ES2549115T3 - Profármacos de buprenorfina administrables por vía transdérmica y composiciones resistentes al consumo excesivo de los mismos - Google Patents

Profármacos de buprenorfina administrables por vía transdérmica y composiciones resistentes al consumo excesivo de los mismos Download PDF

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Audra Lynn Stinchcomb
Miroslaw Jerzy Golinski
Dand Carmel Hammell
Jeffery Lynn Howard
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** y sales de los anteriores.

Description

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en la que R1 se compone de un enlazador biolábil (por ejemplo, éster, carbonato, carbamato u otra estructura enlazadora biolábil adecuada) y comprende además restos que se pueden seleccionar con el fin de controlar la velocidad y grado de absorción transdérmica y metabolismo. En el presente documento, se desvelan varias opciones para R1. También se incluyen en el presente documento la base libre, la sal, el éster, el hidrato, la amida, el enantiómero, el isómero, el tautómero, el polimorfo y el derivado de compuestos de Fórmula I.
R1 puede ser un carbonato de alquilo o un carbonato de alquilo oxigenado.
R1 puede ser un carbonato de alquilo hidroxilado. R1 puede ser un oxa-carbonato.
R1 puede ser un carbonato pegilado. R1 puede ser carbonato de metilo.
R1 puede ser un carbonato de alquilo oxigenado y tener 1 átomo de carbono de alquilo, 2 átomos de carbono de alquilo, 3 átomos de carbono de alquilo, 4 átomos de carbono de alquilo, 5 átomos de carbono de alquilo, 6 átomos de carbono de alquilo, 7 átomos de carbono de alquilo, 8 átomos de carbono de alquilo, 9 átomos de carbono de alquilo, 10 átomos de carbono de alquilo, 11 átomos de carbono de alquilo, 12 átomos de carbono de alquilo, 13 átomos de carbono de alquilo o 14 átomos de carbono de alquilo.
R1 puede ser un carbonato de alquilo y tener 2 átomos de carbono de alquilo, 3 átomos de carbono de alquilo, 4 átomos de carbono de alquilo, 5 átomos de carbono de alquilo, 6 átomos de carbono de alquilo, 7 átomos de carbono de alquilo o 8 átomos de carbono de alquilo.
R1 puede ser un carbonato pegilado que tenga de 1 unidad de repetición de etilenglicol, 2 unidades de repetición de etilenglicol, 3 unidades de repetición de etilenglicol, 4 unidades de repetición de etilenglicol, 5 unidades de repetición de etilenglicol, 6 unidades de repetición de etilenglicol, 7 unidades de repetición de etilenglicol o 8 unidades de repetición de etilenglicol. El carbonato de alquilo oxigenado puede tener 1 átomo de oxígeno, 2 átomos de oxígeno, 3 átomos de oxígeno, 4 átomos de oxígeno, 5 átomos de oxígeno, 6 átomos de oxígeno, 7 átomos de oxígeno, 8 átomos de oxígeno, 9 átomos de oxígeno, 10 átomos de oxígeno, 11 átomos de oxígeno o 12 átomos de oxígeno.
R1 puede ser un éster oxigenado. R1 puede ser un oxa-éster.
R1 puede ser un oxa-éster pegilado. R1 puede ser un oxa-éster pegilado que tenga de 1 unidad de repetición de etilenglicol, 2 unidades de repetición de etilenglicol, 3 unidades de repetición de etilenglicol, 4 unidades de repetición de etilenglicol, 5 unidades de repetición de etilenglicol, 6 unidades de repetición de etilenglicol, 7 unidades de repetición de etilenglicol o 8 unidades de repetición de etilenglicol. R1 puede ser un alquiléster oxigenado. R1 puede ser un alquiléster hidroxilado.
R1 puede ser un alquiléster oxigenado que tenga 1 átomo de carbono de alquilo, 2 átomo de carbono de alquilo, 3 átomo de carbono de alquilo, 4 átomo de carbono de alquilo, 5 átomo de carbono de alquilo, 6 átomo de carbono de alquilo, 7 átomo de carbono de alquilo, 8 átomo de carbono de alquilo, 9 átomo de carbono de alquilo, 10 átomo de carbono de alquilo, 11 átomo de carbono de alquilo, 12 átomo de carbono de alquilo, 13 átomo de carbono de alquilo
o 14 átomo de carbono de alquilo. Los ésteres oxigenados pueden tener 1 átomo de oxígeno, 2 átomos de oxígeno, 3 átomos de oxígeno, 4 átomos de oxígeno, 5 átomos de oxígeno, 6 átomos de oxígeno, 7 átomos de oxígeno, 8 átomos de oxígeno, 9 átomos de oxígeno, 10 átomos de oxígeno, 11 de oxígeno o 12 átomos de átomos de oxígeno.
Fórmula
Nombre de referencia Nombre químico
II
ALL00106 3,6,9-trioxadecil-carbonato de buprenorfina
III
ALL00107 metilcarbonato de buprenorfina (no de acuerdo con la invención)
IV
ALL00108 2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]acetiléster de buprenorfina
V
ALL00110 3,4-dihidroxibutilcarbonato de buprenorfina
VI
ALL00113 3,6-dioxaheptilcarbonato de buprenorfina
VII
ALL00114 2-(2-metoxietoxi)acetiléster de buprenorfina
VIII
ALL00115 3,6,9,12-tetraoxatridecilcarbonato de buprenorfina
IX
ALL00116 3,6,9,12-tetraoxatridecanoiléster de buprenorfina
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El uno o más profármacos de buprenorfina se seleccionan del grupo que consiste en:
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Otras realizaciones adicionales descritas en el presente documento son composiciones farmacéuticas que comprenden:
(a) un profármaco de buprenorfina seleccionado del grupo que consiste en:
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y (b) un excipiente farmacéutico.
Se desvelan procedimientos adicionales de administración transdérmica de un profármaco de buprenorfina a un mamífero que comprenden las etapas de seleccionar un profármaco de buprenorfina del grupo que consiste en:
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La afección médica se puede seleccionar del grupo que consiste en: dependencia de opioides, alcoholismo y dolor.
Composiciones resistentes al consumo excesivo
5 Debido a la posibilidad de que los fármacos agonistas opioides y agonistas-antagonistas opioides sean consumidos de manera excesiva por personas adictas a los opioides, es deseable incorporar dichos compuestos a formulaciones y formas de dosificación resistentes al o disuasorias del consumo excesivo, de modo que la posibilidad de un consumo excesivo por administración intravenosa, inhalación, ingestión oral u otros procedimientos se reduzca sustancialmente o se elimine. Por ejemplo, con la administración transdérmica, es deseable usar formas de
10 antagonistas opioides que se absorban mal con el fin de minimizar el efecto del antagonista opioide durante el uso transdérmico, pero conservar las propiedades del antagonista en el caso de que la forma de dosificación se intente consumir de manera excesiva.
En una realización, la composición farmacéutica contiene un agonista opioide o agonista/antagonista opioide tal como buprenorfina, o profármacos de un agonista o agonista/antagonista opioide, tal como un profármaco de
15 buprenorfina y un antagonista opioide. En una realización adicional, el antagonista opioide se selecciona del grupo que consiste en: naltrexona, 6-β-naltrexol, nalmefeno, naloxona y profármacos de los anteriores.
En una realización adicional, el antagonista opioide sería insoluble en la forma de dosificación y/o no absorbible a una velocidad terapéutica a través de la piel.
En una realización adicional, los profármacos de antagonista opioide ilustrativos incluyen aquellos compuestos de 20 fórmula (X):
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en la que R3 se compone de un enlazador biolábil (por ejemplo, éster, carbonato, carbamato u otra estructura enlazadora biolábil adecuada) y comprende además restos que se pueden seleccionar con el fin de controlar la velocidad y el grado de absorción transdérmica y metabolismo. En el presente documento, se desvelan varias
25 opciones para R3. También se incluyen en el presente documento la base libre, la sal, el éster, el hidrato, la amida, el enantiómero, el isómero, el tautómero, el polimorfo y el derivado de los mismos de compuestos de Fórmula (X).
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(b) administrar un profármaco de naltrexona de Fórmula (X), en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en: Fórmula (XI): -COC(CH3)3; Fórmula (XII): -COCH(CH3)2; Fórmula (XIII): -COCH2CH(CH3)2; Fórmula (XIV): -COCH(CH2CH3)2; Fórmula (XV): -CON(CH2CH3)2;
Fórmula (XVI): CON(CH(CH3)2)2; Fórmula (XVII): -COOCH(CH3)2;
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y Fórmula (XIX): -CO(CH2)2OCH3.
En una realización adicional, la afección médica se selecciona del grupo que consiste en: dependencia de opioides, alcoholismo y dolor.
Combinación con agentes no opioides
En una realización, la composición farmacéutica que contiene el opioide o profármaco de opioide también se podría combinar con un segundo agente farmacológicamente activo no opioide opcional para el tratamiento del dolor y/o el consumo excesivo de varios fármacos, incluyendo, por ejemplo, un cannabinoide (agonista, antagonista o agonista inverso), bupropión, hidroxibupropión, nicotina, nornicotina, vareniclina, doxepina, acetaminofeno, aspirina u otro fármaco antiinflamatorio no esteroideo. El cannabinoide podría consistir en uno o más de los fármacos o profármacos descritos en el documento US 2005/0266061 y la solicitud de patente provisional de EE.UU. Nº 60/952.746, presentada el 30 de julio de 2007. La lista anterior de compuestos adecuados para su uso como un segundo agente farmacológicamente activo no opioide opcional no pretende ser exhaustiva, pues, como cualquier experto habitual en la materia entendería, serían adecuados otros compuestos (tales como los encontrados en "Merck Index", XIII Edición y "the Physicians Desk Reference", LVIII Edición) para su uso como el segundo agente farmacológicamente activo no opioide opcional de la invención desvelada en el presente documento.
Excipientes farmacéuticos
Si se desea, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente", en el presente documento, significa cualquier sustancia, no un agente terapéutico en sí, usada como portador o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto, o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento, o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición. Los excipientes incluyen disolventes, agentes espesantes, potenciadores de la penetración, agentes humectantes, lubricantes, emolientes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un olor o un sabor desagradable, perfumes y sustancias añadidas para mejorar el aspecto o la textura de la composición. Cualquiera de dichos excipientes se puede usar en cualquier forma de dosificación de la presente divulgación. La lista anterior de excipientes no pretende ser exhaustiva, sino meramente ilustrativa, pues, como cualquier experto habitual en la materia reconocería, se podrían utilizar excipientes adicionales.
Las composiciones descritas en el presente documento que contienen excipientes se pueden preparar mediante cualquier técnica conocida por un experto habitual en la materia de la farmacia, industria farmacéutica, administración de fármacos, farmacocinética, medicina u otra disciplina relacionada que comprenda mezclar uno o más excipientes con un agente terapéutico.
Los ejemplos de agentes potenciadores de la penetración incluyen ácidos grasos C8-C22 tales como ácido isoesteárico, ácido octanoico y ácido oleico; alcoholes grasos C8-C22 tales como alcohol oleílico y alcohol laurílico; alquilésteres inferiores de ácidos grasos C8-C22 tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo
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Formulación en gel
92%
Etanol absoluto, USP/NF
5%
Etilenglicol, USP
2%
Hidroxipropilcelulosa Klucel
1%
Buprenorfina o profármaco de buprenorfina
Formulación en gel
91,75%
Etanol absoluto, USP/NF
5,0%
Etilenglicol, USP
1%
Buprenorfina o profármaco de buprenorfina
1,25%
Di-2(etilhexil)amina
0,5%
Carbopol 980, NF
0,5%
Miristato de isopropilo, USP/NF
Formulación en parche
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento son adecuados para su uso en dispositivos de administración transdérmica tales como parches. Por ejemplo, los compuestos y las composiciones que se describen en el presente documento son adecuados para su uso en un sistema de administración transdérmica modulado por membrana. En dicho sistema, el depósito que contiene el compuesto que se va a administrar por vía transdérmica al paciente está encapsulado en un compartimento poco profundo moldeado a partir de un soporte impermeable al fármaco y una membrana polimérica de control de la velocidad a través de la cual el compuesto que se va a administrar pasa de una manera controlada. En una realización, la superficie externa de la membrana tiene una capa delgada de un polímero adhesivo hipoalergénico compatible con el fármaco (por ejemplo, adhesivo de silicona o de poliacrilato), que se aplica para lograr un contacto íntimo del sistema transdérmico con la piel.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento también son adecuados para su uso en sistemas transdérmicos adhesivos controlados por difusión. En estas realizaciones, el depósito de fármaco se formula dispersando directamente el fármaco (o los fármacos) que se va a administrar en un polímero adhesivo y luego extendiendo el adhesivo medicado sobre una lámina plana de membrana de soporte impermeable al fármaco para formar una capa delgada de depósito de fármaco. Opcionalmente, sobre la capa de depósito de fármaco, se disponen otras capas adicionales de polímero adhesivo de control de la velocidad no medicado de espesor constante para producir un sistema de administración de fármacos adhesivo controlado por difusión.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento también son adecuados para su uso en sistemas de tipo dispersión de matriz. En estos sistemas, el depósito de fármaco se forma dispersando homogéneamente los fármacos en una matriz polimérica hidrófila o lipófila y, a continuación, moldeando el polímero medicado en un disco medicado con una superficie definida y un espesor controlado. Después, se pega el disco sobre una placa base oclusiva en un compartimiento fabricado a partir de un soporte impermeable a los fármacos. El polímero adhesivo se extiende a lo largo de la circunferencia para formar una tira de borde adhesivo alrededor del disco medicado.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento también son adecuados para su uso en sistemas de microdepósito. En estos sistemas, el depósito de fármaco se forma suspendiendo primero las partículas de fármaco en una solución acuosa de polímero hidrosoluble y luego dispersándolas homogéneamente en un polímero lipófilo mediante fuerza mecánica de alta cizalla para formar un gran número de esferas microscópicas, no lixiviables, de depósitos de fármaco. Dicha dispersión inestable se estabiliza rápidamente mediante la reticulación inmediata que produce un disco de polímero medicado con una superficie constante y un espesor fijo. Se produce un sistema terapéutico transdérmico en el que el disco medicado se encuentra en el centro y está rodeado de un borde adhesivo.
Las formulaciones de parche se pueden optimizar usando ensayos de difusión in vitro en la piel humana antes de la selección de dos o tres parches para los ensayos de estabilidad. En una realización, el fármaco y el adhesivo se formulan en una capa monolítica. El fármaco se puede mezclar con un adhesivo (por ejemplo, de tipo silicona, disponible en Dow Corning y otros fabricantes) en un disolvente (por ejemplo, cloruro de metileno o acetato de etilo). Esta mezcla de fármaco se extruiría entonces sobre una película de soporte de poliéster hasta un espesor uniforme de aproximadamente 100 micrómetros o superior con un aplicador de película húmeda de precisión. Se deja que el
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2.0 Datos cutáneos
Las muestras de piel usadas en los siguientes experimentos se obtuvieron mediante cirugía de reducción abdominal y cortando con un dermatomo hasta un espesor de aproximadamente 200 µm. Las muestras de piel usadas en el presente documento se congelaron a -20 ºC durante menos de un año.
3.0 Productos químicos
El acetonitrilo (grado HPLC), el ácido trifluoroacético, la trietilamina, el ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-etano-sulfónico (HEPES), el sulfato de gentamicina, la acetona, el hidróxido de sodio, la 4-dimetilaminopiridina y el bicarbonato de sodio se obtuvieron a través de Fisher Scientific (Fair Lawn, Nueva Jersey). El metanol (grado HPLC), el acetonitrilo (grado HPLC), la N-N'-diciclohexilcarbodiamida y el polietilenglicol 400 (PEG 400) se obtuvieron a través de VWR (West Chester, PA). El propilenglicol (PG), el trietilenglicol, el clorhidrato de buprenorfina, el trifosgeno, el cloroformiato de metilo, el cloroformiato de butenilo, el tetraóxido de osmio y las sales equilibradas de Hanks en polvo modificado se adquirieron en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). El éter de petróleo, el acetato de etilo, el hexano, el cloroformo, el sulfato de sodio anhidro, el hexano, el cloruro de metileno y el diclorometano se obtuvieron en Chemical Stores (Lexington, KY). El argón y el nitrógeno se adquirieron en Scott Gross Company, Inc. (Lexington, KY). El agua nanopura se obtuvo de un sistema de agua ultrapura NANOpure DiamondTM de Barnstead (Barnstead International, Dubuque, IA).
4.0 Síntesis de la base de buprenorfina y profármacos de buprenorfina
4.1 Síntesis de la base de buprenorfina
Se suspendió clorhidrato de buprenorfina (200 mg, 0,0004 mol) en aproximadamente 10 ml de diclorometano. Se añadió gota a gota trietilamina (80 mg, 0,0008 mol). Se agitó la solución hasta que todo el material se hubo disuelto. Se transfirió la solución a un embudo de decantación de 60 ml con enjuagues de diclorometano. Se añadieron aproximadamente 10 ml de agua al embudo y se agitó bien el contenido con la mano. Se dejó que se separaran las dos fases. Se retiró la capa de cloruro de metileno y se secó sobre sulfato de sodio anhidro durante varias horas. Se eliminó el cloruro de metileno se combinó con enjuagues en diclorometano del sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente mediante una corriente de nitrógeno, y se secó el producto final al vacío.
4.2 Síntesis de ALL00106 (3,6,9-trioxadecil-carbonato de buprenorfina)
Se disolvió monometiléter de trietilenglicol (60 mg, 0,0004 mol) en diclorometano y se enfrió la solución en un baño de hielo. Se disolvió trifosgeno (36 mg, 0,00013 mol) en diclorometano y se añadió esta solución lentamente a la solución de trietilenglicol con agitación y mientras se mantenía a 0 ºC. Se mantuvo la mezcla en atmósfera de argón y se agitó durante 3 horas.
Se suspendió clorhidrato de buprenorfina (200 mg, 0,0004 mol) en aproximadamente 10 ml de diclorometano. Se añadió gota a gota trietilamina (80 mg, 0,0008 mol). Se selló la solución y se agitó durante 3 horas.
Se combinaron las dos soluciones y se dejó que alcanzaran la temperatura ambiente. Se colocó la mezcla bajo argón y se dejó en agitación durante la noche. Se redujo el disolvente hasta un pequeño volumen en atmósfera de nitrógeno, y se añadió hexano para hacer precipitar el producto. Se retiró el producto por filtración y se secó al vacío. El producto resultante era un polvo blanco, ligeramente pegajoso.
4.3 Síntesis de ALL00107 (metil-carbonato de buprenorfina) (no de acuerdo con la invención)
Se suspendió el clorhidrato de buprenorfina (204 mg, 0,0004 mol) en 10 ml de diclorometano contenido en un vial de vidrio. Se colocó el vial en un baño de hielo y se enfrió el contenido hasta 0 ºC. Se añadió trietilamina (121 mg, 0,0012 mol) lentamente mientras se agitaba. Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (75,6 mg, 0,0008 mol) mientras se agitaba. Se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. Se redujo la solución hasta aproximadamente 1 ml bajo una corriente de nitrógeno. Se añadieron aproximadamente 5 ml de hexano para que precipitara el producto. Se eliminó el disolvente bajo una corriente de nitrógeno y luego al vacío hasta que se obtuvo un peso constante para el producto. El producto resultante era un polvo blanco.
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Para ALL00107, La RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) fue la siguiente: * = 6,86 (1H, d, J = 8,0); 6,60(1H, d, J = 8,0); 5,90 (1H, s, H-5); 4,46 (1H, d, J = 1,8); 3,85 (3H, s, OCO2CH3); 3,49 (s, 3H); 3,06-2,98 (2H, m); 2,93-2,84 (1H, m); 2,62 (1H, dd, J1 = 11,9, J2 = 5,1); 2,38-2,21 (4H, m); 2,12 (1H, t, J = 9,9); 1,98 (1H, dt, J1 = 12,7, J2 = 5,6); 1,94-1,78 (2H, m); 1,71 (1H, dd, J1 = 12,9, J2 = 2,2); 1,35 (3H, s, CH3C), 1,32 (1H, dd, J1 = 13,2, J2 = 9,4); 1,12-1,03 (1H, m); 1,03 (9H, s, C(CH3)3); 0,85-0,74 (1H, m); 0,72-0,62 (1H, m); 0,55-0,43 (2H, m, c-Pr); 0,16-0,07 (2H, m, c-Pr).
4.4 Síntesis de ALL00108 (2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]acetiléster de buprenorfina)
Se combinaron ácido 2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]acético (37 mg, 0,0002 mol), N-N'-diciclohexilcarbodiamida (62 mg, 0,0003 mol) y 4-dimetilaminopiridina (2,4 mg, 0,00002 mol) en diclorometano y se cubrieron con argón. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se suspendió el clorhidrato de buprenorfina (100 mg, 0,0002 mol) en diclorometano. Se añadió lentamente la mezcla anterior. Se mantuvo la mezcla en atmósfera de argón y se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Se redujo el disolvente hasta un pequeño volumen bajo nitrógeno y se añadió hexano para precipitar el producto. Se separó el producto por filtración y se secó al vacío. El producto resultante era un polvo blanco.
Para ALL00108, la RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) era la siguiente:  = 6,83 (1H, d, J = 8,0); 6,62 (1H, d, J = 8,0); 5,88 (1H, s, H-5); 4,45 (1H, d); 4,39 (2H, s, OCH2CO2); 3,80-3,76 (2H, m, PEG); 3,73-3,63 (4H, m, PEG); 3,57-3,53 (2H, m, PEG); 3,45 (s, 3H); 3,38 (s, 3H, CH2OCH3); 3,06-2,98 (2H, m); 2,93-2,84 (1H, m); 2,62 (1H, dd, J1 = 11,9, J2 = 5,1); 2,38-2,21 (4H, m); 2,12 (1H, t, J = 9,9); 1,98 (1H, dt, J1 = 12,7, J2 = 5,6); 1,94-1,78 (2H, m); 1,71 (1H, dd, J1 = 12,9, J2 = 2,2); 1,35 (3H, s, CH3C), 1,32 (1H, dd, J1 = 13,2, J2 = 9,4); 1,12-1,03 (1H, m); 1,04 (9H, s, C(CH3)3); 0,850,74 (1 H, m); 0,72-0,62 (1H, m); 0,55-0,43 (2H, m, c-Pr); 0,16-0,07 (2H, m, c-Pr),
4.5 Síntesis de ALL00110 (3,4-dihidroxibutil-carbonato de buprenorfina)
Se suspendió clorhidrato de buprenorfina (300 mg, 0,0006 mol) en diclorometano. Se añadió trietilamina (171 mg, 0,0012 mol) lentamente con agitación. Una vez disuelto todo el material, se añadió cloroformiato de 3-butenilo (81 mg, 0,0006 mol) lentamente bajo argón con agitación. Se dejó la mezcla en agitación durante una noche bajo argón a temperatura ambiente. Se redujo el volumen de la solución hasta aproximadamente 2 ml bajo una corriente de nitrógeno. Se añadió hexano para precipitar el producto (3-butenilcarbonato de buprenorfina), que se recuperó por filtración y se secó al vacío. Se disolvió el 3-butenil-carbonato de buprenorfina recuperado (360 mg, 0,0007 mol) en agua al 10% en acetona. Se añadió lentamente piridina (53 mg, 0,0007 mol) bajo argón con agitación, seguida de N-óxido de N-metilmorfolina (189 mg, 0,0014 mol), y se llevó la mezcla hasta 0 ºC en un baño de hielo. Se disolvió tetraóxido de osmio (48 mg, 0,0007 mol) en agua al 10% en acetona y se añadió lentamente bajo argón a 0 ºC con agitación. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se siguió agitando durante la noche. Se transfirió la solución a un embudo de decantación y se añadió más agua. Se añadió diclorometano y se mezclaron bien las dos fases por agitación manual. Después de la separación de fases, se eliminó la capa de cloruro de metileno y se secó durante varias horas sobre sulfato de sodio anhidro. Se redujo el volumen de solución bajo una corriente de nitrógeno y se añadió hexano para precipitar el producto final. Se recuperó el producto por filtración y se secó al vacío.
4.6 Síntesis de ALL00113 (3,6-dioxaheptil-carbonato de buprenorfina)
El mismo procedimiento que para ALL00106, partiendo de monometiléter de dietilenglicol (36 mg, 0,3 mmol), trifosgeno (26,7 mg, 0,09 mmol), clorhidrato de buprenorfina (150 mg, 0,3 mmol) y trietilamina (60,6 mg, 0,6 mmol), proporcionó 8 mg (4%) de ALL00113.
4.7 Síntesis de ALL00114 (2-(2-metoxietoxi)acetiléster de buprenorfina)
El mismo procedimiento que para ALL00116, partiendo de clorhidrato de buprenorfina (150 mg, 0,3 mmol), trietilamina (33,3 mg, 0,33 mmol), ácido 2-(2-metoxietoxi)acético (40,2 mg, 0,3 mmol), 4-dimetilaminopiridina (3,7 mg, 0,03 mmol) y N-N'-diciclohexilcarbodiimida (92,8 mg, 0,45 mmol), proporcionó 98 mg (56%) de ALL00114 en forma de un aceite de color blanquecino.
Para ALL00114, la RMN de 1H NMR (400 MHz, CDCl3) fue la siguiente:  = 6,81 (1H, d, J = 8,2); 6,60 (1H, d, J = 8,2); 5,88 (1 H, s, H-5); 4,43 (1H, d, J = 1,8); 4,39 (2H, s, OCH2CO2); 3,79-3,75 (2H, m, OCH2CH2O); 3,62-3,57 (2H, m, OCH2CH2O); 3,46 (s, 3H); 3,38 (s, 3H, CH2OCH3); 3,05-2,99 (2H, m); 2,96-2,84 (1H, m); 2,63 (1H, dd); 2,39-2,22 (4H, m); 2,12 (1H, t); 1,98 (1H, dt); 1,94-1,77 (2H, m); 1,71 (1H, dd, J1 = 13,0, J2 = 2,5); 1,36 (3H, s, CH3C), 1,32 (1H, dd, J1 = 13,2, J2 = 9,4); 1,13-1,01 (1 H, m); 1,04 (9H, s, C(CH3)3); 0,86-0,75 (1 H, m); 0,75-0,64 (1H, m); 0,550,44 (2H, m, c-Pr); 0,16-0,08 (2H, m, c-Pr),
4.8 Síntesis de ALL00115 (3,6,9,12-tetraoxatridecil-carbonato de buprenorfina)
El mismo procedimiento que para ALL00106, partiendo de monometiléter de tetraetilenglicol (62,4 mg, 0,3 mmol), trifosgeno (26,7 mg, 0,09 mmol), clorhidrato de buprenorfina (150 mg, 0,3 mmol) y trietilamina (60,6 mg, 0,6 mmol), proporcionó 107 mg (51%) de ALL00115 en forma de un sólido blanco pegajoso.
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profármaco (si se administra) por gramo de piel, la cantidad acumulada de buprenorfina en 24 h que ha penetrado en la muestra de piel (nmol), el flujo de la buprenorfina total en unidades de nmol/cm2/h, la mejora del flujo y el tiempo de retardo en horas. El valor de mejora del flujo de 3,2 para ALL00106 (3,8 ± 1,1/1,2 ± 0,2) y 2,0 para ALL00110 (2,4 ± 0,3/1,2 ± 0,2) muestra el aumento en el flujo de los profármacos de buprenorfina ALL00106 y ALL00110 con respecto al flujo de buprenorfina. También se muestra en la Tabla 9 un aumento en la concentración en la piel a las 24 h (µmol/g) y en la cantidad acumulada en 24 h (nmol) de la buprenorfina total para los profármacos de buprenorfina ALL00106 y ALL00110 con respecto a la de la buprenorfina.

Tabla 10. Datos de penetración de la buprenorfina (n = 3), ALL00110 (n = 3), ALL00114 (n = 3) y ALL00115 (n = 2) en la formulación en gel
Compuesto
Concentración en la piel a las 24 h (µmol/g) Cantidad acumulada en 24 horas (nmol) Flujo (nmol/cm2/h) Mejora del flujo Tiempo de retardo (h)
Buprenorfina
8,3 ± 4,0 2,5 ± 1,0 0,2 ± 0,0 - 6,0 ± 1,8
Buprenorfina total (ALL00110)
7,8 ± 7,5 1,9 ± 1,0 0,1 ± 0,1 0,7 12,4 ± ,1
Buprenorfina de ALL00110
0,7 ± 0,6 1,9 ± 1,0 0,1 ± 0,1 12,4 ± 4,1
ALL00110
7,1 ± 6,9 - - -
Buprenorfina total (ALL00114)
7,4 ± 2,8 6,3 ± 1,7 0,5 ± 0,2 2,5 11,3 ± 5,8
Buprenorfina de ALL00114
0,2 ± 0,1 6,3 ± 1,7 0,5 ± 0,2 11,3 ± 5,8
ALL00114
7,1 ± 2,8 - - -
Buprenorfina total (ALL00115)
1,4 ± 0,4 4,5 ± 1,3 0,2 ± 0,1 1,2 7,6 ± 0,5
Buprenorfina de ALL00115
0,1 ± 0,0 TA -
ALL00115
3,4 ± 0,6 4,5 ± 1,3 0,2 ± 0,1 7,6 ± 0,5
*Buprenorfina total = equivalentes de buprenorfina total administrados en forma de buprenorfina y/o profármaco
10 La Tabla 10 muestra la penetración in vitro de la buprenorfina y profármacos de buprenorfina en una formulación en gel. Los datos de la Tabla 10 proporcionan la concentración en la piel a las 24 h en µmol de buprenorfina y profármaco (si se administra) por gramo de piel, la cantidad acumulada de buprenorfina en 24 h que ha penetrado en la muestra de piel (nmol), el flujo de la buprenorfina total en unidades de nmol/cm2/h, la mejora del flujo y el tiempo de retardo en horas. El valor de mejora del flujo de 2,5 para ALL00114 (0,5 ± 0,2/0,2 ± 0,0) y 1,2 para
15 ALL00115 (0,2 ± 0,1/0,2 ± 0,0) muestra el aumento en el flujo de los profármacos de buprenorfina ALL00114 y ALL00115 con respecto al flujo de buprenorfina. También se muestra en la Tabla 10 un aumento en la cantidad acumulada en 24 h (nmol) de la buprenorfina total para los profármacos de buprenorfina ALL00114 y ALL00115 con respecto a la de la buprenorfina.
Tabla 11. Datos de penetración de la buprenorfina (n = 3), ALL00108 (n = 2), ALL00114 (n = 2) y ALL00115 (n = 20 2) en propilenglicol
Compuesto
Concentración en la piel a las 24 h (µmol/g) Cantidad acumulada en 24 horas (nmol) Flujo (nmol/cm2/h) Mejora del flujo Tiempo de retardo (h)
Buprenorfina
1,1 ± 0,1 3,0 ± 0,7 0,3 ± 0,1 - 13,8 ± 0,8
Buprenorfina total (ALL00108)
2,4 ± 0,7 5,8 ± 0,7 0,5 ± 0,0 1,7 10,9 ± 2,4
Buprenorfina de ALL00108
ND 5,8 ± 0,7 0,5 ± 0,0 10,9 ± 2,4
ALL00108
2,4 ± 0,7 - - -
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Claims (1)

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    imagen6
    en la que R3 es seleccionado del grupo que consiste en: H; -COC(CH3)3; -COCH(CH3)2;-COCH2CH(CH3)2; -COCH(CH2CH3)2; -CON(CH2CH3)2; -CON(CH(CH3)2)2; -COOCH(CH3)2;
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    y -CO(CH2)2OCH3; para la preparación de una composición farmacéutica con un excipiente farmacéuticamente aceptable para su aplicación en la piel de un mamífero.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
WO2007056142A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Theraquest Biosciences, Llc Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use therefor
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
WO2008134071A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US20080069871A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-20 Vaughn Jason M Hydrophobic abuse deterrent delivery system
ES2549115T3 (es) * 2006-09-22 2015-10-23 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Profármacos de buprenorfina administrables por vía transdérmica y composiciones resistentes al consumo excesivo de los mismos
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
CA2679479C (en) * 2007-03-12 2015-10-06 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US20090143762A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Alltranz Inc. Methods and Compositions for Enhancing the Viability Of Microneedle Pores
EP2254561A2 (en) * 2008-03-26 2010-12-01 AllTranz Inc. Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
KR101660996B1 (ko) * 2008-09-16 2016-09-28 넥타르 테라퓨틱스 남용에 대한 낮은 잠재성을 갖는 페길화 오피오이드
PT2473475T (pt) 2009-08-31 2017-08-02 Zynerba Pharmaceuticals Inc Utilização de profármacos de canabidiol na administração tópica e transdérmica com microagulhas
TWI539975B (zh) * 2009-11-12 2016-07-01 學校法人日本大學 基質型貼劑及其製造方法
US20130023553A1 (en) * 2010-01-12 2013-01-24 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse and side effects
US9125867B2 (en) 2010-02-24 2015-09-08 Invincible Biotechnology Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same
EP2552425B1 (en) * 2010-04-02 2016-07-27 Buzzz Pharmaceuticals Limited Abuse-deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
EP2552924B1 (en) * 2010-04-02 2015-09-16 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Transdermally deliverable opioid prodrugs, abuse-resistant compositions and methods of using opioid prodrugs
US9566341B1 (en) 2011-04-27 2017-02-14 University Of Kentucky Research Foundation Compounds including Cox inhibitor moiety and enhanced delivery of active drugs using same
FR2975912B1 (fr) 2011-05-30 2013-06-14 Flamel Tech Sa Composition a liberation controlee de buprenorphine
US20130017259A1 (en) 2011-07-06 2013-01-17 The Parkinson's Institute Compositions and Methods for Treatment of Symptoms in Parkinson's Disease Patients
MX352959B (es) * 2011-08-18 2017-12-15 Biodelivery Sciences Int Inc Dispositivos mucoadhesivos resistentes al abuso para el suministro de buprenorfina.
WO2013093931A2 (en) 2011-09-19 2013-06-27 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Novel prodrugs of phenolic drugs
KR102196741B1 (ko) 2012-04-17 2020-12-30 퍼듀 퍼머 엘피 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
JP2018511355A (ja) 2015-01-28 2018-04-26 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 薬剤送達方法及びシステム
AU2016228779A1 (en) 2015-03-12 2017-09-07 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
US9895384B1 (en) * 2015-04-03 2018-02-20 Integurx Therapeutics, Llc Abuse deterrent opioid agonist transdermal compositions and methods for their use
JP2018531955A (ja) * 2015-10-26 2018-11-01 オーフォームド，インコーポレイティド ブプレノルフィンのエチレングリコールエーテル
TWI743193B (zh) * 2016-09-13 2021-10-21 昱展新藥生技股份有限公司 丁基原啡因緩釋製劑
EP3565617A1 (en) 2017-01-06 2019-11-13 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
EP3801732A4 (en) 2018-05-29 2022-04-27 Morningside Venture Investments Limited METHODS AND SYSTEMS FOR DRUG DELIVERY
US12397141B2 (en) 2018-11-16 2025-08-26 Morningside Venture Investments Limited Thermally regulated transdermal drug delivery system
CA3139168A1 (en) * 2019-05-07 2020-11-12 Nirsum Laboratories, Inc. Opioid receptor antagonist prodrugs
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2023022050A1 (ja) * 2021-08-17 2023-02-23 株式会社カネカ アミノアルキルテトラヒドロピラン誘導体
WO2023183795A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid antagonist prodrugs and formulations for the reversal of opioid overdoses
WO2025090133A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Inmed Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for use of cannabinol compounds in neuroprotection

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3216301A (en) 1964-01-27 1965-11-09 Bevis Ind Inc Edge trimming apparatus
US4673679A (en) * 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
US5149538A (en) * 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
US7558568B2 (en) 2003-07-28 2009-07-07 Atc Technologies, Llc Systems and methods for modifying antenna radiation patterns of peripheral base stations of a terrestrial network to allow reduced interference
US20020111377A1 (en) 2000-12-22 2002-08-15 Albany College Of Pharmacy Transdermal delivery of cannabinoids
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
DE60329515D1 (de) * 2002-10-25 2009-11-12 Euro Celtique Sa Analoga und prodrugs von buprenorphin
DE60224288T2 (de) * 2002-11-25 2009-04-16 Chi Mei Foundation Medical Center Buprenorphinesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und langwirksame analgetische Arzneimittel
WO2004078178A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Markus Heilig Buprenorphine compounds for treatment of alcohol dependence and excessive alcohol use
JP2006520392A (ja) * 2003-03-13 2006-09-07 コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド 薬物の乱用可能性を低下させ且つ作用持続時間を延長する化合物および方法
EP1928881A2 (en) * 2005-08-19 2008-06-11 Pharmacofore, Inc. Prodrugs of active agents
CN101370488B (zh) * 2005-11-22 2012-07-18 奥雷西根治疗公司 增加胰岛素敏感性的组合物
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
US20080008745A1 (en) 2006-06-21 2008-01-10 University Of Kentucky Research Foundation Transdermal delivery of naltrexone hydrochloride, naltrexol hydrochloride, and bis(hydroxy-methyl)propionyl-3-0 ester naltrexone using microneedles
ES2549115T3 (es) * 2006-09-22 2015-10-23 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Profármacos de buprenorfina administrables por vía transdérmica y composiciones resistentes al consumo excesivo de los mismos

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