ES2551860T3 - Forma de dosificación farmacéutica para administración oral de un inhibidor de la familia de Bcl-2 - Google Patents

Forma de dosificación farmacéutica para administración oral de un inhibidor de la familia de Bcl-2 Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un producto de dispersión sólida que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, al menos un polímero farmacéuticamente aceptable, y al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable, siendo dicho ingrediente farmacéuticamente activo N-(4-(4-((2-(4- clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, una sal, hidrato o solvato del mismo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación farmacéutica para administración oral de un inhibidor de la familia de Bcl-2
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica para la administración oral de los inhibidores de la familia de Bcl-2, un método para preparar la forma de dosificación y un método para tratar trastornos proliferativos.
10
Antecedentes
Las proteínas de la familia de Bcl-2, p. ej., Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1, permiten a las células evadir la apoptosis. Estas proteínas están implicadas en el cáncer y otras enfermedades proliferativas. A menudo son reguladas al alza en las
15 células cancerosas, donde secuestran y neutralizar las proteínas proapoptóticas, permitiendo así la supervivencia de las células cancerosas a pesar de la presencia de señales desencadenantes de apoptosis. Por consiguiente los inhibidores de las proteínas de la familia de Bcl-2 son candidatos útiles para la terapia del cáncer. Se han descrito varios inhibidores, por ejemplo en el documentoWO 2007/040650.
20 Un inhibidor de la familia Bcl-2 preferido es N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), cuya preparación se describe en el documento US 2007/0027135. La estructura molecular de ABT-263 se representa a continuación:
imagen2
Desafortunadamente, las formas cristalinas de estos compuestos se caracterizan por una mala solubilidad más o menos pronunciada en líquidos acuosos que afecta a su velocidad de disolución y biodisponibilidad. Una medida de la utilidad potencial de una forma de dosificación oral de un agente farmacéutico es la biodisponibilidad observada
30 después de la administración oral de la forma de dosificación. Varios factores pueden afectar a la biodisponibilidad de un fármaco cuando se administra por vía oral. Estos factores incluyen la solubilidad en agua, la absorción del fármaco a través del tracto gastrointestinal, la concentración de la dosis y el efecto de primer paso. La solubilidad en agua es uno delosmás importantes de estosfactores.
35 Por una variedad de razones, tales como la conformidad del paciente y el enmascaramiento del sabor, una forma de dosificación sólida se prefiere generalmente a una forma de dosificación líquida. En la mayoría de casos, sin embargo, las formas de dosificación sólidas orales de un fármaco proporcionan una biodisponibilidad menor que las soluciones orales del fármaco.
40 Ha habido intentos de mejorar la biodisponibilidad proporcionada por las formas de dosificación sólidas mediante la formación de soluciones sólidas de fármacos. Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes forman en ellas fácilmente soluciones líquidas cuando entran en contacto con un medio líquido tal como los jugos gástricos. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución
45 de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina. Es, sin embargo, importante que el fármaco liberado a partir de la solución sólida permanezca solubilizado en agua en los fluidos acuosos del tracto gastrointestinal; de lo contrario, el fármaco puede precipitar en el tracto gastrointestinal, dando como resultado una baja biodisponibilidad.
imagen3
El documento WO 01/00175 describe formas de dosificación farmacéuticas mecánicamente estables que son soluciones sólidas de ingredientes activos en una matriz de agente auxiliar. La matriz contiene un homopolímero o 5 un copolímero de N-vinilpirrolidona y un agente tensioactivo líquido o semisólido.
El documento WO 00/57854 describe formas de dosificación farmacéuticas mecánicamente estables para administración peroral que contienen al menos un compuesto activo, al menos un agente auxiliar formador dematriz termo-moldeable plásticamente y más de 10% y hasta 40% en peso de una sustancia tensioactiva que tiene una
10 HLB de entre 2 y 18, es líquida a 20°C, o tiene un punto de goteo entre 20°C y 50°C.
El documento US 2005/0208082 describe una composición de solubilización que comprende una mezcla de vitamina E TPGS y ácido linoleico. La composición solubilizante se utiliza para dispersar un lipófilo en una fase acuosa. El lipófilo puede ser un lipófilo terapéuticamente
15 eficaztalcomovitaminaslipófilas,coenzimaQ10,carotenoides,ácidoalfa-lipoicooácidosgrasosesenciales.
El documento US 2005/0236236 describe composiciones farmacéuticas para la administración de fármacos hidrófobos, en particular esteroides. Las composiciones farmacéuticas incluyen un fármaco hidrófobo, una sustancia de vitamina E y un tensioactivo. La referencia reivindica un efecto sinérgico entre el fármaco hidrófobo y la sustancia
20 de vitamina E.
Compendio
Debido a la presencia de un grupo sulfanilo en su estructura molecular, ABT-263 es propenso a la oxidación a 25 sulfóxidos que no conservan el efecto terapéutico de ABT-263. Por estas razones, se han preparado inmediatamente antes de su uso soluciones líquidas orales de ABT-263.
Los autores de la presente invención han encontrado ahora que una dispersión sólida de ABT-263 y al menos un polímero farmacéuticamente aceptable no sólo muestra una biodisponibilidad adecuada después de la 30 administración oral, sino también da como resultado una forma de dosificación lista para su uso, estable al almacenamiento. Bastante sorprendentemente, en las dispersiones sólidas de la molécula de ABT-263, a pesar de su estado amorfo esencialmente no cristalino, es en gran parte resistente a la oxidación incluso en presencia de solamente una cantidad mínima de antioxidante o en ausencia de un antioxidante. "Estado amorfo esencialmente no cristalino" significa no más de 5%, preferiblemente no más de 2% de cristalinidad, determinada mediante análisis de
35 difracción de rayos X, y más preferiblemente sin cristalinidad detectable, determinado por microscopía de polarización.
La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende un producto de dispersión sólida que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, al menos un polímero farmacéuticamente aceptable, y al
40 menosunsolubilizantefarmacéuticamenteaceptable,siendodichoingredientefarmacéuticamenteactivoN-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, una sal, hidrato o solvato de la misma.
45 Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra a diferentes puntos temporales la concentración en plasma de ABT-263 administrada en forma de sal hidrocloruro en una formulación que contiene Span 20 como agente solubilizante, en donde la formulación por vía oral se ha administrado a dosis de 50, 100 o 200 mg a perros en ayunas o alimentados.
50 La Fig. 2 muestra en diferentes puntos de tiempo la concentración en plasma de ABT-263 administrada en forma de sal hidrocloruro en una formulación que contiene vitamina E-TPGS como solubilizante, en donde la formulación por vía oral se ha administrado a dosis de 50, 100 o 200 mg a perros en ayunas o alimentados. La Fig. 3 muestra en diferentes puntos de tiempo la concentración en plasma de ABT-263 administrada en
55 forma de la base libre en una formulación que contiene vitamina E-TPGS solamente (Formulación 13), o en forma de la sal dihidrocloruro en una formulación que contiene vitamina E-TPGS más propilenglicol como plastificante (Formulación 10), en donde la formulación se ha administrado por vía oral a una dosis de 50 mg a perros alimentados. La Fig. 4 y la Fig. 5 muestran los resultados de un estudio de estabilidad acelerada usando placas abiertas,
60 en donde el contenido de sulfóxido de diferentes formulaciones ABT-263 se determinó a diferentes puntos temporales. Fig. 6 y la Fig. 7 muestran los resultados de un estudio de estabilidad acelerada usando botellas cerradas, en donde el contenido de sulfóxido de diferentes formulaciones de ABT-263 se determinó en diferentes puntostemporales.
imagen4
La Fig. 8 muestra la liberación de ABT-263 a partir de comprimidos que contienen diferentes formulaciones de ABT-263.
Descripción detallada
5 En las formas de dosificación de la invención, el ingrediente activo está presente en forma de una dispersión sólida o en forma de una solución sólida. El término "dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en donde un componente se dispersa uniformemente por todo el otro componente o componentes. Por ejemplo, el ingrediente activo o combinación de
10 ingredientes activos se dispersa en una matriz formada por el polímero o los polímeros farmacéuticamente aceptables y solubilizantes farmacéuticamente aceptables. El término "dispersión sólida" abarca sistemas que tienen partículas pequeñas, típicamente de menos de 1 µm de diámetro, de una fase dispersada en otra fase. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo completamente o consiste en una fase (como se define en la termodinámica), dicha dispersión sólida se denominará
15 una "solución sólida" o una "solución vítrea". Una solución vítrea es un sistema homogéneo, vítreo en el que un soluto se disuelve en un disolvente vítreo. Las soluciones vítreas y las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos. Estos sistemas no contienen cantidades significativas de ingredientes activos en su estado cristalino o microcristalino, como se evidencia por medio de análisis térmico (DSC) o análisis de difracción de rayos X (WAXS).
20 Las formas de dosificación de acuerdo con la invención se caracterizan por una excelente estabilidad y, en particular, presentan una alta resistencia a la recristalización o la descomposición del ingrediente o ingredientes activos.
Las formas de dosificación de la presente invención exhiben un comportamiento de liberación y absorción que se
25 caracteriza por AUC alcanzable alta (área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo de 0 a 48 horas u otros intervalos de tiempo indicados), Cmax alcanzable alta (concentración en plasma máxima), y Tmax bajo (tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma).
El término "AUC" significa "área bajo la curva" y se emplea en su significado normal, es decir, como el área bajo la
30 curva de concentración en plasma-tiempo. "AUC0-48" y "AUC0-24" se refieren a el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo de 0 a 48 horas o de 0 horas a 24 horas, respectivamente.
La dispersión formada tras el contacto con un líquido acuoso también puede ser útil como tal, por ejemplo, como forma de dosificación líquida oral o inyecciones parenterales.
35 Generalmente, el producto de dispersión sólida comprende
 de aproximadamente 0,5 a 40% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 a 25% en peso, de ABT263, 40  de aproximadamente 40 a 97,5% en peso, preferiblemente de aproximadamente 50 a 94% en peso, de dicho al menos un polímerofarmacéuticamente aceptable,  de aproximadamente 2 a 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 a 20% en peso, de dicho al menos un solubilizante, y  de aproximadamente 0 a 15% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0 a 10% en peso, de aditivos.
45 Si bien que la forma de dosificación de la invención puede consistir enteramente en producto dispersión sólida, se utilizan generalmente aditivos y coadyuvantes en la formulación del producto de dispersión sólida en las formas de dosificación. Generalmente, la forma de dosificación comprende al menos 10% en peso, preferiblemente al menos 40% en peso, y lo más preferido al menos 45% en peso, de producto de dispersión sólida, basado en el peso total
50 de la forma de dosificación sólida.
Típicamente, una sola forma de dosificación de la invención contiene el equivalente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 600 mg, en particular de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de ABT-263.
55 La forma de dosificación de la invención comprende ABT-263 o una combinación de ABT-263 con uno o más de otros inhibidores de la familia de Bcl-2. La forma de dosificación puede comprender una combinación de ABT-263 y al menos otro ingrediente activo.
60 La ABT-263 puede existir como sales de adición de ácidos, sales de adición de bases o zwitteriones. Las sales de ABT-263 se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición de ácido son aquellos derivados de la reacción de ABT-263 con ácido. En consecuencia, se pretende que las sales que incluyen la sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato y undecanoato de ABT-263 estén abarcadas por esta invención. Las sales de adición de base de los compuestos son aquellas derivadas de la
imagen5
5 reacción de ABT-263 con el bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio ymagnesio.
En realizaciones adecuadas, el ingrediente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste de la base libre, la sal de sodio y el dihidrocloruro de ABT-263, o combinaciones de los mismos. En una realización
10 preferida,elingredientefarmacéuticamenteactivoeslabaselibredeABT-263.
El término "solubilizante farmacéuticamente aceptable" según se utiliza en la presente memoria se refiere a un agente tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable. El solubilizante puede efectuar una emulsificación instantánea del ingrediente activo liberado de la forma de dosificación y/o evitar la precipitación del ingrediente activo
15 en los fluidos acuosos del tracto gastrointestinal. Se pueden utilizar un solo solubilizante, así como combinaciones de los solubilizantes. El solubilizante puede ser seleccionado del grupo que consiste en solubilizadores no iónicos, solubilizantes aniónicos y combinaciones de los mismos. De acuerdo con una realización de la invención, el producto de dispersión sólida comprende una combinación de dos o más solubilizantes farmacéuticamente aceptables.
20 De acuerdo con una realización de la invención, el solubilizador no iónico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de ésteres de ácidos grasos de polioles, ésteres de ácidos grasos de polioles polialcoxilados, éteres de alcoholes grasos polialcoxilados, compuestos de tocoferilo o mezclas de dos o más de los mismos, y el solubilizante aniónico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en
25 alquilsulfatos, alquilcarboxilatos, alquilbenzolsulfatos y alcanosulfonatos secundarios.
Los solubilizantes no iónicos preferidos se seleccionan entreésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos polialcoxilados tales como, por ejemplo, glicéridos polialcoxilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polialcoxilados o ésteres de ácidos grasos de polialquilenglicoles, éteres polialcoxilados de alcoholes grasos,
30 compuestos de tocoferilo o mezclas de dos o más de los mismos. Una cadena de ácido graso en estos compuestos comprende habitualmente de 8 a 22 átomos de carbono. Los bloques de óxido de polialquileno comprenden de promedio de 4 a 50 unidades de óxido de alquileno, preferiblemente unidades de óxido de etileno, por molécula.
Los ésteres de ácidos grasos de sorbitán adecuados son monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán,
35 monoestearato de sorbitán (Span® 60), monooleato de sorbitán (Span® 80), triestearato de sorbitán, trioleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monolaurato de sorbitán o monooleato de sorbitán.
Los ejemplos de los ésteres de ácidos grasos de sorbitán polialcoxilados adecuados son monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán, monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán, monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán,
40 monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 80), triestearato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween ® 65), trioleato polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 85), monoestearato de polioxietilen (4) sorbitán, monolaurato de polioxietilen (4) sorbitán o monooleato de polioxietilen (4) sorbitán.
Los glicéridos polialcoxilados adecuados se obtienen por ejemplo mediante alcoxilación de glicéridos naturales o
45 hidrogenados o mediante transesterificación de glicéridos naturales o hidrogenados con polialquilenglicoles. Los ejemplos disponibles comercialmente son ricinoleato de polioxietilenglicerol 35, trihidroxiestearato de polioxietilenglicerol 40 (Cremofor® RH40, BASF AG) y glicéridos polialcoxiladas como los que se obtienen con los nombres de propiedad Gelucire® y Labrafil® de Gattefosse, p. ej., Gelucire® 44/14 (glicéridos de lauroil macrogol 32 preparados por transesterificación de aceite de almendra de palma hidrogenado con PEG 1500), Gelucire® 50/13
50 (glicéridos estearoil de macrogol 32, preparado por transesterificación de aceite de palma hidrogenado con PEG 1500) o Labrafil M1944 CS (glicéridos de oleoil macrogol 6 preparados por transesterificación de aceite de semilla de albaricoque con PEG 300).
Un éster de ácido graso adecuado de polialquilenglicoles es, por ejemplo, ácido PEG 660 hidroxiesteárico (éster de 55 poliglicol de ácido 12-hidroxiesteárico (70% en moles) con 30% en moles de etilenglicol).
Los éteres polialcoxilados de alcoholes grasos adecuados son, por ejemplo, PEG (2) estearil éter (Brij® 72), éter cetilestearílico demacrogol 6 o éter cetilestearílicomacrogol 25.
60 Engeneral,elcompuestodetocoferilocorrespondealafórmulasiguiente
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donde Z es un grupo de enlace, R1 y R2 son, entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C4 y n es un número entero de 5 a 100, preferiblemente de 10 a 50. Típicamente, Z es el residuo de un ácido dibásico alifático tal como glutárico, succínico, 5 o ácido adípico. Preferiblemente, tanto R1 y R2 son hidrógeno.
El compuesto de tocoferol preferido es el succinato de alfa tocoferil polietilenglicol, que se abrevia comúnmente como vitamina E-TPGS. La vitamina E-TPGS es una forma soluble en agua de vitamina E de fuente natural preparada por esterificación de succinato de ácido d-alfa-tocoferilo con polietilenglicol 1000. La vitamina E-TPGS
10 está disponible de Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, EE. UU., o de Cognis (Düsseldorf, Alemania) y aparece en US Pharmacopeia and National Formulary (NF).
De acuerdo con una realización preferida de la invención, el solubilizante farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en compuestos de tocoferilo que tienen un radical polialquilenglicol (tales como
15 succinato de α-tocoferil polietilenglicol), ésteres de ácidos grasos de sorbitán (tales como monolaurato de sorbitán) y ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (tales como monolaurato de polioxietilensorbitán) y combinaciones de dos o más de los mismos. Esta realización es particularmente útil cuando el ingrediente activo es la base libre de ABT-263.
20 En otra realización preferida, la forma de dosificación comprende al menos un solubilizante no iónico farmacéuticamente aceptable y al menos un solubilizante aniónico farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el solubilizante no iónico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en ésteres de de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de polioxietilenosorbitán y succinato de α-tocoferil polietilenglicol (también denominado en la presente memoria vitamina E-TPGS o Vit. E-TPGS); y el solubilizante aniónico
25 farmacéuticamente aceptable es laurilsulfato de sodio (también referido en la presente memoria como SDS). Esta realización es particularmente útil cuando el ingrediente activo es una sal de adición de ácido de ABT-263, tales como el dihidrocloruro de ABT-263.
La formación de una solución sólida de ABT-263 puede ser promovida por la incorporación de un disolvente no
30 volátil para el ingrediente farmacéuticamente activo en el producto de dispersión sólida. El disolvente no volátil se selecciona adecuadamente entre disolventes con alto poder de disolución para ABT-263, que son líquidos a temperatura ambiente y presión ambiente.
Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados comprenden polietilenglicoles líquidos, p. ej., polietilenglicol
35 400 (PEG-400); N-metilpirrolidona; 1,3-bis(pirrolidon-1-il)butano; y propilenglicol. Un disolvente preferido es propilenglicol. La cantidad del disolvente no volátil que se va a utilizar no debe ser tan elevada como para comprometer las propiedades mecánicas del producto de dispersión sólida y usualmente es de 2% a 10% en peso, basada en el peso del producto de dispersión sólida, p. ej., de 3% a 5% en peso.
40 El polímero farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar entre polímeros solubles en agua, polímeros dispersables en agua o polímeros hinchables en agua o cualquier mezcla de los mismos. Los polímeros se consideran solubles en agua si forman una solución homogénea clara en agua. Cuando se disuelve a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), el polímero soluble en agua tiene preferiblemente una viscosidad aparente de 1 a 5000 mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y lo más preferiblemente de 5 a 100 mPa.s. Los polímeros
45 dispersables en agua son aquellos que, cuando entran en contacto con agua, forman dispersiones coloidales en lugar de una solución clara. Al entrar en contacto con agua o soluciones acuosas, los polímeros hinchables en agua forman típicamente un gel gomoso.
Preferiblemente, el polímero farmacéuticamente aceptable empleado en la invención tiene una Tg de al menos 40°C,
50 preferiblemente al menos +50°C, lo más preferiblemente de 80°C a 180°C. "Tg" significa temperatura de transición vítrea. Los métodos para determinar los valores de Tg de los polímeros orgánicos se describen en "Introduction to Physical Polymer Science", 2a Edición de L.H. Sperling, publicada por John Wiley & Sons, Inc., 1992. El valor de Tg puede calcularse como la suma ponderada de los valores de Tg para los homopolímeros derivados de cada uno de los monómeros individuales, i, que componen el polímero: Tg = Σ WiXi donde W es el porcentaje en peso del monómero i en el polímero orgánico, y X es el valor de Tg para el homopolímero derivado de monómero i. Los valores de Tg para los homopolímeros pueden ser obtenidos de "Polymer Handbook", segunda edición de J. Brandrup y E.H. Immergut, Editores, publicado por JohnWiley & Sons, Inc., 1975.
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5 Diversos aditivos contenidos en el producto de dispersión sólida o incluso el propio ingrediente activo o l os propios ingredientes activos pueden ejercer un efecto plastificante en el polímero y por lo tanto deprimir la Tg del polímero de manera que el producto de dispersión sólida final tiene una Tg algo más baja que el polímero de partida utilizado para su preparación. En general, el producto de dispersión sólida final tiene una Tg de 20°C o superior, preferiblemente 25°C o superior, más preferiblemente 30°C o superior y lo más preferido 40°C o superior, p. ej., una
10 Tg de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C.
Por ejemplo, los polímeros farmacéuticamente aceptables preferidos se pueden seleccionar del grupo que comprende homopolímeros y copolímeros de N-vinillactamas, especialmente los homopolímeros y copolímeros de N-vinilpirrolidona, p. ej., polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato 15 de vinilo, ésteres de celulosa y éteres de celulosa, en particular metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en particular hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosas, en particular hidroxipropilmetilcelulosa, ftalatos o succinatos de celulosa, en particular de acetato-ftalato de celulosa y ftalato hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; óxidos de polialquileno de elevados peso molecular tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de 20 propileno, copolímeros de injerto de poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol (disponibles como Kollicoat® IR de BASF AG, Ludwigshafen, Alemania); poliacrilatos y polimetacrilatos tales como el ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2dimetilaminoetilo, poli(acrilatos de hidroxialquilo), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), poliacrilamidas, polímeros de acetato de vinilo tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli(acetato de vinilo) parcialmente
25 hidrolizado (también referido como "poli(alcohol vinílico)" parcialmente saponificado"), poli(alcohol vinílico), oligo-y polisacáridos tales como carragenanos, galactomananos y goma de xantano, o mezclas de uno o más de los mismos.
Entre estos, se prefieren los homopolímeros o copolímeros de N-vinilpirrolidona, en particular, un copolímero de N
30 vinilpirrolidona y acetato de vinilo. Un polímero particularmente preferido es un copolímero de 60% en peso del copolímero, N-vinilpirrolidona y 40% en peso del copolímero, acetato de vinilo.
Un polímero adicional que se puede utilizar adecuadamente es Kollidon® SR (disponible de BASF AG, Ludwigshafen, Alemania), que comprende una mezcla de PVP y poli(acetato de vinilo).
35 El producto de dispersión sólida del ingrediente farmacéuticamente activo se puede preparar mediante una variedad demétodos.
Preferiblemente, el producto de dispersión sólida se prepara por extrusión en estado fundido. Por consiguiente, el
40 producto de dispersión sólida es una mezcla solidificada elaborada en estado fundido. El proceso de extrusión en estado fundido comprende las etapas de preparación de una masa fundida homogénea del ingrediente activo o la combinación de los ingredientes activos, el polímero farmacéuticamente aceptable y los solubilizantes, y el enfriamiento de la masa fundida hasta que se solidifica. "Fusión" significa una transición a un estado líquido o gomoso en el que es posible que uno de los componentes sea embebido homogéneamente en el otro. Típicamente,
45 un componente se fundirá y los otros componentes se disolverán en la masa fundida, formando así una solución. La fusión por lo general consiste en calentar por encima del punto de reblandecimiento del polímero farmacéuticamente aceptable. La preparación de la masa fundida puede tener lugar de una variedad de maneras. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o después de la formación de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes se pueden mezclar primero y a continuación fundir o mezclar y fundir simultáneamente. Por lo general,
50 la masa fundida se homogeniza con el fin de dispersar los ingredientes activos de manera eficiente. Además, puede ser conveniente primero fundir el polímero farmacéuticamente aceptable y luego mezclar y homogeneizar los ingredientes activos.
Por lo general, la temperatura de fusión está en el intervalo de 70°C a 250°C, preferiblemente de 80°C a 180°C, lo 55 más preferiblemente de 100°C a 140°C.
Los ingredientes activos se pueden tal cual o en forma de una solución o dispersión en un disolvente adecuado tal como alcoholes, hidrocarburos o ésteres alifáticos. Otro disolvente que se puede utilizar es el dióxido de carbono líquido. El disolvente se elimina, p. ej.., se evapora, después de la preparación de la masa fundida. Alternativamente,
60 las dispersiones sólidas del ingrediente farmacéuticamente activo se pueden preparar también con un disolvente no volátil para el ingrediente farmacéuticamente activo como semencionó anteriormente.
Se pueden incluir diversos aditivos en la masa fundida, por ejemplo reguladores de flujo tales como sílice coloidal; lubricantes, agentes aumentadores de volumen (cargas), disgregantes, plastificantes, estabilizantes tales como
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antioxidantes, estabilizadores de laluz, eliminadores deradicales, o estabilizadores contra ataquemicrobiano.
La fusión y/o mezcla tiene lugar en un aparato habitual para este fin. Particularmente adecuados son extrusoras o amasadoras. Las extrusoras adecuados incluyen extrusoras de un solo tornillo, extrusoras de tornillo de engrane o 5 cualquier otra extrusora multitornillo, preferiblemente extrusoras de doble tornillo, que pueden ser co-rotativas o contrarrotantes y, opcionalmente, equipadas con discos de amasado u otros elementos de tornillo para mezclar o dispersar la masa fundida. Se apreciará que las temperaturas de trabajo también serán determinadas por la clase de extrusora o la clase de configuración dentro de la extrusora utilizada. Parte de la energía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en la extrusora puede ser proporcionada por los elementos de calentamiento.
10 Sin embargo, la fricción y el cizallamiento del material en el extrusor pueden proporcionar también una cantidad sustancial de energía ala mezcla y ayudar a laformación deuna masafundida homogénea delos componentes.
El producto extrudido que sale de la extrusora varía de pastosa a viscosa. Antes de permitir que el material extrudido se solidifique, el producto extrudido puede ser conformado directamente en virtualmente cualquier forma deseada. 15 La conformación del producto extrudido se puede lleva a cabo convenientemente por medio de una calandria con dos rodillos que giran en sentido contrario con depresiones que se emparejan mutuamente en su superficie. Se puede lograr una amplia gama de formas de comprimidos mediante el uso de rodillos con diferentes formas de depresiones. Si los rodillos no tienen depresiones en su superficie, se pueden obtener películas. Alternativamente, el material extrudido se moldea en la forma deseada mediante moldeo por inyección. Alternativamente, el extrudido se
20 somete a extrusión de perfiles y se corta en pedazos, ya sea antes (corte en caliente) o después de la solidificación (corte en frío).
Además, se pueden formar espumas si el material extrudido contiene un propelente tal como un gas, p. ej., dióxido de carbono, o un compuesto volátil, p. ej., un hidrocarburo de bajo peso molecular, o un compuesto que es
25 térmicamente descomponible a un gas. El propelente se disuelve en el material extrudido en las condiciones de presión relativamente alta dentro de la extrusora y, cuando el material extrudido sale de la boquilla del extrusor, la presión se libera súbitamente. Así, la solubilidad del agente propelente disminuye y/o el propelente se vaporiza de manera que se forma una espuma.
30 Opcionalmente, el producto de la solución sólida resultante se muele o tritura para formar gránulos. Los gránulos se pueden cargar a continuación en cápsulas o se pueden compactar. Compactación significa un proceso mediante el cual una masa de polvo que comprende los gránulos se densifica a alta presión con el fin de obtener un producto compacto con baja porosidad, p. ej., un comprimido. La compresión de la masa de polvo se hace generalmente en una prensa de comprimidos, más específicamente en unamatriz de acero entre dos punzones en movimiento.
35 Preferentemente, la forma de dosificación sólida contiene al menos un aditivo seleccionado entre reguladores de flujo, disgregantes, agentes aumentadores de volumen y lubricantes.
Se utiliza preferiblemente al menos un aditivo seleccionado entre reguladores de flujo, disgregantes, agentes
40 aumentadores de volumen (cargas) y lubricantes en la compactación de los gránulos. Los disgregantes promueven una rápida disgregación del comprimido en el estómago y mantienen los gránulos liberados separados entre sí. Los disgregantes adecuados son polímeros entrecruzados tales como polivinilpirrolidona entrecruzada y carboximetilcelulosa sódica entrecruzada. Los agentes aumentadores de volumen adecuados (también conocidos como "cargas") se seleccionan a partir de manitol, lactosa, hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina
45 (Avicel®),óxidodemagnesio,almidóndepatataomaíz,isomalt,poli(alcoholvinílico).
Los reguladores de flujo adecuados se seleccionan a partir de sílice altamente dispersa (Aerosil®) (también denominado en la presentememoria como dióxido de silicona coloidal), y grasas o ceras animales o vegetales.
50 Se utiliza preferiblemente un lubricante en la compactación de los gránulos. Los lubricantes adecuados se seleccionan entre polietilenglicol (p. ej., que tiene un peso molecular de 1000 a 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearil fumarato de sodio, talco, y similares.
Se pueden utilizar otros varios aditivos, por ejemplo, colorantes tales como colorantes azoicos, pigmentos orgánicos
55 o inorgánicos tales como óxido de aluminio o dióxido de titanio, o colorantes de origen natural; estabilizantes tales como antioxidantes, estabilizadores de la luz, captadores de radicales, o estabilizadores contra el ataque microbiano. Tales aditivos son conocidos por los expertos en la técnica, y los ejemplos no limitantes de, p. ej., antioxidantes comprenden vitamina E o derivados de los mismos (p. ej., Vitamina E-TPGS), butilhidroxitolueno (BTH), cisteína y ácido ascórbico o derivados del mismo.
60 Como semencionó anteriormente la molécula de ABT-263 es sensible a la degradación térmica y/u oxidativa, dando lugar a varios productos de degradación, cuya estructura exacta no ha sido completamente dilucidada. Se cree que los principales productos de degradación son sulfóxidos formados por oxidación del grupo sulfanilo de ABT-263. La fórmula provisional del producto de degradación de sulfóxido se muestra a continuación. Resulta evidente para el experto en la técnica que el átomo de azufre constituye un centro de asimetría, dando lugar a diversas formas diastereoméricas, todas las cuales deben ser incluidas en el término "productos de degradación de sulfóxido".
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5 De acuerdo con una realización, la forma de dosificación comprende menos de 1,5% en peso de productos de descomposición de sulfóxido del ingrediente activo, más preferiblemente menos de 1,2% y más preferiblemente menos de 0,9% en peso de productos de descomposición de sulfóxido del ingrediente activo, con respecto al peso del ingrediente activo.
10 En consecuencia, un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para preparar una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención, en donde a) se prepara una masa fundida homogénea del ingrediente farmacéuticamente activo, una sal, hidrato o solvato del mismo, del al menos un polímero farmacéuticamente aceptable y del al menos un solubilizante, y b) se permite que la masa fundida se solidifique para
15 obtener un producto de dispersión sólida.
De acuerdo con una realización, el método comprende adicionalmente moler dicho producto de dispersión sólida y comprimir dicho producto de dispersión sólida para formar un comprimido.
20 Las formas de dosificación de acuerdo con la invención se pueden proporcionar como formas de dosificación que constan de varias capas, por ejemplo comprimidos laminados o de múltiples capas. Pueden estar en forma abierta o cerrada. Las "formas de dosificación cerradas" son aquellasen los que una capa está completamente rodeada por al menos otra capa. Las formas de múltiples capas tienen la ventaja de que se pueden procesar dos ingredientes activos que son incompatibles entre sí, o de que se pueden controlar las características de liberación del ingrediente
25 o de los ingredientes activos. Por ejemplo, es posible proporcionar una dosis inicial mediante la inclusión de un ingrediente activo en una de las capas externas, y una dosis de mantenimiento mediante la inclusión de la sustancia activa en la capa o capas internas. Se pueden producir tipos de comprimido multicapa mediante la compresión de dos o más capas de gránulos. Alternativamente, las formas de dosificación de múltiples capas se pueden producir por medio de un procedimiento conocido como "coextrusión". En esencia, el procedimiento comprende preparar al
30 menos dos diferentes composiciones de masas fundidas como se explicó anteriormente, y hacer pasar estas composiciones fundidas a una matriz de coextrusión conjunta. La forma de la matriz de coextrusión depende de la forma de fármaco requerida. Por ejemplo, son adecuadas matrices con una abertura de la boquilla lisa, denominadas matrices con ranuras, y matrices con una ranura anular.
35 Con el fin de facilitar la ingesta de tal forma de dosificación por un mamífero, es ventajoso conferir a la forma de dosificación una forma apropiada. Los comprimidos grandes que se pueden tragar cómodamente son por lo tanto preferiblemente alargador en lugar deredondeados.
Un recubrimiento de película sobre el comprimido contribuye adicionalmente a la facilidad con que se puede tragar.
40 Un recubrimiento de película también mejora el gusto y ofrece un aspecto elegante. Si se desea, la capa de película puede ser un recubrimiento entérico. El recubrimiento de película por lo general incluye un material formador de película polimérico tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y copolímeros de acrilato o metacrilato. Además de un polímero formador de película, el recubrimiento de película puede comprender adicionalmente un plastificante, p. ej., polietilenglicol, un tensioactivo, p. ej., un tipo Tween®, y, opcionalmente, un pigmento, p. ej.,
45 dióxido de titanio u óxidos de hierro. El recubrimiento de película puede comprender también talco como antiadherente. El recubrimiento de película normalmente representa menos de aproximadamente 5% en peso de la forma de dosificación. 9
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Según una realización adicional del método de preparación de una forma de dosificación sólida, el método comprende adicionalmente moler dicho producto de dispersión sólida y cargar dicho producto de dispersión sólida en una cubierta de cápsula.
5 Los materiales adecuados para cubiertas de las cápsulas son conocidos en la técnica, y comprenden, por ejemplo, gelatina, gomas tales como carragenano o gelano, y celulosa o derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa.
10 De acuerdo con un aspecto de la invención, la forma de dosificación se utiliza para el tratamiento de una enfermedad durante la cual se expresan en exceso una o más de la proteína antiapoptótica Bcl-2, proteína antiapoptótico Bcl-XL y proteína antiapoptótica Bcl-w.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la forma de dosificación se utiliza en un método para el tratamiento de
15 enfermedades de crecimiento celular anormal y/o apoptosis desregulada, particularmente trastornos proliferativos, que comprende administrar la forma de dosificación a un sujeto que lo necesite, y/o se utiliza para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de crecimiento celular anormal y/o apoptosis desregulada, particularmente trastornos proliferativos, en donde el tratamiento comprende la administración de la forma de dosificación a un sujeto quelo necesite.
20 Por consiguiente, las formas de dosificación de la invención son útiles para tratar trastornos proliferativos, especialmente tumores o cánceres. El trastorno proliferativo puede ser seleccionado del grupo que consiste de mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo
o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma
25 del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, cáncer de hueso, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene,
30 cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y del conducto biliar), tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen decélulas T o decélulas B, melanoma, mielomamúltiple, cáncer oral, cáncer deovario, cáncer depulmón decélulas no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer del riñón y uréter, carcinoma de
35 células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer dela vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, y combinaciones de los mismos.
40 La dosis exacta y frecuencia de administración depende de la condición concreta que se vaya a tratar, la edad, el peso y la condición física general del paciente concreto, así como otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica.
La forma de dosificación farmacéutica de la presente invención se puede administrar junto con ingredientes
45 farmacéuticamente activos adicionales o comprender ingredientes farmacéuticamente activos adicionales. Dichos ingredientes farmacéuticamente activos adicionales pueden ser compuestos que se sabe que son útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos, ya sea solos o combinados con otros compuestos.
Las terapias combinadas incluyen ilustrativamente la administración de una composición de la presente invención de
50 forma concomitante con uno o más de bortezomib, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fludarabina, irinotecán, paclitaxel, rapamicina, rituximab, vincristina y similares, por ejemplo con una politerapia tal como CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona), RCVP (rituximab + ciclofosfamida + vincristina + prednisona), R-CHOP (rituximab + CHOP) o DA-EPOCH-R (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina y rituximab de dosis ajustada).
55 Una composición de la invención se puede administrar en terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la aurora quinasa, otros promotores de la apoptosis (por ejemplo, inhibidores de Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de una ruta del receptor de muerte, inhibidores de la
60 quinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (captadores biespecíficos de células T), productos conjugados de anticuerpofármaco, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (CDK), inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), proteínas de unión al dominio variable dual (DVD), inhibidores de receptores del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (ErbB2 o HER/2neu), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunológicos, inhibidores de las proteínas de apoptosis (IAP), antibióticos intercalantes, inhibidores de quinasas, inhibidores de cinesina, inhibidores de JAK2, inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), microARN, inhibidores de quinasa reguladas por señales extracelulares activadas por mitógenos (MEK), proteínas de unión multivalentes, fármacos anti-inflamatorios
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5 no esteroideos (AINE), inhibidores de poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapéuticos de platino, inhibidores de quinasa de tipo polo (PLK), inhibidores de fosfoinosítido-3 quinasa (PI3K), inhibidores del proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores del receptor tirosina quinasa, retinoides, deltoides, alcaloides vegetales, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNip), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubicuitina ligasa, y similares.
10 Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen células T para atacar las células cancerosas mediante la unión simultánea a las dos células. La célula T ataca a la célula cancerosa diana. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen, pero no se limitan a, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teoría, uno de los mecanismos por los cuales las células T inducen la
15 apoptosis de la célula cancerosa diana es mediante la exocitosis de gránulos citolíticos componentes, que incluyen la perforina y la granzima B. En este sentido, se ha demostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de apoptosis tanto por perforina como por granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría potenciar los efectos citotóxicos inducidos por las células T cuando se dirige a las células cancerosas (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
20 Los ARNip son moléculas que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos modificados químicamente. Las modificaciones no suprimen la actividad celular, sino más bien confieren mayor estabilidad y/o aumento de la potencia celular. Los ejemplos de las modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótidos, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metoxietil ribonucleótidos, combinaciones de los
25 mismos y similares. El ARNip puede tener diferentes longitudes (p. ej.,10-200 pb) y estructuras (p. ej., horquillas, hebras dobles/sencillas, protuberancias, muescas/huecos, emparejamientos erróneos) y se procesan en las células para proporcionar el silenciamiento activo de genes. Un ARNip de doble hebra (ARNdh) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimétricos (salientes). El saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la hebra efectora y/o la antisentido, así como presente en los extremos 5' y/o 3'
30 de una hebra dada. Por ejemplo, se ha demostrado que los ARNip dirigidos a Mcl-1 potencian la actividad de ABT263 o ABT-737 en varias líneas de células tumorales (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 y sus referencias).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno.
35 Las proteínas de unión multivalentes están diseñados para tener tres o más sitios de unión al antígeno y generalmente anticuerpos de origen no natural. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unirse a dos o más dianas relacionadas o no relacionadas. Las proteínas de unión de dominio variable dual (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Tales DVD pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unirse a un antígeno) o multiespecíficas
40 (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos de DVD de cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de cadena ligera son referidas como Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido de DVD de cadena pesada, un polipéptido de DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión al antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR que participan en la unión al antígeno por sitio de unión al antígeno.
45 Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucilo, Cloretazine™ (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-oxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa,
50 treosulfán, trofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de tirosina quinasa del receptor específico de endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor 2 de crecimiento insulínico (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa-2 de la matriz (MMP-2), inhibidores de la
55 metaloproteinasa-9 de la matriz (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen Alimta™ (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, Xeloda™
60 (capecitabina), carmofur, Leustat™ (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranosilimidazol-4carboxamida), enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o combinado con leucovorina, Gemzar™ (gemcitabina), hidroxiurea, Alkeran™ (melfalán), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, S-1, triapina, trimetrexato, TS-1, tiazofurina, tegafur, vidarabina, UFT y similares.
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Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
5 Los inhibidores de la quinasa Aurora incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores específicos de quinasa aurora A, inhibidores específicos de quinasa aurora B, pan-inhibidores de la quinasa Aurora y similares.
Los inhibidores de proteínas de de la familia de Bcl-2 distintos de ABT-263 incluyen AT-101 ((-)gosipol), oligonucleótido antisentido que se dirige a Bcl-2 Genasense™ (G3139 u oblimersen), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'10 cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de la quinasa Bcr-Abl incluyen dasatinib(BMS-354825), Gleevec™ (imatinib) y similares.
15 Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, IMC-1040, BMS-387032, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CIC-202 o R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de la COX-2 incluyen ABT-963, Arcoxia™ (etoricoxib), Bextra™ (valdecoxib), BMS-347070, Celebrex™ (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, Deramaxx™ (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)20 1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirrol, MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S2474, T-614, Vioxx™ (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, EGF-vacuna, EMD-7200, Erbitux™ (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, Iressa™ (gefitinib), Tarceva™ (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión 25 EGFR, Tykerb™ (lapatinib) y similares.
Inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724.714, CI-1033 (canertinib), Herceptin™ (trastuzumab), Tykerb™ (lapatinib), Omnitarg™ (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafamib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos
30 biespecíficos trifuncionales AS HER2, MAB AR-209, MAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido suberoilanilidohidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
35 Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, Mycograb™ (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 y similares.
Los inhibidores de las proteínas de apoptosis incluyen HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y 40 similares.
Los productos conjugados de anticuerpo-fármaco incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35 , SGN-75 y similares.
45 Los activadores de la ruta del receptor de muerte incluyen TRAIL y anticuerpos u otros agentes que se dirigen a los receptores TRAIL o de muerte (p. ej., DR4 y DR5) como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, trastuzumab y similares.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD-4877 y ARRY-520, inhibidores de CENPE 50 tales como GSK-923295A, y similares.
Los inhibidores de JAK2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019, INCB-018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 y similares.
55 Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, ICC-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores competitivos de ATP TORC1/TORC2, incluyendo PI-103, PP242, PP30 y Torin 1, y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen Amigesic™ (salsalato), Dolobid™ (diflunisal), Motrin™
60 (ibuprofeno), Orudis™ (cetoprofeno), Relafen™ (nabumetona), Feldene™ (piroxicam), crema de ibuprofeno, Aleve™ y Naprosyn™ (naproxeno), Voltaren™ (diclofenaco), Indocin™ (indometacina), Clinoril™ (sulindaco), Tolectin™ (tolmetina), Lodine™ (etodolaco), Toradol™ (cetorolaco), Daypro™ (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen CP-673451, CP-868596y similares.
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Los agentes quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, Eloxalin™ (oxaliplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Paraplatino™ (carboplatino), picoplatino, satraplatino y similares.
5 Los inhibidores de la quinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de la fosfoinositido-3 quinasa incluyen wortmanina, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
10 Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen Avastin™ (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, Angiozyme™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) y Chiron (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™ (pegaptanib), Nexavar™ (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW
15 786034), vatalanib (PTK-787 o ZK-222584), Sutent™ (sunitinib o SU-11248), trampa de VEGF, Zactima™ (vandetanib o ZD-6474) y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalantes tales como aclarrubicina, actinomicina D, amrrubicina, anamicina, Adriamicina™ (doxorrubicina), Blenoxane™ (bleomicina), daunorrubicina, Caelyx™ y Myocet™ (doxorrubicina
20 liposomal), elsamitrucina, epirrubicina, glarrubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina, neocarcinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalámero, estreptozocina, Valstar™ (valrrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de la topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina,
25 becatecarina, belotecán, BN-80915, Camptosar™ (hidrocloruro de irinotecán), camptotecina, Cardioxane™ (dexrazoxano), diflomotecán, edotecarina, Ellence™ y Pharmorubicin™ (epirrubicina), etopósido, exatecán, 10hidroxicamptotecina, gimatecán, lurtotecán, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecán y similares.
30 Los anticuerpos incluyen Avastin™ (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT-1/B, denosumab, Erbitux™ (cetuximab), Humax-CD4™ (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, Panorex™ (edrecolomab), Rencarex™ (WX G250), Rituxan™ (rituximab), ticilimumab, trastuzumab, anticuerpos CD20 tipos I y II y similares.
35 Las terapias hormonales incluyen Arimidex™ (anastrozol), Aromasin™ (exemestano), arzoxifeno, Casodex™ (bicalutamida), Cetrotide™ (cetrorelix), degarelix, deslorelina, Desopan™ (trilostano), dexametasona, Drogenil™ (flutamida), Evista™ (raloxifeno), Afema™ (fadrozol), Fareston™ (toremifeno), Faslodex™ (fulvestrant), Femara™ (letrozol), formestano, glucocorticoides, Hectorol™ (doxercalciferol), Renagel™ (carbonato de sevelámero), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, Megace™ (megestrol), Mifeprex™ (mifepristona), Nilandron™ (nilutamida),
40 tamoxifeno incluyendo Nolvadex™ (citrato de tamoxifeno), Plenaxis™ (abarelix), prednisona, Propecia™ (finasterida), rilostane, Suprefact™ (buserelina), hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), incluyendo Trelstar™ (triptorelina), histrelina incluyendo Vantas™ (implante de histrelina), Modrastane™ (trilostano), Zoladex™ (goserelina) y similares.
45 Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089 o CB1093), lexacalcitol (KH1060), fenretinida, Panretin™ (alitretinoína), tretinoína incluyendo Atragen™ (tretinoína liposomal), Targretin™ (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO1001, ONO-2231 y similares.
50 Los alcaloides vegetales incluyen vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores del proteasoma incluyen Velcade™ (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
55 Ejemplos de los agentes inmunológicos incluyen interferones y otros agentes que aumentan la inmunidad. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, Actimmune™ (interferón gamma-1b), interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen Alfaferona (IFN-α), BAM-002 (glutatión oxidado), Beromun™ (tasonermina), Bexxar™ (tositumomab), Campath™ (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos), dacarbazina, diftitox, epratuzumab,
60 Granocyte™ (lenograstim), lentinano, interferón alfa leucocitario, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, Mylotarg™ (gemtuzumab ozogamicina), Neupogen™ (filgrastim), OncoVAC-CL, OvaRex™ (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), Provenge™ (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofiran, teceleuquina, Theracys™ (BCG o bacilo de Calmette-Guerin), ubenimex, Virulizin™ (agente inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Sustancia Específica de Maruyama o SSM), WF-10 (tetraclorodecaóxido o TCDO), Proleukin™ (aldesleukina), Zadaxin™ (timalfasina), Zenapax™ (daclizumab), Zevalin™ (90Y-ibritumomab tiuxetano) y similares.
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Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos
5 vivos o respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de tejidos paradirigirlasparaque tengan actividad anti-tumoral, e incluyen crestina, lentinano, sizofirano, picibanilo, PF3512676 ( CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (arabinósido de citosina, ara C o arabinósido C), doxifluridina,
10 Fludara™ (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, Gemzar™ (gemcitabina), Tomudex™ (raltitrexed), triacetiluridina, Troxatyl™ (troxacitabina) y similares.
Los análogos de la purina incluyen Lanvis™ (tioguanina), Purinethol™ (mercaptopurina) y similares.
15 Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxi-fenil)amino)piridin-3-il)-4metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS-247550), paclitaxel, Taxotere™ (docetaxel), larotaxel (PNU-100940, RPR-109881 o XRP-9881), patupilona, vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de la ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2 como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales 20 como MLN4924, y similares.
Las composiciones de esta invención también se pueden usar como radiosensibilizadores quemejoran la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de la radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente sellada, radioterapia defuente no sellada y similares.
25 Adicional o alternativamente, una composición de la presente invención se puede administrar en una terapia combinada con uno o más agentes antitumorales o quimioterapéuticos seleccionados entre Abraxane™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), Advexin™ (vacuna de Ad5CMV-p53 o contusugene ladenovec), Altocor™ o Mevacor™ (lovastatina), Ampligen™ (poli(I)-poli(C12U), un ARN sintético), Aptosyn™ (exisulind),
30 Aredia™ (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparraginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), Avage™ (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combretastatina), BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), Canvaxin™ (vacuna contra el melanoma), CeaVac™ (vacuna contra el cáncer), Celeuk™ (celmoleuquina), histamina incluyendo Ceplene™ (dihidrocloruro de histamina), Cervarix™ (vacuna contra el virus del papiloma humano adsorbida en coadyuvante (VPH)AS04), CHOP (Cytoxan™ (ciclofosfamida) + adriamicina™
35 (doxorrubicina) + Oncovin™ (vincristina) + prednisona), combretastatina A4P, Cypat™ (ciproterona), DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de la toxina diftérica fusionados a través de un conector Su-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano), dacarbazina, dactinomicina, Dimericine™ (loción liposomal T4N5), ácido 5,6dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecán), eniluracilo (etiniluracilo), escualamina incluyendo Evizon™ (lactato de escualamina), enzastaurina, EPO-906 (epotilona B), Gardasil™
40 (vacuna recombinante del virus del papiloma humano tetravalente (tipos 6, 11, 16, 18)), Gastrimmune™, Genasense™ (oblimersen), GMK (vacuna conjugada gangliósidos), GVAX™ (vacuna contra el cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina de pseudomonas IL-13, interferón-α, interferón-γ, Junovan™ y Mepact™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), Neovastat™ (AE-941), Neutrexin™
45 (trimetrexato glucuronato), Nipent™ (pentostatina), Onconase™ (ranpirnase, una enzima ribonucleasa), Oncophage™ (vitespen, tratamiento de vacuna contra el melanoma), Oncovax™ (vacuna de IL-2), Orathecin™ (rubitecan), Osidem™ (fármaco celular basado en anticuerpo), MAb OvaRex™ (anticuerpo monoclonal murino), nanopartícula estabilizada por albúmina de paclitaxel, paclitaxel, Pandimex™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)-protopanaxadiol (APPD) y 20(S)-protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, Panvac™-VF (vacuna
50 contra el cáncer en investigación), pegaspargasa , peginterferón alfa (PEG interferón A), fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, Removab™ (catumaxomab), Revlimid™ (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), Somatuline™ LA (lanreótida), Soriatane™ (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores) , talabostat (PT100), Targretin™ (bexaroteno), Taxoprexin™ (ácido docosahexaenoico (DHA) + paclitaxel), Telcyta™ (canfosfamida, TLK-286), Temodar™ (temozolomida), tesmilifeno, tetrandrina, talidomida, Theratope™ (vacuna STn-KLH), Thymitaq™
55 (dihidrocloruro de nolatrexed), TNFerade™ (adenovector: portadores de ADN que contiene el gen del factor de necrosis tumoral-α), Tracleer™ o Zavesca™ (bosentano), TransMID-107R™ (KSB-311, toxinas de la difteria), tretinoína (Retin-A), Trisenox™ (trióxido de arsénico), Ukrain™ (derivado de los alcaloides de la planta celidonia mayor), Virulizin™, Vitaxin™ (anticuerpo anti-αvβ3), Xcytrin™ (motexafin gadolinio), Xinlay™ (atrasentano), Xyotax™ (paclitaxel poliglumex), Yondelis™ (trabectedina), ZD-6126 (N-acetilcolquinol-O-fosfato), Zinecard™
60 (dexrazoxano), ácido zoledrónico, zorrubicina y similares.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar adicionalmente lainvención sin limitarla.
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Ejemplo 1: Preparación y caracterización delos productos de dispersión sólida
Se produjeron formulaciones de varias composiciones como se muestra en la Tabla 1 a continuación. Se mezcló
5 ABT-263 en un mezclador con una mezcla pre-granulada de Copovidona (copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo) y el solubilizante o los solubilizantes. Donde se indique, se añadió 1% de dióxido de silicio coloidal para mejorar las propiedades de flujo. La mezcla en polvo se extruyó en un extrusor Leistritz micro 18 GMP a una temperatura de extrusión como semuestra en la Tabla 1.
10 La biodisponibilidad absoluta compara la biodisponibilidad (estimada como el área bajo la curva, o AUC) del fármaco activo en la circulación general después de la administración oral con la biodisponibilidad del mismo fármaco después de la administración intravenosa. En la Tabla 1 la biodisponibilidad F se determinó después de la administración de una dosis de ABT-263 de 50mg a perros alimentados.
15 Tabla 1
Formulación
1 2 3 4 5 6 7 8
ABT-263
2HCl 10% 2HCl 10,7% 2HCl 10,7% 2HCl 10,7% 2HCl 10% 2HCl 10% 2HCl 10% 2HCl 10%
Copovidona (%)
80 72,3 72,3 72,3 80 79 80 79
Ps-20 (%)
10 10 5
Span 20 (%)
5 5
Vitamina E-TPGS (%)
10 2 5 5
SDS (%)
6 6 6
PG (%)
3 5 5 5 5
Dióxido de silicona coloidal (%)
1 1 1 1 1
Temp. de extrusión (°C)
140 140 140 140 140 140 130 130
Suma de productos de degradación (%)
1,83 1,11 1,22 1,05 2,78 1,07 1,68 0,93
Suma de sulfóxidos (%)
N/D 0,77 0,71 0,69 N/D N/D N/D N/D
F (%)
27,5 32,6 25,9 27,0 31,7 N/D N/D N/D
F (%) para la solución de lípidos comparativa en el mismo estudio *
22,4 31,5 29,2 29,2 22,4 N/D 22,4 N/D
F relativa (%)
122,8 103,5 88,7 92,5 141,5 119,2
Tabla 1 (continuación)
Formulación
9 10 11 12 13 14 15
ABT-263
2HCl 10,7% 2HCl 10,7% 2HCl 10,7% Na 10% f.b. 10% f.b. 10% 2HCl 10,7%
Copovidona (%)
78,3 78,3 72,3 79 79 79 72,3
Ps-20 (%)
10
Span 20 (%)
10
Vitamina E-TPGS (%)
5 5 5 10 10
SDS (%)
5 6
PG (%)
5 5 5
Dióxido de silicona coloidal (%)
1 1 1 1 1 1 1
Temp. de extrusión (°C)
130 135 140 130 125 130 130
Suma de productos de degradación (%)
0,66 0,83 1,23 0,73 0,80 0,41 1,27
Suma de sulfóxidos (%)
0,37 0,42 0,72 0,29 0,43 0,30 0,62
F (%)
N/D 29,6 N/D 32,1 33,7 N/D N/D
F (%) para la solución de lípidos comparativa en el mismo estudio *
N/D N/D N/D 31,5 N/D N/D N/D
F relativa (%)
101,9
Abreviaturas utilizadas: "2HCl", sal dihidrocloruro de ABT-263; "Na", sal de sodio de ABT-263; "f.b." base libre de ABT-263; "PS-2", Polisorbato 20; "SDS", laurilsulfato de sodio; "Vitamina E-TPGS", succinato de alfa tocoferil 20 polietilenglicol; "PG", propilenglicol; N/D, no determinado
* 25mgABT-263/,lenPhosal53NCC/etanol(90:10) ** calculadotomandolabiodisponibilidadFparalasolucióndelípidoscomparativacomo100% Ejemplo 2: Evaluación de la biodisponibilidad
25 a)Protocoloparalosestudiosdebiodisponibilidadoral
Para la evaluación de la biodisponibilidad, los productos extrudidos como se describe en el Ejemplo 1 se molieron y se cargaron en cápsulas. Cada cápsula contenía 50mg de ABT-263.
E10742875
30-10-2015
La respuesta a la dosis y el efecto de los alimentos para dos formulaciones se evaluaron en perros beagle (ambos sexos, peso aproximado: 10 kg). Grupos de 5 perros recibieron cada uno una dosis oral 50 mg (1 cápsula/perro), 100 mg (2 cápsulas/perro) o 200 mg (4 cápsulas/perro) de ABT-263 en condiciones tanto de ayuno como de 5 alimentación. La dosis estuvo seguida de aproximadamente 10 mililitros de agua. Para todos los estudios, los perros beagle se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la dosificación, pero se les permitió agua ad libitum. La comida fue devuelta a los perros -30 minutos antes de la dosificación (condiciones de alimentación) o 4 horas después de la dosificación (ayunas). Un período de lavado/recuperación de una semana separó los dos períodos de dosificación. Las muestras de sangre se obtuvieron de cada animal antes de la dosificación y en momentos
10 convenientes elegidos entre 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15, 24, 36 y 48 horas después de la administración del fármaco. El plasma fue separado de los glóbulos rojosmediante centrifugación y se congelaron (-30°C) hasta su análisis. Las concentraciones de ABT-263 se determinaron mediante HPLC de fase inversa-MS/MS después de la extracción líquido-líquido de las muestras de plasma. El área bajo la curva (AUC) se calculó mediante el método trapezoidal durante el transcurso de tiempo del estudio. Cada forma de dosificación se evaluó en un grupo
15 que contenía 5 perros; los valores referidos son promedios para cada grupo de perros.
b) Influencia dela dosificación y la aplicación a perros en ayunas o alimentados
Las formulaciones 6 u 8 de ABT 263 tal como se definen en la Tabla 1 se administraron a perros en ayunas o
20 alimentados a dosis correspondientes a las cantidades de ABT-263, como se indica en la Fig. 1 y la Fig. 2. Con posterioridad, las concentraciones plasmáticas de ABT-263 se determinaron a partir demuestras de sangre tomadas en los momentos indicados. En la Fig. 1 y la Fig. 2 los símbolos abiertos y cerrados representan los perros alimentados o en ayunas, respectivamente. Los cuadrados, triángulos y círculos representan una dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg o ABT-263, respectivamente.
25 Para ambas formulaciones concentraciones en plasma de ABT-263 fueron mayores cuando se administraron a perros alimentados. Este efecto fue más prominente en las dosis más altas de 100 mg y 200 mg. En los perros alimentados se pudo observar una linealidad de la dosis. Los valores de AUC de la Formulación 6 en los perros en ayunas fueron 40-60% más bajos que en los perros alimentados. Cuando se administró la Formulación 8, los valores
30 de AUC fueron aproximadamente 30% menores en los perros en ayunas.
c) Comparación de una formulación de base libre frente a una formulación de sal de HCl
Los perros alimentados por vía oral recibieron una de las dos formulaciones siguientes en forma de una cápsula que 35 contenía la Formulación 13 o la Formulación 10 como se indica en la Tabla 1, equivalente a una cantidad de 50 mg de ABT-263.
Las concentraciones plasmáticas de ABT-263 se determinaron a partir de muestras de sangre tomadas en los momentos indicados en la Fig. 3, que muestra la concentración en plasma media de cinco perros tratados con la 40 Formulación13olaFormulación10,respectivamente.
Los datos de biodisponibilidad obtenidos a partir de este experimento se resumen en la Tabla 2 de más abajo (mostrados como el valor medio de 6 animales; desviación típica entre paréntesis).
45 Tabla 2 Ejemplo 3: Estabilidad durante el almacenamiento
Formulación
Cmax Cmax/D Tmax AUC AUC/D F
13
10,4 (2,1) 2,03 3,2 (0,5) 78,7 (15,7) 15,3 33,7 (5,5)
10
8,6 (0,7) 1,74 3,6 (0,6) 67,6 (7,9) 13,4 29,6 (3,4)
Cmax: concentración máxima de ABT-263 en el plasma (unidad: µg/ml) Cmax/D: concentración máxima por dosis (unidad: µg/ml por mg/kg) Tmax: tiempo hasta la concentración en plasma máxima (unidad: h) AUC: área bajo la curva de concentración en plasma (unidad: µg·h/ml) AUC/D: área bajo la curva por dosis (unidad: µg·h/ml por mg/kg) F: biodisponibilidad media (unidad: %)
imagen17
Para las formulaciones seleccionadas (6 y 8 de acuerdo con la Tabla 1) se determinó la estabilidad de almacenamiento. Las formulaciones se mantuvieron en recipientes cerrados en condiciones ambientales
5 (aproximadamente 19°C a 25°C a HR de 60% o menos). El contenido de ABT-263 y el contenido de productos de degradación del ingrediente activo incluyendo sulfóxidos se determinaron al comienzo del período de almacenamiento (valor inicial) y después de 4 meses de separación a través de HPLC (o UPLC) y la detección con un detector UVNIS. Los resultados semuestran en la Tabla 3 demás abajo.
10 Tabla 3
Formulación
6 8
Contenido (inicial)
97,8% 97,0%
productos de degradación (iniciales)
1,07% 0,93%
Contenido (después de 4 meses)
96,7% 98,9%
productos de degradación (después de 4 meses)
1,16% 0,96%
Las formulaciones eran químicamente estables puesto que el contenido y los niveles de impurezas y se mantuvieron sin cambios durante el almacenamiento.
15 Ejemplo4:Determinacióndelaformacióndesulfóxido
Las formulaciones 2, 3, 12, 4, 9, 11, 10, 13 y 14 según se definen en la Tabla 1 se evaluaron para determinar la formación de sulfóxido en un estudio de estabilidad acelerada, utilizando exposición en un recipiente abierto a una humedad relativa de 40°C/75%. El contenido de sulfóxido se determinó al comienzo del experimento (menos de
20 0,8% en todos los casos), después de 1 semana, 3 semanas y 6 semanas para las formulaciones referidas en la Fig. 4, y en los momentos elegidos entre 4 semanas, 5 semanas y 7 semanas para las formulaciones referidas en la Fig.
5.
Los datos mostrados en la Fig. 4 indican que las temperaturas de extrusión más bajas causan contenidos más bajos
25 de sulfóxidos. Comparativamente también se observaron bajos niveles de sulfóxidos en las formulaciones referidas en la Fig. 5, todas los cuales se extrudieron a temperaturas de 135°C o menos. Los contenidos de sulfóxido aumentaron más significativamente con las formulaciones 2 y 4, ambas las cuales contienen polisorbato 20. Por lo tanto, la inclusión de polisorbato 20 parece promover la formación de sulfóxidos.
30 En un segundo experimento se determinó la formación de sulfóxido en la muestras, que se mantuvieron en botellas HDPE de 42,52 g (1,5 oz) cerradas a una humedad relativa de 40°C/75 por ciento. Los resultados semuestran en la Fig. 6 y la Fig. 7.
Ejemplo 5: Cristalinidad de los productos extrudidos de ABT-263
35 Se fabricaron las formulaciones 9, 2, 13 y 14 como se define en la Tabla 1, utilizando los parámetros de proceso como se indica en la Tabla 4 de más abajo. Los materiales extrudidos se evaluaron para determinar la presencia de ingrediente activo cristalino mediantemicroscopía de polarización.
40 Tabla 4
Formulación
10 13 14 15
Parámetros de proceso:
Tasa de alimentación
0,5 kg/h 1,0 kg/h 1,0 kg/h 0,5 kg/h
Temperatura
135°C 125°C 130°C 130°C
Datos de proceso:
Cristalinidad
detectada no detectada no detectada no detectada
Ejemplo 6: Cristalinidad de productos extrudidos de ABT-263 durante un almacenamiento prolongado
Varios productos extrudidos como se indica en la Tabla 5 se mantuvieron en condiciones de envejecimiento 45 acelerado en platos abiertos o botellas cerradas. En los momentos indicados se evaluó la presencia de ingrediente activo cristalino por medio demicroscopía de polarización.
imagen18
Tabla 5: Estabilidad física (cristalinidad)
Tiempo
0 semanas 1 semana 3 semanas 6 semanas 1 mes
Condiciones de almacenamiento
imagen19 plato abierto 40°C/75% RH imagen20 botellas HDPE de 42,52 g, cerradas, 40°C/75% HR
2
detectada (++) detectada (++) detectada (++) detectada (++) detectada (++)
3
detectada (++) detectada (++) detectada (++) detectada (++) detectada (++)
12
no detectada no detectada no detectada no detectada no detectada
4
no detectada detectada (+) detectada (++) detectada (++) detectada (++)
9
detectada (+) no detectada no detectada detectada (+) detectada (+)
11
detectada (+) detectada (++) detectada (++) detectada (++) detectada (++)
10
detectada (+) detectada (+) detectada (+) detectada (+) detectada (+)
13
no detectada no detectada no detectada no detectada no detectada
14
no detectada no detectada no detectada no detectada no detectada
(+) pocos cristales detectados (++) numerosos cristales detectados
Ejemplo 7: Fabricación de comprimidos
5 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se obtuvo un material extrudido a partir de los ingredientes del producto dispersión sólida enumerados en la Tabla 6 de más abajo. Los producto extrudidos del Ejemplo 1 se molieron y el polvo se mezcló con los excipientes de formación de comprimidos enumerados en la Tabla 6. Se utilizó una prensa de comprimidos de un solo punzón para preparar comprimidos que contenían 50mg de ABT-263.
10 Tabla 6: Composición de comprimidos
Formulación
16 17 18
Producto extrudido (base libre de ABT-263:Copovidona:Vitamina E-TPGS:Dióxido de silicona col. 10:79:10:1)
98% 83% 83%
Croscarmelosa sódica
imagen21 imagen22 15%
Manitol
imagen23 15% imagen24
Dióxido de silicona col.
1,0% 1,0% 1,0%
Estearil fumarato de sodio
1,0% 1,0% 1,0%
Masa total del comprimido
510,2 mg 602,4 mg 602,4 mg
Los comprimidos se sumergieron en HCl 0,1 N a una temperatura de 37°C (para imitar las condiciones del estómago) y se agitaron mediante rotación de la paleta a una velocidad de 75 revoluciones por minuto (rpm). La 15 cantidad de ABT-263 liberada se determinó en diversos momentos mediante HPLC-UV/VIS. Los resultados se muestran en la Fig. 8.

Claims (20)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un producto de dispersión sólida que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, al menos un polímero farmacéuticamente aceptable, y al menos un
    5 solubilizante farmacéuticamente aceptable, siendo dicho ingrediente farmacéuticamente activo N-(4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, una sal, hidrato o solvato del mismo.
  2. 2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde el solubilizante farmacéuticamente aceptable se
    10 selecciona del grupo que consiste en solubilizadores no iónicos, solubilizantes aniónicos y combinaciones de los mismos.
  3. 3. La forma de dosificación de la reivindicación 2, en donde el solubilizante no iónico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de ésteres de ácidos grasos de poliol, ésteres de ácidos grasos de polioles
    15 polialcoxilados, éteres de alcoholes grasos polialcoxilados, compuestos de tocoferilo y mezclas de dos o más de los mismos, y en donde el solubilizante aniónico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en alquilsulfatos, alquilcarboxilatos, alquilbenzolsulfatos y alcanosulfonatos secundarios.
  4. 4. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde el solubilizante farmacéuticamente aceptable se
    20 selecciona del grupo que consiste en compuestos de tocoferilo que tienen un radical polialquilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán y ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán.
  5. 5. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde el solubilizante farmacéuticamente aceptable comprende
    al menos uno de succinato de alfa tocoferil polietilenglicol, monolaurato de sorbitán y monolaurato de 25 polioxietilensorbitán.
  6. 6. La forma de dosificación de la reivindicación 2, que comprende al menos un solubilizante no iónico farmacéuticamente aceptable y al menos un solubilizante aniónicofarmacéuticamente aceptable.
    30 7. La forma de dosificación de la reivindicación 6, en donde el solubilizante no iónico farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán y succinato de alfa tocoferil polietilenglicol; y el solubilizante aniónico farmacéuticamente aceptable es laurilsulfato de sodio.
    35 8. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que contiene un disolvente no volátil para el ingrediente farmacéuticamente activo, siendo dicho disolvente líquido a temperatura ambiente.
  7. 9. La forma de dosificación de la reivindicación 8, en donde dicho disolvente no volátil es propilenglicol.
    40 10. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho polímero farmacéuticamente aceptable es un homopolímero o copolímero de N-vinilpirrolidona.
  8. 11. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho polímero farmacéuticamente aceptable es un
    copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo. 45
  9. 12. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho ingrediente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en la base libre, la sal de sodio y la sal dihidrocloruro de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, y sus combinaciones.
    50
  10. 13.
    La forma de dosificación de la reivindicación 1, que contiene al menos un aditivo seleccionado entre reguladores de flujo, disgregantes, agentes aumentadores de volumen y lubricantes.
  11. 14.
    La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde el producto de dispersión sólida comprende de
    55 aproximadamente 0,5 a 40% en peso del ingrediente farmacéuticamente activo, de 40 a 97,5% en peso de dicho al menos un polímero farmacéuticamente aceptable, de 2 a 20% en peso de dicho al menos un solubilizante, y de 0 a 15% en peso de aditivos.
  12. 15.
    La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende menos de 1,5% en peso de productos de 60 descomposición de sulfóxido del ingrediente activo, con respecto al peso del ingrediente activo.
  13. 16.
    La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende menos de 1,2% en peso de productos de descomposición de sulfóxido del ingrediente activo, con respecto al peso del ingrediente activo.
  14. 17.
    La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende menos de 0,9% en peso de productos de descomposición de sulfóxido del ingrediente activo, con respecto al peso del ingrediente activo.
  15. 18.
    La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde el producto de dispersión sólida es una mezcla 5 procesada en estado fundido, solidificada.
    19
    imagen2
  16. 19. La forma de dosificación de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo, mediante la administración a un sujeto que lo necesite.
    10 20. La forma de dosificación de la reivindicación 19, en donde el trastorno proliferativo se selecciona entre tumores y cánceres.
  17. 21. La forma de dosificación de la reivindicación 20, en donde el trastorno proliferativo se selecciona del grupo que consiste de mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, 15 melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer de hueso, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer dela glándula tiroides, cáncer 20 de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y del conducto biliar), tumor del sistema nervioso central primario o secundario, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en células T o células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón
    25 de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de riñón y uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, y combinaciones de los mismos.
    30
  18. 22. Un procedimiento para preparar una forma de dosificación sólida dela reivindicación 1, que comprende:
    (a) preparar una masa fundida homogénea del ingrediente farmacéuticamente activo o una sal, hidrato o solvato del mismo, el al menos un polímero farmacéuticamente aceptable y al menos un solubilizante, y
    (b) permitir que lamasa fundida se solidifique para obtener un producto de dispersión sólida. 35
  19. 23. El procedimiento de la reivindicación 22, que comprende adicionalmente moler dicho producto de dispersión sólida y comprimir dicho producto de dispersión sólida en uncomprimido.
  20. 24. El procedimiento de la reivindicación 22, que comprende adicionalmente moler dicho producto de dispersión 40 sólida y cargar dicho producto de dispersión sólida en una cubierta de cápsula.
    20
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI471321B (zh) 2009-06-08 2015-02-01 亞培公司 Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
BR112012031516A2 (pt) 2010-06-09 2016-11-08 Abbott Lab dispersões sólidas contendo inibidores de quinase
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
PT2643322T (pt) 2010-11-23 2017-11-13 Abbvie Inc Sais e formas cristalinas de um agente indutor de apoptose
ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
KR102191562B1 (ko) * 2012-11-07 2020-12-15 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 약물의 고체분산체 및 이의 제조방법
WO2014160071A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the treatment of glutamine-addicted cancers
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2015051252A1 (en) * 2013-10-03 2015-04-09 Duke University Compositions and methods for treating cancer with jak2 activity
JP2017509337A (ja) * 2014-03-12 2017-04-06 ノバルティス アーゲー イムノコンジュゲートを作製する抗体を修飾するための特定部位
WO2015193309A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New pharmaceutical composition comprising non-ionic surfactants
CN105616419A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2017148837A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
TWI773730B (zh) 2017-02-22 2022-08-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療性樹枝狀聚合物
US11872237B2 (en) * 2018-12-28 2024-01-16 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method thereof
KR20220098755A (ko) 2019-11-05 2022-07-12 애브비 인코포레이티드 나비토클락스를 사용한 골수섬유증 및 mpn 관련 장애 치료에 사용하기 위한 투약 레지멘
JP7849296B2 (ja) * 2020-02-24 2026-04-21 グアンジョウ・ルペン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｂｃｌ２阻害剤を含むホットメルト押出し固体分散体
CN114533677A (zh) * 2020-11-25 2022-05-27 苏州亚盛药业有限公司 固体分散体、制剂、其制备方法及其应用
CN116847835A (zh) * 2021-01-08 2023-10-03 赛罗斯制药有限公司 利用固定剂量的他米巴罗汀的治疗方案
CN113520995B (zh) * 2021-08-16 2023-03-10 海南鑫开源医药科技有限公司 一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用
WO2023172958A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Onkosxcel Therapeutics, Llc Stable formulations of talabostat

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665379A (en) * 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
GB9309509D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Merck Patent Gmbh Thrombin inhibitors
IL111004A (en) * 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5536729A (en) * 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
JPH09510182A (ja) * 1993-11-17 1997-10-14 エルディーエス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド カプセル封入されたドラッグデリバリー用透明液
US5759548A (en) * 1993-11-30 1998-06-02 Lxr Biotechnology Inc. Compositions which inhibit apoptosis, methods of purifying the compositions and uses thereof
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5538737A (en) * 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US6964946B1 (en) * 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
BE1011899A6 (fr) * 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
US20020055631A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
ES2248231T3 (es) * 2001-01-31 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de eteres utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1471887B1 (en) * 2002-02-04 2010-04-21 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
BRPI0307786B8 (pt) * 2002-02-26 2021-05-25 Astrazeneca Ab composição farmacêutica, método para preparar a mesma, métodos para inibir a taxa de precipitação do agente da solução no trato gi, e para reduzir variabilidade inter-pacientes no que se refere à biodisponibilidade e/ou concentrações plásmáticas do agente, e, uso de um celulose éter solúvel em água ou de um éster de um celulose éter solúvel em água
JO2479B1 (en) * 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
US20060177430A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7973161B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) * 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
US7318503B2 (en) 2004-04-26 2008-01-15 Akebono Corporation (North America) Pad retaining clips
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
PL1888550T3 (pl) 2005-05-12 2014-12-31 Abbvie Bahamas Ltd Promotory apoptozy
CN1706371B (zh) 2005-05-27 2010-11-10 沈阳药科大学 一种高效的马蔺子素制剂及其制备方法
WO2007043057A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Yissum, Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for nasal delivery
EP1959926A1 (en) * 2005-10-25 2008-08-27 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
US7151188B1 (en) 2005-11-16 2006-12-19 General Electric Company Process for the production of mercaptoalkylalkoxysilanes
CA2652345A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of sleep apnea related applications
JP2009542664A (ja) * 2006-06-30 2009-12-03 シェーリング コーポレイション Ｐ５３活性を増大させる置換されたピペリジンの使用の方法
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
JP5277168B2 (ja) * 2006-09-05 2013-08-28 アボット・ラボラトリーズ 血小板過剰を治療するｂｃｌインヒビター
US20080182845A1 (en) * 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
RU2351352C2 (ru) 2007-04-09 2009-04-10 Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ
WO2008124878A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Cryptopharma Pty Ltd Non-steroidal compounds
JP2011500569A (ja) * 2007-10-12 2011-01-06 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ワクチンナノテクノロジー
EP2219651A1 (en) * 2007-12-06 2010-08-25 Abbott Laboratories Oral compositions of abt-263 for treating cancer
CN101220008B (zh) 2008-01-21 2011-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 化合物abt-263的合成方法
US8168784B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US8362013B2 (en) 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US20100278921A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
US20100280031A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI532484B (zh) 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI471321B (zh) 2009-06-08 2015-02-01 亞培公司 Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
KR20120052937A (ko) * 2009-06-18 2012-05-24 아보트 러보러터리즈 안정한 나노입자형 약물 현탁액
BR112012006252A2 (pt) 2009-09-20 2017-05-23 Abbott Lab "formas cristalinas de abt-263 e solvatos para o uso no tratamento de doenças relacionadas á proteína bcl-2".
US8927009B2 (en) 2009-12-22 2015-01-06 Abbvie Inc. ABT-263 capsule
CN101798292A (zh) 2010-03-29 2010-08-11 无锡好芳德药业有限公司 ABT-263衍生的新型Bcl-2蛋白抑制剂的制备
EP2776603B1 (en) 2011-11-11 2019-03-06 SiO2 Medical Products, Inc. PASSIVATION, pH PROTECTIVE OR LUBRICITY COATING FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE, COATING PROCESS AND APPARATUS

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