ES2544937T3 - Compuesto inhibidor de la señalización de la ruta Notch - Google Patents

Compuesto inhibidor de la señalización de la ruta Notch Download PDF

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ES2544937T3 ES12741192.4T ES12741192T ES2544937T3 ES 2544937 T3 ES2544937 T3 ES 2544937T3 ES 12741192 T ES12741192 T ES 12741192T ES 2544937 T3 ES2544937 T3 ES 2544937T3
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Gregory Alan Stephenson
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Abstract

Un compuesto de estructura:**Fórmula** o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Añadir carbonato de cesio (186,6 g, 572,7 mmol), (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (88,0 ml, 409,1 mmol) y yoduro de sodio (6,1 g, 40,9 mmol) a una suspensión de 5,7-dihidropirido[2,3-d][3]benzazepin-6-ona (86,0 g, 409,1 mmol) en dimetilformamida (860 ml) y agitar a 70 ºC durante 20 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, verter sobre hielo y agua (100 ml), añadir acetato de etilo (200 ml). Filtrar la mezcla a través de Celite®, a continuación lavar con acetato de etilo (100 ml). Separar las fases del filtrado, extraer de la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Lavar los orgánicos reunidos con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), secar sobre sulfato de sodio y concentrar. Disolver el material en tetrahidrofurano (1,28 l), añadir depurador de paladio unido a Silia® (16,7 g) y agitar a temperatura ambiente durante 20 horas. Filtrar a través de una almohadilla de sílice, lavar con tetrahidrofurano (200 ml) y concentrar obteniendo el compuesto del título (155 g, 420,6 mmol) como un aceite ligeramente marrón que cristaliza con rendimiento cuantitativo. EM (m/z): 369 (M+1).
Procedimiento 2:
Calentar una mezcla de 5,7-dihidropirido[2,3-d][3]benzazepin-6-ona (22,5 g, 106,9 mmol) y dimetilformamida (500 ml) hasta 100 ºC durante 5 minutos. Enfriar hasta 40 ºC, añadir carbonato de cesio (104,3 g, 320,1 mmol) y (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (29,9 ml, 138,9 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Calentar hasta 60 ºC durante aproximadamente 2 horas, y después enfriar hasta temperatura ambiente. Dividir el residuo entre acetato de etilo (1 l) y agua (3 l), extraer de nuevo de la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 500 ml), lavar los orgánicos reunidos con salmuera (2x500 ml). Secar los orgánicos reunidos sobre sulfato de sodio y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo:hexano (0:100 a 100:0) dando el compuesto del título como un aceite (39,4 g, 106,9 mmol, 89 %). EM (m/z):369(M + 1).
Preparación7
5-[2-(terc-Butil(dimetil)silil)oxietil]-7-hidroxiimino-pirido[2,3-d][3]benzazepin-6-ona
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Añadir 2-metilpropan-2-olato de potasio (66,1 g, 588,8 mmol) a una solución de 5-[2-(terc-butil(dimetil)silil)oxietil]-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-6-ona (155,0 g, 420,6 mmol) en tetrahidrofurano (1,6 l) a -5 ºC y agitar durante 10 minutos. Añadir nitrito de isoamilo (61,9 ml, 462,6 mmol) gota a gota a -5 ºC y agitar la mezcla durante 10 minutos. Verter sobre hielo/agua (2 l) y extraer con acetato de etilo (3 x 200 ml). Lavar los orgánicos reunidos con salmuera (200 ml), secar sobre sulfato de sodio. Añadir tolueno (1 l) y concentrar (x3) obteniendo el compuesto del título como un aceite marrón espeso (160,0 g, 402,5 mmol, 96 %). EM (m/z): 398 (M+1).
Preparación8
(7S)-7-Amino-5-(2-hidroxietil)-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-6-ona
Quiral
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Añadir ácido trifluoroacético (124,0 ml, 1,64 mol) en varias porciones a una solución de 5-[2-(terc-butil(dimetil)silil)oxietil]-7-hidroxiimino-pirido[2,3-d][3]benzazepin-6-ona (155,0 g, 389,9 mmol) en una mezcla de diclorometano(620 ml) y metanol (310 ml) en un baño de agua a temperatura ambiente. Añadir zinc (76,5 g, 1,2 mol) en varias porciones de manera que la temperatura interna se mantenga a 33-38 ºC. Agitar durante 15 horas a
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Quiral
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Añadir ácido (2S)-2-(4,4,4-trifluorobutanoilamino)propanoico (28,9 g, 135,7 mmol; preparado sustancialmente como se describe anteriormente en la Preparación 2), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (29,7 g, 155,1 mmol) secuencialmente a una suspensión de (7S)-7-amino-5-(2-hidroxietil)-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-6-ona (34,8 g, 129,2 mmol) en diclorometano (696 ml) a 0 ºC, agitar durante 5 minutos. Añadir monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (24,7 g, 155,1 mmol), dejar agitar durante una hora, y luego calentar hasta temperatura ambiente. Añadir ácido (2S)-2-(4,4,4-trifluorobutanoilamino)propanoico (0,6 g, 2,6 mmol) y agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente. Añadir agua (600 ml), filtrar el sólido blanco y separar las fases del filtrado. Lavar la capa orgánica con agua (3x200 ml), secar sobre sulfato de sodio y concentrar para proporcionar una espuma ligeramente marrón. Suspender el material en 50 % de metil butiléter terciario / hexanos (500 ml), filtrar los sólidos, secar bajo alto vacío obteniendo 65 g de sólidos.
Añadir agua (195 ml) y bicarbonato de potasio (14,0 g, 140,0 mmol) a una solución a 10 ºC de los sólidos previamente obtenidos (65,0 g, 140,0 mmol) en metanol (195 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 29 horas. Concentrar y extraer con diclorometano (3x50 ml). Lavar los orgánicos reunidos con agua (3x20 ml), secar sobre sulfato de sodio y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanodiclorometano (98:2, 7N en amoníaco). Triturar el material en 50 % de metil butiléter terciario/hexano, después triturar en metil butiléter terciario (500 ml). Lavar los sólidos con metil butiléter terciario (200 ml) y hexano (200 ml) y secar los sólidos bajo alto vacío obteniendo el compuesto del título como un sólido blanquecino (42,0 g, 90,4 mmol, 65 %). EM (m/z): 270(M + 1); [α]Na25= -153,40° (c=5,0, metanol).
Procedimiento 2:
Añadir clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,50 g, 13,0 mmol) a una mezcla a 0 ºC de (2S)-2-amino-N-[5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]propanamida (3,4 g, 10,0 mmol), diclorometano (40 ml), 3-hidroxitriazolo[4,5-b]piridina (1,8 g, 13,0 mmol), ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (1,9 g, 13,0 mmol) y trietilamina (1,8 ml, 13,0 mmol). Dejar agitar y calentar temperatura ambiente durante la noche. Añadir agua (40 ml) y dividir entre diclorometano (100 ml) y agua (50 ml). Separar las fases, extraer de nuevo de la fase acuosa con diclorometano, lavar las fases orgánicas reunidas con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 X 100 ml). Extraer de nuevo de las fases de bicarbonato con diclorometano (25 ml), secar las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol (amoníaco 2N):diclorometano (0:100 a 5:95) dando 3,77 g de la mezcla diastereomérica. Purificar el material en una columna Chiralpak® AD eluyendo con etanol (0,2 % dimetilamina):acetonitrilo (0:100 a 100:0) obteniendo el compuesto del título como un sólido blanco (1,7 g, 3,7 mmol, 37 %). EM (m/z):465 (M+1).
Preparación13
2-(2-Bromofenil)acetato de metilo
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Combinar ácido 2-bromofenilacético (500,0 g, 2,33 mol) con metanol (5,0 l) bajo una atmosfera de nitrógeno. Añadir ácido sulfúrico concentrado (185,8 ml) gota a gota a 20 -35 ºC, y después calentar a 60-65 ºC con agitación durante 3-4 horas. Enfriar la mezcla de reacción hasta 45 ºC y concentrar bajo presión reducida por debajo de 45 ºC a un volumen de aproximadamente 750 ml. Enfriar la mezcla de reacción hasta 10-30 ºC y añadir diclorometano (2,5 l). Ajustar el pH a 7-8 con hidróxido de sodio (7 %, 380,0 ml) y separar las fases. Concentrar la fase orgánica hasta sequedad bajo presión reducida por debajo de 45 ºC obteniendo el compuesto del título (516,5 g, 97,0 %) como un aceite amarillo.
Preparación14
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Tabla 1: Picos de difracción en polvo de rayos X del Ejemplo 2:
Pico
Angulo (° 2-Theta) % de Intensidad
1
7,573 0,8
2
9,177 2,3
3
11,96 50,4
4
13,063 24,6
5
14,036 21,5
6
14,352 2,9
7
15,223 32,4
8
16,845 15,8
9
17,12 11,8
10
17,828 23,4
11
18,481 10,6
12
18,809 25,3
13
19,396 11,7
14
20,102 28
15
20,778 44,2
16
21,068 63,8
17
22,713 36,8
18
22,967 100
19
23,407 7,4
20
23,625 2,4
21
24,11 5,3
22
24,772 49
23
25,028 6,5
24
25,311 11,5
25
25,868 1,8
26
26,586 14,6
27
27,979 25,6
28
28,27 6,6
29
29,033 3,6
30
29,54 14,3
31
29,9 12,2
32
30,556 9,9
33
30,766 11,5
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(continuación)
Pico
Angulo (° 2-Theta) % de Intensidad
34
31,703 1,3
35
32,186 10,1
36
33,015 1,4
37
33,822 3,4
38
34,007 2
39
34,451 1,1
40
34,728 0,5
41
35,381 2,7
42
35,601 5,8
43
36,052 3,2
44
36,272 3,5
45
36,866 7,2
46
37,73 0,8
47
38,232 0,2
48
38,608 1,2
49
39,139 1,5
RMN de Estado Sólido del Ejemplo 2
Se obtienen espectros de RMN de 13C de giro de ángulo mágico/polarización cruzada (CP/MAS) (RMN de estado 5 sólido o RMNES) usando un espectrómetro de RMN Bruker Avance II 400 MHz (Lilly etiqueta K299547) que opera a una frecuencia de carbono de 100,622 MHz y equipado con una sonda de resonancia triple Bruker 4 mm (K299551). Se usa supresión de banda lateral TOSS junto con polarización cruzada empleando desacoplamiento SPINAL64 (70,8 Watts) y un pulso CP de núcleo H conformado RAMP100. Los parámetros de adquisición son como sigue: amplitud de pulso de r.f. de protón 90° de 2,5 s, el tiempo de contacto fue 3,5 ms, tiempo de repetición de pulso 5 s, frecuencia 10 MAS de 10 kHz, amplitud espectral de 30 kHz, el tiempo de adquisición es 34 ms y el número de escaneos es de 10,587. Los desplazamientos químicos están referenciados a adamantano ( = 29,5 ppm) en un experimento separado. RMN de 13C (estado sólido):  (ppm) 18,65, 27,52, 28,76, 47,66, 49,96, 55,02, 58,88, 122,87, 126,49, 129,73, 131,37, 132,31, 137,28, 145,01, 149,17, 168,53, 170,30, 175,55.
Valoración de Karl Fischer del Ejemplo 2
15 Se obtienen valoraciones de Karl Fischer usando un culombímetro Brinkmann Methrohm 756 KF. El patrón de control se determina usando Hydranol® como un patrón acuoso por duplicado. La muestra se experimenta por triplicado y se registra el porcentaje promedio de agua para determinar la cantidad de agua en la muestra. El resultado promedio de la Valoración de Karl Fischer del Ejemplo 2 es 3,9 % de agua. El porcentaje teórico de un equivalente molar de agua en el Ejemplo 2 es de 3,7 %.
20 Cada vez más se reconoce el cáncer como un grupo heterogéneo de enfermedades cuya iniciación y progreso se inducen por la función aberrante de uno o más genes que regulan la reparación de ADN, estabilidad de genoma, proliferación celular, muerte celular, adhesión, angiogénesis, invasión y metástasis en la célula y microambiente de tejidos. La función aberrante o variante de los genes “cancerígenos” puede resultar de polimorfismo de ADN que se origina naturalmente, cambios en el número de copias de genoma (a través de la amplificación, supresión, perdida de 25 cromosoma o duplicación), cambios en la estructura de genes y cromosomas (a través de translocación cromosómica, inversión u otra transposición que conduce a expresión de desregulada de genes), y mutaciones puntuales. Los neoplasmas cancerosos pueden ser inducidos por una función de gen aberrante, y mantenidos por la misma función de gen aberrante, o un mantenimiento y progreso exacerbado por otras funciones de gen aberrantes.
Más allá de las aberraciones cromosómicas genéticas mencionadas anteriormente, cada uno de los cánceres también
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puede incluir modificaciones epigenéticas del genoma que incluyen metilación de ADN, impresión genómica y modificación de histona por acetilación, metilación o fosforilación. Una modificación epigenética puede jugar un papel en la inducción y/o mantenimiento del cáncer.
Se han compilado catálogos extensos de las aberraciones citogenéticas en cáncer humano y se mantienen y actualizan regularmente en línea (véase The Mitelman Database of Chromosome Aberrations in Cancer at the US National Cancer Institute (NCI) Cancer Genome Anatomy Project (CGAP) Web site: http://cgap.nci.nih.gov). La base de datos incluye aberraciones cromosómicas para al menos algunos de los cánceres de la presente invención. El Wellcome Trust Sanger Institute Cancer Genome Project mantiene un “Censo de genes cancerosos” en línea detallado de todos los genes humanos que han sido casualmente ligados a tumorigénesis (véase http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census) así como también la base de datos COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) de mutaciones somáticas en cáncer humano (véase http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic). Una fuente adicional que contiene información abundante en cambios citogenéticos casualmente ligados a varios cánceres es el Atlas de Genética y Citogenética en Oncología y Hematología (http://atlasgeneticsoncology.Org//Anomalies/Anomliste.html#MDS). Estas bases de datos también incluyen las aberraciones cromosómicas para al menos algunos de los cánceres de la presente invención.
Se conoce el diagnostico de cánceres por biopsia, inmunofenotipado y otras pruebas y se usa de manera rutinaria. Además de las tecnologías de imagen cromosómica avanzadas y bandas de cromosomas de alta resolución, las aberraciones de cromosomas en casos sospechosos de cáncer pueden ser determinadas a través de análisis citogenético tal como hibridación in situ por fluorescencia (FISH), cariotipado, cariotipado espectral (SKY), FISH múltiple (M-FISH), hibridación genómica comparativa (CGH), matrices de polimorfismo de nucleótido único (SNP Chips) y otras pruebas de análisis y diagnóstico conocidas y usadas por los expertos en la técnica.
El papel oncogénico de Notch fue descrito primero en leucemia de linfocitos T humanos que implica una translocación del dominio intracelular Notch1 a la región promotora del receptor- de linfocitos T, dando lugar a la sobreexpresión del dominio intracelular Notch1 (Crabher et al. Nature Review Cancer. 2006(6):347-359; Weng et al. Science, 2004(306):269-271). La sobreexpresión del dominio intracelular de Notch1 en células progenitoras hematopoyéticas de ratones provoca que el ratón presente leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T similar a humanos. Además de la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, existe una mayor evidencia de que las señales de Notch son oncogénicas en otros cánceres a través de mecanismos múltiples que incluyen amplificación del receptor y sobreexpresión de ligandos y/o receptores que incluyen leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica y eritroleucemia. La señalización Notch constitutiva aberrante debido a la mutación o sobreexpresión de ligandos y/o receptores también está implicada en una serie de cánceres de tumores sólidos que incluyen cáncer de mama, cáncer de ovario (Park et al. Cancer Research, 2006(66):6312-6318), melanoma (Gast et al. Genes, Chromosomes & Cancer, 2010(49):733-745), cáncer de pulmón, cáncer amicrocítico de pulmón (Westhoff et al. PNAS, 2009(106):22293-22298), cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer hepático, carcinoma epidermoide (oral), cáncer de piel y meduloblastoma (Ranganathan et al., Nature Review Cancer. 2011(11):338-351 y Supplementary information S1 (tabla)). La inhibición de la señalización Notch presenta una diana atractiva para proporcionar beneficios terapéuticos a pacientes con cáncer cuya enfermedad se indujo por activación aberrante de la ruta de señalización Notch constitutiva. Shih et al. Cancer Research. 2007(67)1879-1882.
Los siguientes estudios in vitro e in vivo demuestran la actividad inhibidora de señalización de la ruta Notch y la eficacia del Compuesto 1 contra varias líneas de células de cáncer específicas. Estos ensayos son en general reconocidos por los expertos en la técnica como indicativos de actividad quimioterápica clínica humana. Se cree que la inhibición del dominio intracelular Notch desdoblado por -secretasa es efectiva contra cada uno de los receptores Notch 1, Notch 2, Notch 3 y Notch 4. Pueden llevarse a cabo ensayos que evidencian la actividad inhibidora y la eficacia de la señalización de la ruta Notch sustancialmente como sigue o por ensayos similares que proporcionan datos similares.
Ensayo de Imagen Celular de Acumulación Nuclear Notch1 N1ICD
Se cultivan células HEK293E12 (las células HEK293 se modifican por ingeniería para expresar establemente ADNc Notch1 de ratón que codifica los aminoácidos 1703-2183, NP_032740,3, con secuencia peptídica de señal de 23 aminoácidos, MPRLLTPLLCLTLLPALAARGLR (SEC ID Nº:1), en su extremo N-terminal) a 5000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos, incubadas en Medio Eagle Modificado de Dulbecco con alto contenido en glucosa con 5 % de suero bovino fetal a 37 ºC, 5 % de CO2 durante 24 horas. Las células se tratan con el compuesto de prueba, dosificando a 10 puntos de diluciones 1:3 a través del intervalo de 1000 nM a 0,05 nM, y con una concentración final de dimetil sulfóxido (DMSO) a 0,2 %. Después de 24 horas de tratamiento, las placas celulares se procesan por las siguientes etapas secuencialmente: células fijas con 100 l/pocillo de fijador PREFER™ durante 30 minutos a temperatura ambiente (TA); células permeabilizadas con 100 l/pocillo de 0,1 % de TRITON® X100 en solución salina tamponada de fosfato (PBS) durante 2 min a TA; lavar 3 veces con 100 l/pocillo de PBS cada una; añadir 50 l/pocillo de anticuerpo anti-N1ICD de conejo (Dominio Intracelular Notch1), a 1:2000 en PBS con 1 % de albumina de suero bovino e incubar 1,5 horas a 37 ºC; lavar 3 veces con 100 l/pocillo de PBS cada una; incubar con 50 l/pocillo de IgG anti-conejo de cabra Alexa 488 a dilución 1:100 en PBS con 1 % de albumina de suero bovino e incubar 1 hora a 37 ºC ; lavar 3 veces con 100  /pocillo de PBS cada una y añadir 100  /pocillo de 15 M de yoduro de propidio con 50 g/ml
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(PD) de Notch, se usan varias líneas celulares y modelos de injerto heterólogo derivados del paciente. Se implantan células A2780 (2 x 106), SW480 (6 x 106), HCT 116 (6 x 106), U-87 MG (6 x 106) y A-375 (10 x 106) en una mezcla de matrigel 1:1 (0,2 ml de volumen) por inyección subcutánea en la pata trasera de ratones hembra sin pelo atímicos de 6-8 semanas de edad (Harlan Laboratories). Se implantan células K-562 (6 x 106) en una mezcla de matrigel 1:1 (0,2 ml de volumen) por inyección subcutánea en la pata trasera de ratones hembra nu/u CD1 de 6-8 semanas de edad (Charles River Laboratories). Se implantan células HEL 92.1.7 (7 x 106) en una mezcla de matrigel 1:1 (0,2 ml de volumen) por inyección subcutánea en la pata trasera de ratones hembra con deficiencia inmunitaria combinadas severamente CB17 de 6-8 semanas de edad (Taconic Farms). Se homogeneizan tumores derivados del paciente en fragmentos de 1-2 mM y se mezclan con matrigel (1:1) en 0,2 ml de volumen e implantan por inyección subcutánea en la pata trasera de ratones hembra sin pelo atímicos de 6-8 semanas de edad (Harlan Laboratories). Los modelos de tumor derivados del paciente incluyen: glioblastoma humano (EL2144), carcinoma de mama ductal in vivo negativo triple humano (EL1997) y carcinoma de colon humano (EL1989, EL 1986 y EL 2056) con muestras obtenidas después del consentimiento del paciente y aprobación hospitalaria del IU Health, Methodist Hospital, Indianapolis, Indiana, EEUU 46206. Se usan un total de 7 a 10 ratones para cada grupo. Justo antes del implante para A2780, SW480, HEL 92.1.7, A-375, K-562 y modelos de tumores derivados del paciente, los animales se irradian (Irradiacion Corporal Total 450). Los ratones se alimentan ad libitum con pienso normal. El tratamiento se inicia con administración oral (forzada) de compuesto o vehículo (Na-CMC al 1 % en Tween 80 al 0,25 %) en 0,2 ml de volumen cuando el tamaño de tumor alcanza 150 ± 50 mm3. En los puntos de tiempo designados después del tratamiento, se sacrifican los animales por asfixia con CO2 y dislocación cervical. Los tumores se extirpan y se usan para análisis de respuesta PD. Se controla el crecimiento de tumor y el peso corporal durante un tiempo para evaluar la eficacia y los signos de toxicidad. Las medidas bidimensionales de tumores se realizan dos veces a la semana y los volúmenes de tumores se calculan en base a la siguiente fórmula: (Volumen de tumor) = [(L)x(W2) x (ll/6)] donde L es la longitud media del eje y W es la anchura media del eje. Los datos del volumen de tumor se transforman a una escala log para igualar la varianza a través del tiempo y grupos de tratamiento. Los datos de volumen log se analizan con un análisis de medidas de repetición de dos vías de varianza por un tiempo y tratamiento usando los procedimientos MIXED™ en el software SAS™ (versión 8.2). El modelo de correlación para las medidas repetidas es la potencia espacial. Los grupos tratados se comparan con el grupo control en cada punto de tiempo. El procedimiento MIXED™ también se usa por separado para cada grupo de tratamiento para calcular medias ajustadas y errores típicos en cada punto de tiempo. Ambos análisis cuentan para la autocorrelación dentro de cada animal y la pérdida de datos que se produce cuando los animales con grandes tumores se retiran del primer estudio. Las medias ajustadas y errores típicos se representan gráficamente para cada grupo de tratamiento frente al tiempo. La actividad antitumoral se expresa como porcentaje de inhibición de crecimiento del tumor (% de TGI) y se calcula comparando el volumen de tumor en el grupo de tratamiento con el grupo de tratamiento con vehículo. El porcentaje de inhibición del Crecimiento del Tumor (% de TGI) y el valor significante estadístico (valor p) para el Compuesto 1 se mide esencialmente como se describe anteriormente y se resumen en la Tabla 2.
Análisis de N1ICD
Para evaluar los niveles de N1ICD en tumores, se cortan aproximadamente 75 mg del tumor congelado y se tamizan antes de la homogenización (masa real registrada). Las muestras de tumor congeladas se transfieren a tubos Matrix-D™ para Lisis y se resuspenden en tampón de lisis XY enfriado en hielo (Tris 25 mM, pH 7,5, 10 g/ml de inhibidor de Tripsina/Quimiotripsina, 10 g/ml de Protinina, Fosfato beta-glicerol 60 mM, Triton ® X-100 al 1 %, NaF 10 mM, pirofosfato 2,5 mM, NaCI 150 mM, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) 15 mM, pH 8,0, ácido etilenglicol-bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) 5 mM, pH 8,0, Vanadato de Na 1 mM, 10 g/ml de leupeptina, ditiotreitol 1 mM, LR microcistina LR 1 M, 10 g/ml de N-p-tosil-L-fenilalanina clorometil cetona (TPCK), clorhidrato de éster metílico de Na-p-tosil-L-arginina (TAME) 2 mM, sal di(tris) 4-nitrofenil fosfato (PNPP) 15 mM, clorhidrato de 4-(2-aminoetil)bencensulfonil fluoruro (AEBSF) 0,1 mM, benzamida 5 mM, Acido Okadaico 1 M) que contiene una tableta Completa IX (Roche Complete™ Nº 11697 498 001) y cóctel Inhibidor de Proteasa IX (Sigma-Aldrich P8340) a una relación masa : volumen de 75 mg/ml del tampón. Los tejidos se homogenizan en un homogeneizador Fast Prep FP120 (Thermo Scientific, Rockford, IL) a una velocidad de 6,0 por 30 segundos a 4 ºC, seguido de 15 minutos de incubación en hielo. Esto se repite un total de 2-3 ciclos hasta que se completa la homogenización. Los lisados se hacen girar en una centrifugadora Eppendorf a 4 ºC a 30.000 rpm durante 15 minutos para separar los desechos. Se separan 400 l del líquido sobrenadante y se transfieren a un nuevo tubo Eppendorf y se somete a un ciclo de congelación/descongelación. Las muestras se hacen girar nuevamente en una centrifugadora Eppendorf a 4 ºC a 30.000 rpm durante 30 minutos y se recogen 120 l de líquido sobrenadante para el análisis. La concentración de proteína total se determina usando el Kit de Ensayo de Proteína Pierce BCA™ (Thermo Scientific, Rackford, IL) usando una placa lectora Thermomax™ (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Se determinan los niveles de N1ICD usando un ELISA N1ICD. Se captura el analito con un anticuerpo monoclonal de conejo habitual especifico para Notch1(Val1744) desdoblado y se detectó usando un anticuerpo de oveja policlonal Notch1 C-terminal SULFO-TAG™ (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland) (R&D Systems, Minneapolis, MN). Los lisados se diluyen a 2 g/l en tampón de lisis tris ELISA enfriado en hielo (R60TX) (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland) que contiene la tableta Completa IX (Roche Complete™ mini Nº 11 836 153 001) y cóctel de Inhibidor de Proteasa IX (Sigma-Aldrich P8340), y se añaden 25 l a la placa ELISA. La incubación de 50 g de lisados de proteína se realiza a temperatura ambiente durante una hora, cada una para captura del analito y con anticuerpo de detección. Las placas se leen en un Sector Imager 6000™ (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland). Se normaliza N1ICD restado del fondo a proteína total y se presenta como % de inhibición en relación al grupo tratado con el vehículo. El %
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de inhibición y la significación estadística de N1IDC (valor p) medidos por el procedimiento de Dunett en tumores recolectados 4 horas después de la última dosis para el Compuesto 1, se analiza esencialmente como se describe anteriormente y se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2
Modelo de Tumor
Dosis (mg/kg) Esquema % de TGI (Valor p) % de inhibición N1ICD (valor p)
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10 Q2Dx11 56,55 (< 0,0001) 68,5 (< 0,0001)
A2780
10 Q3Dx8 32,99 (< 0,0001) 55,3 (< 0,0001)
A2780
3 (BID)QDx7+(BID)Q2D x7 72,35 (< 0,0001) 50,7 (0,0004)
A2780
3 QDx21 46,60 (< 0,0001) 62,8 (< 0,0001)
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10 Q2Dx13 51,11 (< 0,0001) 74,8 (< 0,0001)
A2780
8 Q2Dx13 68,60 (< 0,0001) 71,7 (< 0,0001)
A2780
7 Q2Dx13 56,95 (< 0,0001) 65,9 (< 0,0001)
A2780
6 Q2Dx13 36,33 (< 0,05 a <0,01) 60,7 (< 0,0001)
A2780
3 Q2Dx13 36,65 (< 0,05 a <0,01) 58,6 (< 0,0001)
A2780
1,5 QDx26 33,36 (< 0,05 a <0,01) 59,0 (< 0,0001)
SW480
8 (Lun, Mier, Vier)x5 61,00 (< 0,0001) 72,5 (= 0,0002)
HCT116
8 (Lun, Mier, Vier)x4 37,58 (< 0,05 a <0,01) 73,0 (= 0,0005)
U-87 MG
8 (Lun, Mier, Vier)x4 53,33 (< 0,0001) 87,8 (< 0,0001)
A-375
8 (Lun, Mier, Vier)x4 28,47 (NS) 77,5 (< 0,0001)
K-562
8 (Lun, Mier, Vier)x4 54,96 (< 0,01 a < 0,001) 47,6 (< 0,0001)
HEL 92,1.7
8 Q2dx14 7,20 (NS) 56,7 (< 0,0001)
EL1997
10 8 (Q2Dx7), 11 días de descanso, (Lun, Mier, Vier)x4 80,28 (< 0,0001) 67,9 (< 0,0001)
EL1989
10 8 (Q2Dx7), 11 días de descanso, (Lun, Mier, Vier)x3 70,42 (< 0,0001) 79,2 (< 0,0001)
EL2144
10 Q2Dx8 53,37 (< 0,0001) ND*
EL2056
8 (Lun, Mier, Vier)x5 59,05 (< 0,0001) 83,5 (< 0,0001)
EL1986
8 (Lun, Mier, Vier)x5 62,00 (< 0,0001) 84,9 (< 0,0001)
* No determinado
Los datos en la tabla 2 hacen evidente la inhibición del crecimiento de tumor, y la inhibición del desdoblamiento de 21
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Claims (1)

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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014110506A2 (en) * 2013-01-14 2014-07-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating, preventing and diagnosing leukemia and other blood diseases and disorders
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
TWI704151B (zh) 2014-12-22 2020-09-11 美商美國禮來大藥廠 Ｅｒｋ抑制劑
TWI609687B (zh) 2015-04-14 2018-01-01 美國禮來大藥廠 平滑肌肉瘤之標靶性治療
JO3491B1 (ar) * 2015-07-07 2020-07-05 Audion Therapeutics مركبات مثبطة لإشارات مسار notch
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
EP3442528B1 (en) * 2016-04-12 2021-05-26 Eli Lilly and Company Combination therapy with notch and pi3k/mtor inhibitors for use in treating ovarian cancer
JP6911047B2 (ja) * 2016-04-12 2021-07-28 イーライ リリー アンド カンパニー がんの処置のための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の併用療法
JP7194022B2 (ja) 2016-05-20 2022-12-21 イーライ リリー アンド カンパニー Ｎｏｔｃｈ阻害剤とＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤との併用療法
SG11201901325UA (en) * 2016-08-31 2019-03-28 Lilly Co Eli Dosage regimen for treatment of solid tumors
EP3525796A1 (en) 2016-10-12 2019-08-21 Eli Lilly and Company Targeted treatment of mature t-cell lymphoma
JP7208137B2 (ja) 2016-12-09 2023-01-18 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物、組成物および方法
MX2019009552A (es) 2017-02-17 2019-10-02 Hutchinson Fred Cancer Res Terapias de combinacion para el tratamiento de canceres relacionados con el antigeno de maduracion de celulas b (bcma) y trastornos autoinmunitarios.
PT3703750T (pt) 2017-11-01 2025-01-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Recetores de antigénio quimérico específicos para o antigénio de maturação das células b e polinucleótidos codificantes
MX2020004568A (es) * 2017-11-06 2020-10-05 Juno Therapeutics Inc Combinación de una terapia celular y un inhibidor de gamma secretasa.
KR20210005714A (ko) * 2018-05-06 2021-01-14 아얄라 파마큐티컬즈 아이엔씨. 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함하는 조합 조성물 및 이의 사용 방법
CA3114113A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Frequency Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods related to otic therapeutic agents
US20220175776A1 (en) 2019-04-08 2022-06-09 Frequency Therapeutics, Inc. Combination of chir99021 and valproic acid for treating hearing loss
TW202334164A (zh) 2022-01-12 2023-09-01 美商戴納立製藥公司 （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0001232A3 (en) * 1996-12-23 2001-02-28 Elan Pharmaceuticals Inc San F Cycloalkyl, lactam, lactone derivatives and their thio analogues inhibiting betha-amyloid peptide release and/or its synthesis and pharmaceutical compositions containing the compounds
JP2002518481A (ja) 1998-06-22 2002-06-25 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害するための化合物
WO1999067221A1 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
EP1592684B1 (en) 2003-02-04 2008-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
KR100838852B1 (ko) 2003-09-09 2008-06-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 감마-세크리테이즈의 활성을 차단하는 말론아미드 유도체
SI1673347T1 (sl) 2003-10-06 2015-10-30 F. Hoffmann - La Roche Ag Substituirani derivati dibenzo-azepina in benzo-diazepina, ki so uporabni kot inhibitorji gama-sekretaze
ES2398531T3 (es) 2006-03-27 2013-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de malonamida como inhibidores de gamma secretasa
KR101150574B1 (ko) * 2007-02-02 2012-05-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 6-옥소-6,7-다이하이드로-5ｈ-다이벤조［ｂ,ｄ］아제핀-7-일 유도체
MA33076B1 (fr) 2008-01-11 2012-03-01 Hoffmann La Roche Utilisation d'un inhibiteur de la gamma-secretase pour le traitement du cancer
WO2011060051A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 University Of Massachusetts Methods for treating glioblastoma

Also Published As

Publication number Publication date
EP2736920A1 (en) 2014-06-04
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