ES2548253T3 - Métodos para el tratamiento de tumores sólidos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I ópticamente activo**Fórmula** una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto ópticamente activo de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un sujeto.

Description

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inhibió la p110β con una CE-50 de aproximadamente 150 nM, y la p110δ con una CE-50 de aproximadamente 15 nM, mientras que mostraba mucha menos actividad sobre la p110α (la CE-50 era superior a 2000 nM). Incluso si su actividad frente a la p110β es inferior a su actividad sobre la p110δ, ya que la p110β es la isoforma dominante de la p110 que se observa en tumores sólidos, se cree que la actividad sobre la isoforma delta es menos importante
5 para su actividad en tumores sólidos que su actividad sobre la p110β. Esto también es consistente con la observación de que el Compuesto I exhibe actividad frente a tumores que expresan muy poco o nada de la p110δ (sugiriendo que no dependen de esto), y frente a las líneas celulares tumorales en las que la p110α está activada (véase la discusión anterior sobre la T47D), sugiriendo que unos elevados niveles de la isoforma alfa no reducen la sensibilidad al Compuesto I.
10 La selectividad con respecto a la p110α es importante para el perfil de seguridad del Compuesto I: la p110α desempeña un papel esencial en la señalización de la insulina y el metabolismo de la glucosa. Los inhibidores no selectivos de la PI3K que también inhiben la actividad p110α se espera que causen efectos secundarios o efectos adversos inespecíficos al afectar a la señalización de la insulina y/o el metabolismo de la glucosa, lo cual no parece
15 que ocurra con el Compuesto I. Se cree que contribuye a la reducción de los efectos inespecíficos para el Compuesto I.
El Compuesto I también es selectivo para estas isoformas de la PI3K respecto a otras quinasas lipídicas, que incluyen otras quinasas PIK3, DNA-PK (otra serina-treonina quinasa), y mTOR. Esta tabla proporciona las CI50 para 20 la inhibición de la actividad quinasa de estas otras quinasas lipídicas:
PIKC3
2500 nM
DNA-PK
13.000 nM
mTOR
100.000 nM
Asimismo, el Compuesto I tiene una actividad comparativamente baja sobre la p110α en un sistema de transformación celular diseñado para medir la actividad funcional es estas quinasas, si bien es un potente inhibidor 25 tanto de la p110β como de la p110δ en ese ensayo. Véase el ejemplo 1. Se ha comunicado que este sistema de transformación de fibroblastos de embrión de pollo (FEP) es un modo útil para evaluar la actividad funcional de la vía de señalización de la PI3K. Denley, et al., "Oncogenic signaling of class I PI3K isoforms," Oncogene, vol. 27(18), 2561-74 (2008). La transformación de las células FEP en el ensayo depende de la actividad quinasa funcional. Kang, et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. EE.UU., vol. 103(5), 1289-94 (2006). La lectura de este ensayo se basa en la
30 frecuencia de la transformación de las células FEP expuestas a vectores virales que portan una isoforma p110 específica de interés. Véase la Figura 3.
En este sistema, no se alcanzó una CE-50 para la actividad funcional de la p110α a la concentración más alta del Compuesto I ensayado (2000 nM); la CE-50 para la inhibición de la actividad funcional de la p110β por el 35 Compuesto I fue de aproximadamente 150 nM; y la CE-50 para la inhibición de la actividad funcional de la p110δ por el Compuesto I fue de aproximadamente 15 nM.
Análogamente, otros ensayos funcionales de la inhibición de isoformas específicas ensayos basados en células mostraban que el Compuesto I tenía una actividad mayor sobre las isoformas delta y beta de la p110 que sobre la 40 p110α. El ensayo de la p110α usó células SW3T3 estimuladas por el FCDP, y la actividad quinasa p110 se midió mediante la fosforilación de la Akt. La actividad p110β se midió mediante estimulación con ácido lisofosfatídico de la fosforilación de la Akt en fibroblastos de embriones de ratón. La actividad p110δ se midió mediante la estimulación cruzada con anticuerpos anti-FcεR1 del movimiento del CD63 a la superficie de los basófilos. Finalmente, la actividad p110γ se midió mediante la estimulación con fMLP del movimiento del antígeno CD63 a la superficie
45 celular de los basófilos. De nuevo, el Compuesto I mostraba poca inhibición de la isoforma alfa, y fue el más activo sobre las isoformas delta y beta.
Ensayo basado en células
p110α > 20.000
p110β
1.200
CE-50 (nM)
p110δ FB/WB 8,4/19
p110γ
3.000/5.400
Tal y como ilustra la Figura 4, el Compuesto I a una concentración 10 micromolar inhibe la fosforilación de la Akt,
50 que es un mediador corriente abajo de la activación de la PI3K (Véase la Figura 1), en dos líneas celulares cancerosas, la T47D (cáncer de mama) y la OVCAR-3 (cáncer de ovario). Es significativo destacar que la T47D tiene una mutación que activa la p110α, aunque el Compuesto I proporciona buena actividad frente a esta línea celular, demostrando además que la actividad antitumoral de este compuesto lo más probable es que resida en su efecto sobre otras isoformas más que sobre la p110α.
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El Compuesto I se ha ensayado también en una batería de ensayos de células tumorales conocida como el panel NCI. Este demostró una inhibición sustancial del crecimiento de la mayoría de las líneas celulares cancerosas en el panel, y fue generalmente más activa sobre estas líneas celulares cancerosas que el Compuesto B, el cual se incluyó a efectos de comparación. La tabla siguiente muestra la IG-50 (la concentración que proporciona un 50 % de inhibición del crecimiento, en µM) para cada compuesto en estos ensayos de cultivos celulares.
Tipo de tumor
Línea celular IG-50 (µM) Compuesto B IG-50 (µM) Compuesto I
Carcinoma no microcítico de pulmón
A549 50,4 20,7
EKVX
28,2 16,7
HOP-62
39,7 14,8
HOP-92
34,8 0,3
NCI-H226
100 100
NCI-H23
100 100
NCI-H322M
32,2 10.5
NCI-H460
34,7 25,7
NCI-H522
52,7 51,8
Cáncer de colon
COLO 205 30,1 33,8
HCC-2998
53,3 32,4
HCT-116
54,3 37,9
HCT-15
48,4 30,3
HT29
39,1 16.5
KM12
54,1 2
SW-620
86,4 69,3
Cáncer del SNC
SF-268 29,8 1,89
SF-295
8,18 1,81
SF-539
28,6 15,9
SNB-19
54,8 19,3
SNB-75
2,96 0,0594
U251
70,4 59,6
Melanoma
LOX IMVI 31,1 36,1
MALME-3M
31,6 4,58
M14
58,4 88,9
SK-MEL-2
100 100
SK-MEL-28
38,6 12,8
SK-MEL-5
32,9 31,3
UACC-257
33,5 17,4
UACC-62
4,2 1,43
Ovario
IGROV1 3,54 2,7
OVCAR-3
15,5 0,316
OVCAR-4
100 100
OVCAR-5
40,1 27,7
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OVCAR-8
96 44,6
SK-OV-3
13,8 4,02
Renal
786-0 5,48 1,99
A498
2,38 0,615
ACHN
24,4 10,7
CAKI-1
13,4 1,01
RXF 393
74,2 1,14
SN12C
11 22,5
TK-10
31,7 1,24
UO-31
5,32 2,01
Próstata
PC-3 12 0,647
DU-145
43,8 1,35
Cáncer de mama
MCF7 7,08 2,54
ADR-RES
77,9 58,6
MDA-MB-231
100 100
HS 578T
6,91 2,24
MDA-MB-435
16,4 43,1
BT-549
14,3 0,538
T-47D
3,18 0,571
MDA-MB-468
13,6
Como medio de comparación de la actividad global de estas dos compuestos sobre diversos tipos de células de tumor sólido, se determinaron para cada compuesto los números de líneas celulares que tenían valores de IG-50 de 2 micromolar o menos; estas líneas celulares se consideraron particularmente sensibles. Usando esta medida, un
5 1,8 % de las líneas celulares eran particularmente sensibles al Compuesto B a este nivel, mientras que el 39 % eran particularmente sensibles al Compuesto 1 a la misma concentración. A pesar de la similitud estructural con el Compuesto B, es evidente que el Compuesto I es mucho más activo sobre tumores sólidos que el Compuesto B.
A continuación se da una tabla del número de líneas celulares para cada tipo de tumor que se encontró que tenía 10 valores de IG-50 de menos de 2 micromolar para el Compuesto 1.
Tipo de tumor
Número de líneas celulares % CE-50 < 2 µM
CNMP
1/9 11 %
Colon
1/7 14 %
SNC
3/6 50 %
Melanoma
1/8 12 %
Ovario
2/6 33 %
Próstata
2/2 100 %
Renal
6/8 75 %
Mama
5/8 62 %
En una realización particular, el cáncer es un tumor sólido tal como el cáncer de pulmón (el carcinoma no microcítico de pulmón, el carcinoma microcítico de pulmón), el cáncer de colon, el cáncer del SNC, el melanoma, el cáncer de
15 ovario, el cáncer renal, el cáncer de próstata o el cáncer de mama. Tal y como indica la anterior tabla, los cánceres de mama, renal, de próstata y del SNC son particularmente sensibles al Compuesto I, de modo que, en algunas realizaciones, el método se usa para tratar un sujeto que tiene cualquiera de estos cánceres.
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En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I para su uso en los métodos descritos en el presente documento es al menos un 80 % el enantiómero S, conteniendo menos del 20 % de su isómero enantiomérico R. En algunas 5 realizaciones el compuesto tiene un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos un 90 % o al menos un 95 % que favorece al isómero S.
En determinadas realizaciones, el compuesto está compuesto fundamentalmente por el enantiómero S, en el que el isómero comprende al menos un 66-95 %, o aproximadamente un 85-99 % del isómero S, en exceso con respecto a
10 cualquier enantiómero R presente. En determinadas realizaciones, el compuesto comprende al menos un 95 % del enantiómero S. En los experimentos con células y con pacientes proporcionados en la sección de ejemplos, la muestra del Compuesto I usada fue más del 99 % el enantiómero S, con menos del 1 % del enantiómero R.
La expresión "inhibidor selectivo de la PI3Kδ" o "inhibidor selectivo de la PI3Kβ", etc., tal y como se usa en el
15 presente documento, se refiere a un compuesto que inhibe la isoenzima PI3Kδ o la PI3Kβ, respectivamente, de un modo más eficaz que al menos otra isoenzima de la familia de la PI3K. El inhibidor selectivo puede inhibir también otras isoenzimas de la PI3K, pero requiere concentraciones mayores para alcanzar el mismo grado de inhibición de las otras isoenzimas. "Selectivo" se puede usar también para describir un compuesto que inhibe una PI3-quinasa particular más que un compuesto comparable. Un compuesto "inhibidor selectivo de la PI3Kδ" se entiende que es
20 más selectivo para la PI3Kδ que compuestos convencional y genéricamente designados como inhibidores de la PI3K, por ejemplo, la wortmanina o el LY294002, los cuales se consideran inhibidores no selectivos de la PI3K.
"Tratar" tal y como se usa en el presente documento se refiere a inhibir un trastorno, es decir, detener su desarrollo; aliviar el trastorno, es decir, provocar su regresión; o mejorar el trastorno, es decir, reducir la gravedad de al menos
25 uno de los síntomas asociados al trastorno. En algunas realizaciones, "tratar" se refiere a prevenir que aparezca un trastorno en un animal que está predispuesto al trastorno, pero que aún no se le ha diagnosticado que lo padece. "Trastorno" se pretende que englobe trastornos médicos, enfermedades, dolencias, síndromes, y similares, sin limitación.
30 En determinadas realizaciones, la invención proporciona un compuesto para su uso en métodos para tratar un tumor sólido, normalmente un carcinoma no hematopoyético. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido seleccionado de entre el cáncer pancreático; el cáncer de vejiga; el cáncer colorrectal; el cáncer de mama; el cáncer de próstata; el cáncer renal; el cáncer hepatocelular; el cáncer de pulmón; el cáncer de ovario; el cáncer de cuello uterino; el cáncer gástrico; el cáncer de esófago; el cáncer de cabeza y cuello; el melanoma; cánceres
35 neuroendocrinos; cánceres del SNC; tumores cerebrales; el cáncer óseo; y el sarcoma de los tejidos blandos. En algunas realizaciones es el cáncer de pulmón (el carcinoma no microcítico de pulmón, el carcinoma microcítico de pulmón), el cáncer de colon, el cáncer del SNC, el melanoma, el cáncer de ovario, el cáncer renal, el cáncer de próstata o el cáncer de mama. En algunas realizaciones, el cáncer es el cáncer de mama, de pulmón, de colon, renal, de ovario o de próstata.
40 En determinadas realizaciones, la invención proporciona un compuesto para su uso en métodos para tratar un tumor sólido que está asociado a una actividad de señalización celular anormal o indeseada mediada por la PI3Kβ. En determinadas realizaciones, el tumor sólido se selecciona de entre el grupo que consiste en el cáncer pancreático; el cáncer de vejiga; el cáncer colorrectal; el cáncer de mama, que incluye el cáncer de mama metastásico; el cáncer de
45 próstata, que incluye el cáncer de próstata dependiente de andrógenos y el no dependiente de andrógenos; el cáncer renal, que incluye, por ejemplo, el carcinoma de células renales metastásico; el cáncer hepatocelular; el cáncer de pulmón, que incluye, por ejemplo, el carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP), el carcinoma bronquioalveolar (CBA), y el adenocarcinoma del pulmón; el cáncer de ovario, que incluye, por ejemplo, el cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; el cáncer de cuello uterino; el cáncer gástrico; el cáncer de esófago; el
50 cáncer de cabeza y cuello, que incluye, por ejemplo, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; el melanoma; el cáncer neuroendocrino, que incluye los tumores neuroendocrinos metastásicos; los tumores cerebrales, que incluyen, por ejemplo, el glioma, el oligodendroglioma anaplásico, el glioblastoma multiforme en
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adultos, y el astrocitoma anaplásico en adultos; el cáncer óseo; y el sarcoma de los tejidos blandos.
En una realización, el cáncer que se va a tratar con el compuesto descrito en el presente documento es un tumor sólido que exhibe una pérdida funcional de actividad de la PTEN (fosfatasa y homólogo de tensina, una fosfatasa 5 que actúa como supresor de tumores). La pérdida de actividad de la PTEN ocurre con frecuencia en los cánceres, y mejora la sensibilidad de un tumor a los inhibidores de la PI3K. El panel NCI contiene un número de líneas celulares conocidas por tener mutaciones en la PTEN, y un 70 % de estas líneas celulares fueron inhibidas por el Compuesto I, y dos de las que no eran sensibles al Compuesto I demostraron no tener pérdida funcional de actividad de la PTEN. La tabla siguiente resume las líneas celulares que se encontraron que eran sensibles al Compuesto I y las 10 mutaciones conocidas en estas líneas celulares. De estas mutaciones, solo la PTEN se encontró que estaba significativamente correlacionada con la eficacia del Compuesto I (p < 0,036).
Tipo de tumor
CDKN2 TP53 PTEN PI3KCA BRAF HRAS SMAD4 BRCA1
Hop-92
X X
KM12
X X X
SF-268
X X
SF-295
X X
SNB-75
X
UACC-62
X X X
IGROV-1
X X X X
OVCAR-3
X
786-0
X X X
A498
X
CAK1-1
X
RXF-393
X X X
TK-10
X
UO-31
X
PC-3
X X
DU-145 (RB1)
X X
MCF7
X E545K
HS-578T
X X
BT-549 (RB1)
X
T47D
X H1047R
50 %
75 % 35 % 10 % 5 % 5 % 5 % 10 %
En consecuencia, los tumores sólidos con actividad fosfatasa de la PTEN significantemente reducida son
15 particularmente adecuados para el tratamiento con el Compuesto I. El Instituto Wellcome Trust Sangrer recientemente publicó información sobre la incidencia de mutaciones de la PTEN en tejidos tumorales primarios, indicando que los tumores de mama, del SNC, de cuello uterino, endometriales, renales, de ovario, de próstata, de piel, de testículos, y de tracto urinario incluyen frecuentemente mutaciones de la PTEN. En consecuencia, en algunas realizaciones, los métodos de la invención se usan para tratar un sujeto aquejado de uno o más de estos
20 cánceres particulares, o de un cáncer deficiente en PTEN seleccionado de entre los tumores de mama, del SNC, de cuello uterino, endometriales, renales, de ovario, de próstata, de piel, de testículos, y de tracto urinario.
En determinadas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento es útil en dirigirse a células que median la fosforilación de la Akt, ya que el Compuesto I inhibe la fosforilación de la Akt, tal y como se ilustra en la
25 Figura 4.
Para el tratamiento de un tumor sólido, es ventajoso que el compuesto de fórmula I exhiba una buena actividad frente a la p110β, ya que los tumores sólidos utilizan con frecuencia esta isoenzima bastante más o más que la p110δ. Por tanto, en algunas realizaciones, el tumor sólido es aquel que expresa la p110β a un nivel mayor que su
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Cuando el compuesto se administra por vía oral, se administra preferentemente en dos o más dosis al día. En algunas realizaciones, se administran tres dosis al día. En algunas realizaciones se administran cuatro dosis al día.
La dosificación puede continuar durante un día o durante múltiples días, tal como aproximadamente 7 días. En
5 algunas realizaciones, la dosificación diaria se continúa durante aproximadamente 14 días o aproximadamente 28 días. En algunas realizaciones, la dosificación se continúa durante aproximadamente 28 días y se interrumpe después durante aproximadamente 7 días; la eficacia del tratamiento puede ser evaluada durante la interrupción, cuando el tratamiento con el Compuesto I se ha detenido, y si la evaluación muestra que el tratamiento está consiguiendo el efecto deseado, se puede iniciar otro ciclo de tratamiento de 7-28 días con el Compuesto I.
10 Dependiendo de la vía de administración, se puede calcular una dosis adecuada de acuerdo con el peso corporal, el área de la superficie corporal, o el tamaño del órgano. El régimen de dosificación final será determinado por el médico encargado en vista de la buena práctica médica, considerando diversos factores que modifican la acción de los fármacos, por ejemplo, la actividad específica del agente, la identidad y la gravedad del estado de la enfermedad,
15 el grado de reacción del paciente, la edad, la dolencia, el peso corporal, el sexo, y la dieta del paciente, y la gravedad de cualquier infección. Factores adicionales que se pueden tener en cuenta incluyen el tiempo y la frecuencia de la administración, las combinaciones de fármacos, las sensibilidades de reacción, y la tolerancia/respuesta a la terapia. El ajuste adicional de la dosificación apropiada para el tratamiento que implica cualquiera de las formulaciones mencionadas en el presente documento es efectuado de modo rutinario por el
20 médico experto sin una experimentación excesiva, especialmente a la luz de la información y ensayos divulgados sobre dosificación, así como los datos farmacocinéticos observados en ensayos clínicos en humanos. Las dosificaciones apropiadas se pueden determinar mediante el uso de ensayos establecidos para determinar la concentración del agente en un líquido corporal u otra muestra junto con los datos de respuesta a la dosis.
25 La frecuencia de la dosificación dependerá de los parámetros farmacocinéticos del agente y la vía de administración. La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del ingrediente activo o para mantener el efecto deseado. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una dosis única, una dosis discreta múltiple, mediante infusión continua, mediante depósitos de liberación sostenida, o combinaciones de los mismos, según se requiera para mantener el nivel mínimo deseado del agente. Las
30 composiciones farmacéuticas de acción corta (es decir, de corta semivida) se pueden administrar una vez al día o más de una vez al día (por ejemplo, dos, tres, o cuatro veces al día). Las composiciones farmacéuticas de acción larga se pueden administrar cada 3 o 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas. Las bombas, tal como las bombas subcutáneas, las intraperitoneales o las subdurales, pueden ser preferidas para la infusión continua.
35 Los sujetos que responderán favorablemente al método de la invención incluyen sujetos médicos y veterinarios en general, que incluyen pacientes humanos. Entre otros sujetos para los cuales los métodos de la invención son útiles están los gatos, los perros, animales grandes, aves tales como pollos, y similares. En general, cualquier sujeto que se beneficiaría de un compuesto de fórmula I es apropiado para la administración del método de la invención.
40 Los datos biológicos divulgados en el presente documento se produjeron usando una muestra del Compuesto I que contenía menos del 1 % del isómero R y > 99 % del enantiómero S, tal y como será determinado mediante HPLC quiral usando una columna Chiralcel OD-H de 4,6 x 250 mm operada a 40 °C, usando una velocidad de flujo de 1 ml/min de hexanos / etanol 90:10. Este material se preparó tal y como se resume en la Figura 9. El material se caracterizó mediante HPLC y fue más de un 99 % puro (de acuerdo con la detección UV tanto a 214 nm como a
45 254 nm), y se caracterizó también mediante RMN y espectroscopía de masas por electropulverización. Era un polvo blanco.
imagen9
El material usado en los ejemplos tenía las siguientes características:
imagen14
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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