ES2544805T3 - Exotoxina A de Pseudomonas mejorada con inmunogenicidad reducida - Google Patents
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Abstract
Una exotoxina A de Pseudomonas ("PE") aislada, en donde dicha PE tiene los restos 1-273 y 285-394 eliminados y sustituciones de alanina, glicina o serina en lugar de los restos de aminoácidos D406 y Q592 correspondientes a un resto de aminoácido de la SEC ID Nº 1.
Description
5
15
25
35
45
55
65
E10755283
06-08-2015
11, una expectativa (E) de 10, M=5, N=-4, y una comparación de ambas hebras. Para secuencias de aminoácidos, el programa BLASTP usa por defecto una longitud de palabra (W) de 3, una expectativa (E) de 10, y la matriz de valores BLOSUM62 (véase Henikoff y Henikoff, Proc. Natl. Acad Sci. EE.UU. 89:10915 (1989)).
Además de calcular el porcentaje de identidad de secuencia, el algoritmo BLAST también realiza un análisis estadístico de la similitud entre dos secuencias (véase, por ejemplo, Karlin y Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. EE.UU. 90:5873-5787 (1993)). Una medida de la similitud proporcionada por el algoritmo BLAST es la probabilidad de suma menor (P(N)), que proporciona una indicación de la probabilidad por la cual sucedería por casualidad un apareamiento entre dos secuencias de nucleótidos o aminoácidos. Por ejemplo, un ácido nucleico se considera similar a una secuencia de referencia si la probabilidad de suma menor en una comparación del ácido nucleico de ensayo con el ácido nucleico de referencia es menor de aproximadamente 0,1, más preferiblemente menor de aproximadamente 0,01, y más preferiblemente menor de aproximadamente 0,001.
Una indicación adicional de que dos secuencias de ácido nucleico o polipéptidos son sustancialmente idénticas es que el polipéptido codificado por el primer ácido nucleico tiene reactividad cruzada inmunológica con el polipéptido codificado por el segundo ácido nucleico, como se describe a continuación. Por tanto, un polipéptido normalmente es sustancialmente idéntico a un segundo polipéptido, por ejemplo, cuando los dos polipéptidos difieren solamente por sustituciones conservativas. Otra indicación de que dos secuencias de ácido nucleico son sustancialmente idénticas es que las dos moléculas hibridan entre sí en condiciones rigurosas, como se describe a continuación.
El término "in vivo" incluye referencias a dentro del cuerpo del organismo el cual se obtiene la célula. "Ex vivo"e"in vitro" significa fuera del cuerpo del organismo del que se obtiene la célula.
La frase "célula maligna" o "neoplasias" se refiere a tumores o células tumorales que son invasivas y/o capaces de experimentar metástasis, es decir, una célula cancerosa.
Como se usa en este documento, "células de mamífero" incluye referencias a células derivadas de mamíferos incluyendo seres humanos, ratas, ratones, cobayas, chimpancés, o macacos. Las células pueden cultivarse in vivo o in vitro.
La expresión "selectivamente reactivo" se refiere, con respecto a un antígeno, a la asociación preferente de un anticuerpo, en su totalidad o en parte, con una célula o tejido que alberga ese antígeno y no con células o tejidos que carecen de ese antígeno. Se reconoce, por supuesto, que puede suceder un cierto grado de interacción no específica entre una molécula y una célula o tejido no diana. No obstante, la reactividad selectiva puede distinguirse mediada a través de reconocimiento específico del antígeno. Aunque los anticuerpos selectivamente reactivos se unen al antígeno, pueden hacerlo con baja afinidad. Por otro lado, la unión específica provoca una asociación mucho más fuerte entre el anticuerpo y las células que albergan el antígeno que entre el anticuerpo unido y las células que carecen del antígeno. La unión específica normalmente provoca un aumento de más de 2 veces, preferiblemente mayor de 5 veces, más preferiblemente mayor de 10 veces y mucho más preferiblemente mayor de 100 veces en la cantidad de anticuerpo unido (por unidad de tiempo) a una célula o tejido que alberga el antígeno diana en comparación con una célula o tejido que carece del antígeno diana. La unión específica a una proteína en dichas condiciones requiere un anticuerpo que se selecciona por su especificidad por una proteína particular. Son apropiados diversos formatos de inmunoensayo para seleccionar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con una proteína particular. Por ejemplo, se usan de forma rutinaria inmunoensayos ELISA en fase sólida para seleccionar anticuerpos monoclonales específicamente inmunorreactivos con una proteína. Véase Harlow y Lane, ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Publications, Nueva York (1988), para una descripción de formatos de inmunoensayo y condiciones que pueden usarse para determinar la inmunorreactividad específica.
La expresión "condiciones inmunológicamente reactivas" incluye referencias a condiciones que permiten que un anticuerpo generado contra un epítopo particular se una a ese epítopo a un grado detectablemente mayor que, y/o a la exclusión sustancial de, la unión a sustancialmente todos los demás epítopos. Las condiciones inmunológicamente reactivas son dependientes del formato de la reacción de unión a anticuerpo y normalmente son aquellas utilizadas en protocolos de inmunoensayo o aquellas condiciones encontradas in vivo. Véase Harlow y Lane, supra, para una descripción de formatos y condiciones de inmunoensayo. Preferiblemente, las condiciones inmunológicamente reactivas empleadas en los métodos de la presente invención son "condiciones fisiológicas" que incluyen referencias a condiciones (por ejemplo, temperatura, osmolaridad, pH) que son típicas dentro un mamífero vivo o una célula de mamífero. Aunque se reconoce que algunos órganos se someten a condiciones extremas, el entorno intra-orgánico e intracelular normalmente recae en aproximadamente pH 7 (es decir, de pH 6,0 a pH 8,0, más normalmente de pH 6,5 a 7,5), contiene agua como disolvente predominante, y existe a una temperatura por encima de 0 ºC y por debajo de 50 ºC. La osmolaridad está dentro del intervalo que es propicio de viabilidad y proliferación celular.
Los términos "paciente", "sujeto", "individuo" se refieren de forma intercambiable a un mamífero, por ejemplo, un ser humano o un primate no humano, un mamífero domesticado (por ejemplo, un canino o felino), un mamífero de agricultura (por ejemplo, un bovino, porcino, ovino, equino), un mamífero de laboratorio (un ratón, rata, hámster,
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PE38, puede usarse cualquier forma de PE en que se haya eliminado o reducido la citotoxicidad no específica hasta niveles en que no sucede toxicidad significativa para células no diana, en las inmunotoxinas de la presente invención siempre que siga teniendo capacidad de translocación y ribosilación de EF-2 en una célula diana.
En realizaciones preferidas, las moléculas de PE se modifican para que tengan una sustitución de alanina, glicina, serina o glutamina en lugar de los restos de aminoácido normalmente presentes en las posiciones D406 y Q592 en el dominio III. Las sustituciones en las posiciones D406 y Q592 pueden combinarse con sustituciones de alanina, glicina, serina o glutamina en las posiciones R432, R467, R490, R513, E548 y K590 en el dominio III. En algunas realizaciones, además, se sustituye al menos un resto de aminoácido correspondiente a un resto de aminoácido en una posición seleccionada entre D403, R412, R427, E431, R458, D461, R505, E522, R538, R551, R576 y L597 con una alanina, glicina, serina o glutamina. Las sustituciones de los restos en posiciones de sustitución en el dominio III, que son las posiciones de restos de aminoácido D406, R432, R467, R490, R513, E548, K590 y Q592 del dominio III se combinan preferiblemente con la eliminación de aII del dominio Ia (por ejemplo, restos 1-252) y la eliminación de la mayoría del dominio II (por ejemplo, restos 251-273 y 285-394). En algunas realizaciones, la PE tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 2. En algunas realizaciones, la PE tiene una secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 3.
A. Variantes de PE modificadas de forma conservativa
Se entiende que la secuencia de PE nativa y las variantes analizadas anteriormente pueden tener sustituciones conservativas y retener capacidad citotóxica y, de forma deseable, antigenicidad reducida en comparación con la secuencia nativa de PE. En realizaciones preferidas, las variantes modificadas de PE o fragmentos citotóxicos de la misma tienen al menos un 80 % de similitud de secuencia, preferiblemente al menos un 85 % de similitud de secuencia, más preferiblemente al menos un 90 % de similitud de secuencia, y mucho más preferiblemente al menos un 95 % de similitud de secuencia a nivel de aminoácidos, con la PE de interés, tal como PE38.
La expresión "variantes modificadas de forma conservativa" se aplica a secuencias tanto de aminoácidos como de ácido nucleico. Con respecto a secuencias particulares de ácido nucleico, las variantes modificadas de forma conservativa se refieren a aquellas secuencias de ácido nucleico que codifican secuencias de aminoácidos idénticas
o esencialmente idénticas, o si el ácido nucleico no codifica una secuencia de aminoácidos, a secuencias de ácido nucleico esencialmente idénticas. A causa de la degeneración del código genético, una gran cantidad de ácidos nucleicos funcionalmente idénticos codifican cualquier polipéptido dado. Por ejemplo, los codones GCA, GCC, GCG y GCU codifican todos el aminoácido alanina. Por tanto, en cualquier posición donde se especifique una alanina por un codón, el codón puede alterarse a cualquiera de los codones correspondientes descritos sin alterar el polipéptido codificado. Dichas variaciones de ácido nucleico son "variaciones silenciosas", que son una especie de variaciones modificadas de forma conservativa. Cada secuencia de ácido nucleico de este documento que codifica un polipéptido también describe cada posible variación silenciosa del ácido nucleico. Un especialista en la técnica reconocerá que cada codón en un ácido nucleico (excepto AUG, que es habitualmente el único codón para metionina) puede modificarse para producir una molécula funcionalmente idéntica. Por consiguiente, cada variación silenciosa de un ácido nucleico que codifique un polipéptido queda implícita en cada secuencia descrita.
En cuanto a las secuencias de aminoácidos, un especialista en la técnica reconocerá que sustituciones, deleciones o adiciones individuales a una secuencia de ácido nucleico, peptídica, polipeptídica, o proteica que alteren, añadan o delecionen un único aminoácido o un pequeño porcentaje de aminoácidos en la secuencia codificada es una "variante modificada de forma conservativa" donde la alteración provoca la sustitución de un aminoácido con un aminoácido químicamente similar.
B. Ensayo de citotoxicidad o antigenicidad de PE
Las exotoxinas de Pseudomonas empleadas en la invención pueden ensayarse para el nivel deseado de citotoxicidad mediante ensayos bien conocidos para los especialistas en la técnica. Por tanto, los fragmentos citotóxicos de PE y variantes modificadas de forma conservativa de dichos fragmentos pueden ensayarse fácilmente para la citotoxicidad. Puede ensayarse una gran cantidad de moléculas candidatas de PE de forma simultánea para la citotoxicidad por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden ensayarse subgrupos de las moléculas candidatas para la citotoxicidad. Los subgrupos que reaccionan positivamente de las moléculas candidatas pueden subdividirse continuamente y re-ensayarse hasta que se defina el o los fragmentos citotóxicos deseados. Dichos métodos permite una rápida exploración de grandes cantidades de fragmentos citotóxicos o variantes conservativas de PE. La antigenicidad puede ensayarse por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo los ensayos mostrados en el documento WO 2007/016150.
Las variantes preferidas de PE muestran citotoxicidad equivalente o mayor, por ejemplo, en comparación con una PE no sustituida, por ejemplo, PE38. Aunque habitualmente es preferible más citotoxicidad que menos, en la práctica se espera que la citotoxicidad reducida de estas formas mutadas de PE se compense en al menos alguna medida por la antigenicidad reducida de la PE y las inmunotoxinas preparadas con las mismas. Por tanto, incluso estas PE con citotoxicidad reducida encuentran uso. Además, acoplada con una mutación de PE que muestra citotoxicidad aumentada cuando se prepara en una inmunotoxina, la citotoxicidad de la PE puede ser más cercana a
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CD22); en la publicación de patente de Estados Unidos Nº 2007/0189962 (anti-CD22), y se han revisado en, por ejemplo, Frankel, Clin Cancer Res (2000) 6:326-334 y Kreitman, AAPS Journal (2006) 8(3):E532-E551.
También se conocen en la técnica numerosas inmunotoxinas usadas satisfactoriamente contra el cáncer y en enfermedad aguda de injerto contra hospedador, y encuentran uso en las presentes composiciones y métodos, es decir, remplazando la citotoxina con una PE mejorada de la presente invención. Pueden encontrarse inmunotoxinas ejemplares, por ejemplo, en la red mundial a Internet en clinicaltrials.gov e incluyen sin limitación LMB-2 (anti-Tac(Fv)-PE38), BL22 y HA22 (RFB4(dsFv)-PE38), SSIP (SS1(dsFv)-PE38), HB21-PE40. Se describen inmunotoxinas adicionales de uso en las patentes enumeradas anteriormente y en este documento, y se revisan en, por ejemplo, Frankel, Clin Cancer Res (2000) 6:326-334 y Kreitman, AAPS Journal (2006) 8(3):E532-E551.
En algunas realizaciones, el anticuerpo es la parte Fv de HA22. HA22 es una forma mejorada recientemente desarrollada de BL22. En HA22, los restos SSY en la CDR3 de la región variable de la cadena pesada del anticuerpo ("VH") se mutaron en THW. En comparación con su anticuerpo parental, RFB4, HA22 tiene un aumento de 5-10 veces en la actividad citotóxica sobre diversas líneas celulares CD22-positivas y es hasta 50 veces más citotóxico para células de pacientes con CLL y HCL (Salvatore, G., et al., Clin Cancer Res, 8(4):995-1002 (2002); véase también, la solicitud del mismo propietario que la presente PCT/US02/30316, publicación internacional WO 03/027135).
SS1P ha demostrado eliminar específicamente líneas celulares que expresan mesotelina y causar regresiones de tumores que expresan mesotelina en ratones (Hassan, R. et al., Clin Cancer Res 8:3520-6 (2002); Onda, M. et al., Cancer Res 61:5070-7 (2001)). Basándose en estos estudios y los datos de seguridad apropiados, se están realizando 2 ensayos en fase I con SS1P en el National Cancer Institute en pacientes con cánceres que expresan mesotelina (Chowdhury, P. S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 95:669-74 (1998); Hassan, R. et al., Proc Am Soc Clin Oncol 21:29a (2002)). Además, otras terapias que abordan la mesotelina están en desarrollo en preclínico (Thomas,
A.M. et al., J Exp Med 200:297-306 (2004)). HN1 y HN2 son anticuerpos humanos anti-mesotelina, descritos, por ejemplo, en Feng, et al., Mol Cancer Ther (2009) 8(5): 1113-8.
HA22-LR y SS1P-LR son variantes lisosómicas resistentes de las inmunotoxinas HA22 y SS1P donde se han eliminado grupos de escisión para proteasas lisosómicas. Estas variantes se describen, por ejemplo, en Weldon, et al., Blood, (2009) 113(16):3792-800 y en el documento WO 2009/032954.
iii. Restos de direccionamiento no de anticuerpo
En otra realización preferida, el resto de direccionamiento es un ligando que se une específicamente a un receptor sobre una superficie celular. El ligando puede ser cualquier ligando que se una a un marcador de superficie celular. Un ligando preferido es VEGF, Fas, TRAIL, una citoquina (por ejemplo, IL-2, IL-15, IL-4, IL-13), una linfoquina, una hormona, un factor de crecimiento (por ejemplo, TGFa, factor de crecimiento neuronal, factor de crecimiento epidérmico).
4. Composiciones farmacéuticas y administración
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica o un medicamento que comprende al menos una proteína quimérica de la presente invención, preferiblemente una toxina dirigida, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica o medicamento puede administrarse a un paciente para el tratamiento de una afección incluyendo, aunque sin limitación, una enfermedad maligna o cáncer.
a. Formulación
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos para su uso en la presente invención pueden formularse por técnicas convencionales usando uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en este documento y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Ed., University of the Sciences en Filadelfia, Lippencott Williams y Wilkins (2005). Las proteínas quiméricas de la presente invención pueden formularse para su administración por cualquier vía adecuada, incluyendo mediante inhalación, por vía tópica, nasal, oral, parenteral, o rectal. Por tanto, la administración de la composición farmacéutica puede hacerse por inyección intradérmica, subdérmica, intravenosa, intramuscular, intranasal, de inhalación, intracerebral, intratraqueal, intra-arterial, intraperitoneal, intravesical, intrapleural, intracoronaria, subcutánea o intratumoral, con una jeringa y otros dispositivos. También se contempla la administración transdérmica, como son la administración por inhalación o en aerosol. Pueden administrarse comprimidos y cápsulas por vía oral, rectal o vaginal.
Las composiciones para administración comúnmente comprenderán una solución de la proteína quimérica, preferiblemente una toxina dirigida, disuelta en un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente un vehículo acuoso. Puede usarse diversos vehículos acuosos, por ejemplo, solución salina tamponada y similares. Estas soluciones son estériles y generalmente están libres de materia indeseable. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas convencionales de esterilización bien conocidas. Las composiciones pueden contener
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