ES2548535T3 - Formulaciones a base de nalbufina y sus utilizaciones - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica oral, en forma de comprimidos de 30 mg, de liberación inmediata, que comprende, en peso: - 4,69% de nalbufina/HCl, - 54,58% de manitol, - 37,8% de povidona, - 2% de crospovidona, - 0,10% de sílice anhidra coloidal, - 0,50% de estearilfumarato de sodio, - 0,33% de talco.
Description
E11758519
28-09-2015
Fórmula
- Materias primas
- unidad (mg) %
- Nalbufina/HCl
- 30,00 18,65
- Talco
- 4,47 2,70
- Sílice anhidra coloidal
- 0,74 0,45
- Avicel PH 200 (soporte de granulación)
- 23,17 14,00
- Tabletosa 80 (soporte de granulación)
- 79,44 48,00
- Povidona
- 7,45 4,50
- Estearato de magnesio
- 0,74 0,45
- Sepifilm LP014
- 14,89 9,00
- Crospovidona
- 3,72 2,25
- Alcohol 96º Surfin Pharma
- / /
- Agua purificada
- / /
- TOTAL
- 320,15 100,00
- Esta formulación se obtuvo siguiendo el protocolo siguiente:
- 5
- - pesada de las materias primas (balanza);
- -
- mezcladura de la nalbufina, el talco y la Tabletosa® y el Avicel®;
- -
- obtención de una solución aglomerante por la mezcladura de povidona y agua purificada;
- -
- pulverización de la solución aglomerante sobre la primera mezcla para obtener un granulado;
- -
- secado del granulado obtenido en lecho de aire fluidizado;
- 10
- - lubricación por adición de estearato de magnesio y sílice anhidra coloidal; XL, homogeneización e
- incorporación al granulado;
- -
- compresión directa de la mezcla;
- -
- preparación de la suspensión para el recubrimiento con película: Sepifilm® LP014 y alcohol;
- -
- recubrimiento con película, después secado.
- 15
- Ejemplo 3: comprimidos de 10 mg
- Fórmula
- Materias primas
- unidad (mg) %
- Nalbufina/HCl
- 10,00 11,86
- Avicel PH 200 (celulosa microcristalina) (soporte de granulación)
- 15,54 18,43
- Talco
- 1,54 1,83
- Tabletosa ® 80 (α-lactosa-monohidrato aglomerada (soporte de granulación)
- 44,94 53,28
- Estearato de magnesio
- 0,39 0,46
- Aerosil ® 200 (sílice)
- 0,39 0,46
E11758519
28-09-2015
- PVP K30
- 3,85 4,56
- Sepifilm LP014 (revestimiento)
- 7,70 9,13
- Total
- 84,70 100,00
. Esta formulación se obtuvo siguiendo el protocolo siguiente: -pesada de las materias primas (balanza); -homogeneización en el mezclador cúbico (8 L), 5 minutos a 150 rpm (nalbufina , Avicel® PH 200, talco,
5 Aerosil® 200, Tabletosa® 80 y PVP K30; -lubricación de la mezcla con el estearato de magnesio durante 1 minuto a 150 rpm; -compresión de la mezcla sobre Korsch (G009, diámetro 9); -preparación de la solución de revestimiento con Sepifilm LP014 y agua purificada sobre una placa magnética; -revestimiento acuoso de la mezcla comprimida sobre el LAF GPCG 1.
10 Ejemplo 3-1: comprimidos de 50 mg
- Materias primas
- unidad (mg) %
- Nalbufina/HCl
- 51,60 20,55
- Avicel® PH 200 (celulosa microcristalina) (soporte de granulación)
- 119,35 47,53
- PVP CL
- 12,50 4,98
- Lactosa
- 55,30 22,02
- Estearato de magnesio
- 1,25 0,50
- Aromatizante
- 10,01 3,98
- Sepifilm IR 777
- 1,08 0,44
- TOTAL
- 251,09 100,00
Esta formulación fue obtenida siguiendo el protocolo siguiente: -pesada de las materias primas (balanza); -homogeneización sobre el mezclador cúbico (8 L), 5 minutos a 150 rpm (nalbufina , Avicel®, lactosa, PVP CL
15 y aromatizante);
-lubricación de la mezcla con el estearato de magnesio durante 1 minuto a 150 rpm;
-compresión de la mezcla sobre Korsch (G009, diámetro 9);
-preparación de la solución de revestimiento con Sepifilm IR 777, agua purificada y aromatizante sobre una
placa magnética; 20 -revestimiento acuoso de la mezcla comprimida sobre el LAF GPCG 1.
Ejemplo 4: gránulos de 10 mg
Fórmula
- Materias primas
- unidad (mg) %
- Nalbufina/HCl
- 10,00 1,99
- Aroma enmascarante
- 146,72 29,20
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28-09-2015
- PEG 400
- 139,71 27,80
- Sucralosa (edulcorante)
- 18,54 3,69
- Aroma Caramel
- 12,84 2,56
- Neusilin UFL2 (soporte de granulación)
- 107,00 21,29
- Povidona K30 (PVP)
- 32,61 6,49
- Sepifilm LP014
- 32,60 6,49
- Talco
- 2,50 0,50
- TOTAL
- 502,52 100,00
Esta formulación fue obtenida siguiendo el protocolo siguiente: -pesada de las materias primas (balanza); -dispersión de PEG 400, nalbufina, sucralosa, aroma enmascarante, aroma caramel en etanol (agitador);
5 -Impregnación (mezclador y bomba peristáltica) de Neusilin UFL2 por esta mezcladura, calibración (rotor
oscilante) y secado (secador de lecho fluidizado, recipiente de pulverización por arriba); -adición de PVP 30 y agua purificada, y granulación de la mezcla obtenida (secador de lecho fluidizado, recipiente de pulverización por arriba);
- calibración de los gránulos (rotor oscilante y tamiz de 800 µm);
10 -adición de Sepifilm LP014 y agua para revestir las partículas, y secado (granulador de lecho fluidizado, recipiente Würster); -lubricación de las partículas revestidas con talco (mezclador cúbico).
Ejemplo 5: comprimidos de 30 mg
- Materias primas
- Fórmula unitaria Cantidad en mg % en peso
- Nalbufina/HCl
- 30,00 20,31
- PVP K30
- 9,83 6,65
- Poliplasdona XL
- 3,52 2,38
- Avicel PH200
- 1,19 1,76
- Tabletosa® 80
- 91,85 62,16
- Aerosil® 200
- 0,14 0,10
- Estearato de magnesio
- 0,71 0,48
- Talco
- 2,83 1,92
- Sepifilm® LP014
- 7,11 4,81
- Agua purificada
- / /
- TOTAL
- 147,75 100,00
15 Esta formulación fue obtenida siguiendo el protocolo siguiente: -pesada de las materias primas (balanza);
9
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28-09-2015
-mezcladura de la nalbufina, el talco y la Tabletosa® (soporte de granulación); -obtención de una solución aglomerante por la mezcladura de agua purificada con la PVP K30; -pulverización de la solución aglomerante sobre la primera mezcla para obtener un granulado; -secado del granulado obtenido en lecho de aire fluidizado;
5 -mezcladura de Avicel®, Aerosil®, y poliplasdona XL, homogeneización e incorporación al granulado; -lubricación de la mezcla por adición de estearato de magnesio; -compresión directa de la mezcla; -preparación de la suspensión para el recubrimiento con peliculado: Sepifilm® LP014 y agua purificada; -recubrimiento con pelicula, después secado.
10 Ejemplo 6: Estudio comparativo del tiempo de desintegración de los comprimidos con las formulaciones quepresentan diferentes soportes de granulación
Reemplazamiento de Tabletosa 80 por glicerofosfato de calcio
- Comprimidos revestidos
- Materias primas
- g mg % mg obtenido
- Nalbufina
- 63,978 30,865 20,659 30,947
- Talco
- 5,880 2,837 1,899 2,844
- Glicerofosfato de calcio
- 190,522 91,913 61,520 92,157
- PVP K30 al 25%
- 20,398 9,840 6,586 9,867
- Poliplasdona XL
- 8,130 3,922 2,625 3,932
- Avicel ph 200
- 4,067 1,962 1,313 1,967
- Aerosil 200
- 0,332 0,160 0,107 0,160
- Estearato de magnesio
- 1,634 0,788 0,528 0,790
- Sepifilm LP 014
- 14,750 7,116 4,763 7,135
- Agua purificada
- 132,72 - - -
- TOTAL
- 309,690 149,40 100,00 149,80
Las cantidades de las materias primas están muy próximas de las de la composición del ejemplo 5. Solo ha
15 cambiado el soporte de granulación en esta composición de comprimidos revestidos. Se ensayan los comprimidos de la composición anterior y los comprimidos según la composición del ejemplo 5. Se someten a una agitación constante en un medio mantenido a 37,0ºC (+/-0,5ºC) en un aparato de disolución. Las tomas se efectúan gracias a una bomba de pistón y de un colector de muestras a 5, 10, 15, 30 y 60 minutos. Estas tomas se analizan a continuación por HPLC.
20 Las condiciones de disolución son las siguientes: -Aparato 1 USP <711> (aparato con cestos) -Velocidad de rotación: 50 rpm -medio de disolución; HCl 0,1 N -volumen: 500 mL
25 -porción de ensayo: un comprimido de 30 mg.
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28-09-2015
Tabla 1: Tmax basado en los valores medios
- Formulación
- Tmax (h)
- Forma oral sólida del ejemplo 1, 30 mg
- 1,25
- Solución oral 30 mg (para comparación) de la forma IV administrada por vía oral
- 0,75
Se puede constatar que el Tmax está ligeramente desfasado para la forma oral sólida según la invención, comparativamente a la solución líquida de nalbufina.
Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos, valor medio aritmético
- Formulación
- Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/mL*h)
- Forma oral sólida del ejemplo 1, 30 mg
- 7,91 1,21 30,93 38,08
- Solución oral 30 mg (para comparación) de la forma IV administrada por vía oral
- 9,34 0,71 33,06 39,07
Se puede constatar que excepto el ligero desfase para la Tmax, los parámetros farmacocinéticos son comparables con la forma sólida según la invención y con la solución oral.
- Formulación
- Cmax relación AUCt relación AUCinf relación
- Forma oral sólida del ejemplo 1, 30 mg / solución oral 30 mg (para comparación)
- 0,85 0,94 0,97
- Formulación
- Cmax (ng/mL) AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/mL*h)
- Forma oral sólida del ejemplo 1, 30 mg
- 6,72 26,22 31,80
- Solución oral 30 mg (para comparación)
- 8,63 29,72 34,47
- Formulación
- Cmax relación AUCt relación AUCinf relación
- Forma oral sólida del ejemplo 1, 30 mg / solución oral 30 mg (para comparación)
- 0,78 0,88 0,92
15 Estos datos muestran que la forma oral sólida ensayada presenta una biodisponibilidad próxima a la observada para la forma i.v., administrada oralmente; se observa un ligero desfase de Tmax, pero la liberación obtenida sigue siendo muy rápida y esto no es perjudicial para el efecto terapéutico requerido.
Ejemplo 10: Estudio comparativo frente a la solución oral de referencia
Los datos del estudio precedente fueron comparados con los datos suministrados por la bibliografía. En base a la 20 linealidad de la dosis administrada, se obtienen los valores siguientes:
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28-09-2015
- Formulación
- Cmax (ng/mL) AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/mL*h)
- Forma oral sólida del ejemplo 1, 30 mg
- 7,91 30,93 38,08
- Solución oral de nalbufina 30 mg
- 6,88 30,93 34,25
- Formulación
- Cmax relación AUCt relación AUCinf relación
- Forma oral sólida del ejemplo 1, 30 mg / solución oral 30 mg (para comparación)
- 1,15 1,00 1,11
- Formulación
- Cmax (ng/mL) AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/mL*h)
- Forma oral sólida del ejemplo 1, 30 mg
- 6,72 26,22 31,80
- Solución oral de nalbufina 30 mg
- 6,24 28,15 31,57
- Forma oral sólida del ejemplo 1, 30 mg / solución oral 30 mg (para comparación)
- 1,08 0,93 1,01
Razonando sobre los valores geométricos medios, la biodisponibilidad anunciada para la solución oral de nalbufina 10 es comparable a la observada para la forma sólida.
Ejemplo 11: Estudio comparativo frente a la solución oral de referencia
Un segundo estudio de la fase 1, en un solo brazo, se efectuó sobre la formulación oral del ejemplo 2 (comprimidos 30 mg).
Este estudio se realizó administrando una dosis única de 30 mg de nalbufina a 12 voluntarios sanos, masculinos, en
15 ayunas. Se midieron diferentes parámetros: Tmax (tiempo al cabo del cual se disuelve la cantidad máxima de formulación), Cmax (cantidad máxima de formulación disuelta) y AUC (superficie situada debajo de la curva de concentración/tiempo).
Los datos observados fueron comparados con los datos obtenidos durante el estudio del ejemplo 9 para la forma
intravenosa (i.v.) de nalbufina administrada oralmente.
- Formulación
- Cmax (ng/mL) Tmax (ng/mL) AUCinf (ng/mL*h)
- Forma oral sólida del ejemplo 2, 30 mg
- 12,2 2,63 38,1
- Solución oral líquida 30 mg (para comparación)
- 9,3 3,11 39,1
También aquí, los valores observados son semejantes. Se advierte que los valores de Cmax y de AUC están próximos. El Tmax es más corto para la formulación según el ejemplo 2.
13
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