, el enriquecimiento con oxígeno y la eliminación de dióxido de carbono, en la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal. El dispositivo cumple ambas funciones simultáneamente.
Este dispositivo de acuerdo con la invención con doble función comprende una columna I con una entrada y opcionalmente una salida para gases o mezclas de gases, una entrada y una salida para sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal, al menos una membrana permeable a los gases, y un soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal.
A este respecto, la columna I también puede presentar, además de al menos una entrada y opcionalmente al menos una salida para gases o mezclas de gases, varias entradas y/o varias salidas. Además, la columna puede contener una o va rias entradas y/o una o varias salidas para la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal.
Por el término ·sangre" se entiende sangre, sangre completa, plasma sanguíneo y suero sanguíneo. Por el término "sustitutos de la sangre" se entienden sustitutos de la sangre que por ejemplo pueden hacerse cargo activamente del transporte de oxigeno al menos en parte, y expansores del volumen que diluyen el resto de la sangre existente y complementan hasta el punto que la circulación sanguínea puede funcionar de nuevo, pero por sí mismos no pueden hacerse cargo de ninguna función fisiológica de la sangre.
Por el término "soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal" se entienden soluciones para la administración intravenosa, intraarterial o intracardiaca, preparaciones farmacéuticas y concentrados farmacéuticos como por ejemplo solución salina fisiológica, medios alimenticios artificiales para la alimentación artificial, medios de contraste especialmente para procedimientos para la obtención de imágenes como por ejemplo medios de contraste de rayos X asi como soluciones inyectables, que incluyen sustancias farmacéuticas como por ejemplo sustancias antiproliferativas o antiinflamatorias o antiangiogénicas o antivirales o antibacterianas o antiparasitarias.
El dispositivo de acuerdo con la invención con doble función se compone de una columna 1. que se subdivide mediante una membrana permeable a los gases en una primera cámara y una segunda cámara. A este respecto, la primera cámara se forma mediante el espacio interior de la columna. La membrana permeable a los gases puede constar de uno o va rios haces de fibras huecas. En el caso de que la membrana permeable a los gases presente forma de uno o varios haces de fibras huecas, la segunda cámara se forma mediante el espacio interior de uno o varios haces de fibras huecas, que están dispuestos en la columna. El o los haces de fibras huecas están dispuestos de manera que uno de sus extremos desemboca en al menos una de las entradas y el otro extremo en al menos una de las salidas. De esta manera, la sangre o sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal o gas o una mezcla de gas pueden pasar por la segunda cámara. El espacio interior de la columna está conectado asimismo a al menos una entrada yfo al menos una salida, de manera que la sangre o sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal o gas o una mezcla de gas también pasan por la primera cámara. La columna tiene principalmente forma cilíndrica: no obstante, también son posibles otras formas apropiadas.
A este respecto son posibles dos formas de realización. En una forma de realización, la sangre, sustitutos de la sangre
o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal se pasan por la primera cámara y el gas o una mezcla de gas, por la segunda. En otra forma de realización, la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal se pasan por la segunda cámara yel gas o una mezcla de gas, por la primera.
El soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y(o animal, puede presentarse en forma de particulas o en forma de fibras huecas. El soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal, se denomina de manera abreviada en lo sucesivo como soporte. Si el soporte está presente en forma de partículas, las partículas transportadoras de ambas formas de realización anteriormente expuestas se encuentran respectivamente en la cámara por la que pasa la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal. La cámara por la que pasa gas, por el contrario, no contiene ninguna partícula transportadora. Si el soporte está presente en forma fibras huecas, el soporte y la membrana permeable a los gases están combinadas en una unidad o forman una unidad.
Además, el dispositivo de acuerdo con la invención puede disponer de una tercera función. La tercera función consiste a este respecto en el apoyo de la función renal mediante hemofiltración. Este dispositivo de acuerdo con la invención con triple función lleva a cabo, por lo tanto, el apoyo de la función renal, apoyo de la función pUlmonar y la eliminación
de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal.
El dispositivo con triple función de acuerdo con la invención comprende, por una parte, la columna descrita anteriormente, que en lo sucesivo se denomina como columna I y, por otra parte, otra columna, que en lo sucesivo se denomina como columna 11. La columna 11 comprende, por su parte, una o más salidas para filtrados, al menos una membrana semipermeable, y un soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal. Además, la columna 11 puede contener una o más entradas y/o una o más salidas para sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal. En el dispositivo con triple función, ambas columnas, la columna I y la columna 11, están conectadas en serie, es decir, la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal pasan al principio por la primera columna y después por la otra columna. A este respecto, la columna I puede pasar opcionalmente como primera y después pasar la columna 11 o pueden pasarse ambas columnas a la inversa. En este caso, la sangre, los sustitutos de la sangre o las soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal pasan preferentemente por la columna 11 (hemofiltración y, opcionalmente, eliminación de toxinas) antes de la columna I (intercambio de oxígeno/dióxido de carbono y eliminación de toxinas).
Por consiguiente, el dispositivo con triple función puede usar opcionalmente solo la columna I para la limpieza de sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal o la eliminación de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal. O el dispositivo con triple función puede usar adicionalmente a la columna I también la columna 11 para esta función. De esta manera, se dobla la capacidad de unión del dispositivo con triple función para toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición y el efecto de limpieza aumenta considerablemente.
La columna 11 está subd ividida mediante una membrana semipermeable en una primera cámara y una segunda cámara. A este respecto, la primera cámara se forma mediante el espacio interior de la columna. La membrana semipermeable puede constar de uno o varios haces de fibras huecas. En el caso de que la membrana semi permeable presente forma de uno o varios haces de fibras huecas, la segunda cámara se forma mediante el espacio interior de uno o varios haces de fibras huecas, que están dispuestos en la columna. El o los haces de fibras huecas pueden estar dispuestos de manera que uno de sus extremos desemboque en al menos una de las entradas y el otro extremo en al menos una de las salidas. En esta disposición la sangre, el sustituto de la sangre o la solución que va a ser introducido en la circulación sanguinea humana y/o animal fluye por la segunda cámara. Si el o los haces de fibras huecas están dispuestos de manera que ambos extremos desembocan en al menos una de las salidas, la segunda cámara sirve para la recogida y el trasvase del filtrado. El espacio interior de la columna 11 puede estar asimismo conectado a al menos una entrada y/o al menos una salida, de manera que la sangre, sustituto de la sangre o solución que va a ser introducido en la circulación sanguínea humana y/o animal también fluye por la primera cámara. Si el espacio interior de la columna cuenta con al menos una salida, la primera cámara sirve para la recog ida y ellrasvase del filtrado. La columna 11 tiene principalmente forma cilíndrica; no obstante, también son posibles otras formas apropiadas.
A este respecto son posibles dos formas de realización. En una forma de realización, la sangre, sustituto de la sangre
o solución que va a ser introducido en la circulación sanguínea humana y/o animal se pasa por la primera cámara y la segunda cámara sirve para la recogida y el trasvase del filtrado. En otra forma de realización, la sangre, sustituto de la sangre o solución que va a ser introducido en la circulación sanguínea humana y/o animal se pasa por la segunda cámara y la primera cámara sirve para la recogida yel trasvase del filtrado.
El soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus meta bolitas y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal, puede presentarse en forma de partíCUlas o en forma de fibras huecas. El soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal, se denomina de manera abreviada en lo sucesivo corno soporte. Si el soporte está presente en forma de particulas, las particulas transportadoras de ambas formas de realización anteriormente expuestas se encuentran respectivamente en la cámara por la que pasa la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal. La cámara que sirve para la recogida y el trasvase del filtrado, no contiene ninguna partíCUla transportadora. Si el soporte está presente en forma de fibras huecas, el soporte y la membrana semipermeable están combinadas en una unidad o forman una unidad.
Ambos dispositivos comprenden otras uniones de manguera, una unidad de filtrado, una bomba y, no necesaria pero convenientemente, una unidad de termorregulación. La unidad de termorregulación se ocupa de que la temperatura de la sangre, los sustitutos de la sangre o las soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal se mantenga a temperatura corporal o se aumente o disminuya según las necesidades. La unidad de filtrado tiene el objetivo de que las particulas que podrian haber pasado del dispositivo a la sangre, los sustitutos de la sangre
o las soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana ylo animal, o el gas excedente de la sangre, los sustitutos de la sangre o las soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal se separan antes de que la sangre, los sustitutos de la sangre o las soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana ylo animal se vuelvan a llevar al paciente. La bomba sirve para el transporte continuo de la sangre, los sustitutos de la sangre o las soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana ylo animal del paciente al dispositivo y de nuevo al paciente. El dispositivo con triple función comprende otras dos bombas, que son responsables del vaciado del filtrado y el suministro de liquido de sustitución.
Los dispositivos de acuerdo con la invención funcionan de manera extracorpórea, es decir, se toma la sangre de un paciente de forma continua, la limpieza de la sangre yfo el intercambio de gases yfo el intercambio de fluidos tiene lugar fuera del paciente en uno de los dispositivos y la sangre tratada se vuelve a suministrar de forma continua al paciente.
La membrana semipermeable es principalmente permeable para electrolitos, urea, creatinina, fosfato, aminoácidos, medicamentos yagua.
La membrana permeable a los gases del dispositivo con doble función es principalmente permeable para oxigeno y dióxido de carbono, pero también para otros gases. Sin embargo, la membrana permeable a los gases no es permeable a líquidos. La membrana permeable a los gases y la membrana semipermeable se denominan de manera abreviada en lo sucesivo como membrana. La membrana puede estar presente como una lámina plana o una pila de láminas o como uno o varios haces de fibras huecas. La membrana o fibras huecas se componen de un material o polimero del siguiente grupo:
poliolefinas, polietileno (HDPE, LDPE, LLPEl, polietileno fluorado, copolímeros de etileno con buteno-(1 l, penteno-(1 l, hexeno-(1), copolimeros de etileno y propileno, caucho EPR o caucho EPT (tercer componente con estructura de dieno, entre otros, diciclopentadieno, etiliden-norbomeno, metilendometilenhexahidronaftaleno, cis-cis-ciclooctadieno-1,5-hexadieno-1,4), hexio-(1-hexeno-metilhexadieno), copolimero de etileno-acetato de vinilo, copolímero de etileno-ácido metacrilico, etileno-N-vinilcarbazol, metacrilamida-N,N'-metilen-bis(met)acrilamida-alil glicidil éter, glicidil(met)acrilato, polimetacrilato, polihidroximetacrilato, copoHmeros de estireno-glicidilmetacrilato, polimetilpenteno, poli(ácido metilmetacrilatometacriloilamidoglutámico), poli(glicidil metacrilato-coetileno dimetacrilato), copolímero de estireno-polivinilpirrolidona-glicidilmetacrilato, mezclas de estireno-polivinilpirrolidona con crospovidona, etileno-trifluoroetileno, polipropileno, polibuteno (1), poli-4-(metilpenteno(1)), polimetilpentano, copolímero de poliisobutileno, copoHmero de isobutileno-estireno, caucho de butilo, poliestireno y estireno modificado, estireno clorometilado, estireno sulfonado, poli-(4-aminoestireno), copolimero de estireno-acrilonitrilo, copolimero de estireno-acrilonitrilo-butadieno, copolímero de acrilonitrilo-estireno-acriléster, copolímero de estireno-butadieno, copolímero de estireno-divinilbenceno, copolímero de estireno-anhídrido maleico, polidienos en la configuración cis-trans, en la 1-2 y en la 3-4, butadieno, isopreno, caucho natural depurado, cloroporem, copolimero de estireno-butadieno (SBR), pOli meros de triple bloque (SBS), copoHmero de NBR acrilonitrilo-butadieno, poli-(2,3-dimetilbutadieno), un copoHmero de triple bloque terminado con polibutadieno con aminas secundarias cidoalifáticas, o -benzal-L-glutamato o polipéptidos, o N-carbobenzoxilisina, poli-(alquenámero)-polipentenámero, poli-(1-hexebmetil-hexadieno), poli-fenileno, poli-(p-xililenos), poli(acetato de vinilo), copolímero de acetato de vinilo-estearato de vinilo, copolimero de acetato de vinilo-pivalato de vinilo, copolimero de acetato de vinilo-cloruro de vinilo, poli(alcohol vinilico), polivinilformal, polivinilbutiral, polivinil éter, poli-(N-vinilacarbazol), poli-N-vinilpirrolidona, poli-(4-vinilpiridina), poli-(óxido de 2-vinilpiridinio), poli-(2-metil-5-vinilpiridina), copolímero de butadieno-(2-metil-5-vinilpiridina), politetrafluoroetileno, copolimero de tetrafluoroetileno-hexafluoropropileno, copolimero de tetrafluoroetileno-perfluoropropilvinil éter, copoHmero de tetrafluoroetileno-etileno, copolímero de tetrafluoroetileno-trifluomitrososmetano, copolimero de tetrafluoroetileno-perfluormetilvinil éter, copolimero de tetrafluoroetileno-(perfluor -4-cia nobutilvinil éter), poli-(trifluorclormetilenol, copol í mero de trifluorcloretileno-etileno, poli(fluoruro de vinilideno), copolimero de hexafluorisobutileno-vinilidenfluoruro, polivinilfluoruro, poli(cloruro de vinilo), PE, FVAC o poliacrilato clorado, PVC blando, PVC postclorado, copoHmero de poli(cloruro de vinilo}-acetato de vinilo, copolimero de cloruro de vinilo-propileno, copolímero de poli(cloruro de vinilideno)-cloruro de vinilo-cloruro de vinilocloruro de vinilideno, copolimero de cloruro de vinilideno-acrilonitrilo, poli(ácido acrllico), copolimero de ácido acrilico-ácido itacónico, copolimero de ácido acrilico-ácido metacrilico, copoHmero de éster de ácido acrilico-acrilonitrilo, copolimero de éster de ácido acrilico-2-cloretilenovinil éter, poli-(1,1-dihidroperfluoro-butilacrilato), poli-(3-perfluormetoxi-1,1-dihidroperfluorpropilacrilato), polisulfona, poliacroleina, poliacrilamida, copolimero de ácido acrilico-acrilamida, copolimero de acrilamida-ácido maleico, copolimero de acrilamida-hidroximetilmetacrilato, copolimero de acrilamida-metilmetacrilato, copolimero de acrilamida-metilacrilato, copoHmero de acrilamida-anhidrido maleico, copolimero de acrilamida-anhídrido maleico metacrílico, copolimero de acrilamida-anilino-acrilamida, copolimero de acrilamida-(N-acrilol-4-carboximetil-2,2-dimeti1tiazolina), polimetacrilicoamida, copolimero de ácido metacrílico-metacrilonitrilo, copolimero de ácido metacrílico-3-f1uoroestireno, copolimero de ácido metacrílico-4-fluoroestireno, copolimero de ácido metacrilico-3-fluoranilida, copolimeros de ácido metacrílico nitrurados con ácido metacrílico-3-fluoroanilida o fluoroestireno o copolimeros de ácido metacrilico con 3,4-isotiocianatoestireno, o N-vinilpirolidona con anhídrido maleico, o poli(alcohol vinilico) y poli(alcohol alilico), poliacrilonitrilo, copoHmero de acrilonitrilo-2-vinilpiridina, copolimero de acrilonitrilo-metalilsulfonato, copolimero de acrilonitrilo-N-vinilpirrolidona, PAN que contiene grupos de hidroxilo, copolímero de acrilonitrilo-acetato de vinilo, copolimero de acrilonitrilo-acriléster, uniones de polialilo, polidialilftalato, politrisalilciunarato, poli-o:-cianoacrilato,
polidimetilaminoetilmetacrilato y copolímeros con acrilonitrilo, copolímero de metilmetacrilatolaurilmetacrilato, copolímero de P-acetaminofeniletoximetacrilato-metilmetacrilato, copolimero de glicoldimetilmetacrilato-metacrilato, poli-2-hidroxietilmetacrilato, copolímero de 2-hidroximetilmetacrilato-metilmetacrilato, copolímero de glicoldimetacrilato-metacrilato, poli-2-hidroximetilmetacrilato, copolímero de 2-hidroximetilmetacrilato-metilmetacrilato, copolímero de glicolmetacrilato-glicoldimetilmetacrilato, copolimeros en bloque de hema-estireno y de injerto, poli-N,N-P,P-oxidoifenilenmelitimida, polidietilenoglicolbisalilcarbonato, poliéter alifático, polioximetilenos, polioxietilenos, pOlifluoral, policloral, poli(óxido de etileno), politetrahidrofurano, poli{óxido de propileno), copolimero de óxido de etileno-6xido de propileno, copolímero de óxido de propileno-alil glicidil éter, poliepiclorhidrina, copolímero de óxido de etileno-epiclorhidrina, poli-1,2-diclorometil-6xido de etileno, poli-2,2-bis-clorometil-oxaciclobutano, resinas epoxi, bis-fenol-A-diglicidil éter, fenol-formaldehido epoxidado, cresol-fonnaldehido, resinas, uniones con anhídrido de ácido carboxílico, aminas como dietilentnamina, isoforondiamida, 4,4-diaminodifenil-metano, poliéteres aromáticos, poli{óxidos de fenileno), politenol, resinas fenoxi, poliésteres alifáticos, polilactida, poliglicolida, poli-b-ácido propiónico, poli-b-D-hidroxibutirato, polipivolactona, poli-e-caprolactona, adipato de polietilenglicol, sebazato de polietilenglicol, poliéster insaturado de anhídrido maleico, anhídrido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico o ácido HET con etilenglicol, 1,2-propilenglicol, neopentilglicol, bisfenol oxetilizado o ciclododecanodiol unión de resinas de poliéster insaturadas o resinas de viniléster mediante copolimerización de estireno poliésteres insaturados, metacrilato, monómeros de vinilo, acetato de vinilo, metilmetacrilato, policarbonato de bisfenol A y sus derivados y poliéteres, poliésteres, policarbonatos segmentados de bisfenol A y sus derivados poliéteres alifáticos, y poliésteres alifáticos (véase anteriormente), polietilenglicoltereftalato (PET) de superficie modificada, con ácido acrílico injertado o mediante hidrólisis parcial de la superfiCie de PET, polietilenglicoltereftalato; polietilenglicoltereftalatadipato, polietilenglicoltereftalato, segmentado con bloques de poliéter y bloques de poliéster alifáticos y bloques de politetrahidrofurano, poli-p-hidroxibenzoato, copolímero de ácido hidroxibenzoico-hidroquinona, copolímero de ácido hidroxibenzoico-tereftálico, copolimero de ácido hidroxibenzoico-p,p-difenil éter, polivinilpirrolidona, copolimero de polivinilpirrolidona-anhídrido maleico, resinas alquídicas de glicerol, pentaeritritol, sorbitol con ácido ftálico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido adípico y ácido graso de aceite de linaza, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de coco, polisulfuro-{R-$x) alifático = grado de azufre, polisulfuros aromáticos, politio-l,4-fenileno, polisulfidéteres aromáticos de fenol y tiofeno, polietersulfonas, polisulfo-1,4-fenileno, poli-p-fen ilenesulfona, poliiminas, polietileniminas, polietileniminas ramificadas, polialquilenaminas, poliamidas, polihexametilenadipamida; polihexametilensebacamida, polihexametilendodecandiamida, politridecanbrasilamida, versamidas de aceites vegetales con diaminas y lriaminas, poliamida de ácidos w-amino carboxílicos, ácidos a-, 13, y-, i5-aminocarboxílicos o lacta mas, copolímeros de ácido tereftálico m-aminobenzamida, copolimero de ácido tereftálico-fenilendiamina, poliamidhidrazidas, por ejemplo, a partir de ácido isoftálico y m-aminobenzhidrazidas, polipiperazinamida, por ejemplo de ácido fumá rico y de dimetilpiperazina, polibencimidazoles de ácidotereftálico y letraaminobenceno (sustituido) o de diaminodifenil éter y diclorodifenilsulfona (sustituido y cíclico) o de m-fenilenisoftalamida y tereftalamida, poliimidas por ejemplo de piromelítico de ácido dianhídrido, metoxi-m-fenilendiamina, pironas por ejemplo de piromelítico de ácido dianhídrido y diaminobencidina, poliamidas aromáticas, poli-m-fenilenisoftalamida, poli-p-benzamida, poli-pfenilenisoftalamida, copolimero de ácido m-aminobenzoico-p-fenilendiamina-isoftalseno, poli-4,4-difenilsulfonterefthalamida, de ácido tereftálico y hexametilentetramina, ácido tereftálico y mezclas de 2,4,4-trimetilhexametilendiamina y 2,4,4-trimetilhexametilenediamina, de ácido tereftálico, diaminometilenonorbona y r-caprolaclama, de ácido isoftálico y lau rinlactama, de ácido isoftálico y de di-4-{ciclohexilamino-3-metil}-metano, de ácido 1,12-decanodioico y 4,4-diaminodiciclohexilmetano, poliamidas aromáticas con heterociclos de ácido dicarboxílico, ácido tereftálico y ácido isoftálico, heterociclos que contienen diaminas, con estructuras de oxadiazol, triazol, bitiazol y bezimidazol, 3-(p-aminofenil)-7-amino-2,4 {1 H,3H)-quinazolinadiona y ácido isoftálico, poliaminoácidos, polimetil-L-glutamato, poli-L-ácido glutámico, entre otros copolipéptidos, por ejemplo, ácido glutámico y leucina, ácido glutámico y fenilalanina, ácido glutámico y valina, ácido glutámico y alanina,lisina y leucina, p-nitro-D,L-fenilalanina y leucina, entre otros, poliureas de diisocianatos y poliésteres alifáticos bifuncionales y trifuncionales que contienen hidroxilo (véase anteriormente) y poliéteres alifáticos (véase anteriormente) y, opcionalmente, modificaciones bifuncionales con sustancias que contienen grupos amino, grupos hidroxilo y grupos carboxilo, por ejemplo diisocianato de hexametileno, diisocianato de difenilmetano, diisocianato de tolileno, diisocianalo 2,4 y 2,6 de tolidina, diisocianato de xilileno, glicerol, etilenglicol, dietilenglicol, penlaeritritol, 3-dimetilamina-12-propanodiol e hidratos de carbono, dicarboxílicos alifáticos y aromáticos y sus derivados, o, p, m-fenilendiamina, benzidina, metileno-bis-o-cloroanilina, p,p-diaminodifenilmetano, 1,2-diaminopropano, etilendiamina, amino resinas de urea y ureas cíclicas, mela mina, tiourea, guanidina, uretano, cianamida, amidas de ácido y formaldehído, así como aldehídos y cetonas mayores, silicona, polidialquilsiloxano, diarilsiloxano y alquilo-arilosiloxano como dimetil, dietil, dipropil, difenil, fenilrnetilsiloxano, siliconas con grupos funcionales, por ejemplo grupos alilo, siliconas f1uoradas con grupos amino y grupos vinilo, por ejemplo, de aminopropiltrietoxisiloxano, 2-carboxilpropilmetilsiloxano, polímeros en bloque unidades de dimetilsiloxano y poliestireno o bloques de policarbonato, copolimeros de tres bloques de estireno, butilacrilato con a, w-dihidroxipolidimetilsiloxano, 3,3,3-trifluoropropilmetilsiloxano, Avocane (90 de silicona y policarbonato), polímeros hidrófobos con la adición de polímeros hidrófilos, por ejemplo polisulfona-polivinilpirrolidona; celulosa y derivados de celulosa, por ejemplo acetato de celulosa, perfluorbutiriletilcelulosa, perfluoracetilcelulosa, polímeros de poliamida poliaromáticos, nitrato de celulosa, carboximetilcelulosa, celulosa regenerada, celulosa regenerada de viscosa, y derivados de celulosa similares, agarosa, polisacá ridos como carragenanos, dextranos, mananos, fructosanos, quitina, quitosano (etileno glicol diglicid il éter) (quitosano-EDGE), quitosano, pectinas, glicosaminoglicanos, almidón, glicógeno, ácido alginico, así como todos los deoxipolisacáridos y sus derivados, mureína, proteínas, por ejemplo albúmina, gelatina, colágeno I-XII, queratina, fibrina y fibrinógeno, caseina, proteinas del plasma, proteinas de la leche, crospovidona, proteínas 15
estructurales de tejidos animales y vegetales, proteínas de soja, proteínas de la industria alimentaria.
Materiales o polímeros adicionales se obtienen mediante copolimerización de los polímeros anteriormente mencionados, que se sintetizan de los distintos elementos monoméricos, con otros monómeros, como se expone en "Monómero funcional", Ed. R H. Yocum y E B. Nyquist, Vol. I Y 11: Marcel Dekker, Nueva York 1974. Además, los polimeros anteriormente mencionados pueden modificarse parcial o completamente mediante injerto y mediante preparación de otros copolimeros en bloque y copolímeros de injerto. Apa rte, pueden prepararse mezclas de polímero, polímeros recubiertos y polímeros en forma de distintos materiales compuestos. Además, los derivados de polímero pueden prepararse con reactivos de reticulación bi y polifuncionales como se conocen de los métodos de química de péptidos, proteinas polisacá ridos y polímeros para la preparación de polimeros reactivos.
A este respecto se prefieren polímeros hidrófobos. Son especialmemte preferentes las membranas o fibras huecas que consisten en los siguientes materiales o polimeros:
sílices, siliconas, poliolefinas, politetrafluoroetileno, poliesteruretanos, polieteruretanos, poliuretanos, poli(tereftalatos de etileno), polimetilpentano, polimetilpenteno, polisacá ridos, polipéptidos, polietilenos, poliésteres, poliestirenos, poliolefinas, polisulfonatos, polipropileno, polietersulfonas, polipirroles, polivinilpirrolidonas, polisulfonas, poli(ácido láctico), poli(ácido glioolico), poliortoésteres, poliamidas poliaromáticas, óxido de aluminio, vidrios, sefarosas, hidratos de carbono, copolimeros de acrilatos o metacrilatos y poliamidas, ésteres de poli(ácido acrilico), ésteres de poli(ácido metacrllico), amidas de poli(ácido acrílico), amidas de poli(ácido metacrílico), polímetacrilato, políeterimida, poliacrilonitrilo, copolímeros de diacrilato de etilenglicol o dimetacrilato de etilenglicol y glicidilacrilato o glicidilmetacrilato y/o alil glicidil éter, celulosa regenerada, acetato de celulosa, polimeros hidrófobos con adición de polimeros hidrófilos, derivados y copolímeros de los polímeros mencionados.
La longitud de las fibras huecas se encuentra entre 30-150 mm, preferentemente entre 50 y 100 mm. El diámetro exterior de una fibra hueca de este tipo es de aproximadamente 0,1-1,5 mm, el diámetro interíor es de aproximadamente 0,1-1 mm mientras que el mismo espesor de pared de la membrana o la fibra hueca es de 5-200 11m, preferentemente de 15-50 j..lm.
Las paredes de las fibras huecas pueden contener poros. La porosidad de la superficie interior y exterior de las fibras huecas de la membrana permeable a los gases se encuentra en el intervalo de 10 a 90%. los poros poseen un diámetro en el intervalo de 0-5 j..lm y preferentemente un diámetro de 0-1,5 11m. En general, el grosor de los poros deberia mantenerse tan pequeño como sea posible, ya que en una aplicación más larga del dispositivo con doble función puede filtrarse por los poros plasma indeseado en el gas que pasa por la cámara y con ello se extrae del paciente y disminuye el rendimiento del dispositivo con doble función. Los poros se forman preferentemente en las paredes de la fibra mediante expansión o mediante separación de fases sólido-liquidas.
La porosidad de la superficie interior y exterior de las fibras huecas de la membrana semipermeable se encuentra en el intervalo de 10 a 90%. Los poros poseen preferentemente un diámetro en el intervalo de 0,01 a 1,51lm.
Las fibras huecas de la membrana poseen una superficie interior y una superficie exterior. La superficie interior representa a este respecto la superficie del lumen de las fibras huecas y la superficie exterior se compone en la superficie del lado exterior de las fibras huecas. Toda la superficie de las fibras huecas se encuentra entre 0,1 Y 6 m2.
El soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal, puede presentarse en forma de particulas o en forma de fibras huecas. Si el soporte está presente en forma fibras huecas, el soporte y la membrana permeable a los gases están combinadas en una unidad o forman una unidad o forman en común un componente inseparable. El soporte en forma fibras huecas comprende a este respecto todas cualidades anteriormente mencionadas de la membrana permeable a los gases. El soporte en forma fibras huecas cumple en este caso dos funciones . Por una parte, se ocupa de un intercambio de gases, preferentemente un intercambio de oxigeno y dióxido de carbono, entre la corriente de la sangre, los sustitutos de la sangre o las soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal por un lado de la fibra hueca y la corriente de gas por el otro lado de la fibra hueca. Simultáneamente, está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal. De esta manera, el soporte lleva a cabo una segunda función, es decir, la unión simultánea y con ello la eliminación de sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal.
Como forma de realización alternativa, el soporte puede estar presente en forma de particulas. Las particulas también se componen de polímeros. A este respecto las particulas se seleccionan del mismo grupo de polimeros de las fibras huecas que se expusieron para las fibras huecas. Se prefieren para partículas los siguientes polímeros:
metacrilamida-N, N'-metileno-bis(met) acrilamida-alil glicidil éter, glicidil metacrilato, poli(ácido acrílico), dextrano, celulosa regenerada, celulosa, polisacáridos, polimetacrilato, polihid roximetacrilato, polisulfona, polietersulfona, copolímeros de estireno-glicidil metacrilato , copolímeros de estireno-glicidil metacrilato-polivinilo, siliconas, copolímeros de estireno-anhídrido maleico, crospovidona (polímeros popcorn), combinaciones de estireno-polivinilpirrolidona con crospovidona, zeolitas, MCM's (Mmfx[AlmSin02(m+n)] pH20), poliamidas, polihidroximetacrilato, poli(ácido de metilmetacrilato metacriloilamido glutamínico), quitosano (éter etilenglicol diglicidil ) (quitosano-EGDE), quitosano, poli(glicidil metacrilato-co-etileno dimetacrilato), polivinil alcohol, poliacrilamida.
Las partículas pueden estar presentes en distintas formas: esférica, cilíndrica, irregular, circula r. Las partículas presentan un diámetro de 50 ¡.tm-5 mm. El diámetro interior de las particulas circulares se encuentra entre 20 ¡.tm-4,5 mm. Por su dimensión y sus formas, las partículas están en condiciones de formar paquetes en las columnas del dispositivo, que contienen canales que son permeables para los componentes de sangre y sangre completa, sobre todo para las células sanguíneas. Se evita de esta manera una obstrucción del paquete de partículas en las columnas. Las partículas contienen asimismo una superficie exterior.
Además, el soporte puede presentar poros, tanto como en forma de partículas como también en forma de fibras huecas o haces de fibras huecas. Si el soporte está presente en forma de fibras huecas, los poros se encuentran en sus paredes y atraviesan completamente las paredes, de manera que los poros forman canales entre el lado interior (el lado del lumen) y el lado exterior de las fibras huecas. A través de estos canales se difunden las moléculas de oxígeno y dióxido de carbono. Las moléculas de oxigeno ydióxido de carbono también pueden difundirse directamente a través de las paredes de las fibras huecas.
La porosidad de las partículas o fibras huecas se encuentra en el intervalo de 10 a 90%. Los poros contienen un diámetro en el intervalo de 0-5 ¡.tm y preferentemente contienen un diámetro de 0-1 ,5 11m. Los poros en las partículas o fibras huecas contienen asimismo una superficie, que se denomina superiicie interior de los poros o superficie de los
poros.
Las superfiCies del soporte presentan grupos químicos funcionales que son parte del polímero del que se compone el soporte, o que se prepararon mediante activación, modificación o reacción con un reticulante de las superficies de los soportes.
Las superficies pueden activarse o modificarse mediante radiación energética, exposición a la luz, oxidación, expansión hidrolítica, mediante reacciones fotoquímicas, tratamiento del plasma, mediante halogenación, sulfoclorinación, clorometilación, esterificaCión, eterificación, epoxidación, mediante conversión con formadores de radicales, aminas, amidas, imidas, isocianatos, aldehídos, cetonas, nitrilos, compuestos de vinilo, ácidos carboxílicos y derivados, así como compuestos de diazo.
Como grupos químicos funcionales o moléculas reticulantes sobre la superficie del soporte se tienen en cuenta los siguientes: fosgeno, formaldehído, glioxal, acrOleína, glutardialdehído, azidas, ésteres activados, anhíd ridos, cloruros de ácido, ésteres, anhídridos mezclados, bromuro de cianógeno, difluordinitrobenceno tioisocianatos, epóxidos, imidas, isocianatos, grupos uretiona, diisocianatos, triisocianatos, maleinimida, diciclohexilcarbodiimida, N,N-bis-(trimetilsililsulfurdiimida), peróxidos, grupos de vinilocetona, compuestos diazo aromáticos, vinilsulfonas, triclorotriazina, monoclorotriazina, diclorotriazina, bromacrilamida, difluorcloropirimidina, trifluoropirimidina, dicloroquinoxalina, grupos cloracetilamina, cloracetilurea, ~-halogenopropionamida, a,¡3-dihalogenopropionamida, ~-propionamida de amon io cuaterna rio, ~-sulfatopropionamida, ~-sulfonilpropionamida, alcano-dicarboxamidas sustituidas, alcano monocarboxilatos sustituidos, cicloalcano-carboxamidas sustituidas, alqueno-monocarboxamidas, arilamidas, crotonamidas, acrilamidas sustituidas, mono, di y trihalogenarilamidas, crotonamidas sustituidas, alqueno-dicarboxamidas, halogenmaleinimidas cíclicas, alquino-carboxamidas, cetonas alifáticas sustituidas, amidas de cetonas alifáticas sustituidas, amidas de ácidos sulfónicos alifáticos sustituidos, metanosulfonamidas sustituidas, etanosulfonamidas sustituidas, ¡3-toiosulfatoetilsulfonamidas, amoniometansulfonamida cuatemaria, vin ilosulfonamida, ~-clorvinilosulfonamida, ésteres de ácidos sulfónicos alifáticos reactivos, ácidos etilsulfónico ~-sustituido, ~-tiosulfatoetilsulfona, ~-halogenvinilsulfona, derivados de etilamina ~-sustituidos, ~-sulfatoetilamina, ~-halogenetilpirazolona, N-(~-halogenetil)amida, N-(~-sulfatoetil)amida, ~-compuestos de etilamonio sustituidos, ~-etilamidas sustituidas de ácido sulfónico, N,~-halogenetilsulfonamida, ~,y-dihalogenpropionilamida de ácidos sulfónicos, ~-sulfatoetilamida de ácidos sulfónicos, etilenimina y compuestos de etilenimina, grupos alilo, grupos propargilo, dialilftalato, trialilcianurato, derivados de bencilo, 2-ácidos carboxílicos de tiazol sustituidos, clorsulfonilpiridina, 4-didoropiridina 3,5-diciano-2,6 sustituida, 2,6-bis-(metilsulfonil)-piridina-4-cloruro de carbonilo, cloropi ridazina, didoropiridazona, 1-alquil-4,5-dicloro-6-piridazona, cloro y bromopirimidina, 3-(2,4,5-tricloropirimidil(6)amino)anilina, 4,5,6-tricloropi rimidina-2-cloruro de carbonilo, ttifluoropirimidina, 2-derivados de clortriazin ilo, 2-cloro-4-alqu il-s-(trizin il-S-ácidos aminoca rboxilicos), 2 -clorobenzotiazolcarbon ilo, 6-amino-2-fluorbenzotiazoi, 2-metilsulfonil-6-aminobenzotiazol, cloruro de 2,3-dicloroquinoxalina-6-carbonilo, cloruro de 1,4-diclorftalazina-6-carbonilo, cloruro de 3-cloro-1 ,2,3-benzotriazina-1-N-óxido-7 -carbonilo, f1uoro-2-nitro-4-azidobenceno, éster de ácido sulfónico, N-sulfonilurea, tiosulfato S-alquiléster, N-metiltilolurea, N,N-dimetilol-glioxal-monoureina, tereftaldialdehido, mesitilentrialdehido, grupos de isotiuronio, triaciiformal, 4-azido-1-fluoro-2-nitrobenceno, N-(4-azido-2-nitrofenil) -1, 1-ácidos aminoundecanoicos y ácidos de oligometacrilato.
Grupos qulmicos funcionales preferentes son aminas primarias, que pueden transformarse con compuestos de carbonilo en iminas y a continuación pueden convertirse opcionalmente mediante hidrogenación en una unión de aminas estable. Además, los ácidos carboxllicos pueden inmovilizarse en aminas mediante una unión de amidas. Se prefiere el uso de aziridinas, oxiranas, maleinimidas, ésteres N-succinimidilicos, N-hidroxisuccinimidas, hidrazidas, azidas, aldehldos, cetonas, ácidos carooxllicos, ésteres de ácidos carboxllicos y epóxidos.
Los grupos quimicos funcionales se aprovechan para inmovilizar las sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición sobre las superficies del soporte. Las sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y qulmico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal se denominan de manera abreviada en lo sucesivo como sustancias.
Las siguientes combinaciones de las distintas superficies del soporte se revisten deliberadamente con las sustancias:
soporte en forma de fibras huecas: superficie exterior o superficie dellumen
soporte en forma de fibras huecas: superlicie exterior y superlicie del lumen
soporte en forma de partículas: superlicie exterior de las partículas
soporte en forma de partlculas: superlicie exterior y superficie de los poros
Las superficies recubiertas son respectivamente las de los soportes que están en contacto directo con la sangre, los sustitutos de la sangre o las soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal.
La inmovilización de las sustancias tiene lugar preferentemente de manera covalente. No obstante, también es posible una conexión diferente, por ejemplo mediante interacciones hidrófobas, electrostáticas yfo iÓnicas. Las sustancias pueden estar unidas directamente a las superlicies del soporte mediante los grupos quimicos funcionales.
De manera alternativa, las denominadas moléculas de ligador, también conocidas como espaciadores o reticulantes, pueden unirse a los grupos químicos funcionales sobre las superficies de los soportes. A este respecto, se trata de moléculas lineales y alargadas que están provistas con una funcionalidad reactiva en cada extremo. Uno de estos extremos puede unirse deliberadamente a los grupos químicos funcionales sobre las superficies de los soportes. El otro extremo con su funcionalidad está a disposición para unir las sustancias a las superficies de los soportes. Con ello, las sustancias pueden estar unidas a través de ligadores a las superlicies de los soportes. Como ligador pueden utilizarse los compuestos lineales descritos, en los que la funcionalidad reactiva también se selecciona del grupo de los grupos químicos funcionales mencionados. Resulta determinante para la elección de la funcionalidad reactiva idónea que esté en condiciones de reaccionar y formar una unión con los grupos qulmicos funcionales existentes en la superficie de los soportes. De manera alternativa, se puede seleccionar como ligador una de las denominadas moléculas reticulantes.
Las sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus melabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sangulnea humana yfo animal se seleccionan del siguiente grupo de sustancias:
poli(ácido acrllico) y sus derivados, albúmina, complejos de quelato de metal, ciclodextrinas, intercambiadores iónicos, poli y oligoaminoácidos lineales y cíclicos, poliaminoácidos modificados, polietilenimina modificada y no modificada, polialilamina y polialilamina modificada, oligopéptidos básicos, grupos amidina inmobilizados, histidina, polipropileno, pOlietileno, poli(fluoruro de vinilideno), politetrafluoroetileno, grupos alquiJariJo, monoaminoalcanos, toxina 1 del sindrome de shock tóxico -péptidos de unión (toxic shock syndrome toxin 1 -péptidos de unión, T$ST 1 -péptidos de unión), diaminoalcanos, poliaminoalcanos, heterociclos aromáticos que contienen nitrógeno y sus derivados, péptidos antimicrobianos (PAM), proteína que neutraliza las endotoxinas (endotoxin neutralizing protein, ENP), péptidos sintéticos, polilisina, HDL, colesterol, polimixina B y polimixina E (colistina), lipidos formadores de membrana y lipoproteinas y polisacáridos y lipopolisacáridos, glicoproteinas, ésteres de colesterol, triacilgliceroles, esteroides en general, fosfoglicéridos, esfingolipidos, lipoproteinas con y sin porcentaje cídico, lipooligosacá ridos con porcentaje de protelna, péptidos con la fórmula R-(Lys-Phe-Leu)n-Rl, con R y Rl = H o en el que R representa un grupo protector de amino o representa hidrógeno y Rl representa un grupo protector de carboxilo o representa hidrógeno, restos de aminoácido, restos de ácido graso con una longitud entre 1-100 átomos de carbono, preferentemente de 1-10 átomos de carbono; compuestos heterocidicos que contienen nitrógeno, ácidos carooxílicos aromáticos funcionalizados con grupos de nitrógeno yfo sus derivados. La heparina, derivados de la heparina, heparén, derivados de heparán, oligosacáridos así como polisacáridos y preferentemente oligosacáridos así como polisacáridos que contienen ácido idurónico, ácido glucurónico, glucosa mina, galactosamina son de acuerdo con la invención poco o no preferentes para la adsorción de endotoxinas y por ello no se usan, o no se usan preferentemente, para la adsorción de toxinas.
Las sustancias preferentes para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y qulmico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal son albúmina, péptidos sintéticos, lipoproteinas con y sin
porcentaje cíclico, lipooligosacáridos con porcentaje de proteína, péptidos antimicrobianos (PAM), HDL, colesterol, proteína que neutraliza las endotoxinas (PNE) y toxina 1 del sindrome de shock tóxico -péptidos de unión (toxina 1 del síndrome de shock tóxico -péptidos de unión, TSST 1 -péptido de unión).
Para el recubrimiento deliberado de la su perficie exterior del soporte en forma de fibras huecas o para la inmovilización deliberada de sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición sobre esta superficie se llenan en primer lugar los poros y después el espacio interior, ellumen, del soporte con un medio. En las condiciones de llenado, el medio es líquido y por eso cubre completamente la superficie del lumen y los poros. Además, este medio no es miscible con una solución que se usa a continuación para cubrir la superficie exterior de los soportes en forma de fibras huecas. Por el hecho de que el medio cubre completamente la superficie del lumen y la superficie interior de los poros y no es miscible con la solución para cubrir la superficie exterior de los soportes, la solución para cubrir la superficie exterior de los soportes no puede revestir las superficies del lumen o las superficies interiores de los poros, de modo que solo tiene lugar un recubrimiento sobre la superficie exterior de los soportes en forma de fibras huecas. Tras el recubrimiento de la superficie exterior de los soportes en forma de fibras huecas, que se desarrolla preferentemente de forma completa o cuantitativa, se saca el medio del lumen y los poros del soporte.
Pa ra un recubrimiento deliberado de la superficie del lumen del soporte en forma de fibras huecas se llenan en primer lugar los poros con el medio. Después se llena ellumen del soporte con la solución que se usa para el recubrimiento de la superficie del lumen en forma de fibras huecas. Tras el recubrimiento de la superficie del lumen, que se desarrolla preferentemente de forma completa o cuantitativa, se saca el medio de los poros del soporte y la solución dellumen del soporte.
La superficie exterior y la superficie del lumen del soporte en forma de fibras huecas pueden revestirse de manera similar, en la que en primer lugar se llenan los poros con el medio y después se llena el lumen con la solución para el recubrimiento y se rodea la superficie exterior del soporte con la solución para el recubrimiento. Como medio se utilizan C1 hasta C20-alcanos lineales, ramificados, acíclicos o cíclicos, como hexano, heptano o dodecanol.
Se obtiene un soporte en forma de fibras huecas, que solo presenta un recubrimiento sobre su superficie exterior, mientras que las superficies de su lumen permanecen sin recubrimiento. O se obtiene un soporte en forma de fibras huecas, que solo presenta un recubrimiento en las superficies de su lumen, mientras que sus superficies exteriores permanecen sin recubrimiento. Por tanto, a través del llenado dellumen y los poros del soporte podrían protegerse deliberadamente superficies determinadas de los soportes de determinados recubrimientos.
Para el recubrimiento de la superficie exterior del soporte en forma de partículas así como las superficies interiores de sus poros o para la inmovilización de sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición sobre estas superficies, las partículas se suspenden en la solución para el recubrimiento y de ese modo se llenan también los poros. Tras el recubrimiento de las superficies exteriores del soporte en forma de partículas así como de las superficies interiores de sus poros, que se desarrolla preferentemente de forma completa o cuantitativa, se extrae la solución de las partículas y de los poros del soporte.
Por las superficies deliberadamente recubiertas y no recubiertas, los soportes obtenidos presentan respectivamente características diferentes sobre estas superficies.
En los soportes en forma de fibras huecas se recubre la superficie exterior o la superficie dellumen con sustancias, de modo que en la superficie exterior o la superficie del lumen puede fluir sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su íntroduccíón en la circulación sanguínea humana y/o animal. La otra superficie respectíva del soporte en forma de fibras huecas permanece no cubierta. Dado que el soporte se compone preferentemente de polímeros hídrofóbiCOs, la superficie no cubierta presenta por tanto características hidrofóbicas. Sobre esta superficie no cubierta se conduce la corriente de gas.
Por tanto, en un soporte en forma de fibras huecas, la superficie no cubierta sobre la que se conduce la corriente de gas se encuentra en frente de las sustancias que cubren la superficie, que está en contacto con la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal. Ambas superficies están unidas por los poros, que llevan a través de la pared de los soportes de fibras huecas. Las toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición adsorben a las sustancias con las que están recubiertos ellumen o la superficie exterior del soporte y se retienen sobre estas superficies. Las toxi nas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición se extraen por tanto de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal. Si se trata de sangre, el dióxido de carbono contenido dentro se difunde a través de los poros del soporte al espacio invadido de gas y se evacúa de la corriente de gas. Al mismo tiempo, el pequeno diámetro de los poros, la propiedad hidrófoba de la superficie que está en contacto con la corriente de gas y la superficie interior impide también a la corriente sanguínea pasar por los poros al espacio invadido de gas.
El diámetro de los poros se selecciona de manera que sea más pequeño que el diámetro de una célula sanguínea. Se
prefiere un tamaño de poro de :s; 1,5 11m, más preferentemente un tamaño de poro de :s; 1,0 11m, ya que el tamaño de poro máximo de 1,5 11m es menor que las células sangurneas más pequeñas, que tienen un diámetro de aproximadamente 211m. Por eso, las células sangurneas no pueden penetrar en los poros del soporte.
El oxígeno contenido en la corriente de gas también puede difundirse por los poros del soporte y de esta manera llegar al espacio por el que fluye la sangre. Esto resulta en un enriquecimiento de la sangre con oxígeno. De esta manera, pueden eliminarse las toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus meta bolitas y productos de descomposición y el dióxido de carbono de la sangre y al mismo tiempo se enriquece el oxígeno en sangre .
Como se ha mencionado anteriormente, se impide que la corriente sanguinea cruce a través de los poros del soporte en el espacio por el que fluye el gas, entre otros por la propiedad hidrofóbica de la superficie del soporte en forma de fíbras huecas que está en contacto con la corríente de gas y la superficie interíor de los poros. En aparatos que solo efectúan un intercambio de gases en sangre, la invasión de, por ejemplo, plasma sanguíneo en el espacio por el que fluye el gas es un problema frecuente ygrave que impide el intercambio de gases. En comparación con un aparato que solo realiza un intercambio de gases en sangre, en el dispositivo de acuerdo con la invención con doble función se ha comprobado sorprendentemente que no se presenta una invasión de, por ejemplo, plasma sanguíneo en el espacio por el que fluye el gas o se presenta solo muy rara vez y el intercambio de gases es eficaz, sin impedimentos y con elevadas velocidades de transferencia de gas.
La superficie interior o la superficie exterior del soporte en forma de fibras huecas, o la superficie exterior del soporte en forma de partículas pueden presentar un recubrimiento hemocompatible además del recubrimiento de sustancias. El recubrimiento hemocompatíble se aplica respectívamente en cada lado de las fibras huecas, que estarán en contacto con la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal. El recubrimiento hemocompatible impide o disminuye las reacciones de la sangre sobre las superficies del dispositivo reconocidas como ajenas y lleva por ello a un tratamiento respetuoso con el paciente. Sorprendentemente, se ha comprobado que, en caso de recubrimiento de las superficies de los soportes con sustancias y adicionalmente con un recubrimiento hemocompatible, ambos recubrimientos pueden llevar a cabo sus funciones completas y sin entorpecerse mutuamente. A este respecto, la función del recubrimiento de las superficies del soporte con sustancias consiste en la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana ylo animal. La función del recubrimiento hemocompatible consiste en el impedimento o la disminución de reacciones de la sangre a las superficies del soporte y el dispositivo reconocidas como ajenas. Se habia temido que el recubrimiento hemocompatible adicional de las superficies del soporte pudiera llevar a un cambio de sus características de superficie, que podrían repercutir de manera pe~udicial en la interacción de las sustancias sobre la superficie del soporte con toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición y de esta manera podrían reducir la capacidad de unión de las sustancias para las toxinas mencionadas. Sorprendentemente, este temor no se ha confirmado.
El recubrimiento hemocompatible se compone de hepa rina o de polisacáridos químicamente modificados, es decir, de derivados químicos de los polisacáridos. Las modificaciones químicas de los polisacáridos consisten en desulfatación, resulfatación, desacilación ylo reacilación en distintas medidas. Los polisacáridos se seleccionan del siguiente grupo: glicosaminoglicanos, oligo y polisacáridos sintéticos, glucosaminoglicanos, heparina y heparán sulfato químicamente modificados, sulfato de condroitina, dermatán sulfato, queratán sulfato, hialuronan, ácido onufínico, carrageenanos, quitina, xilanos, dextranos, mannanos, xiloglucanos, galactanos, xantanos, arabinogalacturonanos, rhamnogalacturonanos, galactomananos, pectinas, amilopectinas, lambda, agar-agar, agarosa, algina, alginatos, goma ghalti, goma arábiga, goma tragacanto, goma karaya, goma garrofín, goma guar, goma de tara, manucol, kelgina, pululana, isoliquenina, Nigeran micodextrano, Elsinoe leucospila a-glicano, alternan, Evernia prunastri a-glicano, pustulan, ácido islandés, ácido luteico, microellobosporia mannoglucan, agrobacterium b-glucano, rhizobium b-glucano, acetobacter b-glucano, micoplasma b-glucano, escnerichia coli (1-2}-b-oligoglucosidos, curdlan, laminarina, paramilo, crisolaminarina, celulina, micolaminarina, liquenina, calosa, furcelarán, heparina, uroquinasa, copolimero HEMA-St-HEMA y poli-HEMA Y sus derivados quimicos. Un recubrimiento hemocompatible de este tipo es opcional y también preferente solo en pocos casos, en los que las sustancias utilizadas para el recubrimiento hemocompatible no se utilizan para la adsorción de toxinas ni tampoco contribuyen a la adsorción de toxinas.
Además, la superficie interior o la superficie exterior de las fibras huecas puede presentar un recubrimiento que reduzca la tensión superfiCial. El recubrimiento que reduce la tensión superficial se aplica a este respecto en cada lado de las fibras huecas que estarán en contacto con la sangre. La reducción de la tensión superficial lleva a una imprimación eficiente del dispositivo.
Antes de la aplicación del dispositivo en un paciente, debe llenarse con liquido todo el espacio interior previsto para la corriente de sangre. Este proceso se denomina imprimación y el volumen de líquido necesario es el volumen de imprimación. La imprimación es necesaria para extraer completamente el gas no deseado del espacio interior del dispositivo que lleva la sangre, para humedecer la superficie del espacio que lleva la sangre y para garantizar que la circulación sanguínea extracorpórea está completamente llena de liquido cuando el dispositivo está unido a la
corriente sanguinea del paciente. Por el término -espacio interior del dispositivo que lleva la sangre" o -espacio que lleva la sangre" se entienden todos los espacios o superficies que están en contacto con sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal. El espacio interior del dispositivo que lleva la sangre o el espacio que lleva la sangre también forma parte de la cámara del dispositivo, por la que fluye respectivamente sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal.
En caso de que se hayan aplicado agentes humeclantes sobre las superficies de los espacios que llevan sangre del disposit ivo, pueden extraerse de manera ventajosa durante la imprimación y favorecer el proceso de imprimación. El volumen de imprimación es a este respecto dependiente del volumen de la totalidad de los espacios interiores del dispositivo que llevan sangre. Cuanto mayor sea el volumen de los espacios interiores del dispositivo que llevan sangre, mayor será también el volumen del liquido de imprimación, que se mezcla en el circuito extracorpóreo con la circulación sangurnea del paciente. La mezda del liquido de imprimación con la circulación sanguinea del paciente lleva a la hemodilución, que implica una carga adicional para el paciente. Por este motivo resulta ventajoso que el volumen de imprimación se mantenga lo más bajo posible. Pueden utilizarse como líquido de imprimación las siguientes soluciones o una mezcla de ellas: solución salina 0,9%, solución de lactato de Ringer, HAES, manitol, heparina, cortisona, solución de bicarbonato de sodio, ácido tranexámico (anteriormente aprotenina).
Para reducir la tensión superficial, las superficies de fibras huecas pueden revestirse de un agente humectante. Pueden utilizarse como medio humectante compuestos anfotéricos, zwitteriónicos, no iónicos, ani6nicos y/o catiÓnicos. Los agentes humectantes para reducir la tensión superficial del recubrimiento se seleccionan del grupo de los siguientes compuestos.
Los agentes humectantes anfotéricos comprenden por ejemplo lauroanfo-carboxiglicinato, por ejemplo MIRANOL 2MHT MOD disponible en Miranol, Inc. (Dayton, New Jersey) o compuestos sinergéticos del mismo. Los agentes humectantes zwitteriónicos comprenden ácido B-N-alquilamino-propiónico, ácido N-alquil-B-iminodipropiónico, ácido graso-imidazolin-carboxilatos, N-alquilbetarnas, sulfobetarnas, sultainas y aminoácidos, por ejemplo asparagina, L-glutamina, etc. Los ejemplos de agentes humectantes aniónicos comprenden ésteres hidrofóbicos aromáticos y agentes humectantes aniónicos que contienen flúor. Entre los agentes humectantes catiónicos se encuentran metil-bis-talgamidoetil hidrogenado, metilsulfato de 2-hidroxietilamonio, polimeros condensados cuaternizados solubles en agua, cocoalquil-bis-(2-hidroxietil}-metilo y cloruros etoxilatos. Los agentes humectantes no iónicos comprenden alquilaminas alcoxiladas, etanol, isopropanol, metanol, glicerol, alquilpirrolidonas, alcoxilados de alcohol lineales, alquilésteres f1uorados incluidos aminoperfluoroalquilsulfonato, N-alquilpirrolidonas, aminas alcoxiladas y derivados de poli(metilvinil éter/anhidrido maleico). Otros agentes humectantes comprenden compuestos oligoméricos
o no monoméricos que contienen C12-18 restos hidrofóbicos alifáticos y/o aromáticos y una funcionalidad hidrófila en la misma molécula. Otros agentes humectantes comprenden copolimeros en bloque difuncionales con grupos de hidroxilo terminales secundarios y copolímeros en bloque difuncionales con grupos de hidroxilo terminales primarios. Estos copolimeros en bloque suelen contener bloques de repetición de poli(oxipropileno) o propilenóxido (POP) y poli(oxietileno) o etilenóxido (POE). Se prefieren agentes humectantes no tóxicos y hemocompatibles.
El recubrimiento para reducir la tensión superficial con agentes humectan tes se aplica de manera reversible sobre la superficie interior y exterior de las fibras huecas, de manera que el agente humectante puede lavarse de las superficies antes de que las superfiCies entren en contacto con la sangre.
Los dispositivos de acuerdo con la invención se utilizan para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sangurnea humana y/o animal. Las toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición se seleccionan del grupo: fibrinógeno, toxinas relacionadas con una enfermedad infecciosa, toxinas relacionadas con la alimentación, por ejemplo toxinas fúngicas, nicotina, etanol, botulismo; toxinas de actos relativos al trabajo y de actos criminales, por ejemplo acetato de plomo, armas B y C; toxinas en forma de gas, aerosol, Irquidos y sólidos como CO; complejos inmunes, medicamentos, drogas, alcohol, detergentes, fosgeno, cloro, cianuro de hidrógeno, nitrosaminas, ácido oxálico, benzopirenos, solanina, nitratos, nitritos, aminas, diclorodisulfido, hidrocarbonos halogenados; toxinas bacteriales, micóticas, por ejemplo micotoxinas como epoxi-tricoteceno, ocratoxina A, zearalenona; y de origen protozooario y sus componentes, por ejemplo exotoxinas, endotoxinas, esporas fúngicas; y sus productos de descomposición, toxinas de guerra biológica como microcistinas, anatoxinas, saxitoxinas de origen bacteriano y sus productos de descomposición. insecticidas, bactericidas. drogas y sus metabolitos. estupefacientes, medicamentos y sus metabolitos y sus productos de descomposición, antigenos. ADN. ARN. ENA. inmunoglobulinas, anticuerpos autoinmunes, anticuerpos, también anticuerpos anti-ADN, anticuerpos anti-nucleares, virus, retrovirus y componentes virales, como particulas de virus de hepatitis. lipidos. proteínas. péptidos, proteolípidos, glicoproteinas y proteoglicanos, fibrina, priones, nanoarmas, metales, por ejemplo Hg, Cd, Pb, Cr. Co, Ni, Zn , Sn, Sb, e iones de estos metales; semimetales, por ejemplo As; asr como iones de estos semi metales, lipopolisacáridos tóxicos yendotoxinas.
Las toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición preferentes son lipopolisacáridos tóxicos y endotoxinas.
Las endotoxinas o lipopolisacáridos tóxicos pueden provenir por ejemplo de los siguientes organismos: Escherichia coli, Salmonel1a, Shigel1a, Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis y Vibrio cholerae.
Químicamente las endotoxinas se corresponden a lipopolisacáridos (LPS); los LPS son moléculas antipáticas. La parte hidrofÓbica, el lipido A, contiene de cinco a siete ácidos grasos saturados que están unidos a un dimero de glucosa mina. La cabeza hidrofílica de la molécula de LPS consiste en un oligosacárido, la región del núcleo central y el antigeno 0, en un polimero de unidades repetitivas de respectivamente tres a seis residuos de azúcar, variando también en una membrana bacteriana (azúcares neutrales con 5-7 átomos de carbono, desoxi y aminoazúcares, ácidos urónicos y aminourónicos, azúcares O-metil, O-acetil, fosfato y aminoácidos sustituidos). La región del núcleo contiene numerosos residuos de hidratos de carbono y residuos de fosfatos negativamente cargados y forma además cationes divalentes, de manera que se origina un tipo de barrera de permeabilidad.
Las interacciones tisiopatológicas se basan según el conocimiento actual en el componente tóxico activo de la endotoxina, ellipido A. Reacciona con receptores de células del sistema inmune, principalmente macrófagos. Ellipido A se une a este respecto al principio al CD 14 ligado a la membrana (cúmulo de diferenciación). A través de un mecanismo no del todo resuelto de la transducción de señal intracelular, las células afectadas producen y secretan mediadores inflamatorios (IL-1, IL-6, IL-12, TNF-n) y activan con ello el sistema inmune, incluido el sistema inmune humoral.
En el contexto de la reacción a la unión dellípido A se liberan también CD 14 de los macrófagos en los alrededores. Estos también pueden influir en las células que en general no reaccionan al lípido A. Por ejemplo, las células del endotelio expresan con más frecuencia secretina e integrina tras la unión de CD 14, que por el contrario causa con más frecuencia una adhesión de leucocitos y plaquetas en las paredes del recipiente.
La adhesión con más frecuencia de plaquetas en las paredes del recipiente conduce a la activación de la coagulación y la liberación de quininas (por ejemplo, bradiquinina), lo que resulta en la formación de trombos que ponen en marcha la fibrinolisis como consecuencia de su descomposición. La liberación de quinina también causa una vasodilataciÓn.
En resumen, los efectos de las endotoxinas alteran el equilibrio entre inflamación, coagulación y lisis. Las posibles consecuencias consisten en inflamación, mediada por la actuación de mediadores y por la activación del sistema del complemento. Las consecuencias graves son fallos orgánicos, causados por alteraciones de la microcirculación durante la formación de trombos y por el shock debido a la vasodilatación, así como coagulopatias de consumo por la activación de la coagulación y la tibrinolisis.
Dado que la región del núcleo contiene numerosas cargas negativas, interacciona preferentemente con grupos electrofílicos o positivamente cargados, como por ejemplo con iones de amonio orgánicos. Esto también explica la adsorción de LPS y endotoxinas a compuestos que contienen nitrógeno, como péptidos antimicrobianos (PAM), proteína que neutraliza las endotoxinas (PNE), péptidos sintéticos, polimixina B y polimixina E (colistina), albúmina, péptidos con la fórmula R-(Lys-Phe-Leu)n-R con R y Rl = H, residuos de aminoácidos, residuos de ácidos grasos y n = 1-100, preferentemente 1-10; polietilenimina, poliaminoácidos, compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, con grupos de nitrógeno de ácidos carboxílicos aromáticos funcionalizados yfo sus derivados.
Los dispositivos de acuerdo con la invención se utilizan para el enriquecimiento de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal y para la extracción de dióxido de carbono de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal. En una velocidad de fluido de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal de 1 Ifmin los dispositivos consiguen una transferencia de oxígeno de hasta 100 mllmin y en una velocidad de fluido de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal de 7 Ifmin, una transferencia de oxígeno de hasta 650 mlfmin. La transferencia de dióxido de carbono es de hasta 80 mlfmin en una velocidad de fluido de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal de 1 Ifmin y de hasta 350 mllmin en una velocidad de fluido de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal de 7lfmin.
Los dispositivos de acuerdo con la invención se utilizan simultáneamente para la eliminación de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición y dióxido de carbono de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana yfo animal y para el enriquecimiento de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal con oxigeno. La eliminación de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición, por ejemplo endotoxinas, y dióxido de carbono de la sangre yel enriquecimiento de la sangre con oxígeno han demostrado ser en conjunto una prevención, alivio o tratamiento efectivos de enfermedades. Los dispositivos de acuerdo con la invención se utilizan por tanto para la prevención, alivio o tratamiento de enfermedades que se o riginan por las toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición.
Los dispositivos de acuerdo con la invención han demostrado ser efectivos contra enfermedades que se originan por la descomposición de bacterias gram-negativas. Los dispositivos de acuerdo con la invención se aplican por tanto para la prevención, alivio o tratamiento de enfermedades que se atribuyen a la presencia de lipopolisacáridos o endotoxinas como fragmentos de membranas de bacterias gram-negativas.
Las enfermedades que se originan por toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición o que se atribuyen a la presencia de lipopolisacáridos o endotoxinas como fragmentos de membranas de bacterias gram-negativas se seleccionan del siguiente grupo de enfermedades:
endotoxemia, septicemia, fiebre, inflamación, fallo orgánico, fallo mu1liorgánico, coagulopatra de consumo, rabdomiolisis, necrosis, shock, traumatismo, bacteremia, diarrea, leucocitosis, vasodilación, coagulación debido a hipotensión, fallo circulatorio, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), síndrome de dificultad respiratoria adulta (sindrome de dificultad respiratoria aguda = SDRA), etc.
En particular, el uso combinado de los tratamientos mencionados es una posibilidad efectiva de prevención, alivio o tratamiento de la septicemia. Resulta especialmente ventajosa la aplicación simultánea de los tratamientos mencionados que permiten los dispositivos de acuerdo con la invención, puesto que evitan al paciente muy debilitado por la septicemia hacer frente a dos o tres tratamientos distintos. Por tanto, no solo es muy efectivo, sino también muy respetuoso. Además, el tratamiento sincrónico ahorra un valioso tiempo, que se habría perdido inevitablemente por el tratamiento separado de terapia de sustitución orgánica seguido de una adsorción de endotoxinas Para el personal del hospital esta aplicación sincrónica no crea trabajo adicional e igualmente ya no hay que decidir si y cuándo debe aplicarse una adsorción de endotoxinas. Esta eliminación del proceso de toma de decisiones así como la aplicación secuencial de dos o más terapias durante la fase critica de un paciente ahorra un tiempo valioso, de manera que el riesgo de muerte debido a la septicemia se reduce significativamente para el paciente.
Los dispositivos de acuerdo con la invención se utilizan para la aplicación de un procedimiento para la eliminación de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición y dióxido de carbono de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal, que comprende los siguientes pasos.
a) Facilitación de un dispositivo para la eliminación de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición y dióxido de carbono de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal; y b) Conducción de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana ylo animal.
A este respecto, las columnas I y/o 11, que están presentes en el dispositivo de acuerdo con la invención, pueden utilizarse como un articulo de un solo uso o pueden regenerarse para varias aplicaciones. De este modo, el dispositivo para la eliminación de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición y dióxido de carbono de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal puede comprender un paso adicional c):
c) Regeneración del dispositivo.
Los dispositivos de acuerdo con la invención se utilizan asimismo para la aplicación de un procedimiento para enriquecimiento de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal con oxigeno y para la eliminación de dióxido de carbono de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su íntroduccíón en la circulación sanguínea humana y/o anímal, que comprende los síguíentes pasos:
a) Facilitación de un dispositivo para el enriquecimiento de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana ylo animal con oxigeno y para la eliminación de dióxido de carbono de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana ylo animal; b) Conducción de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana ylo animal; y, opcionalmente, c) Regeneración del dispositivo.
Los dispositivos de acuerdo con la invención se utilizan simultáneamente para la eliminación de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición y dióxido de carbono de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana ylo anima l y para el enriquecimiento de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal con oxígeno, que comprende los siguientes pasos.
a) Facilitación de un dispositivo para la eliminación simu1lánea de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición y dióxido de carbono de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana ylo animal y para el enriquecimiento de la
sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal con oxigeno; b) Conducción de la sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana yfo animal; y, opcionalmente, c) Regeneración del dispositivo.
Un procedimiento para la eliminación de endotoxinas consiste en un procedimiento extra corpóreo. En primer lugar, uno de los dispositivos de acuerdo con la invención se humedece con una solución acuosa, opcionalmente se lava el agente humectante del dispositivo, se llena el dispositivo con una solución tolerable para el paciente y después se conecta a la circulación sanguínea del paciente mediante tubos . La sangre se toma continua o discontinuamente del paciente (aplicación de una sola aguja), las toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición de la sangre se unen en el dispositivo y simultáneamente se enriquece la sangre con oxígeno. La sangre tratada se vuelve a llevar al paciente continua o discontinuamente.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Inmovilización de albúmina sobre la superficie exterior de las fibras huecas en un dispositivo con la columna I
1) Aminación de la superficie exterior de las fibras huecas
Para evitar que el lumen y los poros de la fibra hueca también se aminen, la columna I se llena de un disolvente no miscible con agua, en este caso dodecanol, y a continuación el disolvente se seca sobre las entradas y salidas, relacionadas con la superficie exterior, y se lava con cuidado con una solución salina isotónica y después con agua. El lumen y los poros de la fibra hueca siguen llenos de dodecanol, de manera que está asegurado que solo la superficie exterior de la fibra hueca se amina a continuación.
Las fibras huecas de celulosa en la columna I se enjuagan con una solución al 10% de solución de polietilenimina durante 60 minutos a temperatura ambiente a una velocidad de 1 mlfs, de manera que la solución se conduce por la entrada y la salida de la columna 1, de modo que solo se humedece la superficie exterior de las fibras huecas. Por lo tanto, se ajusta una relación de los pesos de las fibras huecas a la solución de polietilenimina de 1:2 (p:p ). A continuación se lava con solución salina isotónica y abundante agua hasta la neutralidad.
2) Inmovilización de albúmina
La activación de los grupos carboxílicos de albúmina se efectúa con CME-CDI (N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil}-carbod iimida-metil-p-toluensulfato). Para ello se prepara una solución de reacción de albúmina y CME-CDI con una relación en peso de 1:1 (pfp) a 4 GC en un tampón MES 0,1 M ácido (2-(N-morfolino}etanosulfónico) a un pH de 4,75 y se agita durante media hora. La solución de reacción se conduce durante 4 horas a temperatura ambiente sobre la superficie exterior de las fibras huecas aminadas. A continuación se lava con un tampón PBS yagua hasta la neutralidad.
El dodecanol situado en los poros y en el lumen volátil de manera ventajosa se extrae por la corriente de aire y la columna I se seca durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 2:
Inmovilización de poliaminoácidos o péptidos sobre polisulfona
Las fibras huecas o partículas de polisulfona se provén con grupos ami no, como se describe en J Polym Sci Part A: Polym Chem 41 : 1316-1329, 2003, por reacción con n-butil-litio, a continuación con benzonitrilo y reducción con cianoborohidruro en un medio ácido para bencilamina La inmovilización posterior de polilisina se consigue, como se describe en el Ejemplo 1, por la activación de los aminoácidos C-terminales de polilisina con la carbodiimida CME-CDI y la reacción posterior de los grupos funcionales a la unión de péptidos.
De la misma manera, los péptidos antimicrobianos (PAM) y el HDL o colesterol se unieron a las fibras huecas o partículas de polisulfona.
Ejemplo 3:
Inmovilización de heparina sobre partículas
Se incuban 100 g de material soporte en forma de particulas de polimetacrilato con 300 mi de una solución de amoniaco al 25% (pfv) durante 3 h a temperatura ambiente en un evaporador rotatorio (el uso de un agitador destruye las particulas) con movimientos lentos de rotación. Después la solución de reacción se filtra de las partículas y las
partículas aminadas se lavan hasta la neutralidad con agua destilada.
Se disuelven completamente 1,5 g de heparina en una solución de 220 mi de una solución tamponadora MES 0,1 M Y 7,5 g de CME-Col a 4 ~C y se agita durante 30 minutos a 4 ~C. Esta solución se afiade a continuación a las partículas 5 aminadas y se rota durante la noche a 4 oC en una cámara frigorifica .
Después de este tiempo, la heparina unida no covalente se lava con una solución acuosa NaCI 4 M de las part¡culas modificadas y las partículas modificadas se enjuagan después durante 30 minutos con agua destilada.
10 Ejemplo 4:
Llenado de los poros de part¡culas
El llenado de los poros de part¡culas con dodecanol impide la inmovilización de sustancias sobre la superficie de los 15 poros.
Por lo tanto, las partículas se llenan en un matraz de destilación adecuado y se afiade dodecanol hasta que las particulas están completamente cubiertas de dodecanol. Después de 10 minutos se filtra el dodecanol. En este caso, los poros siguen llenos de dodecanol.
Ejemplo 5:
Inmovilización de heparina sobre la superficie exterior e interior de las fibras huecas
25 En primer lugar, los poros de la fibra hueca (polietersulfona) se llenan con dodecanol, mientras una columna, por tanto ambas cámaras, se llena completamente con dodecanol y se vac¡a después de aprox. 10 minutos. A este respecto, los poros siguen llenos de dodecanol. El módulo se enfda a continuación a 4 oC.
En primer lugar se realiza una aminación de las superfiCies de fibras huecas conforme al Ejemplo 1. Después de que
30 se han disuelto 7,5 mg de CME-CDI en 220 mi de un tampón MES 0,1 M a un pH de 4,75 también a 4 oC, se bombea la solución originada durante 30 minutos a 4 oC por la columna I ydespués se extrae. Después de enjuagar con 250 mi de tampón MES fria, la solución de inmovilización de 1,5 9 de heparina en 275 mi de tampón MES (pH 4,75) se bombea por la columna I durante la noche a la misma temperatura.
35 Al d¡a siguiente, la heparina unida no covalente se enjuaga con una solución acuosa 4 M NaClaq ya continuación con agua destilada durante 30 minutos fuera de la columna 1. La eliminación de dodecanol de los poros se consigue con isopropanol caliente a 40 oC. Las fibras huecas de este tipo recubiertas de heparina se enjuagan otra vez con agua, NaClaq 4 M Y de nuevo con agua y a continuación se secan.
40 Ejemplo 6:
Inmovilización de toxina 1 del sindrome de shock tóxico -péptidos de unión (T$ST 1 -péptidos de unión) sobre fibras
huecas
45 Un dispositivo con columna I con un tamafio de poros de las fibras huecas de 0,65 11m, un diámetro interior de las fibras huecas de 0,5 mm y una superficie de membrana de 0,14 m2 se enjuagó en c¡rculos con una solución de 94 mg FeS04 X 7 H20 Y 84 mg Na2S205 en 200 mi de agua. Después de 15 minutos, se afiaden primero 3,4 mi de ácido metacrílico y 2 minutos después 3,4 mi de peróxido de hidrógeno (al 30%) en el recipiente de almacenamiento de la solución. A continuación se bombea en c¡rculos la solución otras 2 horas. Después se enjuaga con agua corriente el
50 dispositivo con la columna I para la eliminación de restos de reactivos simultáneamente en el lado interior y exterior de las fibras huecas durante 4 horas. El dispositivo con la columna I se vacia completamente después.
En 220 mi de una solución tamponadora MES 0,1 M ácido (2-(N-morfolino)etanosulfónico) (pH 4,75) se disuelven completamente 7,5 g de CME-CDI (N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)-carbod iimida-metil-p-toluensulfato) a 4 oC. Esta 55 solución se bombea a 4 oC durante 30 minutos en circulos por el dispositivo con la columna l. A continuación, la columna I se vacia con bomba y se enjuaga lo más rápido posible con 250 mi de tampón MES 0,1 M fria a 4 ~C (pH 4,75). Tras la eliminación de la solución de enjuague, se bombea en circulos una solución de 1 9 de péptido de unión de TSST 1 (toxina 1 del síndrome de shock tóxico -péptidos de unión, producción por encargo en Bachem, secuencia: GADR$YL$FIHL YPELAGA) en 200 mi de tampón MES 0,1 M a 4 oC durante 16 horas en el dispositivo con
60 la columna l. Después, la columna I se vacia con bomba y se enjuaga con agua, con solución salina 4 M Y de nuevo con agua y se deja secar completamente al vacio.
El dispositivo con la columna I seco se llena completamente con dodecanol y después de 10 minutos se vuelve a vaciar completamente. La columna I se enfr¡a a 4 oC.
Ejemplo 7:
Eliminación de péptidos de unión a la TSST 1 de la superficie exterior y luminal de las fibras huecas
5 El dispositivo con la columna I enfriado, preparado como en el Ejemplo 6, se llenó con 6 M de ácido clorhidrico frio dentro y alrededor de las fibras huecas y se almacenó durante 15 horas a 4 oC. A continuación, se vacia la columna I y la solución de componentes del péptido de unión TSST 1 se recoge en el ácido clorhidrico 6 M. Después se enjuagó la columna I con agua fria de pH neutro a 4 oC y a continuación se enjuagó con isopropanol caliente a 40 oC. Después se enjuagó otra vez con agua, con solución salina 4 M Y de nuevo con agua y se secó.
Ejemplo 8:
Recubrimiento de la superficie interior y exterior de fibras huecas de polieterimida con poli{ácido acrilico)
15 1. Aminación de la superficie de fibras huecas de polieterimida
Para la aminación de las superficies de fibras huecas, ambas cámaras de una columna I se llenan lentamente, sin burbujas, por las entradas con una solución de dietilanima acuosa a14% (agua destilada desgasificada) y se calientan durante 30 minutos a 90 oC. A continuación, se lava la columna l aminada de este tipo con mucha agua caliente
20 destilada y después con agua fria destilada hasta la neutralidad del pH y se seca.
2. Recubrimiento con poli(ácido acrilico)
La activación del grupo carbonito de poli{ácido acrilico) se efectúa con EDC. Para ello se disuelven 25 g de una
25 solución de poli(ácido acrilico) (p/p) al 10% en 175 g de una solución NaCI isotónica y se ajusta a un pH de 4,75. A continuación se mezcla la solución de poli{ácido acrilico) con una solución de 2,50 g de N-(3-dimetilaminipropil)-N-etilcarbodiimida (EDC) en 100 mi de una solución NaCI isotónica y se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente.
30 Las fibras huecas aminadas se añaden a continuación a la solución de poli(ácido acrilico) activada y se incuban durante al menos 4 horas a temperatura ambiente con las fibras huecas.
Ejemplo 9:
35 Recubrimiento de fibras huecas con proteina que neutraliza las endotoxinas (PNE)
Para ello se inmoviliza la PNE sobre la superficie exterior de las fibras huecas de propileno en la columna 1.
Para ello se bombean en círculo 200 mi de una mezcla de etanolfagua 1/1 (vlv) por la primera cámara en la columna I
40 durante 30 minutos a 40 oC. Después se añadieron 4 mi de 3-(trietoxisilil)-propilamina y se bombeó en circulo otras 15 horas a 40 oC. Después se limpió con 200 mi de etanolfagua y 200 mi de agua durante 2 horas respectivamente. Se disolvieron 220 mg de la PNE a 4 oC en 30 mi de un tampón MES 0,1 M a un pH de 4,75 y se mezclaron con 30 mg de CME-CDI. Esta solución se bombeó en circulos durante 15 horas a 4 oC por la primera cámara en la columna 1. A continuación se lavó con agua, solución 4 M NaCI yagua cada 2 horas y se secó.
45 De la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 9, las fibras huecas de poliéster y las fibras huecas de silicona se recubrieron con éxito en una columna I con PNE.
Ejemplo 10:
Análisis de las superficies modificadas de partículas y fibras huecas
Para determinar el contenido de una sustancia inmovilizada sobre el material recubierto (particulas o fibras huecas), los polimeros de superficie modificada se incubaron con ácido clorhídrico a 100 oC durante 16 horas. Tras la
55 eliminación del ácido clorhidrico, el hidrolizado se separó mediante cromatografía de intercambio aniónico.
La señal de un componente seleccionado de la sustancia anteriormente inmovilizada se integra y se compara con el área de la señal del hidrolizado de un preparado estándar con una concentración definida de la sustancia seleccionada. El contenido de las pruebas de las particulas o fibras huecas modificadas en la sustancia inmovilizada
60 se calcula de la relación del área de la senal del hidrolizado poliméricos y del hidrolizado estánda r.
Ejemplo 11:
Modificación de la superlicie de fibras huecas de polipropileno
La superficie exterior de fibras huecas de polipropileno se recubre con albúmina. En primer lugar se limpia el material de fibra y el espacio interior de una columna con etanol.
El espacio interior de las fibras huecas se llena con dodecanol. La unión covalente de albúmina sobre la superficie exterior de las fibras huecas de polipropileno se realiza según un método estándar de dos pasos adaptado.
En el primer paso, se une covalentemente un espaciador de ácido oligometacrilico al polipropileno. En el siguiente paso, el recubrim iento de albúmina se une a la función carboxilica del espaciador de ácido oligometacrilico. Se utilizaron 100 mg de albúmina para el recubrimiento de las fibras huecas.
Ejemplo 12:
Modificación de la superficie de una columna I
La superficie de la primera cámara de una columna I se recubre con albúmina. Como en el Ejemplo 11 , se limpia en primer lugar la primera cámara de una columna I con etanol. Después se conecta la primera cámara de la columna I con sus conexiones de entrada y salida de sangre a una bomba peristáltica. En primer lugar, se bombean 500 mi de una solución del espaciador de ácido oligometacrilico en la circulación por la primera cámara de la columna l. Después se bombean 500 mi de la solución de albúmina en la circulación por la primera cámara. A continuación, se enjuaga en profundidad la primera cámara con agua desionizada. Se utilizaron 220 mg de albúmina.
El contenido de albúmina de las fibras huecas de polipropileno descritas en el Ejemplo 11 y las muestras que se tomaron de la columna I recubierta descritas en el Ejemplo 12 se analizaron como se describe en el Ejemplo 10. Los resultados están representados en la Tabla 1.
Tabla 1: Comparación de la asignación de albúmina de fibras huecas de polipropileno y de la superficie de la primera cámara en una columna I
abla 1
Fibras de polipropileno Columna I
Polímero utilizado
72 cm 5605 cm
¡VOlumen de la solución de albúm ina
00 mi 500 mi
Cantidad de albúmina
100 mg ~20 mg
siQnación de albúmina
32omollcm2 3,6omolfcm2
El contenido de la superficie medido de las fibras (32 pmollcm2) es lo suficientemente alto para cubrir un área de una superficie lisa doce veces más grande. Con ello, se considera que el recubrimiento con albúmina también cubre completamente y en general la superficie de la primera cámara de una columna 1.
Ejemplo 13:
Determinación de pérdida de plaquetas en un propileno de superficie modificada con albúmina
Por cada 4 mi de material de fibra de polipropileno (PP) y material de fibra de PP de superficie modificada con albúmina (preparado como se describe en el Ejemplo 1) se añaden en cada 5 mi de la cámara de goteo de infusión.
Las entradas de la cámara de goteo se unen con una válvula de plástico de tres conductos. Todo el sistema se enjuaga con 200 mi de solución salina fisiológica (NaCI). En el caso de un donante de sangre, la vena del antebrazo se punciona con una aguja mariposa. Se toma una muestra de sangre para la determinación de la concentración de plaquetas. A continuación, la salida de la aguja mariposa se une a otra llave de tres conductos y con la conexión libre de la llave de tres conductos a la cáma ra de goteo llena de NaCI. La sangre puede circular con libertad por ambas cámaras de goteo. Por la conexión libre de la llave de tres conductos se añade heparina para la anticoagulación. La dosis de hepa rina será lo más baja posible y debe fijarse individualmente para cada experimento. La primera solución NaCI vaciada se desecha. La sangre que fluye se almacena con al menos 3 ml/min, hasta que están recogidos aproximadamente 50 mi de sangre en ambos recipientes de almacenamiento baJO las cámaras de goteo. De esta sangre también se determina el contenido de plaquetas.
Se determinan
1.
La recuperación de plaquetas en la cámara de goteo con el material de prueba recubierto de albúmina
2.
La recuperación de plaquetas en la cámara de goteo con el material de fibras PP de la superficie no modificada
3. En una medición extra, se determina la recuperación de plaquetas en la cámara de goteo sin relleno (valor de referencia). La recuperación de plaquetas para el material no modificado es de aprox. 52%, para el material recubierto con 5 albúmina de aprox. 56% y para la cámara de goteo vac¡a de aprox. 84%.
Ejemplo 14: Modificación de la superficie de una colu mna I
Una columna I con un haz de fibras huecas de polimetilpenteno se conecta a sus conexiones de entrada y salida de sangre a una bomba peristáltica. Se bombean respectivamente 500 mi de la solución de polietilenimina y de la solución de albumina/CME-COI (véase el Ejemplo 1) en la circulación por la columna l. A continuación se vuelve a enjuagar en profundidad con agua desionizada. Se utilizaron 220 mg de albúmina.
La determinación del contenido de albúmina se realiza según la prescripción del Ejemplo 10.
Ejemplo 15:
20 Anál isis in vitro de la adsorción de endotoxinas en una columna I recubierta
Condiciones experimentales:
Perfusato: plasma citratado bovino mezclado con endotoxina (150 LE. , LPS de E. coli 055:85, Sigma-Aldrich)
25 pH = 7,5: OFSP (tensión superficial): 53,S ± 0,8 mN/m Tasa de perfusión 10 mVmin Tasa de gas 10 mlfmin Temperatura de gas 22 ~C Temperatura de perfusión aprox. 37 oC
30 Duración de perfusión 2 horas
Medidas preparatorias:
El compartimento de sangre recubierto de la columna ' (primera cámara) se enjuagó con C02 hasta que no hubo aire 35 en los capilares y en el espacio de sangre. A continuación, se condicionó el sistema (primera cámara) con una solución salina isotónica en el intercambiador térmico de sangre conectado y la gasificación de oxígeno.
Experimento:
40 La solución salina isotónica se sustituye continuamente por el perfusato mezclado con endotoxina. Tras una duración de perfusión de 24 h se determina el contenido de endotoxina en el perfusato o tras la extracción de plasma mediante análisis del lisado de amebocito limulus (ensayo LAL).
De la misma manera como se describe en el Ejemplo 15, se llevaron a cabo los experimentos de adsorción de 45 endotoxinas de sangre completa bovina, solución salina fisiológica y sustitutos de la sangre Oxygent®. De todas las soluciones se extrajo la endotoxina al 90% con ayuda del dispositivo con la columna I de acuerdo con la invención.
Ejemplo 16:
50 Para los dispositivos con la columna 11, se usaron los mismos materiales poliméricos para fibras huecas o part¡culas que para la columna I (Ejemplos 1, 2, 3, 5,6,8, 11, 12) con la diferencia de que se escogió un mayor diámetro de los poros (0,01 a 1,5 ~m) para permitir el paso del filtrado por las paredes de las fibras huecas en la columna 11. Los recubrimientos de las fibras huecas o part¡culas en la columna 11 se efectuaron con las mismas sustancias y se llevaron a cabo de la misma manera como se describe en los Ejemplos 1 -6, 8, 9 Y 12. Se produjeron los mismos
55 niveles de sustancia inmovilizada para los distintos materiales polimerizados y sus recubrimientos.
Ejemplo 17:
Para los dispositivos con la columna 11 se determinó asimismo la adsorción de endotoxinas en las fibras huecas
60 recubiertas o en las part¡culas recubiertas. La adsorción se determinó como se describe en el Ejemplo 15. Para la adsorción de endotoxina del plasma citratado bovino, sangre completa bovina, solución salina fisiológica y de sustitutos de la sangre Oxygent® se encontró asimismo una adsorción de aproximadamente 90% con ayuda del dispositivo con la columna 11 de acuerdo con la invención.
Ejemplo 18:
Para los dispositivos en los que se combinó la columna I con la columna 11 de acuerdo con la invención, se determinó asimismo la adsorción de endotoxinas en las fibras huecas recubiertas o en las particulas recubiertas. Para ello, se 5 colocaron ambas columnas de manera consecutiva , de manera que la solución que contiene endotoxina fluye primero por la columna I y después por la columna 11 o la solución que contiene endotoxina fluye en dirección opuesta por ambas columnas. Las otras condiciones para la ejecución de la adsorción son idénticas a las mencionadas en el Ejemplo 15. Para la adsorción de endotoxina del plasma citratado bovino, sangre completa bovina, solución salina fisiológica y de sustitutos de la sangre Oxygent® se encontraron adsorciones de entre 95% y 97% con ayuda del
10 dispositivo compuesto de la columna I y la columna 11 de acuerdo con la invención. El orden en el que la solución con endotoxinas fluyó por las columnas no tenia ninguna influencia sobre el grado de adsorción de endotoxinas.
Ejemplo 19:
15 Para los dispositivos en los que se combinó la columna I con la columna II de acuerdo con la invención, se determinó además la tasa de trasferencia de gas para oxIgeno y dióxido de carbono para la columna I asi como la efectividad de la hemofiltración para la columna 11.
Transferencia de gas, columna 1:
20 Para detenninar la transferencia de gas se colocaron sensores para oxigeno y dióxido de carbono respectivamente antes de la entrada de sangre y después de la salida de sangre. Además, se equipó la entrada de gas de la columna 1 con una fuente de oxIgeno. El plasma citratado bovino y sangre completa bovina se mezclaron con una pequeña cantidad definida de oxIgeno y con una elevada cantidad definida de dióxido de carbono. En dos experimentos
25 consecutivos se midió el cambio de la presión parcial del oxigeno y el cambio de la presión parcial del dióxido de carbono en el plasma cilratado gasificado y la sangre completa en la circulación por la primera cámara de una columna
l. Ambos experimentos con plasma citratado y sangre completa se llevaron a cabo en una columna I con fibras huecas no recubiertas con polimetilpenteno y en comparación con una columna ' con fibras huecas de polimetilpenteno, que estaban recubiertas con PNE. La comparación entre las columnas demostró para el plasma citratado y para la sangre
30 completa una transferencia de oxigeno en sangre, que para la columna con fibras huecas recubiertas fue aproximadamente un 20% más bajo que para la columna con fibras huecas no recubiertas. De manera similar, la transferencia de dióxido de carbono de la sangre fue aproximadamente un 20% más bajo para la columna con fibras huecas recubiertas que para la columna con fibras huecas no recubiertas.
35 Hemofiltración, columna 11:
La efectividad de la hemofiltración para la columna 11 se detenninó por los parámetros de creatinina, urea y los electrolitos sodio y potasio respectivamente antes y después de que se midieran la circulación del plasma citratado bovino y la sangre completa bovina. Para ello se utilizó una columna 11, que contenia fibras huecas de polietersulfona,
40 que estaban recubiertas con albúmina. La segunda cámara de esta columna se equipó con una salida para el ullrafiltrado y en la circulación de la primera cámara, por la que fluye el liquido que va a ser filtrado, se conectó un dispositivo de alimentación para la solución de sustitución. Las concentraciones de creatinina, urea y sodio y potasio se ajustaron en los liquidos que van a ser filtrados, plasma citratado bovino y sangre completa bovina de la siguiente manera:
Creatinina 3 x 10.2 mg/ml
Urea 2 mg/ml
Iones de sodio 250 mM
Iones de potasio 10 mM
45 En dos experimentos consecutivos, circularon respectivamente 500 mi de los IIquidos que van a ser filtrados a una tasa de flujo de 200 mlfmin durante dos horas por la circulación de la primera cámara de una columna 11. Tras este tiempo, se detenninó el contenido de las sustancias anterionnente expuestas. En la tabla 2 está recopilado el porcentaje eliminado de los IIquidos que van a ser filtrados de las sustancias expuestas.
Tabla 2
Porcenta-e eliminado
Creatinina
67%
Urea
70%
Iones de sodio
61 %
Iones de potasio
56%
De este modo, las concentraciones de todos los parámetros tras la filtración con la columna 11 se encuentran en el ámbito fisiológico normal.
5 Ejemplo 20:
Pa ra los dispositivos con la columna I se equiparon las fibras huecas con recubrimientos combinados de respectivamente una sustancia hemocompatible y una sustancia ligada a toxinas.
10 20A. Heparina y PNE sobre fibras huecas de polimetilpenteno:
En primer lugar, se aminó la superficie exterior de las fibras huecas de polimetilpenteno como se ha descrito en el Ejemplo 1. Después de que se han disuelto 5 mg de CME-CDI en 220 mi de un tampón MES 0,1 M a un pH de 4,75 a 4 GC, se bombea la solución originada durante 30 minutos a 4 GC por la primera cámara de la columna I y después se
15 extrae. Después de enjuagar con 250 mi de tampón MES frío, la solución de inmovilización de 1 g de heparina en 275 mi de tampón MES (pH 4,75) se bombea por la primera cámara de la columna I durante la noche a la misma temperatura. Al día siguiente, la hepa rina unida no covalente se enjuaga con 4 M NaClaq fuera de la cámara y a continuación se lava la cámara con agua destilada hasta la neutralidad. Como último paso, se llevó a cabo el recubrimiento con PNE como se ha descrito en el Ejemplo 9.
20B. Heparina y albúmina sobre fibras huecas de polimetacrilato:
Para la aminación de la superficie exterior de las fibras huecas se condujeron 300 mi de una solución de amoniaco al 25% (pfv) durante 3 h a temperatura ambiente por la primera cámara de la columna 1, que contenía las fibras huecas 25 de polimetiacrilato. Después se lavó la primera cámara y con ello también la superficie exterior de las fibras huecas con agua destilada hasta la neutralidad. Para el primer paso del recubrimiento se disolvió completamente 1 g de hepa rina en una solución de 220 mi de una solución tamponadora MES 0,1 M Y 5 g de CME-CDI a 4 GC y se agitó durante 30 minutos a 4 GC. Esta solución se bombeó a continuación durante la noche a la misma temperatura por la primera cámara de la columna 1. Después de este tiempo, como se ha descrito en el Ejemplo 20A, la heparina unida no
30 covalente se extrajo de la primera cámara y de la superficie de las fibras huecas. Como paso final, se llevó a cabo la inmovilización de albúmina sobre la superficie exterior de las fibras huecas como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 21:
35 Como se ha indicado en el Ejemplo 15, se probaron también las columnas I recubiertas con un recubrimiento combinado de los Ejemplos 20A y 20B para su capacidad de unión para endotoxinas. Al mismo tiempo, se determinó la transferencia de oxigeno y dióxido de carbono para la columna I de los Ejemplos 20A y 20B como se ha descrito en el Ejemplo 19.
40 Para la adsorción de endotoxina de plasma citratado bovino, sangre completa bovina, solución salina fisiológica y de sustitutos de la sangre Oxygent® se encontraron adsorciones de aproximadamente 90% con ayuda del dispositivo con la columna I de acuerdo con la invención del Ejemplo 20A o del Ejemplo 20B.
La transferencia medida de oxigeno y dióxido de carbono para las columnas I de los Ejemplos 20A y 20B se 45 encontraba en el mismo intervalo que para las columnas I en el Ejemplo 19.
Ejemplo 22:
Las fibras huecas en las columnas 11 se equiparon con el mismo recubrimiento combinado como el que se describe en 50 el Ejemplo 20 para las columnas I correspondientes. La efectividad de la hemofiltración para las columnas 11 con un recubrimiento combinado se determinó a continuación como se indica en el Ejemplo 19.
La efectividad de la hemofillración para las columnas 11 con un recubrimiento combinado se encuentra en el mismo intervalo que para las columnas I medidas en el Ejemplo 19.

Claims (12)

  1. Reivindicaciones
    1.
    Un dispositivo para la limpieza de sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal y para el intercambio de gases en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal que comprende una columna con:
    a) una entrada y una salida para gases o mezclas de gases, b) una entrada y una salida para sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal, c) al menos una membrana permeable a los gases y d) un soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal.
  2. 2.
    El dispositivo según la reivindicación 1 que comprende otra columna con:
    a) una entrada para filtrados, b) una entrada y una salida para sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal, c) al menos una membrana semi permeable, y d) un soporte, que está recubierto con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguinea humana y/o animal.
  3. 3.
    El dispositivo según la reivindicación 1, en el que la membrana permeable a los gases y el soporte recubierto están agrupados en una unidad.
  4. 4.
    El dispositivo según la reivindicación 1 o 3, en el que la membrana permeable a los gases es permeable para oxigeno y dióxido de carbono.
  5. 5.
    El dispositivo según la reivindicación 1-4, en el que la membrana permeable a los gases no es permeable para fluidos y/o en el que la membrana permeable a los gases se compone de uno o varios haces de fibras huecas.
  6. 6.
    El dispositivo según la reivind icación 1-5, en el que las fibras huecas de la membrana contienen poros con un diámetro en el intervalo de 0,01-5 j.tm y preferentemente un diámetro de 0,01-1 ,5 11m yfo en el que las fibras huecas de la membrana presentan un diámetro exterior de aproximadamente 0,1-1,5 mm, un diámetro interior de aproximadamente 0,1-1 mm y un espesor de pared de 5-200 j.tm, preferentemente de 15-50 11m.
  7. 7.
    El dispositivo según la reivindicación 1-6, en el que el soporte está presente en forma de particulas o en forma de fibras huecas.
  8. 8.
    El dispositivo según la reivindiceción 5, 6 o 7, en el que el soporte está presente en forma de particulas y/o les fibres huecas se componen de un material o polimero seleccionado del grupo yfo las particulas se componen de un polímero, seleccionado del grupo: sllices, siliconas, poliolefinas, politetrafluoroetileno, poliesteruretanos, polieteruretanos, poliuretanos, poli(tereftalatos de etileno), polimetilpentano, polimetilpenteno, polisacé ridos, polipéptidos, polietilenos, poliésteres, poliestirenos, poliolefinas, polisulfonatos, polipropileno, polietersulfonas, polipirroles, polivinilpirrolidonas, polisulfonas, poli(ácido láctico), poli(ácido glioolico), poliortoésteres, poliamidas poliaromáticas, óxido de aluminio, vidrios, sefarosas, hidratos de carbono, copolímeros de acrilalos o metacrilatos y poliamidas, ésteres de poli(ácido acrílico), ésteres de poli(ácido metacrílico), amidas de poli(ácido acrUico), amidas de poli(ácido metacrrtico), polimetacrilato, polieterimida, poliacrilonitrilo, copolímeros de diacrilato de etilenglicol o dimetacrilato de etilenglicol y glicidilacrilato o glicidilmetacrilato yfo alil glicidil éter, celulosa regenerada, acetato de celulosa, polimeros hidrófobos con adición de polimeros hidrófilos, derivados y copolímeros de los polímeros mencionados.
  9. 9.
    El dispositivo según la reivindicación 1-8, en el que el soporte está presente en forma de partículas y las partículas presentan un diámetro de 50 j.tm-5 mm o el soporte está presente en forma de particulas y contiene poros con un diámetro en el intervalo de 0,01-5 11m y preferentemente un diámetro de 0,01-1,5 j.tm.
  10. 10.
    El dispositivo según la reivindicación 1-9, en el que la superficie interior yfo la superfiCie exterior del soporte en forma de fibras huecas y la superfiCie interior yfo exterior del soporte en forma de particulas están recubiertas con sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sanguínea humana y/o animal.
  11. 11.
    El dispositivo según la reivindicación 1-10, en el que las sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de origen biológico y químico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos
    de la sangre o soluciones pa ra su introducción en la circu lación sangu ínea humana yfo an imal están unidas
    directamente a través de los grupos quimicos funcionales o a través de ligadores a las superficies del soporte.
  12. 12. El d ispositivo según la reivind icación 1-11 , en el que las sustancias para la eliminación adsortiva de toxinas de
    5
    origen biológico y quimico-sintético, sus metabolitos y productos de descomposición presentes en sangre, sustitutos
    de la sangre o soluciones para su introducción en la circulación sangurnea humana yfo animal se seleccionan del
    grupo de poli(ácido acrrlico), derivados de poli(ácido acrrlico), albúmina , complejos de quelato de metal , ciclodextrinas,
    intercambiadores ión icos, poliaminoácidos, poliaminoácidos modificados, polietileno modificado y no modificado,
    poliatilamina y polialilamina modificada , oligopéptidos básicos, grupos am idina inmobilizados, histidina , polipropileno,
    10
    polietileno, poli(fluoruro de vinilideno), politetrafluoroetileno, grupos alqu ilarilo, monoaminoalcanos, toxina 1 del
    sindrome de shock tóxico -péptidos de un ión, diaminoalcanos, pol iaminoalcanos, heterociclos aromáticos que
    contienen nitrógeno y sus derivados, péptidos antimicrobianos, proteína que neutraliza las endotoxinas , péptidos
    sintéticos, polilisina , HOL, colesterol , polimixina B, polimixina E, péptidos con la fórmula R-(Lys-Phe-Leu ).,-R " con R y
    R, = H, restos de am inoácido, restos de ácido graso con una longitud entre 1-100 átomos de carbono, preferentemente
    15
    de 1-10 átomos de carbono; compuestos heterocrclicos que contienen nitrógeno, ácidos carboxílicos aromáticos
    funcionalizados con grupos de nitrógeno yfo sus derivados.
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
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