ES2548502T3 - Proceso para la obtención de derivados de ácido propiónico - Google Patents

Proceso para la obtención de derivados de ácido propiónico Download PDF

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Abstract

Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** o una sal del mismo, en el que se hidrogena un compuesto de la fórmula (II)**Fórmula** o una sal del mismo en presencia de un catalizador que contiene iridio; en el que el catalizador contiene iridio y un compuesto de la fórmula (III)**Fórmula** en donde R1 es hidrógeno, iso-propilo, fenilo o bencilo; y en donde R2 es fenilo, 3,5-di-metilfenilo o 3,5-di-tert-butil-fenilo

Description

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El proceso según la invención permite la síntesis del compuesto de la fórmula (I) con un alto exceso enantiomérico. Se realiza en diclorometano y puede evitarse el uso de mezclas complejas de disolventes. El proceso con el catalizador que contiene iridio proporciona un rendimiento especialmente alto y un alto exceso enantiomérico del compuesto de la fórmula (I). Además, se obtiene el compuesto de la fórmula (I) ópticamente puro sin tener que recurrir a la cristalización múltiple de las sales diastereoméricas.
El término “catalizador” indica un complejo de rutenio y de iridio, respectivamente, con un ligando quiral. En tales complejos de complejos de rutenio, el rutenio está caracterizado con preferencia por el número de oxidación II. En tales complejos de iridio, el iridio está caracterizado con preferencia por el número de oxidación I.
El término “alquilo” indica un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Además, este término se ejemplifica con resto del tipo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, iso-butilo, n-butilo, tert-butilo y similares, siendo preferidos el metilo, tert-butilo e iso-propilo.
El término “alcoxi” indica un grupo alquil-O-. Un grupo alcoxi preferido es el metoxi.
El término “cicloalquilo” indica un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El ciclohexilo es un cicloalquilo preferido.
El término “arilo” indica un resto fenilo o naftilo, con preferencia el resto fenilo, que puede estar opcionalmente mono-
o polisustituido, en especial mono-, di- o tri-sustituido por halógeno, hidroxi, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, alquilo), N(alquilo)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo, alcoxi, fenilo y/o feniloxi. Los sustituyentes preferidos son halógeno, alquilo, CF3 y alcoxi, en especial alquilo, CF3 y alcoxi.
El término “heteroarilo” indica un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. El término “heteroarilo” indica también restos aromáticos bicíclicos, que contienen dos anillos de 5 ó 6 eslabones, en los que uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, p.ej. indol o quinolina, o restos aromáticos bicíclicos parcialmente hidrogenados, p.ej. el indolinilo. Un resto heteroarilo puede tener un modelo de sustitución ya descrito antes con ocasión del término “arilo”. Los restos heteroarilo preferidos son el 2-tienilo y 2-furilo. Es especialmente preferido el 2-furilo.
El término “haluro” indica un átomo de halógeno que lleva carga negativa, por ejemplo el fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” abarca las sales del compuesto de la fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales alcalinas, p.ej. sales Na y K, sales alcalinotérreas, p.ej. sales Ca y Mg, y sales amónicas o sales de amonio sustituido por alquilo, p.ej. sales de trimetilamonio. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida del compuesto de la fórmula (I) es la sal sódica.
El término “η5” significa eta5 y se emplea normalmente en la química de coordinación. Indica el número de electrones compartidos entre el centro metálico y el ligando de un compuesto o complejo de coordinación.
Un proceso preferido es un proceso según la invención, en el que el catalizador contiene iridio y un compuesto de la fórmula (III), (VIII) o (IX)
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puede obtenerse “in situ”. Los ligandos de la fórmula (III), (IX), (X) u (XI) pueden prepararse con métodos de por sí conocidos, por ejemplo, los compuestos [Ir(COD)Cl]2 y [Ir+(COD)2]BF4 son productos comerciales, p.ej. de Strem Chemicals Inc., Newburgport, Mass., EE.UU., o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos de por sí conocidos, p.ej. J. Herde y col., Inorg. Syn. 18-20, 1974; o M. Green y col., J. Chem. Soc. 2334-2337, 1971.
El término “ligando neutro” se emplea aquí para indicar un ligando fácilmente intercambiable, por ejemplo una olefina del tipo etileno, propileno, cicloocteno, 1,5-hexadieno, norbornadieno, 1,5-ciclooctadieno, un nitrilo del tipo acetonitrilo o benzonitrilo, o también un disolvente del tipo tetrahidrofurano, tolueno, etc. Cuando están presentes más de un ligando de este tipo, los ligandos presentes podrán ser diferentes entre sí. Un ligando neutro preferido es el ciclooctadieno.
Ejemplos
Abreviaturas
η5-2,4-DMP = η5-2,4-dimetilpentadienilo, THF = tetrahidrofurano, NCMe = acetonitrilo, TFA = ácido trifluoracético, COD = 1,5-ciclooctadieno, BARF = tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato,
r.t. = t.amb. = temperatura ambiente, S/C = relación (mol/moles) entre sustrato y catalizador, HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia, ee = exceso enantiomérico = [(S)-(R)]/[(S)+(R)].
Todos los ligandos de ferrocenil-difosfina son productos comerciales de Solvias AG, CH-4002 Basilea. Los complejos de rutenio son productos comerciales de Umicore AG, D-63457 Hanau-Wolfgang o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a O. Briel y col. en “Catalysis of Organic Reactions”, 2009, 203, CRC Press, Boca Raton. Los ligandos de oxazolina-mono-fosfina (ligandos SIPHOX) y sus correspondientes complejos de iridio son productos comerciales de Nankai University, Tianjin 300071, China o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a Q.L. Zhou y col., J. Am. Chem. Soc. 130, 8584, 2008. El Xyl-Skewphos y 3,5-tBu-MeOBIPHEP son productos comerciales de Solvias AG, CH-4002 Basilea. El TRIFER es un producto comercial de Phoenix Chemicals, 34 Thursby Rod., Bromborough, Wirral CH62, 3PW, Reino Unido (UK) o un compuesto que puede obtenerse con arreglo a P. McCormack y col., Angew. Chem. Int. Ed. 46, 4141-44, 2007.
La numeración de los átomos de los ligandos SIPHOX se indica a continuación:
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Ligandos de fósforo quirales
Acrónimos
Nombre químico
Ph-Bn-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-difenilfosfino-1,1’-espirobiindano
Xyl-Bn-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-metilfenil)-fosfino-1,1’espirobiindano
DBT-Bn-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butil-fenil)-fosfino-1,1’espirobiindano
DBT-Ph-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-feniloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)-fosfino-1,1’espirobiindano
DBT-iPr-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1’espirobiindano
DBT-H-SIPHOX
7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’espirobiindano
TRIFER
1,1’-bis-[((1-N,N-dimetilamino)etilferrocenil)(fenilfosfino)]-ferroceno
Xyl-Skewphos
[1,3-dimetil-1,3-propanodiil]bis[di-(3,5-dimetilfenil)fosfina]
PPF-PtBu2
1-[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfina
Cy2PF-PtBu2
1-[2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfina
(4-CF3Ph)2PF-PtBu2
1-[2-(di-(4-trifluormetilfenil)fosfino)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfina
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Claims (6)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I)
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    o una sal del mismo, en el que se hidrogena un compuesto de la fórmula (II)
    o una sal del mismo en presencia de un catalizador que contiene iridio; en el que el catalizador contiene iridio y un compuesto de la fórmula (III)
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    en donde R1 es hidrógeno, iso-propilo, fenilo o bencilo; y en donde R2 es fenilo, 3,5-di-metilfenilo o 3,5-di-tert-butil-fenilo
  2. 2.
    Un proceso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (III) es: (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-difenilfosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-metilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-feniloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano; o (Sa)-7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1’-espirobiindano.
  3. 3.
    Un proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de la fórmula (III) es: (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano; o (Sa)-7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1’-espirobiindano.
  4. 4.
    Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que el catalizador es Ir(L1)(L2)nY en el que: L1 es un compuesto de la fórmula (III), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3; L2 es cicloocteno, 1,5-ciclooctadieno, etileno, 1,5-hexadieno o norbornadieno; Y es cloruro, yoduro, bromuro, fluoruro, trifluoracetato, tetrafluorborato, tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-borato, tetrafenilborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato, triflato, mesilato, perclorato, perbromato, peryodato, nitrato, hidrogenosulfato o acetilacetonato; y n es el número 1 ó 2.
  5. 5.
    Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que el catalizador es: [Ir((S,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato]; [Ir((S,S)-7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato]; o [Ir((S)-7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato].
  6. 6.
    El uso de un catalizador definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) definida en la reivindicación 1.
    - 14
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