ES2550227T3 - Método para fabricar una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que contienen pirfenidona y uso de la misma en la regresión de insuficiencia renal crónica, contractura capsular de mama y fibrosis hepática en seres humanos - Google Patents

Abstract

Procedimiento para preparar una composición farmacéutica en forma de comprimido de liberación prolongada que comprende 600 mg de pirfenidona, en el que dicho procedimiento comprende las etapas siguientes: Etapa 1. La pirfenidona y el dióxido de silicio son cribados a través de un tamiz de 30 mesh en el granulador oscilante y dispuestos en el mezclador de cintas y mezclados durante 5 minutos; Etapa 2. La celulosa microcristalina, la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de alta viscosidad son cribadas a través de un tamiz de 30 mesh en el granulador oscilante y dispuestas en el mezclador de cintas de la etapa 1 y mezcladas durante 15 minutos; Etapa 3. El estearil fumarato de sodio es cribado a través de un tamiz de 30 mesh en el granulador oscilante y dispuesto en el mezclador de cintas de la etapa 1 y mezclado durante 3 minutos; y Etapa 4. El granulado obtenido es conformado en comprimido en la máquina de comprimidos de Stokes provista de punzones oblongos que presenta los parámetros de compresión siguientes: peso medio: 850 mg + 5%; dureza: máximo 10 kgF; fragilidad: inferior a 1%.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Método para fabricar una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que contienen pirfenidona y uso de la misma en la regresión de insuficiencia renal crónica, contractura capsular de mama y fibrosis hepática en seres humanos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene pirfenidona (PFD) en forma de comprimido de liberación sostenida, que ofrece ventajas y una mejor eficacia terapéutica en comparación con otras formas farmacéuticas orales de pirfenidona y su aplicación terapéutica en la regresión de insuficiencia renal crónica, contractura capsular de mama y fibrosis hepática en seres humanos.

Antecedentes de la invención

La pirfenidona es un fármaco constituido por una molécula pequeña, cuyo nombre químico es 5-metil-1-fenil-2-(1H)- piridona. Es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185,23 Dalton. Su fórmula química es C12H11NO, y su estructura se conoce. Actualmente, la pirfenidona está bajo evaluación clínica como fármaco antifibrótico de amplio espectro. La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas y antiinflamatorias que se reflejan en su actividad de disminución de la expresión de TGF-P1, TNF-a, PDGF y lo más importante, la expresión de diferentes tipos de colágenos. Actualmente, están realizándose estudios de fase III en seres humanos con respecto a fibrosis pulmonar, insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis renal, cirrosis hepática y contractura capsular de mama.

Herramientas de investigación básica y clínica, ya publicadas o en proceso de publicarse, han mostrado que la pirfenidona disminuye el avance progresivo de lesiones de fibrosis. Lo más importante, la pirfenidona realiza dichas acciones de una manera segura y no tóxica. Además, se sabe que la pirfenidona impide la formación de lesiones fibróticas tras el daño a un órgano dado, por ejemplo hígado, piel, riñón, etc.

Se sabe que uno de los mecanismos a través de los cuales la pirfenidona realiza sus efectos terapéuticos es a través de la modulación de la acción de varias citocinas. La pirfenidona es un potente inhibidor de citocinas fibrogénicas y TNF-a. Está bien documentado que la pirfenidona inhibe la biosíntesis y liberación excesivas de varias citocinas fibrogénicas tales como TGF-P1, bFGF, PDGF y EGF. Zhang S. et al., Australian and New England J. Ophtalmology 26:S74-S76 (1998). Otros informes científicos también muestran que la pirfenidona bloquea la síntesis y liberación de cantidades excesivas de TNF-a a partir de macrófagos y otras células, Cain et al., Int'l J Immunopharmacology 20:685-695 (1998).

Por otro lado, la pirfenidona es un fármaco que se ha aplicado para restaurar tejidos con lesiones fibróticas y prevenir también lesiones fibróticas. Este compuesto, per se, es un compuesto conocido y sus efectos farmacológicos se han descrito, por ejemplo, en las solicitudes japonesas KOKAI números 87677/1974 y 1284332/1976, como agente antiinflamatorio que incluye efectos antipiréticos y analgésicos. Las patentes estadounidenses números 3.839.346, publicada el 1 de octubre de 1974; 3.974.281, publicada el 10 de agosto de 1976; 4.042.699, publicada el 16 de agosto de 1977, y 4.052.509, publicada el 4 de octubre de 1977, describen métodos para obtener pirfenidona, así como su uso como agente antiinflamatorio. La actividad antifibrótica de 5- metil-1-fenil-2-(1H)-piridona se describe en la patente mexicana 182.266. El documento CN101-972236 da a conocer un comprimido de liberación sostenida de pirfenidona que comprende HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), dióxido de silicona y MCC (celulosa microcristalina). Se han descubierto nuevas aplicaciones de la pirfenidona que son el objeto de la presente invención, que muestran que el compuesto es activo en la reducción de los efectos perjudiciales (contractura capsular de mama) observados tras la implantación quirúrgica de implantes de mama en seres humanos. Además, tal como se describe y se ilustra en la presente invención, la pirfenidona es también eficaz en la regresión de insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis humana primaria y fibrosis hepática. La vida moderna se caracteriza por un culto a la vanidad y la autoestima tanto para hombres como para mujeres. Por este motivo, la cirugía estética tiene una alta demanda hoy en día. Una de las realizaciones más requeridas en la cirugía estética es el implante de mama. Aunque este tipo de cirugía es cada día más seguro, la presencia de efectos secundarios o adversos es todavía común. Los efectos perjudiciales observados tras la colocación de los implantes de mama son inflamación, contractura capsular y desarrollo de fibrosis. Se han sometido a prueba varios materiales para reducir dichos efectos secundarios.

Los conceptos de belleza actuales han aumentado la demanda de cirugía de mama para fines reconstructivos y de belleza. Sin embargo, a pesar de la gran utilidad de dicho procedimiento médico, una de las complicaciones más frecuentes tras la cirugía es la hinchazón y contractura de la cápsula alrededor del implante. Dichas complicaciones provocan malformación, dureza y dolor de la mama que derivan en alteraciones psicológicas y físicas del paciente. Las causas e histopatogénesis de la contractura capsular no se entienden claramente. Diversas publicaciones mencionan una incidencia variable que oscila entre el 0 y el 74% (1), dependiendo de la implantación, el tipo de cubierta de implante, la textura de superficie y el sitio anatómico (2) (subglandular o subpectoral). Las causas de estas complicaciones pueden ser acumulación de líquido en el tejido de la bolsa de implantes, respuesta inflamatoria

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

intensa, infección subclínica, edad del paciente, materiales extraños y la alteración de mecanismos celulares y moleculares en el área de implantación. Cuando se coloca un implante, el cuerpo reacciona encapsulándolo e iniciando una reacción de rechazo (3, 4) con la formación de una cicatriz hipertrófica (5, 6). Esta respuesta inmunitaria produce citocinas y factores de crecimiento tales como IL-1, IL-6, TNF-a, PDGF y TGF-P1 (7, 8). Se ha notificado la presencia de miofibroblastos en la estructura de la cápsula con producción de alfa-SMA (alfa-actina de músculo liso), en la que las células más deformadas muestran la mayor producción de alfa-SMA, lo que sugiere que los miofibroblastos activados desempeñan una parte directa en el desarrollo de la contractura (8). Se ha mostrado también que el número de fibroblastos presentes en el tejido es proporcional al grosor de la contractura (9). Con el fin de reducir la activación de fibroblastos y la contractura de la herida, se ha usado la infiltración de esteroides en la herida y en la parte interna del implante con complicaciones menores. Dichas complicaciones son piel delgada, atrofia de tejido fino, estratificación, piel azul y exposición del implante. Sin embargo, los efectos secundarios de los esteroides y otros fármacos usados son bastante importantes y su uso continuo y prolongado debe evitarse.

Se ha mostrado que la pirfenidona (5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona) (PFD) es eficaz en la prevención de la formación de fibrosis tanto in v'tro como también in vivo. Inhibe la fibrosis pulmonar (10), adherencia peritoneal (11), cirrosis hepática (12, 13), fibromioma uterino (14), fibrosis renal (15), cicatrices queloides (16) y retarda el desarrollo de tumores del sistema nervioso central. La pirfenidona también puede inhibir de manera altamente específica citocinas tales como TNF-alfa, FGF, PGDF y TGF-beta en el bloqueo en fibroblastos humanos de la fase G1 del ciclo celular. Debido a que el implante de mama induce fibrosis e inflamación y debido a que la pirfenidona ha mostrado características antifibróticas y antiinflamatorias, la presente invención evidencia el efecto de la pirfenidona en la inhibición de la contractura capsular en implante de mama en seres humanos.

Factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a)

- La familia de proteínas de TNF incluye TNF-a, TNF-p, ligando Fas, ligando de CD40, OX-40, RANK-L (activador del receptor del ligando de factor nuclear kappa-B) y TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF).

- Por motivos históricos se denomina TNF-a para distinguirlo de TNF-p o linfotoxina.

- Se identificó originalmente como una sustancia presente en el suero de animales tratados con endotoxina bacteriana (lipopolisacárido o LPS) que provoca necrosis tumoral in vivo (su nombre se deriva de esto).

- La principal fuente celular de TNF son fagocitos mononucleares activados aunque también pueden secretarlo linfocitos T estimulados con antígeno, linfocitos NK y mastocitos.

- TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a bacterias Gram-negativas y otros microorganismos infecciosos.

- Su principal acción biológica es estimular la atracción de neutrófilos y monocitos a las zonas de infección y activar dichas células para la erradicación de microorganismos.

- Los fagocitos mononucleares están en dos formas: anclados a la membrana y solubles.

- La forma de TNF anclado a la membrana se separa mediante una metaloproteasa asociada a la membrana (MMP- MT) y se libera. Tres de estos polipéptidos se unen y se forma una proteína TNF circulante.

- Hay dos receptores de TNF (TNF-RI y TNF-RII).

- El receptor de tipo I puede estimular la expresión génica de mediadores inflamatorios o inducir apoptosis.

- La ruta proinflamatoria o antiapoptótica se inicia mediante la unión de TRADD (dominio de muerte asociado a receptor de TNF) al dominio intracitoplasmático del receptor de TNF seguido por TRAF-2 (factores asociados a receptor de TNF) o RIP-1 (proteína de interacción con el receptor), conduciendo a expresión génica dependiente de NF-kB y Ap-1.

- Sin embargo, si en lugar de unirse a TRAF o RIP se une a FADD (dominio de muerte asociado a FAS), esto provoca apoptosis porque corta pro-caspasa 8 y dicha pro-caspasa 8 activa a su vez efectores de caspasa tales como caspasa 3, siendo esta la ruta apoptótica.

- Si el receptor de tipo II se une directamente a TRAF, provoca la expresión génica de mediadores inflamatorios.

- Los genes inducidos por receptores de TNF codifican principalmente para mediadores de inflamación y proteínas antiapoptóticas.

- Basándose en lo anterior, el uso de bloqueantes de receptores de TNF-a es una de las estrategias diseñadas para

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

eliminar la respuesta inflamatoria.

Por tanto, en la presente invención se describe y se muestra que la pirfenidona tiene una acción de inhibición de TNF -a extremadamente potente y selectiva. Esta información se muestra en la figura 6.

Factor de crecimiento transformante beta (TGF-B)

- Se aisló TGF-B de plaquetas humanas en la década de 1980 y se identificó como un producto de células transformadas mediante el virus del sarcoma murino. Posteriormente se denominó factor de crecimiento transformante beta por su capacidad para provocar una transformación fenotípica en un cultivo de células epiteliales porque inducía transformación de fibroblastos reversible.

- La principal acción de TGF-B en el sistema inmunitario es inhibir la proliferación y activación de linfocitos.

- Fuera del sistema inmunitario, se considera que TGF-B desencadena la producción de componentes de la matriz extracelular, induciendo fibrosis a través de la estimulación de la producción de colágeno tipo I, III y IV, fibronectina, laminina y proteoglicanos. Está aumentado en fibrosis hepática, pulmonar y renal tanto en modelos experimentales así como en seres humanos.

- Se sintetiza como un precursor dimérico inactivo.

- TGF-B activo se une al dominio extracelular del receptor de tipo II. La unión del ligando promueve la autofosforilación intracitoplasmática de TBKII debido a su actividad serina/treonina cinasa, y a su vez TBKII fosforila el receptor de tipo I, desencadenando así la activación de Smads (moléculas intracelulares de transducción de señales), que pueden translocarse al núcleo y regular la transcripción de genes diana tales como Smad 7, PAI-I colágeno I, PDGF y el propio TGF-B.

- Los complejos de Smad2/3-Smad4 en el núcleo pueden asociarse con coactivadores o correpresores de la transcripción.

- Se identifican tres correpresores para Smad: proteína TGIF y dos proteínas relacionadas denominadas SnoN y c- Ski. Todas ellas son represores importantes de la ruta de señalización de TGF-B, aunque su función en la fibrosis hepática no está descrita completamente.

Por tanto, en la presente invención, se describe y se muestra que la pirfenidona tiene una acción de inhibición extremadamente potente y selectiva contra la producción de TGF-B. Esta información se muestra en la figura 5.

Objetos de la invención

Uno de los objetos de la presente invención es describir un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica en forma de comprimido de liberación sostenida que comprende desde 100, 200, 400 ó 600 miligramos de pirfenidona de un modo tal que el fármaco está biodisponible durante un periodo de tiempo prolongado de 12 horas desde su administración. Por tanto, se optimiza la acción antifibrótica y antiinflamatoria del fármaco pirfenidona.

Un objeto adicional de la presente invención es que la administración de comprimidos de liberación sostenida que contienen pirfenidona es eficaz para la regresión de insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis primaria.

Un objeto adicional de la presente invención es que la administración de comprimidos de liberación sostenida que contienen pirfenidona disminuye y/o reduce los efectos perjudiciales de la contractura capsular de mama observada tras la implantación quirúrgica de implantes de mama en seres humanos.

Además, un objeto adicional de la presente invención son las acciones anti-TNF-a y anti-TGF-B de la pirfenidona en comprimidos de liberación sostenida para el tratamiento de fibrosis hepática.

La presente invención se ilustra pero no se limita mediante los objetos mencionados anteriormente; además se muestran sus aplicaciones como métodos de tratamiento y/o usos farmacéuticos en la preparación de fármacos junto con un vehículo farmacéutico aceptable para el tratamiento o la regresión de insuficiencia renal crónica, así como para el tratamiento, la reducción y/o la regresión de los efectos perjudiciales en contractura capsular de mama y para el tratamiento de fibrosis hepática.

Breve descripción de los dibujos

Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, los

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

objetos y las realizaciones preferidas, las reivindicaciones adjuntas y los dibujos o figuras acompañantes, en los que:

La figura 1 muestra un diagrama de la evolución de la contractura capsular de mama durante el estudio considerando el porcentaje según la escala de Baker con respecto al número de casos. También se muestra una comparación entre los casos tratados con PFD. Todos los casos muestran una mejora importante tras la administración de PFD. El seguimiento de seis meses muestra sólo un caso de recaída.

La figura 2 muestra la fotografía de una paciente con diagnóstico de contractura capsular de mama bilateral. La imagen en el lado a mano izquierda muestra la mama derecha con una contractura de grado IV y la mama izquierda con una contractura de grado III; la foto central muestra la misma paciente tras seis meses de administración de PFD, en la que la mama izquierda muestra una mejora hasta un estado no detectable mediante examen clínico o por ultrasonidos, la mama derecha muestra una mejora hasta un grado III. El panel derecho muestra la imagen obtenida a los seis meses de seguimiento, en la que se evidencia la ausencia de recaída.

La figura 3 muestra la fotografía de una paciente con un diagnóstico de contractura capsular de mama bilateral. La imagen en el lado a mano izquierda muestra una contractura capsular de mama de grado IV. La imagen del lado a mano derecha muestra la misma paciente al final del protocolo con ambas mamas clasificadas como contractura capsular no detectable mediante examen clínico o por ultrasonidos.

La figura 4 muestra una fotografía de una paciente con un diagnóstico de contractura capsular de mama bilateral tratada con capsulectomía. La imagen en el lado a mano izquierda muestra ambas mamas con contractura de grado IV en el momento de la evaluación antes de la capsulectomía; la imagen en el lado a mano derecha muestra la misma paciente en la evaluación a las seis semanas tras la capsulectomía, en donde puede observarse una regresión de la contractura de la mama hasta grado III en la mama derecha y hasta grado II en la mama izquierda.

La figura 5 muestra un diagrama con la determinación de los niveles en suero de TGF-P1 en ratas hembra sometidas a la colocación de implantes de silicona en glándulas mamarias para inducir el desarrollo de contracturas.

La figura 6 muestra un diagrama con la determinación de los niveles en suero de TNF-a en ratas hembra sometidas a la colocación de implantes de silicona en glándulas mamarias para inducir el desarrollo de contracturas.

Descripción detallada de la invención

Las etapas del procedimiento de fabricación de los comprimidos se describen en general tal como sigue. Procedimiento general para fabricar los comprimidos:

Emisión de la orden, limpieza de equipos y áreas,

suministro de materiales de partida, tamizado de los polvos, mezclado de los granulados, secado, mezclado final, compresión, formación de blísteres, acondicionamiento, suministro de material de envasado, y almacén de PT.

Aunque el procedimiento de fabricación de comprimidos general se mostró anteriormente, en la presente invención se detalla el procedimiento detallado para la fabricación de una composición farmacéutica en forma de comprimido de liberación sostenida que comprende 100, 200, 400 ó 600 mg de pirfenidona, en el que dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:

Etapa 1.

Se tamizan pirfenidona y dióxido de silicio a través de un tamiz de 30 de malla en el granulador oscilante y se colocan en la mezcladora de cinta y se mezclan durante 5 minutos.

Se realiza este mezclado para obtener un mejor flujo del principio activo porque la pirfenidona no muestra una buena característica de flujo y el dióxido de silicio suministra dicha característica deseada debido a sus propiedades antiadherentes.

Etapa 2.

Se tamizan celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad (HPMC) e

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

hidroxipropiImetilcelulosa de alta viscosidad (HPMC) a través de un tamiz de 30 de malla en el granulador oscilante y se colocan en la mezcladora de cinta de la etapa 1 y se mezclan durante 15 minutos.

La celulosa monocristalina es un diluyente que proporciona al comprimido una dureza apropiada aunque se apliquen bajas fuerzas de compresión; además contribuye a la baja fragilidad de los comprimidos. La mezcla de HPMC de alta y baja viscosidad forma la matriz de liberación; se prepara en una razón de mezcla apropiada para la liberación lenta y estacionaria del principio activo hasta su liberación completa a las doce horas permitiendo así una biodisponibilidad prolongada del principio activo.

Etapa 3.

Se tamiza estearilfumarato de sodio a través de un tamiz de 30 de malla en el granulador oscilante y se coloca en la mezcladora de cinta de la etapa 1 y se mezcla durante 3 minutos.

El estearilfumarato de sodio es un agente lubricante que impide la adherencia de los comprimidos sobre la superficie de los punzones durante la formación de comprimidos; además reduce la fricción entre las partículas.

Etapa 4.

Se transforma el granulado obtenido en comprimidos en la máquina de preparación de comprimidos Stokes equipada con punzones alargados que tienen los siguientes parámetros de compresión:

Peso promedio: 850 mg ± 5%; dureza: máximo 10 kgF; Fragilidad: por debajo del 1%.

Finalmente, se realiza una toma de muestras de control de calidad con el fin de determinar si el producto terminado cumple las especificaciones deseadas.

COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA que comprenden 600 mg de pirfenidona Composición de fórmula cuantitativa:

Compuesto

Cantidad

Pirfenidona

600,0 mg

Celulosa microcristalina

118,8 mg

HPMC de baja viscosidad

70,0 mg

HPMC de alta viscosidad

46,5 mg

Dióxido de silicio

8,5 mg

Estearilfumarato de sodio

6,2 mg

Estudio de viabilidad de la pirfenidona en voluntarios sanos según las normas de la farmacopea

En este estudio con 11 voluntarios sanos, se mostró que la biodisponibilidad de este fármaco en forma de comprimido de liberación sostenida de 600 mg se prolonga hasta 12 horas y se determinó la concentración terapeútica eficaz en sangre según las normas de la farmacopea. Dichos análisis se realizaron en un laboratorio autorizado por la Secretaría de salud mexicana (datos no mostrados).

Los datos de concentración máxima evidenciaron que la biodisponibilidad se extrapola a otras concentraciones inferiores, es decir, 100, 200 ó 400 mg.

APLICACIÓN DE COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA QUE CONTIENEN PIRFENIDONA EN LA REGRESIÓN DE INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

Aunque la nefropatía diabética es la principal causa de enfermedad renal terminal tras la cuarta década de vida, en el adulto joven hay otras causas que son de algún modo la continuidad de las patologías de lactantes y adolescentes, de modo que la población por debajo de los 40 años de edad que necesita reemplazo funcional a través de diálisis y trasplante está relacionada lo más frecuentemente con enfermedades glomerulares primarias o secundarias. La primera causa de enfermedad renal terminal por debajo de los 16 años de edad son enfermedades glomerulares primarias, muchas de las cuales se diagnostican en un estadio tardío cuando ya han provocado daño estructural renal grave, es decir, daño por encima del 60% de la población de nefronas y desafortunadamente se manifiestan por sí mismas en fases avanzadas de insuficiencia renal. La manifestación más temprana de una enfermedad glomerular primaria la constituye una proteinuria documentada, en la mayoría de los casos, como “síndrome nefrótico”, yendo seguido habitualmente este hallazgo generalmente progresivo por hipertensión arterial

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

sistémica y, finalmente, insuficiencia funcional progresiva.

Varios mecanismos son responsables de la progresión del daño, siendo uno de ellos hipertensión e hiperfiltración intraglomerulares, que inician una respuesta desordenada que induce esclerosis glomerular y destrucción de nefronas. El aumento de la presión hidrostática intraglomerular puede provocar un aumento de la contracción de células mesangiales y un aumento de la producción de TGF-p, y diversas citocinas y factores de crecimiento.

Incluyen agentes vasoactivos tales como angiotensina II, tromboxanos, endotelina-1 y citocinas de tipo IL-1 y TNF-a.

Se considera actualmente que una proteinuria masiva y persistente per se es un factor independiente que contribuye a la progresión en todas las formas de enfermedad renal crónica. El exceso de filtración de proteínas dentro del túbulo proximal y su posterior endocitosis puede representar un mecanismo patológico en el desarrollo de fibrosis renal. Un posible escenario para explicar la relación entre el grado de proteinuria y la progresión a insuficiencia renal puede estar relacionado con las células epiteliales tubulares que, tras la endocitosis de proteínas, activan y sobreexpresan factores quimiotácticos tales como monocitos (MIP-1), que promueven la infiltración de células mononucleares, entre ellas macrófagos que son una fuente rica de TGF-p que promueve el cambio fenotípico de fibroblastos en miofibroblastos, aumentando así la síntesis de matriz extracelular y los depósitos de colágeno fibrilar de tipo I y III contribuyen a la fibrosis intersticial.

La gravedad de este depósito disminuye, por tanto, la tasa de filtración glomerular.

Basándose en los mecanismos expuestos anteriormente, se han usado estrategias en los últimos años para intentar reducir dichos efectos perjudiciales, tales como: dietas bajas en proteínas para reducir la hiperfiltración y fármacos concomitantes tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril, lisinopril), o antagonistas de receptores de angiotensina II (Sartanes), que disminuyen la hipertensión intraglomerular y, por tanto, reducen considerablemente la proteinuria, mecanismos que son responsables del daño.

ANTECEDENTES DIRECTOS

Por motivos lógicos, el uso de un agente antifibrótico, especialmente si disminuye la expresión de TGF-p y TNF-a, será útil para el tratamiento de pacientes en las fases iniciales de nefropatía glomerular. Esto detendrá el deterioro progresivo y continuo observado en estos pacientes y prevendrá la necesidad de trasplante temprano.

En modelos animales, se ha mostrado que la pirfenidona:

- Puede prevenir el desarrollo de enfermedad renal progresiva.

- Reduce los niveles de proteinuria.

- Reduce los niveles de creatinina en suero y nitrógeno de urea.

- Mejora la función renal reduciendo la acumulación de colágeno en la corteza renal.

- También reduce la expresión de TGF-p.

Los animales tratados con pirfenidona crecieron y se desarrollaron con normalidad y sin efectos tóxicos.

La pirfenidona es un agente antifibrótico que se ha mostrado que es eficaz in vitro o in vivo para la prevención y resolución de la acumulación en modelos experimentales de:

Fibrosis pulmonar

Fibrosis renal

Fibrosis hepática.

El uso del fármaco en seres humanos ha tenido el mismo objetivo centrado sobre diferentes aparatos y sistemas. Dos informes de 2003 y 2006 de un estudio realizado por el Dr. Armendariz et al presenta los resultados obtenidos con pirfenidona en pacientes con fibrosis hepática. Dicho estudio se ha expandido actualmente a una población mayor y ha mostrado efectos beneficiosos tal como se evidencia a través de biopsia hepática.

Por otro lado, se realizó un estudio en pacientes con insuficiencia renal tratados con hemodiálisis y que tenían una historia de peritonitis esclerosante. Se evaluó la farmacocinética del fármaco en dichos pacientes. El estudio mostró que no es necesario ajustar la dosis de pirfenidona en pacientes con daño renal y que la pirfenidona se tolera bien por pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (TCRF) sin mostrar efectos secundarios significativos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

También evaluaron la pirfenidona Cho Me et al en 2007 en pacientes con síndrome nefrótico y glomeruloesclerosis segmental focal con el fin de retrasar la alteración de la función renal, obteniendo resultados favorables. El Institute for Renal Digestive and Diabetes Disease así como el Institute of Health of the United States of America proporcionaron información referente al uso de pirfenidona en dos estudios autorizados por la FDA, uno de ellos en pacientes con glomeruloesclerosis segmental focal en diversos estadios de daño renal y el segundo en pacientes con nefropatía diabética.

FUNDAMENTO

Es importante tener en cuenta que la costosa insuficiencia renal crónica (CRF) se ha convertido en una preocupación en México debido a su tasa de crecimiento (11%). Deben establecerse políticas de salud pública apropiadas con el fin de absorber los costes futuros de este problema inevitable. El sistema de salud pública ofrece terapias de reemplazo renal (diálisis) a alrededor de 70.000 pacientes, pero se calcula que por cada paciente que recibe atención, hay dos personas sin tratar. Debido a la falta de recursos, si esta tasa de crecimiento continúa, sólo uno de cada cuatro pacientes tendrá acceso a la terapia.

Por este motivo, en términos farmacoeconómicos, la implementación de nuevas estrategias terapéuticas, tales como la descrita en el presente documento, tiene enorme relevancia.

El daño renal y su progresión pueden estudiarse a través de métodos de laboratorio centrados en medir la magnitud de la proteinuria, la función renal evaluada a través del aclaramiento de creatinina, la inversa de creatinina (1/creatinina) y cistatina C y con hallazgos comparativos de ultrasonidos Doppler en los que pueden observarse cambios anatómicos, ecosonográficos, corticomedulares así como velocidad de flujo en diferentes áreas renales e índices de resistencia; finalmente, la regla de oro para evaluar la magnitud del daño es el estudio histológico que expresa las estructuras afectadas y la extensión de la fibrosis. No todos estos estudios pueden realizarse de manera rutinaria, debido a que la biopsia renal es un procedimiento invasivo que sólo puede justificarse de manera reiterativa en pacientes que ya se han sometido a un primer procedimiento para fines de comparación de resultados. Por otro lado, pueden realizarse los métodos de laboratorio y oficina con un cronograma definido.

DISEÑO DEL ESTUDIO

El presente estudio es un ensayo clínico prospectivo, de etiqueta abierta, de 12 meses que incluye 30 pacientes con nefropatía primaria, con daño renal (estadios 1 a 4 de la clasificación KDIGO) de entre 10 y 40 años de edad, de ambos sexos. Se observó a todos los pacientes con respecto a su evolución por medio de exámenes de laboratorio al menos tres meses antes de su inclusión en el estudio. Dicha fase de evaluación fue útil de modo que el paciente pudo convertirse en su propio control.

Todos los pacientes recibieron pirfenidona oral (en forma de comprimido de liberación sostenida) administrada cada 12 horas que contenía 2400 mg/1,73 m2 de ASC, equivalente a 1400 mg/im2 de ASC/24 h; además, también recibieron un tratamiento convencional apropiado para nefropatía primaria y CRF, tal como antihipertensivos, alfa- cetoanálogos, agentes quelantes de fosfato, antagonista de angiotensina II, dieta baja en proteínas, etc.

Se evaluaron cada dos meses durante los primeros seis meses, y luego a los 9 y 12 meses de seguimiento con determinaciones de laboratorio que incluían el valor de cistatina C y aclaramiento de creatinina, inversa de la creatinina y proteinuria en recogida de 24 horas. Se realizaron dos estudios de ultrasonografía Doppler en cada paciente al comienzo del estudio y a los 12 meses. Se evaluaron los acontecimientos adversos del fármaco y se cuantificaron la pérdida de función renal y el porcentaje de pérdida.

RESULTADOS/EVIDENCIAS EXPERIMENTALES

✓ Teniendo en cuenta lo anterior, se realizó un estudio con una población de pacientes que tenían diagnóstico de daño renal evidenciado a través de métodos de laboratorio y oficina como denominador común y en los que el uso de pirfenidona a dosis terapéuticas calculadas por m2/área de superficie corporal era útil para retrasar o modificar el daño renal.

✓ La pirfenidona influyó positivamente en la tasa de progresión del daño renal (fases 1-4 según la clasificación KDIGO) en pacientes con insuficiencia renal crónica secundaria a nefropatía primaria.

✓ El uso de pirfenidona en la función renal se monitorizó a través de cistatina C, inversa de creatinina en plasma y aclaramiento de creatinina en recogida de orina de 24 horas.

✓ Además, se determinó el efecto beneficioso de la pirfenidona sobre la proteinuria y se evidenció, a través del análisis de los cambios ultrasonográficos comparativos al comienzo y al final del tratamiento, que la pirfenidona detiene el daño histológico a los riñones afectados.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

✓ Una observación muy importante del estudio y EL PRIMERO DE SU CLASE fue el hecho de que los efectos secundarios del fármaco en pacientes con nefropatía primaria se limitaron a un porcentaje mínimo de pacientes y desaparecieron rápidamente.

APLICACIÓN DE COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA QUE CONTIENEN PIRFENIDONA EN LA REGRESIÓN DE LA CONTRACTURA CAPSULAR DE MAMA

Actualmente, las mamas desempeñan una parte importante en la sensualidad de las mujeres y constituyen un símbolo de feminidad. Por este motivo, en los últimos pocos años, las mujeres han encontrado en la cirugía un aliado importante para aumentar el tamaño o mejorar el aspecto de sus mamas, o bien para fines estéticos o bien reconstructivos. En el pasado, se hicieron varios intentos para aumentar el tamaño de las mamas, usando diversos materiales implantados o inyectados, incluyendo elementos del propio cuerpo (1895, Czerny) tales como tejido adiposo de los glúteos. Sin embargo, la mayoría de ellos generaron complicaciones dejando mamas duras, dolorosas que no tenían la forma esperada. En 1963, Cronin y Gerow introdujeron el implante de silicona y desde ese momento ha sido posible obtener buenos resultados de manera constante (17, 18).

Sin embargo, hay algunos riesgos relacionados con esta cirugía. Pueden producirse algunas complicaciones tras la cirugía, tales como infección, edema, hemorragia, dolor, escarificación lenta o escasa, reacción anestésica, hipoestesia, cambio de la posición del implante, y lo más frecuentemente, contractura capsular. Esto provoca firmeza, dolor y, en casos graves, puede observarse algo de deformación externa (19, 20).

Las causas y la patogenia de la contractura capsular no se entienden claramente. Varias publicaciones mencionan una incidencia variable de cápsulas desde el 0% hasta el 74% (1), dependiendo del tipo de implante, la superficie (texturizada o lisa), y la implantación o sitio anatómico (subglandular o subpectoral) (2). Las causas de estas cápsulas podrían ser la acumulación de líquido en los tejidos de la bolsa implantes de mama, respuesta inflamatoria intensa, infección subclínica, la edad del paciente, los materiales y la alteración de células y mecanismos moleculares en la zona de implantación.

Cuando se coloca un implante, el organismo reacciona encapsulando el cuerpo extraño a partir de un rechazo (3-6). Esta respuesta inmunitaria está mediada por citocinas y factores de crecimiento tales como interleucina-1 (IL-1), IL- 6, factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), plaquetas del factor de crecimiento derivado, y factor de crecimiento transformante-p1 (TGF-P1) (7, 8). La presencia de miofibroblastos en la cápsula contracturada se ha notificado siempre junto con la producción de a-actina de músculo liso (a-SMA); mostrando la mayoría de las cápsulas deformadas una mayor producción de a-SMA, lo que sugiere una función directa de la actividad de miofibroblastos en el desarrollo de la contractura (8). También se ha evidenciado que el número de miofibroblastos presentes en el tejido es proporcional al grosor de la cápsula contracturada (9). Los datos anteriores se obtuvieron con seres humanos.

Por otro lado, diversos estudios han usado modelos animales de contractura capsular mamaria tras la colocación de implantes mamarios. Se han usado animales tales como cerdos, conejos, ratas, ratones con resultados variables. Algunos modelos animales implican la adición de un agente inductor de implante con el fin de acelerar el desarrollo de la contractura. Todos ellos muestran desarrollo de fibrosis, activación de fibroblastos, inflamación y grosor de la cápsula mamaria (21-27).

En estudios previos que usaron modelos de conejos y ratones, la instilación previa de la bolsa del implante con 2- mercaptoetanosulfonato de sodio (mesna) y mitomicina C redujo el grosor de la cápsula, disminuyó el número de fibroblastos y redujo el depósito de colágeno (21,22). Sin embargo, dichos fármacos no se usan comúnmente en la actualidad en la práctica clínica. Con el fin de reducir la activación de fibroblastos y la retracción de la herida, la infiltración de esteroides sobre la herida y dentro del implante ha notificado pocas complicaciones. Los esteroides no se usan frecuentemente en la actualidad y no los recomiendan los fabricantes de implantes. Las complicaciones incluyen adelgazamiento de la piel, atrofia tisular, estrías, piel de color azul y exposición del implante (28-36).

ANTECEDENTES DIRECTOS

La pirfenidona (5 metil-1 -fenil-2-[1 H] piridona) (PFD), un nuevo agente antifibrótico, ha demostrado ser eficaz tanto in vitro así como in vivo, previniendo y eliminando tejido fibroso en modelos experimentales de fibrosis pulmonar (10), adherencias peritoneales (11), cirrosis hepática experimental y humana (12, 13), fibromas uterinos (14), fibrosis renal (15) y cicatrices (16). Además, PFD puede inhibir el factor de crecimiento de fibroblastos y TGf-p1 producidos por fibroblastos humanos.

Por otro lado, se ha evidenciado que la pirfenidona administrada por vía oral a ratas hembra con implantes de silicona en las glándulas mamarias previene el desarrollo de la fibrosis característica en la cápsula mamaria que finalmente provoca la contractura dolorosa (Matías Gancedo, Aesthetic Plastic Surgery 2008).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Debido a que los implantes mamarios inducen fibrosis e inflamación y se ha mostrado que PFD tiene propiedades antifibróticas y antiinflamatorias en diferentes patologías y órganos, uno de los principales objetos de esta invención es determinar las propiedades farmacológicas de pirfenidona oral en la evolución tras la cirugía de pacientes tras la colocación de implantes mamarios. El estudio se centró en la reducción del grosor de la cápsula periprotésica y/o prevención de su engrasamiento y en la prevención de la reaparición de contractura capsular.

El uso de implantes de mama está relacionado con complicaciones tales como contractura capsular (CC). Esta se define como el engrosamiento de la cápsula que rodea al implante y se clasifica desde grado I hasta grado IV (escala de Baker) según la textura, la visibilidad del implante y la deformidad y muestra una incidencia que oscila entre el 15 y el 45%. Tabla 1. Escala de Baker.

TABLA 1. ESCALA BAKER SCALE

FIRMEZA PALPACIÓN DEL IMPLANTE VISIBILIDAD DEL IMPLANTE

GRADO I

Ligera No palpable No visible

GRADO II

Mínima Palpable No visible

GRADO III

Moderada Fácilmente palpable Distorsión

GRADO IV

Intensa Duro, doloroso y frío Distorsión intensa

Se han usado estudios previos, tanto en seres humanos así como en modelos animales, para evidenciar nuevas realizaciones terapéuticas para contractura capsular de mama. Desafortunadamente, la mayoría de estas terapias no generan una respuesta significativa y muestran una alta tasa de recaída.

Para la investigación médica y el desarrollo de fármacos, el uso de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) ha sido muy útil. No varían de una generación a otra y pueden evidenciarse a través de marcadores genéticos. Un marcador genético es un segmento de ADN con una ubicación física identificable en un cromosoma.

Se ha determinado que la contractura capsular aparece parcialmente como una respuesta inmunitaria mediada por citocinas y factores de crecimiento tales como factor de crecimiento transformante-Bl (TGF-P1).

FUNDAMENTO

El objeto de este estudio es ofrecer otro enfoque terapéutico para la contractura capsular de mama con el fin de implementar un tratamiento que reduzca o elimine el uso de fármacos o procedimientos quirúrgicos (capsulotomía, capsulectomía) descritos hasta ahora por su gestión, obteniendo una tasa de recaída inferior y mejorando así la calidad de vida del paciente.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Es un ensayo piloto, abierto, prospectivo, longitudinal y analítico en el que se trataron 17 pacientes con diagnóstico de una contractura capsular de mama importante (grado III y grado IV, escala de Baker) con pirfenidona 600 mg administrada por vía oral como comprimidos de liberación sostenida tres veces al día (cada 8 horas) durante seis meses.

Se tomó una muestra de sangre de cada paciente con el fin de determinar los marcadores genéticos (TGF-P1). Usando PCR-RFLP, se realizaron tres ecosonografías de mama, una al comienzo, la otra al final del tratamiento (6 meses) y la última 6 meses después de la suspensión del tratamiento con pirfenidona (12 meses). Se evaluaron dos parámetros: diámetro antero-posterior y grosor capsular en todos sus cuadrantes (mediciones de grosor de contraste con los parámetros radiológicos establecidos por Tomás Stavros, 2006 y la correlación clínica radiológica del grosor frente a la escala de Baker establecidas por Alon Zahavi MD, 2006 para el diagnóstico de contractura capsular). Se buscó líquido libre en la cápsula, así como signos de retracción o rotura a través de transductores de curvas o lineales de 5-12 MHz.

Durante 12 meses, se realizó también una evaluación clínica de las mamas de forma mensual usando la clasificación de Baker. Se evaluaron la deformación, la textura por palpación y la sensibilidad. Se hizo un registro de cada evaluación con fotografías digitales. Un cirujano plástico y un radiólogo cualificado evaluaron los cambios clínicos y radiológicos de cada mama.

El análisis estadístico incluyó 20 casos, teniendo en cuenta que 3 pacientes presentaban contractura capsular bilateral de diferente grado en cada mama; se analizaron un total de 20 mamas.

El protocolo fue aprobado por las autoridades regulatorias y el Comité de ética del Instituto Jalisciense de Cirugía Reconstructiva “Dr. José Guerrero Santos”, número de registro 01/09. Todos los pacientes firmaron un

5

10

15

20

25

30

35

consentimiento informado al comienzo del protocolo. Además, este estudio se realizó según la Declaración de Helsinki y según la legislación local y regulaciones aplicables al uso de un nuevo agente terapéutico en México.

RESULTADOS/EVIDENCIAS EXPERIMENTALES

Todos los casos incluidos en el estudio mostraron una reducción del grado de contractura capsular de mama. En el 70% de los casos (n = 14), se concluyó sin evidencia clínica o sonográfica de contractura capsular (WCSECC). Entre estos casos, 9 (45%) fueron de grado III y 5 casos (25%) fueron de grado IV. El 30% restante correspondía a casos de grado IV que sólo redujeron la contractura capsular; 1 caso (5%) desde grado IV hasta grado II y 5 casos (25%) dese grado IV hasta grado III.

De manera importante, el seguimiento de 6 meses tras la interrupción de pirfenidona mostró que SÓLO 1 caso (5%) de grado IV mostró recaída de la contractura capsular desde WCSECC hasta grado III al final del estudio debido al uso de esteroides y ejercicio excesivo.

Se ha enfatizado que todos los pacientes que presentan grado III (9 casos [45%]) respondían al tratamiento con pirfenidona terminando el estudio sin evidencia clínica o sonográfica de contractura capsular (WCSECC) (p < 0,001, según los rangos con signo de parejas coincidentes de Wilcoxon); (tabla 2).

Tabla 2. Relación del grado de contractura capsular según la escala de Baker; al comienzo, a los 6 meses y al final del estudio con pirfenidona

Grado de contractura

WCSECC ** I II III IV Casos

Inicial

- - - 9 11 20

6 meses

10 5 - 5 - 20

12 meses

14 - 1 5 - 20

* p < 0,001 rangos con signo de parejas coincidentes de Wilcoxon y chi2

** WCSECC Sin evidencia clínica o sonográfica de contractura capsular. Según Alon Zahavi, MD y

Stavros, MD.

Los hallazgos ecocardiográficos correspondían a diagnóstico de contractura capsular de mama, notificando un aumento en el diámetro antero-posterior del grosor de la cápsula, la presencia de líquido intracapsular y datos de retracción antes del inicio del tratamiento con pirfenidona.

Se obtuvo una reducción gradual del diámetro antero-posterior (APD) y el grosor de la cápsula en 19 casos (95%) tal como se evidencia a través de las ecografías realizadas a los 6 y 12 meses. Se aplicó un análisis de la t de Student para muestras apareadas; tras analizar el APD, se obtuvo un valor de P <0,001 en contraste con los valores del comienzo y a los 6 meses; y se obtuvo P = N. S. en contraste con los valores a los 6 meses y 12 meses (tabla 3). En la comparación del grosor de la cápsula entre cuadrante, P era significativo en cada caso tal como se muestra en la tabla 4. Ha de enfatizarse que el único caso de recaída de la contractura (5%) mostró un aumento de dichos parámetros en el periodo del sexto al decimosegundo mes.

Dos casos (10%) en el grupo de pacientes que pasaron de grado IV a grado III mostraron datos de retracción y líquido subcapsular transparente al final del estudio.

Tabla 3. Comparación del diámetro antero-posterior (APD) del implante de mama, medido ecográficamente al comienzo, a los 6 meses y a los 12 meses.

Diámetro AP inicial* Diámetro AP* a los 6 meses Diámetro AP* a los 12 meses

□x

7,57 6,425 6,085

a

2,159 2,319 2,062

T

P < 0,001 P = N. S.

* Valores expresados en centímetros. T para muestras relacionadas; □x (media) y a (Desviación estándar).

Tabla 4. Comparación del grosor de la cápsula al comienzo y al final del estudio por cuadrante. **

Cápsula fibrosa de implante OUQ Cápsula fibrosa de implante IUQ Cápsula fibrosa de implante OLQ Cápsula fibrosa de implante ILQ

Comienzo Final Comienzo Final Comienzo Final Comienzo Final

5

10

15

20

25

□x

1,505 1,18 1,6 1,19 1,775 1,185 1,86 1,115

a

0,464 0,472 0,681 0,518 1,062 0,474 1,280 0,446

T

P = 0,001 P = 0,001 P < 0,005 P < 0,01

* Valores expresados en centímetros.

** OUQ (cuadrante superior externo), IUQ (cuadrante superior interno), OLQ (cuadrante inferior externo), ILQ (cuadrante inferior interno).

+ Contractura capsular = grosor de la cápsula > 1,5 mm según Stavros, y 1,42 mm según Alon Zahavi.

T para muestras relacionadas; □x (media) y a (Desviación estándar).

El análisis genético de SNP para TGF-P1 (tabla 5) mostró que 15 de los pacientes (88,2%) eran homocigotos G/G para el genotipo (codón 25; 25/Arg25 genotipo Arg) y 2 pacientes (11,8%) eran heterocigotos G/C TGF-P1 para el genotipo (codón 25; 25/Arg25 genotipo Arg). A partir de esto se determinó que los pacientes con genotipo G/G tienen una probabilidad superior de desarrollar contractura capsular de mama.

Tabla 5.

Tabla 5. Frecuencias genotípicas y distribución alélica del polimorfismo TGF-P1 Arg25Pro en pacientes en el grupo de contractura capsular de mama y en el grupo de control con implante de mama.

TGF-P1 (Arg25Pro)

Pacientes con contractura capsular de mama (n= 30)

Grupo de control(n=30) p1

Grupo tratado con PFD (n=17) Grupo tratado con capsulectomía (n=13) Grupo de control con implante de mama 0,0001

Genotipo

Frecuencia (%) Frecuencia (%) Frecuencia (%)

G/G

15 (88) 13 (100) 5 (17)

G/C

2 (12) 0 (0) 25 (83)

C/C

0 (0) 0 (0) 0 (0)

Alelo

G

32 (94) 26 (100) 35 (58)

C

2 (6) 0 (0) 25 (42)

Efectos secundarios tales como dolores de estómago, fatiga, dermatosis cutánea y fotosensibilidad sólo estuvieron presentes en 6 pacientes (35%), con una media de 10,8 días.

Finalmente, se realizó el análisis estadístico de las variables de escala ordinal con medias e intervalos; y para los contrastes, se usaron los rangos con signo de parejas coincidentes de Wilcoxon y Chi2. Con respecto a las variables de intervalo y de razón, se usaron la media y desviación estándar; y para el contraste, se usó la prueba de la t de Student para muestras apareadas en cuyo caso se compara frente a otro caso. La tabla 6 resume de manera integral dichos análisis comparativos.

Tabla 6.

Tabla 6. Comparación de la ambos grupos.

contractura capsular de mama al comienzo y a los 12 meses de seguimiento en

ESCALA DE BAKER

GRUPO

Media al comienzo del Media a los 12 meses de P**

estudio (intervalo) seguimiento (intervalo)

PFD (n = 20)

4(3-4) 0,5 (0-3) 0,0001

CAPSULECTOMÍA (n = 14)

4(3-4) 2(1-3) 0,001

P*

NS < 0,006

Tabla 6. Resultados del análisis estadístico entre los

grupos de estudio. *U de Mann-Whitney. **Wilcoxon para

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

muestras apareadas. NS = no significativo.

ACCIÓN ANTI-TNF-a Y ANTI-TGF-B1 DE PIRFENIDONA EN COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA

Se usó pirfenidona, preparada según la fórmula cuantitativa descrita anteriormente para liberación prolongada y antes de su conversión en comprimidos, para realizar los experimentos descritos a continuación en el presente documento con el fin de demostrar su acción anti-TNF-a y anti-TGF-B1.

Básicamente, la eficacia de la pirfenidona en la inducción de regresión de la fibrosis, tanto a nivel experimental así como a nivel del tratamiento de seres humanos, está apoyada por su acción inhibidora frente a la síntesis y producción de TNF-a y TGF-B.

Es esencial resaltar que se ha demostrado tanto in vitro así como in vivo que la pirfenidona inhibe selectivamente NF-kB, disminuyendo drásticamente la activación de genes que codifican para proteínas pro inflamatorias (TNF-a y TGF-B 1).

RESULTADOS/EVIDENCIAS EXPERIMENTALES

En la figura 5 se muestra la determinación de los niveles en suero de TGF-B1 en ratas hembra sometidas a la colocación de implantes de silicona en glándulas mamarias para inducir el desarrollo de contracturas. Se les administró a los animales un régimen diario de pirfenidona oral durante 21 días. En el mismo diagrama puede observarse que también los animales con daño hepático crónico mediante CC14 hepatotóxico (tetracloruro de carbono) tienen un nivel en suero de TGF-B1 inferior cuando se tratan con pirfenidona. Se determinaron los niveles de TGF-B1 a través de un kit de ELISA comercial.

En la figura 6 se muestra la determinación de los niveles en suero de TNF-a en ratas hembra sometidas a la colocación de implantes de silicona en glándulas mamarias para inducir el desarrollo de contracturas. Se les administró a los animales un régimen diario de pirfenidona oral durante 21 días. En el mismo diagrama, puede observarse que también los animales con daño hepático crónico mediante CC14 tienen un nivel en suero de TNF-a inferior cuando se tratan con pirfenidona. Se determinaron los niveles de TNF-a a través de un kit de ELISA comercial.

Referencias

1. Burckhardt BR (1988) Capsular contracture: Hard breasts, softdata. Clin Plast Surg 15:521

2. Collins N, Coleman D, Foo ITH, Sharpe DT (2000) Ten years of a prospective randomised controlled trial of textured versus smooth subglandular silicone gel breast implants. Plast Reconstr Surg106:786-791.

3. Vistnes LM, Ksander GA, Kosek J (1978) Study of encapsulation of silicone rubber implants in animals: A foreign body reaction. Plast Reconstr Surg 62:580-588

4. Coleman DJ, Foo ITH, Sharpe DT (1991) Textured or smooth implants for breast augmentation? A prospective controlled trial. Br J Plast Surg 44:444- 448

5. Lossing C, Hanson HA (1981) Peptide growth factors and myofibroblastin capsules around human breast implants. Plast. Reconstr Surg 91:1277-1286

6. Vistnes LM, Ksander GA, Isaacs G, Rozner L (1981) Elevated glycosaminoglycans and chondroitin 4-sulfate and other properties of contracted human prosthesis capsules. Ann Plast Surg7:195-203.

7. Kuhn A, Sing S, Smith PD (2000) Periprosthetic breast capsules contain the fibrogenic cytokines TGF-p1 and TGF-p2, suggesting possible new treatment approaches. Ann Plast Surg 44:387-391.

8. Brohim RM, Foresman PA, Hildebrandt PK (1992) Early tissue reaction to textured breast implant surfaces. Ann Plast Surg 28:354.

9. Lossing C, Hansson HA (1993) Peptide growth factors and myofibroblasts in capsules around human breast implants. Plast Reconstr Surg 91:1277-1286.

10. Iyer SN, Wild JS, Schiedt MJ, Hyde DM, Margolin SB, Giri SN (1995) Dietary intake of pirfenidona ameliorates bleomycin induced lung fibrosis in hamsters. J Lab Clin Med 125:779-785.

11. Al-Took S, Murray C, Tulandi T (1998) Effects of pirfenidona and dermoid cyst fluid on adhesion formation. Fertil

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12. Garcia L, Hernández I, Sandoval A, Salazar, Garcia J, Vera J, Grijalva G, Muriel P, Margolin S, Armendariz- Borunda J (2002) Pirfenidone affectively reverses experimental liver fibrosis. J Hepatol 32:797-805.

13. Armenddriz-Borunda J, Islas-Carbajal MC, Meza-García E, Rincón AR, Sandoval AS, Salazar A, Berumen J, Alvarez A, Covarrubias A, Aréchiga G, Garcia L (2006) A pilot study in cirrhotic patients using a new antiinflammatory and antifibrotic agent, pirfenidone. Gut 55:1663-1665.

14. Lee B-S, Margolin SB, Nowak AR (1998) Pirfenidona: A novel pharmacological agent that inhibits leiomyoma cell proliferation and collagen production. J Clin Endocrinol Metab 83:219-223.

15. Shimizu T, Kuroda T, Hata S, Fukagawa M, Margolin SB, Kurokawa K (1998) Pirfenidone improves renal function and fibrosis in the postobstructed kidney. Kidney Int 54:99-109.

16. Shetlar MR, Shetlar DJ, Bloom RF, Shetlar CL, Margolin SB (1998) Involution of keloid implants in athymic mice treated with pirfenidone or with triamcinolone. J Lab Clin Med 132:491-496.

17. Porras-Maria. Tratamiento fisioterapéutico de la contractura capsular después de mamoplastía de aumento. Revista Colombiana de Cirugía Plástica.

http://www.medilegis.com/bancoconocimiento/R/Rev_cirugiaN3dic_contrac tura/articulocontractura.htm.

18.
http://es.wikipedia.org/wiki/Aumento_de_pecho, la Fundación Enciclopedia Wikimedia Project.

19.
http://es.wikipedia.org/wik/Aumento_de_pecho, la Fundación Enciclopedia Wikimedia Project.

20. F.J. Escudero, y colb. Reacción Tisular a la Prótesis Mamaria. Contractura Capsular Periprotésica. An Sist. Sanit. Nanar. 2005; vol. 28 (suplemento 2): 41-53.

21. Ajmal N, Riordan CL, Cardwell N, Nanney LB, Shack RB (2003) The effectiveness of sodium 2-mercaptoethane sulfonate (MESNA) reducing capsular formation around implants in a rabbit model. Plast Reconstr Surg 112:1455- 1461.

22. Frangou J, Kanellaki M (2001) The effect of local application ofmitomycin C on the development of capsule around silicone implants in the breast: An experimental study in mice. Aesth Plast Surg 25:118-128.

23. Eltze E, Bettendorf O, Rody A, Jackisch C, Herchenroder F, Bocker W, Pfleiderer B (2003) Influence of local complications on capsule formation around model implants in a rat model. J Biomed Mater Res 64A12-19.

24. Minami E, Jun Koh I, Ronche JC, Ferreira J, Logullo AF, Waitzberg A, Chifferi V, Fortoul-Rosewick T, Dominguez-Pereira M, Nascimento PH, Saldiva P, Poli de Figueiredo LF (2006) The composition and behavior of capsules around smooth and textured breast implants in pigs. Plast Reconstr Surg 118:874-884.

25. Eltze E, Schafer U, Bettendorf O, Rody A, Herchenroder F,Chiwritsch T, Jackisch C, Pfleiderer B (2006) Radiation-induced capsule tissue reactions around textured breast implants in a rat model. Breast 15:331-338.

26. Adams WP, Haydon MS, Raniere J, Trott S, Marques M, Feliciano M, Robinson JB, Tang L, Brown SA (2006) A rabbit model for capsular contracture: development and clinical implications. Plast Reconstr Surg 117:1214-1219.

27. Cardenas-Camarena L, Paillet JC, Briseno R: Electrostimulation (2005) Uses and applications for periprosthetic capsular contracture: Experimental model. Aesth Plast Surg 29:410-414.

28. Peterson HD, Burt GB Jr (1974) The role of steroid in prevention of circumferential capsular scarring in augmentation mammaplasty. Plast Reconstr Surg 54:28

29. Perrin ER (1976) The use of soluble steroid within inflatable breast prostheses. Plast Reconstr Surg 57:163

30. Vinnik CA (1976) Spherical contracture of fibrous capsules around breast implants: Prevention and treatment. Plast Reconstr Surg 58:555.

31. Ellemberg AH (1977) Marked thinning of the breast skin flaps after the insertion of implants containing triamcinolone. Plast Reconstr Surg 60:755.

32. Carrico TJ, Cohen IK (1979) Capsular contracture and steroid related complication after augmentation mammoplasty: A preliminary study. Plast Reconstr Surg 64:377.

33. Baker JL Jr (1981) The effectiveness of alpha-tocopherol (vitamin E) in reducing the incidence of spherical contracture around breast implants. Plast Reconstr Surg 68:696.

5 34. Cucin RL, Guthrie RH, Graham M (1982) Rate of diffusion of Solu-Medrol across the silastic membranes of breast

prostheses: An in vivo study. Ann Plast Surg 9:228.

35. Cafee HH (1984) The effects of intraprosthetic methylprednisolone on implants capsules and surrounding soft tissue. Ann Plast Surg 12:348.

10

36. Gayou R, Rudolph R (1979) Capsular contraction around silicone mammary prostheses. Ann Plast Surg 2:62.

Claims (9)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   1. Composición farmacéutica en forma de comprimido de liberación sostenida, caracterizada porque los comprimidos de liberación sostenida comprenden la fórmula cuantitativa:

   Compuesto

   Cantidad

   Pirfenidona

   100, 200, 400 o 600,0 mg

   Celulosa microcristalina

   118,8 mg

   HPMC de baja viscosidad

   70,0 mg

   HPMC de alta viscosidad

   46,5 mg

   Dióxido de silicio

   8,5 mg

   Estearilfumarato de sodio

   6,2 mg

2. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición farmacéutica se obtiene a través de un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

   Etapa 1. Se tamizan pirfenidona y dióxido de silicio a través de un tamiz de malla 30 en el granulador oscilante y se colocan en la mezcladora de cinta y se mezclan, durante 5 minutos;

   Etapa 2. Se tamizan celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad (HPMC) e hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad (HPMC) a través de un tamiz de malla 30 en el granulador oscilante y se colocan en la mezcladora de cinta de la etapa 1 y se mezclan durante 15 minutos;

   Etapa 3. Se tamiza estearilfumarato de sodio a través de un tamiz de malla 30 en el granulador oscilante y se coloca en la mezcladora de cinta de la etapa 1 y se mezcla durante 3 minutos; y

   Etapa 4. Se transforma el granulado obtenido en un comprimido en la máquina de comprimidos Stokes equipada con punzones alargados que tienen los siguientes parámetros de compresión: peso promedio: 850 mg + 5%; dureza: máximo 10 kgF; fragilidad: inferior al 1%.
3. 3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloes cleros is primaria.
4. 4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de efectos perjudiciales en contractura capsular de mama.
5. 5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento de los efectos perjudiciales en contractura capsular de mama observados tras la implantación quirúrgica de implantes de mama en seres humanos.
6. 6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de fibrosis hepática.
7. 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que tiene una acción anti-TNF-a y anti-TGF-p1 para el tratamiento de fibrosis hepática.
8. 8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento farmacéutico mediante administración oral de aproximadamente 600 mg a 2400 mg de pirfenidona al día.
9. 9. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica en forma de comprimido de liberación sostenida según la reivindicación 1 que comprende 100, 200, 400 o 600 mg de pirfenidona, en el que dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:

   Etapa 1. Se tamizan pirfenidona y dióxido de silicio a través de un tamiz de malla 30 en el granulador oscilante y se colocan en la mezcladora de cinta y se mezclan durante 5 minutos;

   Etapa 2. Se tamizan celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad (HPMC) e hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad (HPMC) a través de un tamiz de malla 30 en el granulador oscilante y se colocan en la mezcladora de cinta de la etapa 1 y se mezclan durante 15 minutos;

   Etapa 3. Se tamiza estearilfumarato de sodio a través de un tamiz de malla 30 en el granulador oscilante y se coloca en la mezcladora de cinta de la etapa 1 y se mezcla durante 3 minutos; y

   Etapa 4. Se transforma el granulado obtenido en un comprimido en la máquina de comprimidos Stokes equipada con punzones alargados que tienen los siguientes parámetros de compresión: peso promedio: 850 mg + 5%; dureza: máximo 10 kgF; fragilidad: inferior al 1%.