ES2551427T3 - Combinación de famciclovir y celecoxib para síndromes somáticos funcionales - Google Patents

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Abstract

Una combinación para uso en un método para tratar a un sujeto susceptible de padecer o que padece un síndrome somático funcional seleccionado de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y síndrome del intestino irritable, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de famciclovir y una cantidad terapéuticamente eficaz de celecoxib.

Description

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E13746016
27-10-2015
(ningún otro ADN del virus del herpes estaba presente). La presencia de ADN de HSV-1 en las muestras de tejido es un fuerte indicador de infección por HSV-1.
Es posible que el ADN de HSV-1 pudiera estar presente en una muestra de tejido sin infección activa debido a la presencia de partículas de virus HSV-1 que pasan a través del tracto GI del paciente en el momento de la recogida de la biopsia. Aunque es poco probable que se produzca en todas las 18 muestras que fueron positivas para ADN de HSV-1, se realizó un ensayo más definitivo de la presencia de infección por HSV-1 activa en las muestras de tejido recolectadas. En este ensayo, se realiza una inmunotransferencia utilizando un anticuerpo específico para una proteína viral (ICP8) que está presente en las células infectadas por virus, pero no está presente en las partículas libres de virus. De las 9 biopsias positivas examinadas con inmunotransferencia, 8 fueron positivas para la presencia de ICP8, mostrando que se estaba produciendo infección por HSV-1 activa en el tracto GI de estos pacientes, en el momento de la recogida de biopsia.
Prueba realizada/Pregunta formulada # de muestras # de muestras analizadas positivas
PCR: ¿Está presente un virus del herpes en el tejido?
19 18
Secuenciación del ADN: Está presente un virus del herpes en el tejido HSV-1?
18 18
Inmunotransferencia ICP8: Está presente la infección HSV-1 activa en el tejido?
9 8
Protocolo de estudio II: Análisis de microscopía electrónica y proteínas, ADN del virus del herpes de mucosa genitourinario humana
Propósito del estudio:
Se planteó la hipótesis de que el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) juega un papel importante en algunos trastornos genitourinarios (GU). Este estudio utilizará la detección específica del virus a través de la amplificación /secuenciación del ADN, inmunotransferencia, y microscopía electrónica (EM) para demostrar la presencia del virus en las biopsias de GU de pacientes con enfermedades crónicas que se presentan con la cistitis intersticial.
Procedimiento del estudio:
Las muestras (biopsias) de GU se obtuvieron de los pacientes que se someten a su procedimiento de endoscopia rutinario. Las muestras de ensayo se obtuvieron a partir de pacientes que presentan enfermedad de cistitis intersticial. Las muestras de control se obtuvieron a partir de pacientes que presentan trastornos GU no relacionados con la cistitis intersticial. La muestra será dividida, con una parte que se utiliza para fines médicos/de diagnóstico (enviada a patología) y la otra parte se utiliza para este estudio.
La PCR (reacción en cadena de la polimerasa) con cebadores universales del virus del herpes será utilizada para amplificar cualquier ADN del virus del herpes presente en las muestras de biopsia. El ADN del virus del herpes se secuenció para determinar qué virus del herpes está presente en las muestras de tejido. Se llevará a cabo PCR cuantitativa utilizando cebadores específicos para el virus del herpes identificado, para medir y comparar los niveles de infección en muestras de ensayo y de control. Se llevarán a cabo inmunotransferencias utilizando un anticuerpo específico para una proteína del virus del herpes encontrado en las células infectadas, para verificar la infección activa. Cuando el tamaño de la muestra lo permite, se llevará a cabo la microscopía electrónica para revelar la presencia de partículas del virus del herpes en las muestras de tejido.
El tamaño de la muestra del estudio es de 15 sujetos de ensayo y 7 de control. La población del estudio incluirá tanto los hombres como las mujeres entre 19-75 años que sufren de la enfermedad de la cistitis intersticial.
Resultados:
Estos estudios:
1) determinarán la presencia/ausencia de ADN del virus del herpes en muestras de tejido de ensayo y de control,
2) identificarán los virus del herpes presentes en las muestras de ensayo y de control, y
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Un método, como se describe en este documento, puede ser uno en donde la cantidad de famciclovir administrada en una dosis diaria total es desde aproximadamente 500 mg, y en donde la cantidad de celecoxib administrada en una dosis diaria total es desde aproximadamente 400 mg.
E. Sujetos
Los sujetos apropiados para ser tratados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, humano, canino, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedores, lagomorfos, primates, y similares, y abarcan mamíferos en el útero. Los sujetos pueden ser de cualquier sexo y en cualquier etapa del desarrollo.
F. Combinaciones y terapia de combinación
Los compuestos utilizados en la presente invención, a saber, el compuesto antiviral famciclovir y el inhibidor de la COX2 celecoxib, se pueden utilizar como se describe en este documento o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, para tratar condiciones tales como las que previamente se han descrito anteriormente. Los compuestos utilizados en la presente invención, a saber, el compuesto antiviral y el inhibidor de la COX-2, y otro(s) compuesto(s) activo(s) farmacéuticamente se puede(n) administrar simultáneamente (ya sea en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas) o secuencialmente. De acuerdo con lo anterior, en una realización, la presente invención permite procedimientos para tratar una condición mediante la administración al sujeto de cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos utilizados en la presente invención, a saber, el compuesto antiviral y el inhibidor de la COX-2, y uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Una composición farmacéutica que comprende los compuestos utilizados en la presente invención, a saber, el compuesto antiviral y el inhibidor de la COX-2, puede comprender uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente activos, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los uno o más compuestos de farmacéuticamente activos adicionales, se pueden administrar en cualquier orden o incluso simultáneamente con los compuestos utilizados en la presente invención, a saber, el compuesto antiviral y el inhibidor de la COX-2. Si, simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan opcionalmente en una sola forma, unificada, o en múltiples formas (solamente a modo de ejemplo, ya sea como una sola píldora o como dos o más píldoras separadas).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos, y no limitan esta descripción de ningún modo.
Ejemplo A: Ensayos clínicos en humanos
Objetivo:
Para explorar la eficacia de la combinación de celecoxib + famciclovir en el tratamiento de los pacientes diagnosticados con uno o más síndromes somáticos funcionales.
Diseño del estudio:
Durante la primera semana de tratamiento, se empleó una dosis de carga de 500 mg de famciclovir dos veces al día (BID), seguido por una dosis de mantenimiento BID de 250 mg de famciclovir. La dosis de celecoxib BID, 200 mg, se mantuvo constante durante todo el tratamiento.
Población del paciente y criterios de diagnóstico:
Los pacientes seleccionados fueron hombres y mujeres adultos, con un diagnóstico documentado de uno o más síndromes somáticos funcionales. La evaluación de selección incluye un historial médico y psicológico y el examen físico.
Nueve condiciones distintas pero relacionadas, y a menudo superpuestas, fueron tratadas por la terapia de combinación descrita en este documento. Las nueve condiciones son:
1.
Fibromialgia
2.
Síndrome del intestino irritable
3.
Fatiga crónica
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Tabla A: Respuestas del paciente tratado clínicamente
Paciente ID
A B C D E F G H I J K L M N
01-9221
84 7.0 2.0 FM 71.4% 7 3 6
02-9218
94 10.0 4.0 Dificultad para pensar 60.0% 7 6 7 7
03-9046
223 n/a n/a Ansiedad Crónica n/a 3 3
04-9122
162 10.0 2.0 FM 80.0% 7 7 7 6
05-9284
43 5.5 4.0 FM 27.3% 5 4 6
06-9013
239 8.0 5.0 IBS 37.5% 6 5
07-7135
49 8.0 2.0 Dolor Crónico 75.0% 6 7 7
08-9164
114 n/a n/a IBS n/a 6 7 6 7
09-8926
169 7.0 0.0 CFS 100.0% 7 7 7
10-9222
88 10.0 5.0 FM 50.0% 5 4 6 6
11-9118
56 8.0 6.0 Dolor Crónico 25.0% 2 4
12-9203
105 8.0 5.0 FM 37.5% 6 5 4 4
13-9195
105 8.0 7.0 FM 12.5% 2 1 3 1
14-9199
106 10.0 3.0 IBS 70.0% 7 6 7 7 5
15-9243
70 10.0 2.0 FM 80.0% 7 4
16-9314
31 8.0 3.0 CFS 62.5% 6 4
17-9209
101 10.0 7.0 FM 30.0% 4 1 14 4 7 1
18-9227
86 10.0 0.0 FM 100.0% 6 3 3 6
19-9312
30 n/a n/a Dificultad para pensar n/a 2 3
20-9196
63 8.5 2.5 Dolor Crónico 70.6% 7 7 6 7
21-9208
100 8.0 7.0 CFS 12.5% 3 4 3
22-9252
87 9.0 4.0 CFS 55.6% 4 4 6
28-8043
132 7.0 4.0 FM 42.9% 4 4 1 1 2 6
39-9138
142 10.0 7.0 FM 30.0% 3 1 3 1 2 3
41-9207
113 8.5 2.0 FM 76.5% 5.5 2 7 2
Leyenda: A: Duración del tratamiento (días), B: Dolor inicial VAS, C: Dolor de Seguimiento VAS, D: Enfermedad predominante, E: Mejora del dolor, F: Fibromialgia, G: Disfunción Cognitiva/Niebla cerebral, H: Trastorno de ansiedad Crónica /PTSD, I: Dolor crónico, J: Fatiga crónica, K: Dolor crónico de cabeza, L: Cistitis intersticial, M: Trastorno del estado de ánimo/Depresión, N: IBS. (n/a: no disponible)
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Tabla B: Famciclovir + Celecoxib
GRUPO
FÁRMACO DOSIS DIARIA DE CARGA TOTAL (mg) (Semana 1) DOSIS DE MANTENIMIENTO DIARIA TOTAL (mg) (Semanas 2-16)
Placebo
Famciclovir 0 0
Celecoxib
0 0
A
Famciclovir 500 250
Celecoxib
200 200
B
Famciclovir 500 250
Celecoxib
400 400
C
Famciclovir 500 250
Celecoxib
800 800
D
Famciclovir 1000 500
Celecoxib
200 200
E
Famciclovir 1000 500
Celecoxib
400 400
F
Famciclovir 1000 500
Celecoxib
800 800
G
Famciclovir 2000 1000
Celecoxib
200 200
H
Famciclovir 2000 1000
Celecoxib
400 400
I
Famciclovir 2000 1000
Celecoxib
800 800
Además, se realizarán estudios adicionales, ya sea simultánea o posteriormente a los estudios de combinación
descritos anteriormente, en consonancia con la FDA “Draft Guidance for Industry: Codevelopment of Two or More
5 Unmarketed Investigational Drugs for Use in Combination” (December 2010). En concreto, se emplearán los estudios
para determinar las contribuciones de los fármacos específicos utilizados en combinación. A modo de ejemplo, un
diseño del estudio factorial de cuatro brazos se puede usar para comparar los resultados de la terapia de combinación
de componentes individuales y placebo (por ejemplo, A + B v. A v. B v. Placebo). Estos estudios comparativos, cuando
se hace con posterioridad a los estudios de rango de dosis descritos en este documento, utilizarán las dosis que 10 produjeron los mejores resultados, mientras que los estudios comparativos realizados simultáneamente pueden utilizar
dosis múltiples, favoreciendo posiblemente el rango más alto de las dosis.
RESULTADOS:
Medidas de eficacia
• La medida del resultado primario será de severidad del dolor medio recordado de 24 horas auto-reporte del paciente, 15 evaluada en una escala de calificación numérica de 11 puntos (NRS).
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Claims (1)

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