ES2552239T3 - Miméticos de hélice alfa y métodos relacionados con los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I):**Fórmula** en donde A es -CHR7-, en donde R7 es hidrógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2- 10 opcionalmente sustituido, aril C6-14-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-10 de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-10-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterocicloalquil-alquilo C1-10 de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido; G es -NH-, -NR6-, -O- o -C(R6)2-, en donde R6 se selecciona independientemente entre alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido; R1 es -Ra-R10; en donde Ra es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, y R10 es naftilo opcionalmente sustituido o heteroarilo condensado bicíclico opcionalmente sustituido; R2 es -W21-W22-Rb-R20, en donde W21 es -(CO)- o -(SO2)-; W22 es un enlace, -O-, -NH- o alquileno C1-6 opcionalmente sustituido; Rb es un enlace o alquileno C1-6 opcionalmente sustituido; y R20 es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido; R3 es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido; "opcionalmente sustituido" significa que un radical dado puede consistir únicamente en sustituyentes hidrógeno a través de valencias disponibles o puede comprender adicionalmente uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno a través de valencias disponibles, y los sustituyentes distintos de hidrógeno se seleccionan entre el grupo que consiste en -R8, -OH, -OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -COOH, -COOR8, -CONH2, -CONHR8,-CONR8R4, -NH2, -NHR8, - NR8R4, -SH, -SR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4 -SO3H, -SOR8, -NHC(NH2)(>=NH), -NHC(NHR8)(>=NR4),- OP(>=O)(OH)2, -OP(>=O)(ONa)2, -OP(>=0)(OR8)2, -OP(>=O)(OR8)(OH),-OP(>=O)(OH)-O-P(>=O)(OH)2, -OP(>=O)(ONa)-OOP(>= O)(ONa)2, -CN, -NO2 y halógeno, en los que R8 y R4 se seleccionan independientemente entre cadena lineal o ramificada, una cadena alquilo C1-10 cíclica o no cíclica, arilo C6-14 y aril C6-14-alquilo C1-10; el "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monocíclico o bicíclico, en donde al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo y los átomos en el anillo restantes son carbono; el "cicloalquilo" se refiere a un radical anular no aromático, saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico condensado o policíclico puenteado; el "heterocicloalquilo" se refiere a cicloalquilo siempre que uno o más de los átomos que forman el anillo sean un heteroátomo; el "heteroátomo" se selecciona entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; y "condensado bicíclico" se refiere a un anillo que está unido a otro anillo para formar un compuesto que tiene una estructura bicíclica cuando los átomos en el anillo que son comunes a ambos anillos están unidos directamente entre sí; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirropiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido oimidazopiridinilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo C1-4; y
R2 es -W21-W22-Rb-R20, en donde W21 es -(CO)-; W22 es -NH-; Rb es un enlace o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido; R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(18) El compuesto de acuerdo con el punto (8) que se ha mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
en donde R7 es arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es -Ra-R10; en donde Ra es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido y R10 es naftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinnolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirropiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido oimidazopiridinilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo C1-4; y
R2 es -W21-W22-Rb-R20, en donde W21 es -(CO)-; W22 es -NH-; Rb es un enlace o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido; R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(19) El compuesto de acuerdo con el punto (9) que se ha mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
en donde R7 es arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es -Ra-R10; en donde Ra es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido y R10 es naftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinnolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirropiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido oimidazopiridinilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo C1-4; y
R2 es -W21-W22-Rb-R20, en donde W21 es -(CO)-; W22 es -NH-; Rb es un enlace o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido; R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(20) Un compuesto que tiene la siguientefórmula general (II):
en donde A es -CHR7-,
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirropiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido oimidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
- (31)
- El compuesto de acuerdo con el punto (29) que se ha mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (II),
en donde R3 es alquilo C1-4.
- (32)
- El compuesto de acuerdo con el punto (29) que se ha mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (II),
en donde R2 es -W21-W22-Rb-R20, en donde W21 es -(CO)-; W22 es -NH-; Rb es un enlace o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido; y R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
- (33)
- El compuesto de acuerdo con el punto (20) que se ha mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (II),
en donde R7 es arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; y
R1 es -Ra-R10; en donde Ra es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido y R10 es naftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinnolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirropiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo C1-4; R2 es -W21-W22-Rb-R20, en donde W21 es -(CO)-; W22 es -NH-; Rb es un enlace o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido; R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(34) El compuesto de acuerdo con el punto (27) que se ha mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (II),
en donde R7 es arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es -Ra-R10; en donde Ra es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido y R10 es naftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinnolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirropiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido oimidazopiridinilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo C1-4; y
R2 es -W21-W22-Rb-R20, en donde W21 es -(CO)-; W22 es -NH-; Rb es un enlace o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido; R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(35) El compuesto de acuerdo con el punto (28) que se ha mencionado anteriormente, en donde,
en la fórmula (II),
en donde R7 es arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
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naftaleno, antraceno, fenantreno, indol, furano, benzofurano, quinolina, y similares. Los compuestos que tienen sistemas anulares condensados pueden estar saturados, parcialmente saturados o ser aromáticos.
"Anillo puenteado", como se usa en este documento, se refiere a un anillo que está unido a otro anillo para formar un compuesto que tiene una estructura bicíclica donde dos átomos en el anillo que son comunes a ambos anillos no están directamente unidos entre sí. Los ejemplos no exclusivos de compuestos comunes que tienen un anillo puenteado incluyen adamantina, borneol, norbornano, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, y similares.
"Derivados protegidos" se refiere a derivados de compuesto en el que un sitio o sitios reactivos se bloquean con grupos protectores. Puede encontrarse una lista completa de grupos protectores adecuados en T.W. Greene, ProtectingGroups inOrganic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Isómeros" se refieren a cualquier compuesto que tenga una fórmula molecular idéntica pero que difiera de la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superpuestas se denominan "enantiómeros" o a veces "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se determina un "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta. Una mezcla de las dos formas enantioméricas se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2n-1 pares enantioméricos, donde n es el número de centro quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla diastereomérica". Cuando un centro quiral está presente, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de ese centro quiral. Configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen por las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog. Las convenciones para la nomenclatura estereoquímica, métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen bien en la técnica (por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, Marzo, Jerry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992).
"Animal" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, ratones, ratas, perros, gatos, conejos, ganado bovino, caballos, ovejas, cabras, cerdos, venado y similares) y no mamíferos (por ejemplo, aves, y similares).
"Enfermedad" incluye específicamente cualquier afección insalubre de un animal o parte del mismo, e incluye una afección insalubre que puede estar causada por, o inherente a, una terapia médica o veterinaria aplicada a ese animal, es decir, los "efectos secundarios" de dicha terapia.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y ni biológica ni de otro modo no deseable e incluye aquella que es aceptable para uso veterinario, así como uso farmacéutico humano.
"Sal farmacéuticamente aceptable" o "sal" se refiere a sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenobis(3hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares. Las sales farmacéutica aceptables también incluyen sales de adición de gases que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, Nmetilglucamina y similares.
"Cantidad eficaz para tratar" se refiere a la cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento para la enfermedad.
"Cantidad eficaz para prevenir" se refiere a la cantidad que, cuando se administra a un animal para prevenir una enfermedad, es suficiente para realizar dicha profilaxis para la enfermedad.
"Tratamiento" o "tratar" serefieren a cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye:
(1) impedir que la enfermedad aparezca en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que
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En una realización, R2 es -W21-W22-Rb-R20, en donde W21 es -(CO)-o -(SO2)-; W22 es un enlace, -O-, -NH-o alquileno inferior opcionalmente sustituido; Rb es un enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y similares.
Los ejemplos de grupo alquileno inferior paraW22 incluyen metileno, etileno, propileno, butileno y similares.
Los ejemplos de grupo alquileno inferior para Rb incluyen metileno, etileno, metilmetileno, 1,2-propileno, 1,3propileno, 1,2-butileno, 1,3-butileno, 1,4-butileno, 1,2,3-propanotriilo, 1,3,3-propanotriilo y similares.
Los ejemplos de grupo alquilo opcionalmente sustituido incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carbamoilmetilo, carbamoiletilo, carbamoilpropilo, carbamoilbutilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metiltiometilo, metiltioetilo, metiltiopropilo, metiltiobutilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y similares.
Los ejemplos de grupo alquenilo incluyen etenilo, alilo, 1-propenilo, 2-metilalilo y similares.
Los ejemplos de grupo alquinilo incluyen 1-propinilo, etinilo ysimilares.
Los ejemplos de grupo arilo y grupo heteroarilo incluyen bifenilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, tinilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrahidronaftilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, indenilo, piridopirimidinilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, piridotriazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, pirropiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopiridinilo y similares.
Los ejemplos de grupo cicloalquilo y grupo heterocicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo y similares.
En una realización particular de fórmula (I), en las realizaciones que se han mencionado anteriormente R2 es -W21-W22-Rb-R20, W21 es -(CO)-; W22 es -NH-; Rb es alquileno inferior opcionalmente sustituido; R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de grupo alquileno inferior para Rb incluyen metileno, etileno, metilmetileno, 1,2-propileno, 1,3propileno, 1,2-butileno, 1,3-butileno, 1,4-butileno, 1,2,3-propanotriilo, 1,3,3-propanotriilo y similares.
Los ejemplos de grupo arilo y grupo heteroarilo incluyen bifenilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrahidronaftilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, indenilo, piridopirimidinilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, piridotriazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, pirropiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopiridinilo y similares.
El ejemplo preferido de grupo arilo y grupo heteroarilo incluyen un grupo arilo monocíclico o un grupo heteroarilo monocíclico, tal como fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y similares.
Los ejemplos de sustituyentes para R20 incluyen -R8, -OH, -OR8, -COOH, -COOR8, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, -NR8R4, -SH, -SR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4 -SO3H, -SOR8,-NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)NR4, -OP(=O) (OH)2, -OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 y halógeno, en los que R8 y R4 se selecciona independientemente entre restos de cadena alquilo, arilo y arilaquilo de cadena lineal o ramificada, cíclicos o no cíclicos, sustituidos o sin sustituir.
Los ejemplos preferidos de los sustituyentes incluyen -NH2, -OH, -OR8, -COOH, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NHR8, -NR8R4 o halógeno.
En una realización, R3 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de grupo alquilo incluyen alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo y similares.
Los ejemplos preferidos de grupo alquilo incluyen metilo, etilo y similares.
Los ejemplos de grupo alquenilo incluyen etenilo, alilo, 1-propenilo, 2-metilalilo y similares.
Los ejemplos de grupo alquinilo incluyen 1-propinilo, etinilo ysimilares.
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Síntesis de 4-((1,1-dietoxipropan-2-ilamino)metil)benzo[d]tiazol-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (CompuestoIX-1)
A la solución de (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Compuesto XIX-1) 442 mg (3,00 mmol) en acetonitrilo 5 ml se le añadieron 4-bromometil-2-bis(terc-butoxicarbonil)aminobenzotiazol (Compuesto XXI-1) 133 mg (0,30 mmol) y carbonato potásico 62 mg (0,45 mmol) y se agitó a 65 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato demagnesio 1 g y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5) para obtener 173 mg del compuesto del título(rendimiento del 71 %).
[Ejemplo IX-2]
Síntesis de (S)-1,1-dietoxi-N-(naftalen-1-ilmetil)propan-2-amina (Compuesto IX-2)
A la solución de (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Compuesto XIX-1) 682 mg (3,55 mmol) en tetrahidrofurano 2 ml se le añadió 1-naftaldehído 554 mg (3,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano 3 ml, se añadió triacetoxiborohidruro sódico 829 mg (3,91 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado 50 ml dos veces, agua 50 ml dos veces y salmuera 50 ml dos veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró, y la solución madre se concentró al vacío para obtener 685 mg del compuesto del título (67,1 %).
[Ejemplo IX-3]
Síntesis de (S)-1,1-dietoxi-N-(quinolin-8-ilmetil)propan-2-amina (Compuesto IX-3)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto IX-2, se hizo reaccionar (S)-1,1dietoxipropan-2-amina (Compuesto XIX-1) 442 mg (3,00 mmol) con 8-Quinolinacarboaldehído 393 mg (2,50 mmol) para obtener 649mg del compuesto del título(91 %).
[Ejemplo IX-4]
Síntesis de (S)-N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Compuesto IX-4)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto IX-2, se hizo reaccionar (S)-1,1dietoxipropan-2-amina (Compuesto XIX-1) 883 mg (6,0 mmol) con benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-carbaldehído 837 mg (5,1mmol) para obtener 1,41 g del compuesto del título (95%).
[Ejemplo IX-5]
Síntesis de (S)-1,1-dietoxi-N-(isoquinolin-8-ilmetil)propan-2-amina (Compuesto IX-5)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto IX-2, se hizo reaccionar (S)-1,1dietoxipropan-2-amina (Compuesto XIX-1) 883 mg (6,0 mmol) con isoquinolin-5-carbaldehído 802 mg (5,1 mmol) para obtener 1,37 g del compuesto del título (95 %).
[Ejemplo IX-6]
Síntesis de (S)-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Compuesto IX-6)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto IX-2, se hizo reaccionar (S)-1,-1dietoxipropan-2-amina (Compuesto XIX-1) 883 mg (6,0 mmol) con benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído 827 mg (5,1 mmol) para obtener 1,45 g del compuesto del título (97 %).
[Ejemplo IX-7]
Síntesis de (S)-N-((5-clorotieno[3,2-b]piridin-3-il)metil)-1,1-dietoxipropan-2-amina(Compuesto IX-7)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto IX-2, se hizo reaccionar (S)-1,1dietoxipropan-2-amina (Compuesto XIX-1) 1,98 g (13,4 mmol) con 5-clorotieno[3,2-b]piridin-3-carbaldehído (Compuesto XX-1) 1,98 g (10,mmol) y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Buch (cloroformo:metanol = 98:2 a 95:5) para obtener 996 mg del compuesto del título(30 %).
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1-ilmetil)hexanamida (Compuesto III-13) 19,9 g (27mmol) ypiperidina 22,7 g (270 mmol) en DCM (90ml). Lamezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE:AE = 50:1 a DCM:MeOH = 10:1 para dar 11,1 g del compuesto del título (rendimiento del 80 %).
[Ejemplo IV-14]
Síntesis de (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-6-oxohexilcarbamato de tercbutilo (Compuesto IV-14)
Se añadieron 6-terc-Butoxicarbonilamino-2-(S)-(9H-fluoren-9-il)metilamino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin8-ilmetil)hexanamida (Compuesto III-14) 20,0 g (27mmol) ypiperidina 22,7 g (270 mmol) en DCM (90ml). Lamezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE:AE = 50:1 a DCM:MeOH = 10:1 para dar 11,3 g del compuesto del título (rendimiento del 81 %).
[Ejemplo IV-15]
Síntesis de (S)-5-amino-6-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-6-oxohexilcarbamato deterc-butilo (Compuesto IV-15)
Se añadieron 6-terc-butoxicarbonilamino-2-(S)-(9H-fluoren-9-il)metilamino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N(benzotiofen-3-ilmetil)hexanamida (Compuesto III-15) 20,1 g (27 mmol) y piperidina 22,7 g (270 mmol) en DCM (90 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE:AE = 50:1 a DCM:MeOH = 10:1 para dar 11,7 g del compuesto del título(rendimiento del 83 %).
[Ejemplo IV-16]
Síntesis de 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butilo(Compuesto IV-16)
Se añadieron 3-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-4oxobutanoato (S)-terc-butilo (Compuesto III-16) 18,4 g (27 mmol) y piperidina 22,7 g (270 mmol) en DCM (90 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE:AE = 50:1 a DCM:MeOH = 10:1 para dar 10,3 g del compuesto del título (rendimiento del 83 %).
[Ejemplo IV-17]
Síntesis de 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butilo (Compuesto IV-17)
Se añadieron 3-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-4oxobutanoato de (S)-terc-butilo (Compuesto III-17) 18,4 g (27 mmol) y piperidina 22,7 g (270 mmol) en DCM (90 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Lamezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE:AE = 50:1 a DCM:MeOH = 10:1 para dar 10,5 g del compuesto del título (rendimiento del 85 %).
[Ejemplo IV-18]
Síntesis de 3-amino-4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-4-oxobutanoato de (S)-tercbutilo (Compuesto IV-18)
Se añadieron 3-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2il)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butilo (Compuesto III-18). 18,5 g (27 mmol) y piperidina 22,7 g (270 mmol) en DCM (90 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE:AE = 50:1 a DCM:MeOH = 10:1 para dar 10,2 g del compuesto del título (rendimiento del 81 %).
[Ejemplo IV-19]
Síntesis de (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1-(naftalen-1-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Compuesto IV-19)
Se añadieron (S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (Compuesto III-19) 23,4 g (27 mmol) y piperidina 22,7 g (270 mmol) en DCM (90 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua
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butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(2-terc-butoxicarbonil)aminobenzotiazol-4-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-1) 50 mg (0,08 mmol) y se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para obtener 21,8mg del compuesto del título (32%).
[Ejemplo II-5]
Síntesis de N-bencil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-metilhidrazinacarboxamida(CompuestoII-5)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-1, se acopló ácido 2-(2(bencilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-3) 907 mg (3,8 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-tercbutoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 1,29 g (2,55 mmol) y se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para obtener 1,07 g del compuesto del título(58 %).
[Ejemplo II-6]
Síntesis de 2-alil-N-bencil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)hidrazinacarboxamida (Compuesto II-6)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-1, se acopló ácido 2-(1-alil-2(bencilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-2) 485 mg (1,84 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 447 mg (0,92 mmol) y se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para obtener 351 mg del compuesto del título (50 %).
[Ejemplo II-7]
Síntesis de 2-alil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-N-((R)-1-feniletil)hidrazinacarboxamida (Compuesto II-7)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-1, se acopló ácido (R)-2-(1-alil2-(1-feniletilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-4) 133 mg (0,48 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)N-((S)-1,1-dietoxi-propan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 203 mg (0,4 mmol) y se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 90:10 a 80:20) para obtener 261 mg del compuesto del título (85%).
[Ejemplo II-8]
Síntesis de 2-alil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-N-((S)-1-feniletil)hidrazinacarboxamida (Compuesto II-8)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-1, se acopló ácido (S)-2-(1-alil2-(1-feniletilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-5) 133 mg (0,48 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)N-((S)-1,1-dietoxi-propan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 203 mg (0,4 mmol) y se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5) para obtener 250 mg del compuesto del título(81 %).
[Ejemplo II-9]
Síntesis de N-bencil-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-3-(4-hidroxi-2,6dimetilfenil)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-9)
A la solución de ácido 2-(2-(bencilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-9) 299 mg (1,26 mmol) y (S)-2amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-3-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-9) 404 mg (0,84 mmol) en diclorometano 5 ml y dimetilformamida 5 ml se le añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5triazin-2-il)-4-metilmorfolinio 305 mg (1,26 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con 50 ml de bicarbonato sódico saturado, 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Buch (cloroformo:metanol = 99:1 a 98:2) para obtener 298 mg del compuesto del título (50%).
[Ejemplo II-10]
Síntesis de 2-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-hidroxifenil)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-N-bencil-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-10)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-1, se acopló ácido 2-(2(bencilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-3) 236 mg (0,10 mmol) con (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen
55
5
10
15
20
25
30
35
40
45
dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-17]
Síntesis de 4-(4-clorobencil)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Compuesto II-17)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2-(4clorobencilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-7) 114 mg (0,42 mmol) .con (S)-2-amino-N-((S)-1,1dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-18]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Compuesto II-18)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(1-metil2-(naftalen-1-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-8) 120 mg (0,42 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-19]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)4-etil-1-metilsemicarbazida (Compuesto II-19)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2(etilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-9) 73 mg (0,42 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-20]
Síntesis de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4-(piridin-4-ilmetil)semicarbazida (Compuesto II-20)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(1-metil2-(piridin-4-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-6) 71 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-tercbutoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxi-propan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-21]
Síntesis de 4-(4-clorobencil)-1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxi-propan-2-il)(naftalen-1ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida(Compuesto II-21)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2-(4clorobencilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-7) 80 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-tercbutoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxi-propan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-22]
Síntesis de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Compuesto II-22)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(1-metil2-(naftalen-1-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-8) 85 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-tercbutoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-23]
Síntesis de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan2-ilamino)-2-oxoetil)-4-etil-1-metilsemicarbazida (Compuesto II-23)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2(etilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-9) 52 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-11) (0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
Síntesis de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)1-metil-4-(piridin-4-ilmetil)semicarbazida (Compuesto II-38)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(1-metil2-(piridin-4-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-6) 99 mg (0,42 mmol) con 100 mg de (S)-2-amino-N((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-11) (0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-39]
Síntesis de 4-(4-clorobencil)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Compuesto II-39)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2-(4clorobencilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-7) 113 mg (0,42 mmol) con 100 mg de (S)-2-amino-N((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-11) (0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-40]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Compuesto II-40)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(1-metil2-(naftalen-1-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-8) 120 mg (0,42 mmol) con 100 mg de (S)-2-amino-N((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-11) (0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-41]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)4-etil-1-metilsemicarbazida (Compuesto II-41)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2(etilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-9) 73 mg (0,42 mmol) con 100 mg de (S)-2-amino-N-((S)-1,1dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-11) (0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
Síntesis de 4-(4-clorobencil)-1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxi-propan-2-il)(quinolin-8ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida(Compuesto II-42)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2-(4clorobencilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-7) 80 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-tercbutoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxi-propan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-43]
Síntesis de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Compuesto II-43)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(1-metil2-(naftalen-1-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-8)-85 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-tercbutoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-44]
Síntesis de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-4-etil-1-metilsemicarbazida (Compuesto II-44)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2(etilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-9) 52 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)
60
obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-59]
Síntesis de 4-(4-clorobencil)-1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Compuesto II-59)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2-(4clorobencilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-7) 112 mg (0,41 mmol) con (S)-2-amino-N(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Compuesto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-60]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2oxoetil)-1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Compuesto II-60)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(1-metil2-(naftalen-1-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-8) 118 mg (0,41 mmol) con (S)-2-amino-N(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Compuesto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-61]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2oxoetil)-4-etil-1-metilsemicarbazida (Compuesto II-61)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2(etilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-9) 72 mg (0,41 mmol) se acopló con (S)-2-amino-N(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Compuesto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-62]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4-(piridin-4-ilmetil)semicarbazida (Compuesto II-62)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(1-metil2-(piridin-4-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-6) 70 mg (0,29 mmol) con (S)-2-amino-N(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Compuesto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-63]
Síntesis de 4-(4-clorobencil)-1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-tercbutoxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (CompuestoII-63)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2-(4clorobencilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-7) 79 mg (0,29 mmol) con (S)-2-amino-N(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Compuesto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-64]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Compuesto II-64)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(1-metil2-(naftalen-1-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-8) 84 mg (0,29 mmol) con (S)-2-amino-N(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Compuesto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-65]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-4-etil-1-metilsemicarbazida (Compuesto II-65)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(2(etilcarbamoil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto VI-9) 51 mg (0,29 mmol) con (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Compuesto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para
63
Síntesis de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2ilamino)-2-oxoetoxi)-3-(piridin-4-ilmetil)urea (CompuestoII-94)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3(piridin-4-ilmetil)ureidooxi)acético (Compuesto VI-10) 52 mg (0,23 mmol) con (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan2-il)-N1-(naftalen-1-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Compuesto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obtener el compuesto del título.
Síntesis de 1-(4-clorobencil)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4(tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)urea (Compuesto II-95)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3-(4clorobencil)ureidooxi)acético (Compuesto VI-11) 60 mg (0,23 mmol) con (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)N1-(naftalen-1-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Compuesto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obtener el compuesto del título.
Síntesis de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2ilamino)-2-oxoetoxi)-3-etilurea (CompuestoII-96)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 38 mg (0,23 mmol) con (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1(naftalen-1-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Compuesto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-97]
Síntesis de 1-bencil-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)2-oxoetoxi)urea (Compuesto II-97)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3bencilureidooxi)acético (Compuesto VI-1) 94 mg (0,42 mmol) con 100 mg de (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (CompuestoIV-11) (0,28mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-98]
Síntesis de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2oxoetoxi)-3-(piridin-4-ilmetil)urea (Compuesto II-98)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3(piridin-4-ilmetil)ureidooxi)acético (Compuesto VI-10) 94 mg (0,42 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2il)-N-(quinolin-8-ilmetil)-propanamida (Compuesto IV-11) 100mg (0,28mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-99]
Síntesis de 1-(4-clorobencil)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2ilamino)-2-oxoetoxi)urea (CompuestoII-99)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3-(4clorobencil)ureidooxi)acético (Compuesto VI-11) 108 mg (0,42 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)N-(quinolin-8-ilmetil)-propanamida (Compuesto IV-11) 100mg (0,28mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-100]
Síntesis de 1-bencil-3-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)urea (Compuesto II-100)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3bencilureidooxi)acético (Compuesto VI-1) 66 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
68
Síntesis de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)-3-(piridin-4-ilmetil)urea (Compuesto II-101)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3(piridin-4-ilmetil)ureidooxi)acético (Compuesto VI-10) 67 mg (0,30 mmol) con (S)'-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-102]
Síntesis de 1-(4-clorobencil)-3-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxi-propan-2-il)(quinolin-8ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)urea(Compuesto II-102)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3-(4clorobencil)ureidooxi)acético (Compuesto VI-11) 76 mg (0,30mmol) con (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-103]
Síntesis de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)-3-(naftalen-1-ilmetil)urea (Compuesto 11-103)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3(naftalen-1-ilmetil)ureidooxi)acético (Compuesto VI-12) 81 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-104]
Síntesis de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)-3-etilurea (CompuestoII-104)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 48 mg (0,30 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-105]
Síntesis de (S)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)carbamoil)-3,7-dioxo-1-fenil-5-oxa-2,4,8triazatridecan-13-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto II-105)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3bencilureidooxi)acético (Compuesto VI-1) 65 mg (0,29 mmol) con (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin8-ilmetil)amino)-6-oxohexilcarbamato de terc-butilo (Compuesto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-106]
Síntesis de (S)-1-(4-clorofenil)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)carbamoil)-3,7-dioxo-5-oxa2,4,8-triazatridecan-13-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto II-106)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3-(4clorobencil)ureidooxi)acético (Compuesto VI-11) 75 mg (0,29 mmol) con (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2il)(quinolin-8-ilmetil)-amino)-6-oxohexilcarbamato de terc-butilo (Compuesto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo II-107]
Síntesis de (S)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)carbamoil)-1-(naftalen-1-il)-3,7-dioxo-5-oxa2,4,8-triazatridecan-13-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto II-107)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-15, se acopló ácido 2-(3(naftalen-1-ilmetil)ureidooxi)acético (Compuesto VI-12) 80 mg (0,29 mmol) con (S)-5-amino-6-(((S)-1,1dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-6-oxohexilcarbamato de terc-butilo (Compuesto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obtener el compuesto del título.
69
Síntesis de 2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)hidrazinacarboxamida (CompuestoII-129)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-1, se acopló ácido 2-(1-metil-2(tiofen-2-ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Compuesto VI-14) 309 mg (1,27 mmol) con (S)-2-amino-3-(4-tercbutoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-3) 428 mg (0,84 mmol) y se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 99:1) para obtener 144 mg del compuesto del título(23 %).
[Ejemplo II-130]
Síntesis de 2-(2-((S)-1-ciclohexil-2-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-2-oxoetilamino)-2oxoetil)-N-etil-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-130)
A la solución de ácido 2-(3-etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) y HOBt 6,1 mg (0,045 mmol) en DCM 1 ml se le añadióWSC 44 mg (0,23 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió (S)-2-amino-2-ciclohexil-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)acetamida (Compuesto IV-22) 64 mg (0,15 mmol) en DCM 1 ml y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 ac. sat. 1 ml, H2O 1 ml y salmuera 1 ml. La fase orgánica se filtró sobre celite 1 g y MgSO4 150 mg. La solución madre se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa (placa de gel de sílice Merck 20 x 20 cm 2 mm de profundidad, disolvente de desarrollo CHCl3:MeOH = 95:5) para dar 19 mg del compuesto del título(21 %).
[Ejemplo II-131]
Síntesis de 2-(2-((S)-3-ciclohexil-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2ilamino)-2-oxoetil)-N-etil-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-131)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-130, se acopló ácido 2-(3etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) con (S)-2-amino-3-ciclohexil-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-23) 66 mg (0,15 mmol) para obtener 20 mg del compuesto del título (23 %).
[Ejemplo II-132]
Síntesis de 2-(2-((S)-3-terc-butoxi-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2ilamino)-2-oxoetil)-N-etil-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-132)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-130, se acopló ácido 2-(3etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) con (S)-2-amino-3-terc-butoxi-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-24) 65 mg (0,15 mmol) para obtener 20 mg del compuesto del título (22 %).
[Ejemplo II-133]
Síntesis de 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-3-metoxi-1-oxopropan-2-ilamino)2-oxoetil)-N-etil-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-133)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-130, se acopló ácido 2-(3etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-3-metoxiN-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-25) 58 mg (0,15 mmol) para obtener 19 mg del compuesto del título (23 %).
[Ejemplo II-134]
Síntesis de 2-(2-((S)-2-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-2-oxo-1-feniletilamino)-2-oxoetil)N-etil-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-134)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-130, se acopló ácido 2-(3etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N(naftalen-1-ilmetil)-2-fenilacetamida (Compuesto IV-26) 63 mg (0,15 mmol) para obtener 22 mg del compuesto del título (25 %).
73
Síntesis de 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilamino)-2oxoetil)-N-etil-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-135)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-130, se acopló ácido 2-(3etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N(naftalen-1-ilmetil)-3-fenilpropanamida (Compuesto IV-27) 65mg (0,15 mmol) para obtener 24 mg del compuesto del título (27 %).
[Ejemplo II-136]
Síntesis de 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-3-(furan-2-il)-1-oxopropan-2ilamino)-2-oxoetil)-N-etil-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-136)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-130, se acopló ácido 2-(3etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-3-(furan-2il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Compuesto IV-28) 64 mg (0,15 mmol) para obtener 24 mg del compuesto del título (27 %).
[Ejemplo II-137]
Síntesis de 2-(2-((S)-3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-N-etil-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-137)
A la solución de ácido 2-(3-etilureidooxi)acético (Compuesto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) y HOBt 6,1 mg (0,045 mmol) en DCM 1 ml se le añadióWSC 44 mg (0,23 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió (S)-2-amino-3-(benzo[b]tiofen-3-il)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1ilmetil)propanamida (Compuesto IV-29) 74 mg (0,15 mmol) en DCM 1 ml y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 ac. sat. 1 ml, H2O 1 ml y salmuera 1 ml. La fase orgánica se filtró sobre celite 1 g y MgSO4 150 mg. La solución madre se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa (placa de gel de sílice Merck 20 x 20 cm 2 mm de profundidad, disolvente de desarrollo CHCl3:MeOH = 95:5) para dar 16 mg del compuesto del título(17 %).
[Ejemplo II-138]
Síntesis de N-(ciclohexilmetil)-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxo-3fenilpropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-metilhidrazinacarboxamida(CompuestoII-138)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto IT-137, se acopló ácido 2-(3ciclohexilureidooxi)acético (Compuesto VI-15) 44 mg (0,18 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N(naftalen-1-ilmetil)-3-fenil-propanamida (Compuesto IV-27) 65 mg (0,15 mmol) para obtener 30 mg del compuesto del título (30 %).
[Ejemplo II-139]
Síntesis de N-bencil-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2ilamino)-2-oxoetil)-2-metilhidrazinacarboxilato (Compuesto 11-139)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto II-130, se acopló ácido 2-(2(benciloxicarbonil)-1-metilhidrazinil)acético (Compuesto I-16) 43 mg (0,18 mmol) con (S)-2-amino-N-((S)-1,1dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)-3-fenilpropanamida (Compuesto IV-27) 65 mg (0,15 mmol) para obtener 35 mg del compuesto del título(35 %).
[Ejemplo I-1]
Síntesis de (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida (Compuesto I-1)
A la N-bencil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2ilamino)-2-oxoetil)-2-metilhidrazinacarboxamida (Compuesto II-1) 323 mg (0,45 mmol) se le añadió agua al 10 %/HCOOH 4 ml y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 97:3) para obtener 199 mg del compuesto del título (77 %).
74
[Ejemplo 1-7]
A la solución de (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H
5 pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida (Compuesto 1-5) 325 mg (0,43 mmol) y TEA 179 l (1,29 mmol) en tetrahidrofurano 6 ml se le añadió cloruro de fosforilo 200 l (2,15 mmol) a 0 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se agitó durante una noche más. La mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico al 10 % 30 ml y se extrajo con cloroformo 150 ml. La fase orgánica se secó con sulfato demagnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener 179 mg del compuesto del título (60
10 %).
[Ejemplo I-8]
A la solución de (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H
15 pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida (Compuesto I-5) 323 mg (0,43 mmol) y TEA 179 µl (1,29 mmol) en tetrahidrofurano 6 ml se le añadió cloruro de fosforilo 200 µl (2,15 mmol) a 0 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió bicarbonato sódico saturado y se agitó durante una noche más. La mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico al 10 % 30 ml y se extrajo con cloroformo 150 ml. La fase orgánica se secó con sulfato demagnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se diluyó con tetrahidrofurano
20 10 ml. Al residuo se le añadió hidróxido sódico 1 N 860 µl y se concentró al vacío para obtener 181 mg del compuesto del título(60 %).
Los ejemplos típicos de los compuestos de la presente invención que pueden darse haciendo reaccionar y tratando los compuestos de partida correspondientes usando cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria descriptiva se muestran en la Tabla 1. Los compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos de preparación
25 de los números de compuestos (por ejemplo, "I-1") mostrados en las columnas de "Sin" en las tablas. "Int" se refiere a un número de compuesto intermedio.
Tabla 1
- Ej. Nº
- nombre químico Sin. Int. Método TA Masa
- I-1
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II-1 A 4,83 579,9
- I-2
- (6S,9S)-2-alil-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II-2 A 5,12 603,1
- I-3
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxohexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)carboxamida I-1 II-3 A 4,85 564,9
- I-4
- (6S,9S)-8-((2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)metil)-N-bencil-6-(4hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II-4 A 3,85 599,9
- I-5
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II-5 A 4,22 578,9
- I-6
- (6S,9S)-2-alil-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II-6 A 4,57 604,9
- I-7
- dihidrogenofosfato de 4-(((6S,9S)-1-(bencilcarbamoil)-2,9dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-6-il)metil)fenilo I-7 I-5 A 4,23 658,9
- I-8
- 4-(((6S,9S)-1-(bencilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-6il)metil)fenil fosfato sódico I-8 I-5 A 4,23 658,9
- I-9
- (6S,9S)-2-alil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-4,7-dioxo-N-((R)-1feniletil)-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II-7 A 4,82 619
- I-10
- (6S,9S)-2-alil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-4,7-dioxo-N-((S)-1feniletil)-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II-8 A 4,72 619
75 76 77 78 79 80 81
- Ej. Nº
- nombre químico Sin. Int. Método TA Masa
- I-11
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxi-2,6-dimetilbencil)-2,9-dimetil-4,7dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II-9 A 4,53 607
- I-12
- (6S,9S)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-bencil-(4-hidroxibencil)2,9-dimetil-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II10 A 4,82 583,9
- I-13
- (6S,9S)-8-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)-N-bencil-6-(4hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II11 A 4,45 585,9
- I-14
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-8-(isoquinolin-5-ilmetil)-2,9dimetil-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II12 A 3,13 579,1
- I-15
- (6S,9S)-N-bencil-8-((5-clorotieno[3,2-b]piridin-3-il)metil)-6-(4hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II13 A 4,53 618,9
- I-16
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8(quinoxalin-5-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II14 A 4,08 580,1
- I-17
- (6S,9S,9aS)-N-bencil-2,6,9-trimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)carboxamida I-1 II15 E 2,44 485,6
- I-18
- (6S,9S,9aS)-2;6,9-trimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-N(piridin-4-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II16 D 1,95 486,5
- I-19
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-2,6,9-trimetil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II17 E 2,67 520,0
- I-20
- (6S,9S,9aS)-2,6,9-trimetil-N,8-bis(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxohexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II18 E 2,71 535,6
- I-21
- (6S,9S,9aS)-N-etil-2,6,9-trimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxohexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II19 D 2,45 423,5
- I-22
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II20 H 2,20 578,6
- I-23
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-8(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II21 E 2,66 612,1
- I-24
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-N,8-bis(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II22 E 2,76 627,7
- I-25
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-N-etil-2,9-dimetil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II23 D 2,47 515,6
- I-26
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-N-bencil-2,9-dimetil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II24 E 1,78 542,7
- I-27
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II25 D 1,79 543,6
- I-28
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-aminobutil)-2,9-dimetil-8(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II26 E 2,02 577,1
- I-29
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-2,9-dimetil-N,8-bis(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II27 E 2,01 592,7
- I-30
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-(bencilcarbamoil)-2,9-dimetil-8 (naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-6-il)acético I-1 II28 E 2,26 529,6
- I-31
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7dioxo-1-((piridin-4-ilmetil)carbamoil)-octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-6-il)acético I-1 II29 D 1,91 530,5
- I-32
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-clorobencil)carbamoil)-2,9-dimetil-8(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-6-il)acético I-1 II30 H 1,98 564,0
- Ej. Nº
- nombre químico Sin. Int. Método TA Masa
- I-33
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-1((naftalen-1-ilmetil)carbamoil)-4,7-dioxo-octahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-6-il)acético I-1 II31 E 2,54 579,6
- I-34
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-(etilcarbamoil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-6il)acético I-1 II32 D 2,34 467,5
- I-35
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II33 C 2,38 529,5
- I-36
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(2-amino-2-oxoetil)-2,9-dimetil8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II34 E 2,22 563,0
- I-37
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-2,9-dimetil-N,8-bis(naftalen1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II35 E 2,32 578,6
- I-38
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-N-etil-2,9-dimetil-8-(naftalen1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II36 D 2,17 466,5
- I-39
- (6S,9S,9aS)-N-bencil-2,6,9-trimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)carboxamida I-1 II37 D 2,36 486,5
- I-40
- (6S,9S,9aS)-2,6,9-trimetil-4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II38 C 2,08 487,5
- I-41
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-2,6,9-trimetil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II39 D 2,42 521,0
- I-42
- (6S,9S,9aS)-2,6,9-trimetil-N-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II40 E 2,04 536,6
- I-43
- (6S,9S,9aS)-N-etil-2,6,9-trimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II41 C 2,26 424,5
- I-44
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II42 E 2,08 613,1
- I-45
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-N-(naftalen-1-ilmetil4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II43 E 2,19 628,7
- I-46
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-N-etil-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II44 D 2,11 516,6
- I-47
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-N-bencil-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II45 D 2,00 543,6
- I-48
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-aminobutil)-2,9-dimetil-4,7dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II46 D 2,13 578,1
- I-49
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-2,9-dimetil-N-(naftalen-1-ilmetil)4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II47 E 1,71 593,7
- I-50
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-N-etil-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II48 C 2,18 481,6
- I-51
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-(bencilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo8-(quinolin-8-ilmetil)-octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-6il)acético I-1 II49 D 2,15 530,5
- I-52
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-clorobencil)carbamoil)-2,9-dimetil4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-6-il)acético I-1 II50 D 2,27 565,0
- I-53
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-2,9-dimetil-1-((naftalen-1ilmetil)carbamoil)-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-octahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-6-il)acético I-1 II51 D 2,40 580,6
- Ej. Nº
- nombre químico Sin. Int. Método TA Masa
- I-54
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-(etilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-6il)acético I-1 II52 C 2,11 468,5
- I-55
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-N-bencil-2,9-dimetil-4,7dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II53 D 1,96 529,6
- I-56
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(2-amino-2-oxoetil)-2,9-dimetil4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II54 D 2,12 564,0
- I-57
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-2,9-dimetil-N-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II55 D 2,43 579,6
- I-58
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-N-etil-2,9-dimetil-4,7-dioxo8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II56 B 2,37 467,5
- I-59
- (6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-bencil-2,6,9-trimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)carboxamida I-1 II57 E 2,42 491,6
- I-60
- (6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,6,9-trimetil-4,7-dioxoN-(piridin-4-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II58 D 1,93 492,6
- I-61
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,6,9trimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II59 E 2,61 526,0
- I-62
- (6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,6,9-trimetil-N(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II60 E 2,68 541,6
- I-63
- (6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-etil-2,6,9-trimetil-4,7dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1 -c][1.2.4]triazin-1(6H)carboxamida I-1 II61 D 2,49 429,5
- I-64
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9dimetil-4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II62 D 2,22 584,6
- I-65
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-8(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II63 E 2,53 618,1
- I-66
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9dimetil-N-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II64 E 2,74 633,7
- I-67
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-Netil-2,9-dimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II65 D 2,47 521,6
- I-68
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-Nbencil-2,9-dimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II66 E 1,97 548,7
- I-69
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-aminobutil)-8(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II67 E 2,13 583,1
- I-70
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-etil2,9-dimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin1(6H)-carboxamida I-1 II68 D 2,08 486,6
- I-71
- 2-((6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1-(bencilcarbamoil)2,9-dimetil-4,7-dioxo-octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin6-il)acético I-1 II69 D 2,68 535,6
- I-72
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-clorobencil)carbamoil)-8(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-octahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-6-il)acético I-1 II70 E 2,42 570,0
- I-73
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9-dimetil-1((naftalen-1-ilmetil)carbamoil)-4,7-dioxo-octahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-6-il)acético I-1 II71 E 2,43 585,6
- I-74
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1(etilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-6-il)acético I-1 II72 D 2,32 473,5
- Ej. Nº
- nombre químico Sin. Int. Método TA Masa
- I-75
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)N-bencil-2,9-dimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II73 D 2,56 534,6
- I-76
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(2-amino-2-oxoetil)-8(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II74 D 2,74 569,0
- I-77
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9-dimetil-N-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidro-2Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II75 E 2,31 584,6
- I-78
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)N-etil-2,9-dimetil-4,7-dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida I-1 II76 C 2,66 472,5
- I-79
- (6S,9S,9aS)-N-bencil-6,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)carboxamida I-1 II77 D 2,75 472,5
- I-80
- (6S,9S,9aS)-6,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-N(piridin-4-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II78 D 1,96 473,5
- I-81
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)carboxamida I-1 II79 E 2,56 507,0
- I-82
- (6S,9S,9aS)-6,9-dimetil-N,8-bis(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxohexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II80 E 2,68 522,6
- I-83
- (6S,9S,9aS)-N-etil-6,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxohexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II81 D 2,40 410,4
- I-84
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-8-(naftalen-1-ilmetil)4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II82 D 2,29 565,6
- I-85
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-8(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II83 E 2,69 599,0
- I-86
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-N,8-bis(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II84 E 2,77 614,6
- I-87
- (6S,9S,9aS)-&(4-hidroxibencil)-N-etil-9-metil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II85 D 2,60 502,5
- I-88
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-N-bencil-9-metil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II86 D 2,41 529,6
- I-89
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-9-metil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II87 D 1,94 530,6
- I-90
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-aminobutil)-9-metil-8(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II88 E 2,16 564,1
- I-91
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-9-metil-N,8-bis(naftalen-1-ilmetil)4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)carboxamida I-1 II89 E 2,20 579,7
- I-92
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-N-etil-9-metil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II90 D 2,00 467,5
- I-93
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-clorobencil)carbamoil)-9-metil-8(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-octahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-6-il)acético I-1 II91 E 2,24 551,0
- I-94
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-(etilcarbamoil)-9-metil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-octahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-6il)acético I-1 II92 G 1,93 454,4
- I-95
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-N-bencil-9-metil-8-(naftalen1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II93 D 2,46 515,5
- I-96
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-9-metil-8-(naftalen-1-ilmetil)4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II94 C 2,18 516,5
- Ej. Nº
- nombre químico Sin. Int. Método TA Masa
- I-97
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(2-amino-2-oxoetil)-9-metil-8(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II95 D 2,74 550,0
- I-98
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-N-etil-9-metil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II96 C 2,49 453,4
- I-99
- (6S,9S,9aS)-N-bencil-6,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)carboxamida I-1 II97 D 2,33 473,5
- I-100
- (6S,9S,9aS)-6,9-dimetil-4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II98 C 2,04 474,5
- I-101
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)carboxamida I-1 II99 D 2,42 507,9
- I-102
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-N-bencil-9-metil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II100 D 2,39 565,6
- I-103
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-4,7-dioxo-N-(piridin-4ilmetil)-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II101 C 2,04 566,6
- I-104
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-4,7dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II102 E 2,13 600,0
- I-105
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-N-(naftalen-1-ilmetil)4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II103 E 2,21 615,6
- I-106
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-N-etil-9-metil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II104 D 1,97 503,5
- I-107
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-N-bencil-9-metil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II105 D 2,06 530,6
- I-108
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-aminobutil)-9-metil-4,7dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II106 D 2,33 565,0
- I-109
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-9-metil-N-(naftalen-1-ilmetil)-4,7dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II107 D 2,34 580,7
- I-110
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-N-etil-9-metil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II108 C 2,17 468,5
- I-111
- ácido 2-((6S,9S)-1-(bencilcarbamoil)-9-metil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)octahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-6il)acético I-1 II109 D 2,15 517,5
- I-112
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-1-(etilcarbamoil)-9-metil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-octahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-6il)acético I-1 II110 C 2,13 455,4
- I-113
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(2-amino-2-oxoetil)-9-metil-4,7dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II111 H 2,23 551,0
- I-114
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-N-etil-9-metil-4,7-dioxo-8(quinolin-8-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II112 B 2,70 454,4
- I-115
- (6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-6,9-dimetil-4,7-dioxo-N(piridin-4-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II113 D 2,08 479,5
- I-116
- (6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-6,9-dimetil-N-(naftalen1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II114 E 2,48 528,6
- I-117
- (6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-etil-6,9-dimetil-4,7dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)carboxamida I-1 II115 D 2,52 416,5
- Ej. Nº
- nombre químico Sin. Int. Método TA Masa
- I-118
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-Nbencil-9-metil-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II116 E 2,51 570,6
- I-119
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-9metil-4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II117 D 2,29 571,6
- I-120
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-8(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-9-metil-4,7-dioxohexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II118 E 2,67 605,1
- I-121
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-Netil-9-metil-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II119 D 2,59 508,5
- I-122
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-Nbencil-9-metil-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1 (6H)-carboxamida I-1 II120 D 2,40 535,6
- I-123
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-9metil-4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II121 C 2,03 536,6
- I-124
- (6S,9S,9aS)-6-(4-aminobutil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-etil9-metil-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin1(6H)-carboxamida I-1 II122 D 2,24 473,6
- I-125
- ácido 2-((6S,9S,9aS)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1(etilcarbamoil)-9-metil-4,7-dioxo-octahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-6-il)acético I-1 II123 D 2,18 460,5
- I-126
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)N-bencil-9-metil-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II124 D 2,44 521,5
- I-127
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)9-metil-4,7-dioxo-N-(piridin-4-ilmetil)-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II125 C 2,31 522,5
- I-128
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(2-amino-2-oxoetil)-8(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-9-metil-4,7-dioxohexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II126 D 2,80 556,0
- I-129
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)9-metil-N-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II127 H 2,52 571,6
- I-130
- (6S,9S,9aS)-6-(2-amino-2-oxoetil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)N-etil-9-metil-4,7-dioxo-hexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida I-1 II128 C 2,47 459,5
- I-131
- (6S,9S)-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8ilmetil)-N-(tiofen-2-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II129 A 4,17 585,1
- I-132
- dihidrogenofosfato de 4-(((6S,9S)-1-(bencilcarbamoil)-2,9dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-6-il)metil)fenilo I-7 I-1 A 4,84 657,9
- I-133
- 4-(((6S,9S)-1-(bencilcarbamoil)-2,0,dimetil-4,7-dioxo-8(naftalen-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,11-c][1.2.4]triazin-6il)metil)fenil fosfato sódico I-8 I-1 A 4,84 657,9
- I-134
- (6S,9S)-6-ciclohexil-N-etil-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II130 A 5,00 491,6
- I-135
- (6S,9S)-6-(ciclohexilmetil)-N-etil-2,9-dimetil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,11-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II131 A 5,26 505,7
- I-136
- (6S,9S)-N-etil-6-(hidroximetil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II132 A 3,97 439,5
- I-137
- (6S,9S)-N-etil-6-(metoximetil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II133 A 4,19 453,5
- I-138
- (6S,9S)-N-etil-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-y[metil)-4,7-dioxo-6feniloctahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II134 A 4,73 485,6
- I-139
- (6S,9S)-6-bencil-N-etil-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II135 A 4,75 499,6
- Ej. Nº
- nombre químico Sin. Int. Método TA Masa
- I-140
- (6S,9S)-N-etil-6-(furan-2-ilmetil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1y)metil)-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II136 A 4,45 489,6
- I-141
- (6S,9S)-6-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-etil-2,9-dimetil-8(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1c][1.2.4]triazin-1-carboxamida I-1 II137 A 5,18 555,7
- I-142
- (6S,9S)-6-bencil-N-(ciclohexilmetil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1carboxamida I-1 II138 A 5,82 567,7
- I-143
- 6-bencil-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxilato de (6S,9S)-bencilo I-1 II139 A 5,76 562,7
En la tabla 2, a continuación se muestran los compuestos que tienen una actividad inhibidora de más del 50 % a la concentración de 10microM (M) determinada por el ensayo del gen indicador.
Tabla 2
- Compuesto Nº
- nombre químico
- I-1
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-2
- (6S,9S)-2-alil-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxooctahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-3
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxohexahidropirazino[2,1c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida
- I-4
- (6S,9S)-8-((2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)metil)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-5
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-6
- (6S,9S)-2-alil-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-7
- 4-(((6S,9S)-1-(bencilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1Hpirazino[2,11-c][1.2.4]triazin-6-il)metil)fenilo dihidrogenofosfato
- I-8
- 4-(((6S,9S)-1-(bencilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-6-il)metil)fenil fosfato sódico
- I-9
- (6S,9S)-2-alil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-4,7-dioxo-N-((R)-1-feniletil)-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-10
- (6S,9S)-2-alil-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-4,7-dioxo-N-((S)-1-feniletil)-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-11
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxi-2,6-dimetilbencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-12
- (6S,9S)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxooctahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-13
- (6S,9S)-8-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-14
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-8-(isoquinolin-5-ilmetil)-2,9-dimetil-4,7-dioxooctahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-15
- (6S,9S)-N-bencil-8-((5-clorotieno[3,2-b]piridin-3-il)metil)-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7dioxooctahidro-1H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-16
- (6S,9S)-N-bencil-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinoxalin-5-ilmetil)octahidro-1Hpirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1-carboxamida
- I-44
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida
- I-45
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-2,9-dimetil-N-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida
- I-65
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9-dimetil-4,7-dioxohexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida
- I-66
- (6S,9S,9aS)-6-(4-hidroxibencil)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2,9-dimetil-N-(naftalen-1-ilmetil)-4,7dioxo-hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1.2.4]triazin-1(6H)-carboxamida
- I-85
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxohexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida
- I-104
- (6S,9S,9aS)-N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxibencil)-9-metil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)hexahidropirazino[2,1-c][1.2.4]oxadiazin-1(6H)-carboxamida
82
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-
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