ES2544970T3 - Compuestos de quinuclidina como ligandos del receptor de acetilcolina nicotínico alfa-7 - Google Patents
Compuestos de quinuclidina como ligandos del receptor de acetilcolina nicotínico alfa-7 Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula** y**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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10-08-2015
Compuestos de quinuclidina como ligandos del receptor de acetilcolina nicotínico alfa-7
La divulgación se refiere en general a compuestos de fórmula I, incluidas sus sales, así como a composiciones. Los compuestos son ligandos, agonistas y agonistas parciales del receptor nicotínico α7 y pueden ser útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central, en especial, trastornos afectivos y degenerativos.
10 La esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta aproximadamente al 1 % de la población. Su evolución progresiva tiene como consecuencia un deterioro considerable de las funciones mentales y sociales y, con frecuencia, da lugar a la aparición de otras enfermedades. La susceptibilidad suele ser hereditaria y se cree que son importantes tanto los factores genéticos como los ambientales. Se calcula que los costes directos e indirectos de la
15 enfermedad son de decenas de miles de millones de dólares al año sólo en Estados Unidos.
Los pacientes con esquizofrenia tienen un riesgo elevado de suicidio (un riesgo de aproximadamente el 10 % para toda la vida). Presentan un aumento de 2,5 veces de la mortalidad por cualquier causa, lo que da lugar a una disminución de la esperanza de vida del 20 %. La aparición de la enfermedad puede originar una cascada de
20 factores de estilo de vida y comportamientos poco saludables que elevan el riesgo de padecer diversas afecciones y, en consecuencia, el riesgo de muerte.
La aparición de la esquizofrenia se suele producir en la adolescencia tardía o al inicio de la edad adulta y se vuelven a producir episodios a lo largo de la vida. La enfermedad se caracteriza por la expresión de tres dominios de 25 síntomas distintos: positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas psicóticos o positivos incluyen delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento y paranoia. Los síntomas negativos incluyen afecto negativo, retraimiento social y anhedonia. La disfunción cognitiva incluye deficiencias de atención, la memoria de trabajo y la función ejecutiva. La fisiopatología de la esquizofrenia no se conoce bien, aunque la mayoría de los expertos creen que es un trastorno multifactorial en el que intervienen factores biológicos, genéticos y ambientales. La mayoría de los 30 tratamientos actuales se dirigen al sistema dopaminérgico y han dado lugar a la sugerencia de que un exceso de neurotransmisión dopaminérgica está detrás de al menos algunos aspectos de la esquizofrenia. Esta teoría recibió más respaldo con los descubrimientos de que los fármacos que aumentan las concentraciones de dopamina provocan psicosis similares a los síntomas positivos de la enfermedad. Además, las autopsias de cerebros de pacientes esquizofrénicos indican cantidades aumentadas de receptores de dopamina D2. Aunque los antipsicóticos 35 más recientes, conocidos como antipsicóticos atípicos, que son activos en varios receptores de neurotransmisores adicionales, se han introducido en la última década, estos agentes todavía comparten la eficacia contra el receptor de dopamina D2. Todos los agentes usados actualmente tienen también limitaciones considerables. Aunque, en general, los síntomas positivos se reducen en la mayoría de los pacientes, estos fármacos hacen poco por aliviar los síntomas negativos y las deficiencias cognitivas que son comunes y, con frecuencia, los más debilitantes. Además,
40 los agentes antipsicóticos tienen una serie de efectos secundarios no deseados y limitantes.
La nicotina es uno de los pocos agentes que tienen un efecto positivo sobre la función cognitiva. Muchos esquizofrénicos fuman; la tasa entre estos pacientes es de 2 a 4 veces la de la población general y hasta el 90 % de los esquizofrénicos que han estado internados fuman. Este tabaquismo se ha caracterizado como una forma de
45 automedicación.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) son canales iónicos pentaméricos activados por ligando de expresión extendida en el sistema nervioso central y periférico. Estos canales son canales de calcio de desensibilización rápida que, cuando están abiertos, aumentan la concentración intracelular del ion Ca++ . Aunque 50 hay 12 receptores diferentes, los receptores nicotínicos más abundantes del cerebro son el α4β2 y el α7. El complejo α4β2 se ha identificado como el sitio nicotínico de "alta afinidad". El receptor homopentamérico α7 se une de forma selectiva al producto natural, la α-bungarotoxina, lo que ha permitido su localización y cuantificación relativamente sencillas. El receptor α7 se expresa principalmente en la corteza, el hipocampo y las regiones límbicas subcorticales y, con frecuencia, es presináptico. La localización de nAChR α7 en zonas relacionadas con el aprendizaje y la 55 memoria ha dado lugar a estudios tanto con ratones con genes inactivados como con manipulación farmacológica. Está relacionado con la activación sensorial, la memoria y la plasticidad neuronal. Se ha demostrado que los agonistas de alfa 7 aumentan la liberación de neurotransmisores en roedores, incluida la dopamina, la serotonina, el glutamato y el GABA. Se ha demostrado que los compuestos que se unen de forma selectiva al receptor α7, tales como los agonistas y los agonistas parciales de α7, mejoran las funciones del aprendizaje y la memoria en animales
60 sanos y de edad avanzada, revierten las deficiencias de memoria inducidas por escopolamina, revierten las deficiencias cognitivas inducidas por antagonistas de NMDA, revierten las deficiencias de activación inducidas farmacológicamente, por ejemplo, la alteración de la activación inducida por anfetaminas, y poseen algunas propiedades ansiolíticas. Se espera que los agonistas de α7 de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y de trastornos cognitivos relacionados con la esquizofrenia.
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La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo que tiene como consecuencia la pérdida general de funciones cognitivas. La incidencia aumenta con la edad, hasta el punto de que se calcula que el 25-50 % de los individuos de más de 85 años de edad padecen algún grado de demencia. El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer implica la reducción de la esperanza de vida restante a la mitad en comparación con la de los adultos
5 sanos.
Los signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer son el deterioro cognitivo progresivo, la disminución de la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria y síntomas neuropsiquiátricos o cambios en el comportamiento. En las fases avanzadas de la enfermedad, el deterioro de la musculatura y la movilidad puede dar
10 lugar a la incapacidad para alimentarse solo y, con el tiempo, a que el paciente quede postrado en la cama. El lenguaje sufre una intensa desestructuración y después se pierde por completo. Los pacientes no pueden realizar ni siquiera tareas sencillas de forma independiente y necesitan supervisión constante. El coste de la atención en establecimientos sanitarios supone casi el 70 % del coste de la enfermedad. Por lo tanto, existe una gran necesidad de tratamientos que aumentan la función cognitiva y retrasan el internamiento.
15 Se ha demostrado en varios estudios que la enfermedad de Alzheimer va acompañada de una disminución de los receptores nicotínicos en la corteza y el hipocampo. Se ha informado de que las inyecciones de nicotina o los parches transdérmicos de nicotina mejoran considerablemente la atención, la memoria y el aprendizaje en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Aunque se produce una pérdida progresiva de receptores nicotínicos durante el
20 curso de la enfermedad de Alzheimer, las neuronas α7 son relativamente escasas, en comparación con los receptores α4, más abundantes. Recientemente, se ha demostrado que la administración de agonistas nicotínicos selectivos de α7 aumenta la función cognitiva de los pacientes con enfermedad de Alzheimer cuando se administran durante 8 semanas. Estos datos clínicos concuerdan con los datos preclínicos que demuestran que los agonistas y agonistas parciales de α7 mejoran las funciones del aprendizaje y la memoria en animales sanos y de edad
25 avanzada y revierten las deficiencias de memoria inducidas por escopolamina. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que el péptido amiloide Aβ42 se une al receptor nicotínico α7 (Wang y col., J. Biol. Chem., 2000, 275:5626-5632; J. Neurochem. 2000, 75:1155-1161). Esta asociación puede facilitar la agregación de Aβ42, que se cree que es importante en los efectos tóxicos de Aβ42, y también puede provocar la desregulación de la
30 señalización de través de receptores nicotínicos α7. La deleción del gen del receptor α7 mejora las deficiencias cognitivas y la patología sináptica en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer (Dziewczapolski y col., J. Neuroscience, 2009, págs. 8805-8815). Los compuestos de la presente invención pueden alterar la interacción de Aβ42 y los receptores α7. El tratamiento con agonistas y agonistas parciales de α7 puede representar un planteamiento para la modificación de la enfermedad en la enfermedad de Alzheimer. Los receptores alfa 7 también
35 pueden mediar procesos inflamatorios en afecciones neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer (Conejero-Goldberg y col., Neurosci. and Biobehav. Rev., 2008, 32, págs. 693-706). Los agonistas y agonistas parciales de α7 de la presente invención pueden ser útiles para reducir la inflamación en enfermedades y trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer.
40 También se ha demostrado que el receptor α7 participa en la disminución de la inflamación por medio del nervio vago. Además, el receptor α7 se expresa en sinoviocitos de pacientes con artritis reumatoide y artrosis, y se ha demostrado que los agonistas de α7 inhiben la cascada proinflamatoria que se produce en la articulación reumática (Waldberger y col., Arthritis and Rheumatism, vol. 58, págs. 3439-3449). Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias, tales como la artritis reumatoide y la
45 artrosis.
Los receptores nicotínicos que contienen la subunidad α7 están presentes en mastocitos de la mucosa que se sabe que están implicados en la hipersensibilidad gastrointestinal (Kageyama-Yahara y col., Biochem and Biophys. Research Commun., 2008, v. 377, págs. 321-325). El agonista de α7 GTS-21 inhibe la desgranulación inducida por
50 antígeno de los mastocitos de la mucosa, lo que permite suponer que los agonistas de α7 pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones de hipersensibilidad del intestino, tales como la colitis ulcerosa.
En un informe reciente (Marrero y col., JPET Fast Forward, 28 de septiembre de 2009, fecha de publicación: 10.1124/jpet.109.154633) se demostró que un agonista de α7 disminuye el aumento de peso y la ingesta de
55 alimentos y reduce las concentraciones plasmáticas de triglicéridos, glucosa, glucohemoglobina y TNFa en un modelo de ratón de diabetes de tipo II (ratones db/db con deficiencia en receptores de leptina). Los agonistas y agonistas parciales de α7 de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes.
Las siguientes referencias proporcionan revisiones generales del sistema de receptores nicotínicos y de los ligandos
60 y los receptores α7: Picciotto y Zoli, J. Neurobio. (2002) 53:641-655; Brening, y col., Ann. Reports in Med. Chem. (2005) 40:3-16; Dani y Bertrand, Ann. Rev. Pharm. Tox. (2007) 47:699-729; Olincy y Stevens, Biochem. Pharmacol. (2007) 74:1192-1201; Broad, y col., Drugs Future (2007) 32 (2): 161-70; de Jonge y Ulloa, Brit. J. Pharmacol. (2007) 151:915-929; Romanelli, y col., ChemMedChem (2007) 2(6):746-767; Lightfoot y col., Progress in Medicinal Chemistry (2008), v. 46, págs. 131-171; Concotta y col., Current Opinion in Investigational Drugs (2008), v. 9, págs.
65 47-56; Leiser y col., Pharmacol. and Therapeutics (2009), fecha de publicación: 10:1016/j.pharmthera.2009.03.009).
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Se han desvelado ligandos del receptor nicotínico α7 en las referencias anteriores y también en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. U.S. 2007004715, en los documentos WO 2008/000469, WO 2003/092580, WO 2004/000.469, EP 337.547 y EP 452.101 y en C. Swain, y col., J. Med. Chem., (1992) 35:1019-1031.
5 La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son novedosos y son ligandos del receptor nicotínico α7 y pueden ser útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central, en especial, trastornos afectivos y degenerativos. Adicionalmente, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia inhibidora, selectividad por el objetivo, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad.
10
La invención engloba un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
y
15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y composiciones que comprenden dichos compuestos o sales, y dichos compuestos o sales para su uso en un procedimiento de tratamiento. Los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central:
20 Los compuestos de la invención pertenecen al grupo de compuestos de fórmula I, o un estereoisómero de los mismos,
25 en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, indolilo, 2-indolonilo, 30 bencisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, furopiridinilo, tienopiridinilo,
tienopirimidinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, tiazolopiridinonilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo,
triazolopiridinilo, triazolopirazinilo, pirrolotriazinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5H-cromeno[4,3
d]pirimidinilo, 6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 7,8-dihidroquinazolin
5(6H)-onilo y tetrahidrobenzotiazolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que 35 consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, alquiltio
C1-4, fenoxi, benciloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilsulfonilo C1-4, NR2R3, pirrolidinonilo, metilendioxi, furilo,
tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, alquilamido C1-4, CONR2R3,
piridilo, fenilo y bencilo, y donde imidazolilo, piridilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, 40 haloalcoxi C1-4 y NR2R3;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminoalquilo C1-4;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminoalquilo C1-4; 45
o R2 y R3, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil C1-4)piperazinilo, morfolinilo u homopiperidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Según otro aspecto, los compuestos de la invención pertenecen al grupo de estereoisómeros de fórmula I según la fórmula Ia.
5 A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuestos por de 1 a 4 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 4 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 4 carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema
10 de anillo monocíclico compuesto por de 3 a 7 carbonos. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados, de monohalo a perhalo. Los términos con un resto hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados para la parte de hidrocarburo. Los términos entre paréntesis y entre varios paréntesis están destinados a aclarar las relaciones de enlace a los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como (alquilo (R)) significa un sustituyente alquilo que está sustituido además con el sustituyente R.
15 La invención incluye todas las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables con aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tal, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar según técnicas de orgánica comunes con el empleo de reactivos disponibles
20 comercialmente. Algunas formas salinas aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas salinas catiónicas incluyen amonio, alúmina, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
25 Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisómeras. La invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos, incluidos los enantiómeros y diastereómeros. En la técnica se conocen procedimientos de preparación y separación de estereoisómeros.
30 La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. A continuación se muestra un ejemplo de un par tautomérico.
35 Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero distinto número másico. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. En general, los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los
40 descritos en el presente documento, con la utilización de un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado en otros casos. Estos compuestos pueden tener varios usos posibles, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, estos compuestos pueden tener el potencial de modificar de forma favorable las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
45 Procedimientos de síntesis
Los compuestos se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, incluidos los descritos a continuación e incluidas variaciones dentro de los conocimientos de la técnica. Algunos reactivos e intermedios son 50 conocidos en la técnica. Otros reactivos e intermedios se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica con la utilización de materiales fácilmente disponibles. Las variables (por ejemplo, sustituyentes "R" numerados) usadas para describir la síntesis de los compuestos están destinadas únicamente a ilustrar cómo preparar los compuestos y no se deben confundir con las variables usadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la memoria descriptiva. Los siguientes procedimientos tienen un fin ilustrativo y no están destinados a
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limitar el alcance de la invención.
Algunos de los compuestos se pueden preparar con las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuadas
5 para las transformaciones que se efectúan. El experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Estas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción resultarán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y, por tanto, se deben usar procedimientos alternativos.
10 Por lo general, las abreviaturas usadas en los esquemas siguen las convenciones usadas en la técnica. Las abreviaturas químicas usadas en la memoria descriptiva y los ejemplos se definen como sigue: "NaHMDS" para bis(trimetilsilil)amida sódica; "DMF" para N,N-dimetilformamida; "MeOH" para metanol; "NBS" para Nbromosuccinimida; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético; "LAH" para hidruro de litio y aluminio; "BOC", "DMSO" para dimetilsulfóxido; "h" para horas; "ta" para temperatura ambiente, "tr" para tiempo de retención; "min"
15 para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "EDTA" para ácido etilendiaminotetracético; "Et2O" para éter dietílico; "DMAP" para 4-dimetilaminopiridina; "DCE" para 1,2-dicloroetano; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1,2-dimetoxietano; "HOBt" para 1-hidroxibenzotriazol hidratado; "DIEA" para diisopropiletilamina, "Nf" para CF3(CF2)2SO2-; y "TMOF" para trimetilortoformiato.
20 Tal como se usan en el presente documento, las abreviaturas se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados centígrados, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo
o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "µl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras 25 por pulgada al cuadrado, "conc." para concentrado, "sat" o "satd "para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "EM" o "Espec. Masa" para espectrometría de masas, "ESI" para espectrometría de masas con ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía de líquidos y espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía de líquidos de gran rendimiento, "RP HPLC" para HPLC en fase inversa, "TLC" o "tlc"
30 para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "δ" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "α", "β", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas conocidas por el experto en la técnica.
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Esquema 1.
5 Los compuestos de fórmula I se preparan como se ilustra en el esquema de reacción 1. La cetona de fórmula III (3quinuclidona) es conocida, está disponible comercialmente o se puede preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La cetona se puede convertir en la cianhidrina correspondiente de fórmula IV por reacción con cianuro de sodio o potasio más un ácido. El compuesto de fórmula IV se puede reducir al compuesto de
10 aminometilo correspondiente (complejo de borano) de fórmula V por reacción con complejo de borano/tetrahidrofurano.
Se puede hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con isotiocianatos de heteroarilo directamente en un disolvente inerte para dar las tioureas de fórmula VI. De forma alternativa, se puede hacer reaccionar la
15 heteroarilamina con tiocarbonildiimidazol para dar una especie activada que se puede usar sin aislamiento para convertir el compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula VI. La heteroarilamina se puede preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Se puede ciclar la tiourea de fórmula VI, por ejemplo, con carbodiimida de diisopropilo para dar la oxazolina de
20 fórmula VII que se puede desproteger mediante un tratamiento con ácido para dar el producto racémico final del compuesto de fórmula I. El compuesto de fórmula I se puede resolver en compuestos enantioméricos puros de fórmula Ia y fórmula Ib por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía quiral.
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Esquema 2.
5 De forma alternativa, se puede bloquear el grupo amino libre de la quinuclidina de fórmula V, por ejemplo, con carbobenciloxicloruro ("CBZ-Cl") para dar el compuesto de fórmula VIII, como se ilustra en el esquema de reacción
2.
10 El compuesto racémico de fórmula VIII se puede resolver en sus enantiómeros, de fórmula IX y fórmula X, por ejemplo, por cromatografía quiral. Como se muestra en el esquema de reacción 2, se puede seguir adelante con el compuesto de fórmula IX o fórmula X y, preferentemente, con el compuesto de fórmula X.
Se puede eliminar el grupo borano del compuesto de fórmula X, por ejemplo, por tratamiento con ácido clorhídrico
15 diluido, y se puede eliminar el grupo carbobenciloxi, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, para dar la quinuclidina quiral de fórmula XI. De forma similar al esquema de reacción 1, se puede hacer reaccionar la sal de amina de fórmula XI con isotiocianatos para dar la tiourea de fórmula VIa, que después se puede hacer reaccionar con carbodiimidas de dialquilo o tioureas mixtas (como de la reacción con tiocarbonildiimidazol) para dar los compuestos de quinuclidina de oxazolina quiral de fórmula Ia y su tautómero, la fórmula IIa.
20 Esquema 2a.
25 De forma alternativa, se puede eliminar el grupo borano de V con ácido clorhídrico para dar la sal de clorhidrato XII, que se puede hacer reaccionar en presencia de base con un isotiocianato para dar la tiourea intermedia XIII, que se puede ciclar como en los esquemas de reacción 1-2 para dar I. También se puede preparar XII por otros procedimientos, como se recoge en la patente de EE. UU. n.º 5.137.895 (11/8/1992).
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Esquema 3.
5 Adicionalmente, se pueden hacer reaccionar las aminas (hetero)aromáticas con disulfuro de carbono, hidróxido de sodio y yoduro de metilo para dar carbonimidoditioatos de dimetilo intermedios XIV. Estos se hacen reaccionar con el diclorhidrato XI en presencia de base para eliminar dos moles de metanotiol y generar productos deseados Ia directamente.
10 Procedimientos biológicos
I) Unión al receptor nicotínico de acetilcolina α7. Se prepararon membranas para unión con células HEK293 que expresaban de forma estable el receptor nicotínico de acetilcolina α7 de rata (nAChR α7 de rata). Se homogeneizaron las células a 4 °C en tampón de lisis hipotónico que consistía en Tris 10 mM (a pH 7,4), EDTA 15 5 mM e inhibidores de proteasas y se centrifugaron a 32.000 x g durante 20 minutos. Se lavó el precipitado una vez en tampón de lavado de membranas que consistía en Tris 50 mM (a pH 7,4), EDTA 1 mM e inhibidores de proteasas y se centrifugaron a 32.000 x g durante 20 minutos. Después, se resuspendió este precipitado en tampón de ensayo que consistía en KH2PO4 50 mM (a pH 7,4 a 25 °C), EDTA 1 mM, Triton-X 100 al 0,005 % y cóctel inhibidor de proteasas de Sigma al 0,1 % (v/v). Después, se congelaron alícuotas en nieve
20 carbónica/etanol y se guardaron a -80 °C hasta el día del ensayo.
II) Un ensayo de fluorescencia sensible al Ca2+ de α-7 para la función del canal receptor nicotínico de acetilcolina en células de mamífero ("FLIPR"). Sumario: Se evalúan prototipos moleculares para determinar la actividad agonista en los subtipos α-7, α3β4, α4αβ2y α1β1δ1ε de canales iónicos receptores nicotínicos de ACh 25 expresados en células HEK 293 de mamífero. Se determinan los valores de potencia y eficacia del agonista a partir de medidas cinéticas de fluorescencia del flujo de entrada de Ca2+ realizadas con un FLIPR (lector de placas de imágenes de fluorescencia) de 384 pocillos. La utilidad de los indicadores fluorescentes para cuantificar los cambios de las concentraciones intracelulares de cationes divalentes, en particular, de Ca2+, en los esfuerzos en el descubrimiento de fármacos está bien documentada (Rudiger, R., y col., Nature Reviews, 2003, 30 4:579-586; Gonzalez J.E., y col., Receptors and Channels, 2002, 8:283-295). En este ensayo se cargan placas de ensayo de 384 pocillos sembradas con líneas celulares HEK que expresan canales con un tinte indicador de Ca2+ fluorescente permeable a la membrana, cuya señal de emisión verde a 510 nm aumente en respuesta a la elevación de la concentración intracelular de Ca2+ . Se realiza un seguimiento de la fluorescencia basal de las células en tiempo real y después se procede a la adición repentina de compuestos de prueba. Si el compuesto
35 es un agonista de cualquiera de los canales catiónicos no selectivos, estos últimos se abren y permiten el movimiento de iones extracelulares de Ca2+ hacia el citoplasma celular, donde se unen al tinte indicador de Ca2+ , y producen un aumento de la señal de emisión de fluorescencia, que se detecta con una cámara de formación de imágenes CCD enfriada. Materiales y procedimientos: Reactivos: El éster de acetometoxi (AM) del tinte indicador de Ca2+ Fluo-4 se obtuvo
40 de InVitrogen (Carlsbad, CA). La acetilcolina y todos los constituyentes del tampón se adquirieron de Sigma Chemical Company, San Luis, MO. G418 y el medio esencial mínimo se adquirieron de InVitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA. El suero fetal bovino se adquirió de InVitrogen, Carlsbad, CA. Cultivo celular: Se cultivaron células HEK-293 en medio esencial mínimo con un contenido del 10 % (v/v) en suero fetal bovino a 37 °C en una incubadora con CO2 al 5 %. Se cultivaron células HEK-293 que expresaban de
45 forma estable los canales iónicos en el mismo medio con la adición de 500 µg/ml de G418. Ensayos de flujo de Ca2+ de canales de Ca2+ expresados en células HEK-293: Se plaquearon células HEK-293 que expresaban los canales iónicos de interés en placas recubiertas con poli-D-lisina de fondo transparente y paredes opacas de 384 pocillos a una densidad de ~20.000 células/pocillo en 20 µl de medio esencial mínimo con un contenido del 10 % (v/v) en suero fetal bovino y se incubaron durante 2 días a 29 °C en una incubadora
50 con CO2 al 5 %. Antes del ensayo, se cargaron las células con el éster AM de Fluo-4. La carga de las células se llevó a cabo con la retirada del medio de cultivo y su sustitución por 30 µl/pocillo del éster AM del tinte (5 µM) mezclado con solución salina equilibrada de Hanks (n.º 14175-095) que contenía HEPES 20 mM, probenecid 2,5 mM, CaCl2 0,5 mM, MgCl2 1 mM y atropina 10 µM. Se dejó progresar la carga del tinte durante 90 minutos a temperatura ambiente, momento en el que se retiró la solución de carga de tinte y se sustituyó por 40 µl/pocillo
55 de tampón de Hanks. Se cargaron las células cargadas con tinte en una FLIPR384 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Se excitó el tinte Fluo-4 con la línea de 488 nm de un láser de argón. Se filtró la emisión con un filtro de paso de banda de 540 +/-30 nm. Para la evaluación de los efectos de los compuestos de prueba con el ensayo de flujo de Ca2+ , se proporcionaron los compuestos que se querían probar en placas listas para el ensayo. Para las células que expresaban canales iónicos receptores nicotínicos, se inició el ensayo con la
60 adición de 20 µl/pocillo de tampón de Hanks que contenía compuestos de prueba. Para todos los ensayos, se recogieron los datos a 1 Hz durante 10 segundos (basal), momento en el que se añaden los tampones de
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estímulo que contienen los compuestos, y se tomaron más medidas a 0,33 Hz durante 3 min. Análisis de los datos: La solidez estadística de los ensayos de flujo de Ca2+ del receptor nicotínico se determina a partir de pocillos de blancos y de totales. Los pocillos de totales definen la máxima activación del canal para la placa de cada compuesto de prueba (dosis máxima eficaz de acetilcolina) y los pocillos de blancos que contienen
5 solamente DMSO emparejado, definen la activación nula del canal. Los archivos de datos de unidades de fluorescencia en bruto generados en el lector de placas FLIPR se exportan automáticamente y se procesan con herramientas de análisis de datos del propio laboratorio. Los datos de activación porcentual reducida para cada concentración de compuesto de prueba se ajustan con el motor de ajuste MathlQ (ID Business Solutions Limited, Surrey, RU). Se analizaron los datos mediante el ajuste de las amplitudes máximas de cambio de fluorescencia,
10 para el flujo de Ca2+ para unas condiciones dadas del compuesto de prueba. Se calculan la potencias (valores de CE50) de los compuestos a partir del promedio de tres pocillos de ensayo de un CRC de veinte puntos. Se expresan los valores de eficacia del compuesto de prueba (valores de Ymáx) con relación a una respuesta máxima a la acetilcolina en los pocillos totales.
15 III) Ensayo de cuantificación de Fos: Se tratan ratas Wistar macho con fármaco (1-10 mg/kg) o vehículo (2 ml/kg, sc). Dos horas después de los tratamientos, se decapitan las ratas rápidamente, se aíslan distintas regiones cerebrales de interés en hielo, se someten a congelación ultrarrápida con nitrógeno líquido y se almacenan a 80 °C. El procesamiento adicional del tejido cerebral para obtener extractos nucleares, así como para la cuantificación de Fos, concuerdan con el protocolo indicado por un kit de detección de quimioluminiscencia por
20 ELISA disponible comercialmente (n.º de catálogo 89860, EZ-detect c-Fos Trans kit, Pierce Biotechnology Inc., Rockford, IL).
IV) Ensayo Set-Shift disociado de MK-801 en ratas: En este ensayo se usa una modificación del protocolo descrito por Stefani y col. (Behavioral Neuroscience, 2003, 117: 728-737). En este ensayo se evalúa la
25 capacidad de los compuestos de prueba para revertir una deficiencia funcional inducida por MK-801 (0,03 mg/kg, i.p., dosis única).
La actividad de los compuestos específicos descritos en el presente documento y probados en el ensayo anterior (II) se proporciona en la tabla 1. 30 Tabla 1
- Número de ejemplo
- R1 FLIPR de α7 (CE50, nM) Puntuación de FLIPR de la actividad de α7a (CE50, nM)
- 1
- +++
- 2
- NP
- a Actividad basada en valores de CE50, nM: +++ = < 100 nM; ++ = 100 -1000 nM; + = 1000 -100000 nM ; bNP = no probado.
Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento
35 Los compuestos de fórmula I se unen a alfa 7 y pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos afectivos y trastornos neurodegenerativos. Por lo tanto, otro aspecto es una composición que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
40 Otro aspecto es el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos o trastornos neurodegenerativos.
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Otro aspecto es el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia o de la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de trastornos afectivos 5 o trastornos neurodegenerativos.
Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de la esquizofrenia.
Otro aspecto es un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
15 Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de trastornos cognitivos.
Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de la artritis reumatoide.
Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de la artrosis.
Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de la colitis ulcerosa.
25 Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Crohn.
Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de la diabetes.
"Paciente" significa una persona adecuada para el tratamiento como lo entienden los médicos generales en el campo de los trastornos afectivos y los trastornos neurodegenerativos.
"Tratamiento" y los términos relacionados se usan como lo entienden los médicos generales en el campo de los trastornos afectivos y los trastornos neurodegenerativos.
35 En general, los compuestos de la presente invención se dan como composiciones farmacéuticas compuestas por una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Son vehículos farmacéuticamente aceptables los vehículos comúnmente conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones engloban todas las formas sólidas y líquidas comunes, incluidas, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pastillas para chupar y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan mediante técnicas de formulación comunes y, en general, se usan excipientes (tales como agentes aglutinantes y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) convencionales para las composiciones. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17ª edición, 1985.
45 Normalmente, las composiciones sólidas se formulan en unidades de dosificación y son preferentes las composiciones que proporcionan desde aproximadamente 1 hasta 1.000 mg del principio activo por dosis. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. En general, otros agentes estarán presentes en un intervalo de unidades similar al de los agentes de esa clase usados clínicamente. Normalmente, es de 0,25-1.000 mg/unidad.
Las composiciones líquidas suelen estar en intervalos de dosificación unitaria. En general, la composición líquida estará en un intervalo de dosificación unitaria de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. En general, otros agentes estarán presentes en un intervalo de unidades
55 similar al de los agentes de esa clase usados clínicamente. Normalmente, es de 1-100 mg/ml.
En general, la pauta posológica será similar a la de otros agentes usados clínicamente. Normalmente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal al día. En general, se requiere más compuestos por vía oral y menos por vía parenteral. No obstante, la pauta posológica específica la determinará un facultativo según su criterio médico razonable.
Se realizaron espectro de RMN de 1H en un instrumento de Bruker a 500, 400 o 300 MHz y se comunicaron los
65 desplazamientos químicos en ppm (δ) con referencia al tetrametilsilano (δ = 0,0). Todas las evaporaciones se llevaron a cabo a presión reducida. A menos que se indique lo contrario, los análisis de CL/EM se llevaron a cabo en
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un instrumento de Shimadzu con una columna S10 de 4,6 x 50 mm en fase inversa Phenomenex-Luna a un caudal
de 4 ml/min con un gradiente de TFA en metanol al 0,1 %/agua [0-100 % en 3 min, con un tiempo de funcionamiento
de 4 min] y un detector de UV fijado a 220 nm o con una columna C18 5u de 4,6 x 50 mm en fase inversa Gemini a
un caudal de 5 ml/min con un gradiente de a 10 acetato de amonio y acetonitrilo 10 mM/agua [5-95 % en 3 min, con
5 un tiempo de funcionamiento de 4 min] y un conjunto detector de UV fijado a 220 nm (espectrometría de masas de
ion negativo). A menos que se indique lo contrario, la purificación se podría realizar con una columna C18
preparativa con gradientes de metanol y agua con un contenido del 0,1 % en ácido trifluoroacético (TFA), y con el
uso de un sistema de cromatografía de líquidos preparativa de alto rendimiento de Shimadzu con una columna S5
de 30 x 100 mm XTERRA a 40 ml/min de caudal con un gradiente de 12 min. La presente invención se refiere 10 únicamente a los ejemplos específicos englobados por el presente juego de reivindicaciones. Todas las demás
estructuras son modos de realización de referencia.
15 (R)-N-(6-metoxipirimidin-4-il)-4H-1’-azaspiro[oxazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina
A una solución naranja brillante de 1,1’-tiocarbonildipiridin-2(1H)-ona (1,86 g, 7,99 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se le añadió 6-metoxipirimidin-4-amina (1 g, 8 mmol). Se agitó la solución naranja a
25 temperatura ambiente durante 18 horas. La CL/EM mostró el producto deseado como uno de los picos principales. Se concentró la solución naranja intenso y se filtró el residuo restante. Se purificó el filtrado por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos al 10-50 %) para obtener 4-isotiocianato-6-metoxipirimidina (0,72 g, 4,3 mmol, rendimiento del 54 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (1 H, d, J=5,79 Hz), 6,95 (1 H, d, J=5,79 Hz), 3,92 (3 H, s). EM (CL/EM) T.R. = 3,15; [M+H]+ = 168,1.
30
Etapa B: (R)-N-(6-metoxipirimidin-4-il)-4H-1-azaspiro[oxazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina
35 A diclorhidrato de (S)-3-(aminometil)quinuclidin-3-ol (de la etapa B del ejemplo 21) (0,34 g, 1,49 mmol) en N,Ndimetilformamida (15 ml) se le añadieron Cs2CO3 (1,22 g, 3,74 mmol) y 4-isotiocianato-6-metoxipirimidina (0,25 g, 1,5 mmol). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió N,N’diisopropilcarbodiimida (0,7 ml, 4,5 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía en gel de sílice ([metanol:hidróxido de amonio 9:1]/cloroformo al
40 5-15 % ) para obtener (R)-N-(6-metoxipirimidin-4-il)-4H-1’-azaspiro[oxazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina (0,21 g, 0,72 mmol, rendimiento del 48,2 %) como un sólido blanco. P.F. 186-8 °C. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,40 (1 H, s), 6,17 (1 H, s. a.), 3,92 -4,04 (1 H, m), 3,89 (3 H, s), 3,68 (1 H, d, J=10,32 Hz), 3,12 -3,23 (1 H, m), 2,98 3,12 (1 H, m), 2,67 -2,97 (4 H, m), 2,11 (2 H, s. a.), 1,48 -1,82 (3 H, m). EM (CL/EM) T.R. = 0,82; [M+H]+ = 290,3.
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(R)-N-(5-fenilpiridin-3-il)-4H-1’-azaspiro[oxazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina
Etapa A: 5-fenilpiridin-3-amina
10 Se calentó una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (248 mg, 1,43 mmol), Pd(PPh3)4 (50,4 mg, 0,04 mmol), tolueno (3 ml), carbonato de sodio (2 M, 3 ml, 6 mmol) y ácido fenilborónico (195 mg, 1,60 mmol) disuelto en etanol (3 ml) durante 4 horas en un baño de aceite a 90 °C y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. Se transfirió la mezcla de reacción a un embudo de separación y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
15 acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano al 80 %) para obtener 5-fenilpiridin-3-amina (31,9 mg, 0,19 mmol, rendimiento del 13 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,17 -8,42 (m, 1 H), 8,02 -8,20 (m, 1 H), 7,32 7,62 (m, 4 H), 7,25 (s, 1 H), 7,06 -7,20 (m, 1 H). EM (CL/EM) T.R. = 0,91; [M+H]+ = 171,09.
20
Etapa B: (R)-N-(5-fenilpiridin-3-il)-4H-1’-azaspiro[axazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina
25 Se preparó (R)-N-(5-fenilpiridin-3-il)-4H-1’-azaspiro[oxazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina siguiendo los procedimientos generales del ejemplo de referencia 1, etapas A-B con 5-fenilpiridin-3-amina (de la etapa A anterior) como material de partida. RMN de 1H (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8,40 (s. a., 2 H), 7,66 (d, J=7,32 Hz, 2 H), 7,46 -7,56 (m, 3 H), 7,43 (d, J=7,32 Hz, 1 H), 3,79 -4,02 (m, 1 H), 3,51 -3,68 (m, 1 H), 3,22 (d, J=14,95 Hz, 1 H), 3,02 -3,15 (m, 1 H), 2,72 -2,99 (m, 3 H), 2,14 (s. a., 2 H), 1,76 (dd, J=9,31, 4,12 Hz, 3 H), 1,12 -1,35 (m, 1 H). EM
30 (CL/EM)
T.R. = 0,90; [M+H]+ = 335,17.
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(R)-N-(3,4-bipiridin-2’-il)-4H-1’-azaspiro[oxazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina
5
Se preparó (R)-N-(3,4’-bipiridin-2’-il)-4H-1’-azaspiro[oxazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina a partir de 4bromopiridin-2-amina, ácido piridin-3-ilborónico y complejo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) y diclorometano siguiendo los procedimientos generales del ejemplo de referencia 2, etapas A-B. RMN de 1H (500
10 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (s. a., 2 H), 8,66 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,14 (s. a., 1 H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,26 (s. a., 2 H), 3,85 (s. a., 1 H), 3,58 (s, 1 H), 3,00 (s. a., 2 H), 2,67 (s. a., 4 H), 1,90 (s. a., 2 H), 1,59 (s. a., 2 H), 1,45 (s. a., 1 H). EM (CL/EM) T.R. = 0,12; [M+H]+ = 336,18.
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(R)-N-(6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)-4H-1’-azaspiro[oxazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina
20 Etapa A: 4-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina
Se agitó una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (5,96 g, 40 mmol), 1H-pirazol (2,72 g, 40,0 mmol) y carbonato de cesio
25 (13,03 g, 40,0 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó la reacción en 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc. Se concentraron las capas orgánicas combinadas y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de 240 g de gel de sílice con acetato de etilo en hexano del 0 al 20 % para proporcionar 4-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina (4,80 g, rendimiento del 66 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,77 (1 H, d, J=0,76 Hz), 8,55 (1 H, d, J=2,77 Hz), 7,96 (1 H, d, J=1,01 Hz), 7,80 (1 H, d, J=1,01 Hz), 6,51 (1 H, dd,
30 J=2,64, 1,64 Hz). CLEM: TR = 0,86 min, MH+ = 181,1.
Etapa B: 6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
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Se calentó una solución de 4-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina (1,31 g, 7,25 mmol) en amoníaco 2 M (20 ml, 40,0 mmol) / isopropanol a 80 °C en un vial cerrado durante 24 h. Se almacenó la reacción a temperatura ambiente durante 4 días. Se filtró el precipitado sólido y se secó para dar 6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (1,15 g, rendimiento del 98 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,53 (1 H, dd, J=2,52, 0,50 Hz), 8,30 (1 H, d, J=0,76 Hz), 7,82 (1 H, d, J=1,01 Hz), 7,19 (2 H, s.a.), 6,88 (1 H, d, J=1,01 Hz), 6,55 (1 H, dd, J=2,64, 1,64 Hz). CLEM: TR = 0,52 min, MH+ = 162,1.
10
A una solución de 6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (1,0 g, 6,20 mmol) en DMF (18 ml) se le añadió gota a gota NaOH 10 M (1,24 ml, 12,4 mmol), disulfuro de carbono (0,933 ml, 15,5 mmol), NaOH (1,24 ml, 12,4 mmol) y yodometano (0,966 ml, 15,5 mmol) a intervalos de 15 min. Se mantuvo la agitación durante la noche y se vertió la
15 mezcla en agua. Se filtró el precipitado color canela, se lavó con agua y se secó para proporcionar dimetil 6-(1Hpirazol-1-il)pirimidin-4-ilcarbonimidoditioato (136 mg, rendimiento del 8 %). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,74 (1 H, d, J=1,01 Hz), 8,64 (1 H, d, J=2,52 Hz), 7,82 (1 H, d, J=1,26 Hz), 7,40 (1 H, d, J=1,01 Hz), 6,57 (1 H, dd, J=2,64, 1,64 Hz), 2,58 (6 H, s). CLEM: TR = 0,96 min, MH+ = 266,1.
20 Etapa D: (R)-N-(6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)-4H-1’-azaspiro[oxazol-5,3’-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina
Se agitó una suspensión de diclorhidrato de (S)-3-(aminometil)quinuclidin-3-ol (135 mg, 0,59 mmol), dimetil 6-(1H
25 pirazol-1-il)pirimidin-4-ilcarbonimidoditioato (130 mg, 0,49 mmol) y carbonato de cesio (399 mg, 1,23 mmol) en DMF (1,2 ml) a 75 °C durante 2 h. Se concentró la reacción y se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de 40 g de gel de sílice con un ciclo previo de [MeOH/NH4OH 95:5] en EtOAc al 1 % y después [MeOH/NH4OH 95:5] en CHCl3 al 1 % isocrático para proporcionar (R)-N-(6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)-4H-1’-azaspiro[oxazol-5,3’biciclo[2.2.2]octan]-2-amina (105 mg, rendimiento del 66 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 9,46
30 (1 H, s. a.), 8,58 (1 H, d, J=1,01 Hz), 8,50 (1 H, dd, J=2,64, 0,63 Hz), 7,74 (1 H, d, J=1,01 Hz), 7,47 (1 H, s. a.), 6,44 (1 H, dd, J=2,64, 1,64 Hz), 3,98 (1 H, d, J=9,57 Hz), 3,65 (1 H, d, J=9,57 Hz), 3,39 (1 H, dd, J=14,86, 1,51 Hz), 2,71 3,09 (5 H, m), 2,10 -2,26 (2 H, m), 1,69 -1,80 (1H, m), 1,48 -1,64 (2 H, m). CLEM: TR = 0,51 min, MH+ = 326,2.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
imagen1 yimagen2 5o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lareivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10
- 3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, artritis reumatoide, artrosis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o diabetes.15 4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 para el tratamiento de la esquizofrenia.
- 5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.16
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