ES2552655T3 - Pauta posológica para administrar un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 - Google Patents

Pauta posológica para administrar un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 para uso en un método para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos en un paciente humano, dicho paciente tiene una proporción de células B:T de aproximadamente 1:5 o menor, dicho método comprende: (a) administrar una primera dosis de un anticuerpo biespecífico CD19xCD3 durante un primer periodo de tiempo; y consecutivamente (b) administrar una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo; en donde dicha segunda dosis supera dicha primera dosis.

Description

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DESCRIPCION
Pauta posologica para administrar un anticuerpo biespedfico CD19xCD3
La presente invencion se refiere a un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para su uso en un metodo (pauta posologica) para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos o para mejorar y/o prevenir un efecto adverso mediado por la administracion de dicho anticuerpo biespedfico en un paciente humano que tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor, que comprende (a) administrar una primera dosis de dicho anticuerpo durante un primer periodo de tiempo; y consecutivamente (b) administrar una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo, en donde dicha segunda dosis supera dicha primera dosis. En algunas formas de realizacion, se administra una tercera dosis de dicho anticuerpo durante un tercer periodo de tiempo. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 tambien se puede usar para la preparacion de una composicion farmaceutica que se va a usar en un metodo de la presente invencion.
Las terapias contra el cancer basadas en anticuerpos requieren un antigeno diana firmemente unido a la superficie de las celulas cancerosas para que sea activa. Mediante la union a la diana de superficie, el anticuerpo puede administrar directamente una senal mortal a la celula cancerosa o indirectamente, por ejemplo, reclutando una celula T citotoxica, si es un anticuerpo biespedfico. En un escenario de tratamiento ideal, un antigeno diana esta abundantemente presente y es accesible en cada celula cancerosa y esta ausente, protegido o es mucho menos abundante en celulas normales. Esta situacion proporciona la base para una ventana terapeutica en la que una cantidad definida del agente terapeutico basado en anticuerpo alcanza eficazmente las celulas cancerosas pero salva las celulas normales.
Aunque los anticuerpos son un medio eficaz en el tratamiento de muchos trastornos, en particular cancer, su administracion no carece necesariamente de efectos secundarios. Los efectos adversos pueden producir un cambio reversible o irreversible en el estado de salud de un paciente. Como los efectos adversos podnan ser daninos e indeseados, es muy deseable evitarlos. Sin embargo, aunque se sabe que un medicamento puede producir efectos adversos, su prescripcion y administracion no se podna evitar o se acepta, ya que el medicamento tiene un efecto terapeutico beneficioso excepcional o incluso puede salvar vidas.
En ensayos clfnicos, se puede hacer una distincion general entre efectos adversos (EA) y efectos adversos graves (EAG). Espedficamente, los efectos adversos se pueden clasificar en 5 grados segun los Criterios de Terminologfa Comun para Sucesos Adversos (CTCAE). El grado 1 se refiere a EA leves, el grado 2 a EA moderados, el grado 3 a EA graves, el grado 4 a EA potencialmente mortales o incapacitantes, mientras que el grado 5 significa muerte relacionada con EA.
Un efecto adverso observado en la terapia de anticuerpos es la aparicion de efectos secundarios relacionados con la infusion, tal como el smdrome de liberacion de citoquinas (“CRS”). Otros efectos secundarios adversos descritos que estan asociados con el CRS son fatiga, vomitos, taquicardia, hipertension, lumbago, pero tambien reacciones en el sistema nervioso central (reacciones en el SNC), tal como convulsiones, encefalopatfa, edema cerebral, meningitis aseptica, y dolor de cabeza.
La liberacion de citoquinas y reacciones neurologicas no solo se han observado con anticuerpos monoclonales que se unen al receptor de celulas T sino tambien con un anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 que se une a la parte CD3 del receptor de celulas T (llamado blinatumomab (MT103)).
Blinatumomab (MT103) es un anticuerpo CD19xCD3 monocatenario biespedfico recombinante, dirigido a linfoma que se une a CD19 en la superficie de casi todas las celulas B y celulas B tumorales y al mismo tiempo puede comprometer una celula T, desencadenando de esta manera que la celula T destruya la celula B o celula B tumoral diana. Blinatumomab consiste en cuatro dominios variables de inmunoglobulina ensamblados en una unica cadena polipeptfdica. Dos de los dominios variables forman el sitio de union para CD19, un antfgeno de superficie celular expresado en la mayona de las celulas B y celulas B tumorales. Los otros dos dominios variables forman el sitio de union para el complejo CD3 en celulas T. Blinatumomab esta disenado para dirigir las celulas T citotoxicas, o destructoras de celulas, del cuerpo contra celulas tumorales, y representa un nuevo enfoque terapeutico a la terapia contra el cancer. Blinatumomab esta actualmente en ensayos clfnicos. Ademas el documento WO 2004/106381 describe una composicion farmaceutica que comprende una construccion de anticuerpo monocatenario biespedfico que comprende dominios de union espedficos para CD3 humano y CD19 humano asf como usos del mismo.
Como se describe, por ejemplo, en el documento WO 99/54440, se han observado efectos adversos en un estudio previo realizado con blinatumomab aplicado en infusiones emboladas repetidas a un paciente con leucemia linfatica cronica derivada de celulas B (B-LLC). Como se muestra en las figuras 19 y 20 del documento WO 95/54440, se ha encontrado liberacion de TNF, IL-6 e IL-8 en respuesta a cada una de las dos infusiones de 20 minutos administradas de 3 microgramos y 10 microgramos del anticuerpo monocatenario biespedfico mencionado, respectivamente, con liberacion de citoquinas despues de cada administracion. La maxima liberacion de citoquina se observo despues de la administracion de 10 microgramos de anticuerpo monocatenario biespedfico. En un siguiente estudio de ensayo clfnico, en el que se han administrado dosis crecientes del anticuerpo monocatenario biespedfico
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CD19xCD3 a pacientes con neoplasias malignas de celulas B como infusiones emboladas, tambien se han observado efectos adversos. Segun un analisis retrospectivo, 7 de 22 pacientes mostraron una reaccion neurologica temprana incluyendo, por ejemplo, confusion, ataxia, trastorno del habla, o desorientacion.
Para intentar controlar mejor estos efectos secundarios indeseados, el modo de administracion del anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 se ha cambiado de infusion embolada a una administracion intravenosa continua de dicho anticuerpo durante un periodo de tiempo mas largo. Como se muestra en Bargou et al. (Science 321 (2008): 974-7), dosis tan bajas como 0,005 miligramos por metro cuadrado al dfa administradas continuamente a pacientes con linfoma no hodgkiniano durante cuatro semanas produjeron una eliminacion de las celulas diana de linfoma en sangre. Se observaron regresiones tumorales parciales y completas primero a un nivel de dosis de 0,015 miligramos/m2/d, y los sietes pacientes tratados a un nivel de dosis de 0,06 miligramos/m2/d experimentaron una regresion tumoral (Bargou et al., citado anteriormente). El anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 tambien produjo depuracion de celulas tumorales de medula osea e tugado. Sin embargo, aunque este estudio (aun en marcha) establecio prueba clmica del concepto para la potencia terapeutica del formato de anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 en el tratamiento de cancer derivado de celulas sangumeas, se han encontrado reacciones neurologicas en el curso del ensayo clmico mencionado anteriormente. Segun esto, puesto que blinatumomab es un medicamento candidato muy prometedor para tratar linfoma no hodgkiniano (LNH), leucemia linfoblastica aguda (LLA), leucemia linfodtica cronica (LLC) y/o linfoma de celulas del manto, es muy deseable reducir o incluso evitar por completo efectos secundarios indeseados en el tratamiento de pacientes en necesidad de ello con el anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3.
Evidentemente, es diffcil disenar una terapia basada en anticuerpo CD19xCD3 que no cause reacciones en el SNC (neurologicas) incluyendo reacciones neurologicas o, para ponerlo de forma diferente, se desea proporcionar una terapia medica basada en el anticuerpo CD19xCD3 con tolerabilidad del paciente aumentada, es decir, efectos adversos indeseados reducidos o incluso ningunotal como reacciones en el SNC.
Aunque medios y metodos farmaceuticos que permiten una activacion mas gradual de las poblaciones de celulas T (vease el documento WO 2007/068354) ya ayudaron a evitar efectos secundarios adversos significativos en pacientes tratados con el anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3, desafortunadamente las reacciones neurologicas podnan no prevenirse por estas medidas, en particular en casos en los que se han administrado dosis de mas de 5 a 10 microgramos por metro cuadrado al dfa (es decir, 24 h) del anticuerpo.
Por tanto, el problema tecnico que subyace la presente invencion era proporcionar pautas posologicas y metodos para superar el problema anterior.
La presente invencion aborda esta necesidad y por tanto proporciona formas de realizacion que se refieren a un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso en un metodo para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos en un paciente humano y/o mejorar y/o prevenir un efecto adverso mediado por la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 en un paciente humano, dicho paciente tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor.
Estas formas de realizacion se caracterizan y describen en el presente documento y se reflejan en las reivindicaciones.
Se debe indicar que como se usan en el presente documento, las formas singulares, “un”, “una”, “el” y “la”, incluyen referencias plurales a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “un reactivo” incluye uno o mas de tales reactivos diferentes y la referencia a “el metodo” incluye la referencia a pasos y metodos equivalentes que conocen los expertos en la materia que se podnan modificar o sustituir por los metodos descritos en el presente documento.
A menos que se indique de otra manera, el termino “al menos” que precede a una serie de elementos se debe entender que se refiere a cada elemento en la serie.
A lo largo de esta especificacion y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra “comprender”, y variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, se entendera que implican la inclusion de un numero entero o paso o grupo de numeros enteros o pasos indicados pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o paso o grupo de numeros enteros o pasos.
En vista de los sucesos adversos, particularmente los sucesos en el SNC incluyendo reacciones neurologicas observados con anticuerpos, tambien incluyendo el anticuerpo biespedfico CD19xCD3, el descubrimiento de que el anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 se puede administrar de modo que sea tolerado por los pacientes, si se administra segun la pauta posologica que se proporciona en el presente documento, es definitivamente notable.
Espedficamente, los presentes inventores observaron que esos pacientes, a los que se administro un anticuerpo biespedfico CD19xCD3, encontraron sucesos en el SNC, si teman una proporcion de celulas B:T de
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aproximadamente 1:5 o menor. Segun esto, la presente invencion establece por primera vez una baja proporcion de celulas B:T como un potencial factor de alto riesgo para la aparicion de efectos adversos incluyendo reacciones neurologicas en el tratamiento de linfocitos positivos para CD19 malignos que se producen en leucemias y linfomas (veanse los ejemplos 2, 3 y 4).
Particularmente, los inventores de la presente solicitud observaron que pacientes de linfoma no hodgkiniano (LNH) y pacientes de leucemia linfoblastica agua (LLA) con una baja proporcion de celulas B:T en sangre periferica tienen un riesgo aumentado para el desarrollo de una reaccion neurologica temprana. Esta reaccion neurologica se produce principalmente durante el/los primer(os) dfa(s) de tratamiento con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3. En particular, la mayona de las reacciones neurologicas se produjeron despues de aproximadamente 12 a 120 horas despues del inicio del tratamiento. Estas reacciones neurologicas eran transitorias, totalmente reversibles y se resolvieron sin secuelas a las 3 a 72 horas despues de parar el tratamiento.
Los inventores hicieron estas observaciones inesperadas en varios estudios de ensayos clmicos usando el anticuerpo biespedfico CD19xCD3:
Considerando ensayos de infusion (embolada) a “corto plazo”, 7 de 22 pacientes tuvieron una reaccion neurologica temprana. 6 de estos 7 pacientes teman una baja proporcion de celulas B:T, es decir, una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor, antes del tratamiento. De los 15 pacientes restantes sin reaccion neurologica, solo 1 paciente tema una baja proporcion de celulas B:T.
En un ensayo clmico de LNH (vease, Bargou et al., citado anteriormente), un total de 39 pacientes han sido tratados hasta agosto de 2008. En este momento, se ha encontrado que todos los pacientes con una reaccion neurologica que produjo la retirada permanente del tratamiento con anticuerpo biespedfico CD19xCD3 teman una baja proporcion de celulas B:T (es decir, un umbral de proporcion de celulas B:T por debajo de 1:5). En particular, se han observado 5 reacciones neurologicas en 10 pacientes con baja proporcion de celulas B:T (5/10), mientras que ningun paciente con una alta proporcion de celulas B:T (es decir, una proporcion de celulas B:T mayor de 1:5) tuvo una reaccion neurologica que hubiera producido la retirada permanente del tratamiento con anticuerpo biespedfico CD19xCD3 (0/29).
Despues de ello, se establecio una cohorte espedfica de pacientes con baja proporcion de celulas B:T, es decir, un riesgo aumentado para reacciones neurologicas tempranas, para analizar prospectivamente la teona esbozada y encontrar espedficamente pasos de atenuacion para los pacientes con riesgo aumentado.
Desde que se establecieran estas cohortes separadas para pacientes de alto riesgo, 8 pacientes de LNH se trataron prospectivamente (datos a julio de 2009): 6 pacientes con baja proporcion de celulas B:T, 2 pacientes con alta proporcion de celulas B:T. De nuevo ningun paciente con una alta proporcion de celulas B:T tuvo una reaccion neurologica, mientras que 3 de 6 pacientes con baja proporcion de celulas B:T tuvieron una reaccion neurologica, produciendo la retirada del tratamiento.
En resumen, 69 pacientes de LNH, incluyendo leucemia linfodtica cronica (LLC) de celulas B y linfoma de celulas del manto (LCM), han sido tratados con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3, tanto con infusion embolada como infusion continua:
Se han observado reacciones neurologicas en el 61% de los pacientes con baja proporcion de celulas B:T. En contraste, solo el 2% de los pacientes con alta proporcion de celulas B:T mostro tales sucesos adversos (vease los ejemplos siguientes).
En otro estudio de ensayo clmico en fase II, se han administrado 15 |jg de anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 por metro cuadrado de area de superficie corporal de paciente al dfa a pacientes de LLA adulta por infusion continua durante al menos cuatro semanas. Uno de 11 pacientes de LLA del grupo de alto riesgo que tienen una proporcion de celulas B:T por debajo de 1:5 mostro una reaccion neurologica, que produjo la retirada del tratamiento. En contraste, ninguno de los 6 pacientes del grupo de bajo riesgo que tienen una proporcion de celulas B:T mayor de 1:5 mostro una reaccion neurologica.
Ademas, en un analisis retrospectivo de 39 pacientes de LNH, se identifico una proporcion basal de celulas B respecto a celulas T (B:T) en sangre periferica de o por debajo de 1:5 a 1:10 como el unico factor predictivo para la posterior aparicion de EA neurologicos. El valor predictivo se confirmo despues prospectivamente en 8 pacientes adicionales (vease el ejemplo 1).
En resumen, estos datos establecen una baja proporcion de celulas B:T, es decir una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor como un potencial factor de riesgo para la aparicion de efectos adversos incluyendo reacciones neurologicas en el tratamiento de linfocitos positivos para CD19 malignos que se producen en leucemia y linfoma tal como LNH, LCM, LLC y LLA en pacientes que se tratan con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 (veanse los ejemplos 1 a 4).
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Por tanto, era un fin de la presente invencion proporcionar un metodo que permita identificar pacientes que pueden estar en riesgo de padecer efectos adversos cuando se tratan con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3. Este metodo mejorara el cumplimiento terapeutico, ya que la identificacion de los pacientes que estan en riesgo de padecer efectos adversos permite ajustar la pauta posologica del anticuerpo biespedfico cDl9xCD3. De hecho, los presentes inventores han aplicado sus descubrimientos de que una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor podna ser un potencial factor de riesgo para padecer efectos adversos en el tratamiento con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 y por tanto han desarrollado una pauta posologica que se pretende que prevenga y/o mejore estos efectos adversos.
Segun esto, en un primer aspecto la presente invencion proporciona un metodo para evaluar (analizar) el riesgo de potenciales efectos adversos para un paciente humano mediados por la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 a dicho paciente que comprende determinar en una muestra de dicho paciente la proporcion de celulas B respecto a celulas T de dicho paciente, en donde una proporcion de aproximadamente 1:5 o menor es indicativa de un riesgo de potenciales efectos adversos para dicho paciente.
“Evaluar (analizar) el riesgo” significa que el metodo del primer aspecto de la presente invencion se dirige a evaluar o analizar si un paciente tiene o no mayor o menor posibilidad o probabilidad (es decir, un riesgo aumentado o disminuido, respectivamente) de encontrar efectos adversos. Segun esto, como se sabe comunmente, un riesgo no significa necesariamente que un paciente encontrara o no efectos adversos.
En la presente invencion, cuando un paciente tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor, dicho paciente tiene (esta en) un riesgo aumentado de potenciales efectos adversos, incluyendo el inicio de un efecto adverso, mientras que un paciente que tiene un proporcion de celulas B:T mayor de 1:5 no tiene (no esta en) o al menos tiene (esta en) un riesgo disminuido de potenciales efectos adversos, tambien incluyendo el inicio de un efecto adverso.
Segun esto, una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor es indicativa de un riesgo de efectos adversos, mientras que una proporcion de celulas B:T de mas de 1:5 no es indicativa de un riesgo de efectos adversos.
Por tanto, el termino “indicativo de” cuando se usa en el contexto del metodo del primer aspecto de la presente invencion significa que un paciente tiene un riesgo aumentado de potenciales efectos adversos si la proporcion de celulas B:T es aproximadamente 1:5 o menor o tiene un riesgo disminuido de potenciales efectos adversos si la proporcion de celulas B:T es mayor de 1:5.
Un “efecto adverso” es un efecto danino e indeseado resultante de la medicacion en el tratamiento de un paciente con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3. Un efecto adverso tambien se puede denominar “efecto secundario”. Algunos efectos adversos solo se producen cuando se empieza, aumenta o retira un tratamiento. Los inventores han observado que el efecto adverso visto en el tratamiento de pacientes con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 se produjo despues de aproximadamente 12 a 120 horas despues del inicio del tratamiento y son reversibles.
Un efecto adverso puede producir complicaciones medicas. Los inventores han observado reacciones neurologicas en pacientes tratados con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3. Estas reacciones neurologicas, a menos que se puedan detener o evitar, producen incumplimiento terapeutico con el tratamiento de anticuerpo biespedfico CD19xCD3.
Sin embargo, como se ha mencionado en el presente documento, los inventores encontraron que la proporcion de celulas B:T es un indicador de si los pacientes estan en riesgo o no de potenciales efectos secundarios adversos. Espedficamente, una proporcion de celulas B:T de aproximadamente o menor de 1:5 es un indicador de que los pacientes estan en riesgo de potenciales efectos secundarios, mientras que una proporcion de celulas B:T mayor de aproximadamente 1:5 es un indicador de que los pacientes no tienen o al menos tienen un riesgo disminuido de potenciales efectos secundarios.
Como se ha mencionado anteriormente, el metodo del primer aspecto de la presente invencion es para evaluar (analizar) el riesgo de efectos adversos y un riesgo incluye la evaluacion/analisis de posibilidad o probabilidad. Segun esto, el termino “potencial” cuando se usa en el contexto de efectos adversos significa que -aunque un paciente pueda tener una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor- dicho paciente no tiene necesariamente que encontrar efectos adversos.
Asimismo, aunque un paciente puede tener una proporcion de celulas B:T mayor de aproximadamente 1:5 - dicho paciente no tiene necesariamente que no encontrar efectos adversos. Segun esto, el termino “potencial” implica que el metodo del primer aspecto de la presente invencion proporciona predicciones sobre si un paciente puede encontrar o no efectos adversos, pero - aunque sea autoexplicativo - no puede proporcionar un prediccion 100% segura, ya que, aparte de la proporcion de celulas B:T, factores individuales tal como sexo, edad, peso, estado nutricional, estado de salud, premedicacion, etc., pueden tener una influencia sobre si un paciente encontrara o no efectos adversos.
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Segun la presente invencion un efecto adverso preferiblemente se caracteriza por una reaccion neurologica (tambien denominada algunas veces en el presente documento “reaccion en el SNC” o “suceso en el SNC”, razon por la que estos terminos se pueden usar igualmente). Dicha reaccion neurologica preferiblemente es una o mas seleccionada del grupo que consiste en: confusion, ataxia, desorientacion, disfasia, afasia, deterioro del habla, smtomas cerebelosos, temblor, apraxia, convulsiones, convulsion epileptica mayor, paralisis y trastorno del equilibrio.
El grado de un efecto adverso, por ejemplo, se puede medir segun los Criterios Comunes de Terminologfa para Sucesos Adversos de NCI v3.0 (CTCAE) (fecha de publicacion: 12 de diciembre, 2003) en grados. Un grado se refiere a la gravedad de los efectos adversos. Los CTCAE v3.0 muestran grados de 1 a 5 con descripciones clmicas unicas de gravedad para cada efecto adverso:
Grado 1: efectos adversos leves Grado 2: efectos adversos moderados Grado 3: efectos adversos graves
Grado 4: efectos adversos potencialmente mortales o incapacitantes Grado 5: muerte del paciente.
Un “paciente” es un individuo humano que sera o se trata con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3. Segun la presente invencion, se sospecha/asume que el paciente comprende o ya comprende linfocitos positivos para CD19 malignos (en particular celulas B). En el ultimo caso, dicho paciente ya ha sido diagnosticado que comprende tales celulas. Estos linfocitos positivos para CD19 malignos (en particular celulas B) estan presentes en un paciente que desarrolla y/o padece leucemia y/o linfoma. Segun la presente invencion un paciente esta, por tanto, en necesidad de un tratamiento de linfocitos positivos para CD19 malignos. Preferiblemente, un paciente que sera o se trata con un anticuerpo biespedfico CDl9xCD3 esta (o ha sido) diagnosticado segun el metodo del primer aspecto de la invencion como se describe en el presente documento.
“Mediado por” cuando se usa en el contexto del metodo del primer aspecto de la presente invencion significa que los efectos adversos que un paciente puede o no encontrar estan causados por la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3. Puesto de forma diferente, el anticuerpo CD19xCD3 es el agente causante que puede causar los potenciales efectos adversos en un paciente.
La administracion puede ser en forma de una administracion embolada o administracion continua, siendo preferida la administracion continua.
Segun la presente invencion mediante el termino “muestra” se pretende cualquier muestra biologica obtenida de un paciente humano que contiene polinucleotidos o polipeptidos o partes de los mismos. Las muestras biologicas incluyen lfquidos corporales (tal como sangre, suero, plasma, orina, saliva, lfquido sinovial o lfquido raqrndeo) y fuentes de tejido encontradas para linfocitos positivos para CD19 malignos. Los metodos para obtener biopsias de tejidos se conocen bien en la tecnica. En general, una muestra biologica que incluye celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP), en particular celulas B y celulas T se prefiere como una fuente.
Una muestra que incluye celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP), en particular celulas B y celulas T preferiblemente se toma de sangre periferica de un paciente humano.
Otras muestras preferidas son sangre completa, suero, plasma o lfquido sinovial, siendo los mas preferidos suero o plasma. Sin embargo, una muestra de sangre periferica de un paciente humano es particularmente preferida.
Una “proporcion de celulas B:T” como se usa en el presente documento se refiere a la proporcion del numero de celulas B y el numero de celulas T. Se determina preferiblemente en una muestra tomada de un paciente humano. Preferiblemente, la muestra se toma de la sangre periferica de un paciente humano. El numero de celulas B o T, por ejemplo, en una muestra de sangre periferica se puede determinar por cualquier medio habitualmente aplicado en la tecnica, por ejemplo, por analisis de FACS.
La proporcion de celulas B:T es preferiblemente aproximadamente 1:5 o menor incluyendo una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:100, 1:200, 1:400, 1:500, 1:1000, 1:2000, 1:3000, 1:4000, 1:5000 o incluso menor, siendo 1:9 1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:1000 preferidas, siendo 1:9 particularmente preferida.
“Determinar la proporcion de celulas B:T” incluye
(a) determinar el numero total de celulas B en una muestra del paciente, preferiblemente en una muestra de sangre periferica del paciente;
(b) determinar el numero total de celulas T en una muestra del paciente, preferiblemente en una muestra de sangre periferica del paciente,
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(c) calcular la proporcion del numero de celulas B del paso (a) y el numero de celulas T del paso (b) para obtener la proporcion de celulas B:T.
De importancia, tambien se puede ver una baja proporcion de celulas B:T como una alta proporcion de celulas T:B, y viceversa. Segun esto, las proporciones proporcionadas en el presente documento para una baja proporcion de celulas B:T tendnan que ser despues invertidas.
En contraste, los pacientes que muestran una proporcion de celulas B:T mayor de aproximadamente 1:5 (preferiblemente 1:9), incluyendo una proporcion de celulas B:T mayor de aproximadamente 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1 o mayor, tienen riesgo disminuido de padecer potenciales efectos adversos tras la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3.
Segun esto, la presente invencion tambien preve un metodo para evaluar (analizar) el riesgo de potenciales efectos adversos para un paciente humano mediados por la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 a dicho paciente que comprende determinar en una muestra de dicho paciente la proporcion de celulas B respecto a las celulas T de dicho paciente, en donde una proporcion mayor de aproximadamente 1:5 (preferiblemente 1:9) es indicativa de un riesgo disminuido de potenciales efectos adversos para dicho paciente.
Habiendo observado que pacientes que tienen una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor estan en riesgo aumentado de potenciales efectos adversos, los inventores desarrollaron un concepto que permite el tratamiento de estos pacientes con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3. Teniendo esto en cuenta, se ha aclarado que las celulas T de tales pacientes de alto riesgo se tienen que preadaptar o activar parcialmente mediante la administracion de una dosis baja de anticuerpo durante varios dfas antes de que la dosis se pueda aumentar despues. Asf se ha encontrado que una disminucion significativa en la dosis dada por unidad de tiempo potencialmente aumenta la tolerabilidad a dicho anticuerpo en los pacientes de alto riesgo.
En esencia, los inventores encontraron que “adaptar” un paciente a un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 antes de la terapia con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 es beneficioso para evitar efectos adversos indeseados (particularmente las reacciones neurologicas no queridas) (veanse los ejemplos 6 y 7).
Segun esto, la presente invencion se refiere en un segundo aspecto a un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso en un metodo (pauta posologica) pata administrar un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 a un paciente humano que tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor, que comprende:
(a) administrar una primera dosis de dicho anticuerpo durante un primer periodo de tiempo; y consecutivamente
(b) administrar una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo; en donde dicha segunda dosis supera dicha primera dosis.
Se entendera que en el contexto de la presente invencion, el termino “metodo” incluye una “pauta posologica” que se va usar en un metodo de la presente invencion.
En el contexto de la presente invencion “administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3” o “administrar un anticuerpo biespedfico CD19xCD3” o cualquier otra forma gramatical del mismo significa que el anticuerpo CD19xCD3 esta en la forma de una composicion farmaceutica, que opcionalmente comprende un soporte farmaceuticamente aceptable. Segun esto, se debe entender que una composicion farmaceutica que comprende un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 se administra a un paciente humano.
El termino “administrar” en todas sus formas gramaticales significa la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 (en forma de una composicion farmaceutica) bien como el unico agente terapeutico o en combinacion con otro agente terapeutico.
Por tanto, se preve que la composicion farmaceutica de la presente invencion se emplee en enfoques de coterapia, es decir, en coadministracion con otros medicamentos o farmacos, por ejemplo, otros medicamentos para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos en un paciente y/o cualquier otro agente terapeutico que pudiera ser beneficioso en el contexto de los metodos de la presente invencion.
Por ejemplo, si los metodos de la invencion se llevan a cabo para el tratamiento de leucemia linfoblastica aguda de linaje B o LNH agresivo, se puede combinar ventajosamente con quimioterapia intratecal para eliminar celulas B diana del SNC. Por ejemplo, la quimioterapia intratecal se podna realizar antes de la administracion del anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 segun los metodos descritos en el presente documento.
La administracion de una composicion farmaceutica a la que se hace referencia en el presente documento preferiblemente es una administracion intravenosa. Sigue que en los metodos de la presente invencion la via de
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administracion en el paso (a) y/o la via de administracion en el paso (b) es intravenosa. Se puede administrar como una inyeccion embolada o constantemente (continuamente), siendo constantemente preferido.
La administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 (por ejemplo, en la forma de una composicion farmaceutica) puede ser una inyeccion embolada o constantemente o tambien como algunas veces se usa en el presente documento continuamente, siendo preferido constantemente o continuamente. Una administracion constante se refiere a una administracion que es esencialmente sin interrupcion. “Esencialmente sin interrupcion” incluye una administracion constante habitualmente sin un flujo o extension espacial interrumpidos.
En algunas formas de realizacion, dicha primera dosis no es terapeuticamente activa, es decir, es una dosis subterapeutica. Sin estar estrictamente unido, para el fin de la presente invencion se mantiene que una dosis de 5 jg/m2Ma o menor es subterapeutica.
En una forma de realizacion preferida de la presente invencion la segunda dosis es terapeuticamente activa.
Mediante “cantidad terapeuticamente eficaz” o “terapeuticamente activa” se quiere decir una dosis de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 que produce los efectos terapeuticos para los que se administra.
La dosis exacta dependera del fin del tratamiento, y sera comprobable por el experto en la materia usando tecnicas conocidas. Como se sabe en la tecnica y se ha descrito anteriormente, pueden ser necesarios ajustes por edad, peso corporal, estado de salud, sexo, dieta, interaccion de farmacos y la gravedad de la afeccion, y sera comprobable con experimentacion rutinaria por los expertos en la materia. El efecto terapeutico de los respectivos metodos o pasos de metodo de la presente invencion es ademas detectable por todos los metodos y enfoques establecidos que indicaran un efecto terapeutico. Por ejemplo, se preve que el efecto terapeutico se detecte por medio de extirpacion quirurgica o biopsia de un tejido/organo afectado que posteriormente se analiza por medio de tecnicas inmunohistoqmmicas (IHC) o inmunologicas comparables. Alternativamente, tambien se preve que los marcadores tumorales en el suero del paciente (si estan presentes) se detecten para diagnosticar si el enfoque terapeutico es ya eficaz o no. Ademas o alternativamente, tambien es posible evaluar el aspecto general del paciente respectivo (buena salud, bienestar, disminucion de dolencia mediada por el tumor, etc.), que tambien ayudaran al experto en la materia a evaluar si ya hay un efecto terapeutico. El experto en la materia conoce otras numerosas formas que le permitiran observar un efecto terapeutico de los compuestos de la presente invencion.
En un tercer aspecto, la presente invencion se refiere a un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso en un metodo para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos en un paciente humano que tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor, dicho metodo comprende:
(a) administrar una primera dosis de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 durante un primer periodo de tiempo; y consecutivamente
(b) administrar una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo; en donde dicha segunda dosis supera dicha primera dosis.
Los linfocitos positivos para CD19 malignos (en particular, celulas B) se encuentran en leucemia y/o linfoma. Segun esto, los linfocitos positivos para CD19 son, en una forma de realizacion preferida, celulas de linfoma o leucemia.
“Malignos” describe linfocitos (en particular celulas B) que contribuyen a una enfermedad progresivamente agravada, en particular linfoma o leucemia y las enfermedades descritas en el presente documento. El termino es mas familiar como una descripcion de cancer, aqrn linfoma y leucemia y las enfermedades descritas en el presente documento. Los linfocitos positivos para CD19 malignos (en particular, celulas B) no estan autolimitados en su crecimiento, son capaces de invadir tejidos adyacentes, y pueden ser capaces de extenderse a tejidos distantes (metastatizar). Maligno cuando se usa en el presente documento es sinonimo de canceroso.
Sin embargo, como los linfocitos (en particular celulas B) “normales” (no malignos) tambien expresan CD19, se debe esperar que el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 tambien se una a estos linfocitos (en particular celulas B) normales y tras reclutar celulas T citotoxicas (debido a la segunda especificidad del anticuerpo biespedfico CD19xCD3) elimine estas celulas B normales. Con todo, se espera que la poblacion de estas celulas B normales se reconstituya en ausencia del anticuerpo biespedfico CD19xCD3. Leandro y colaboradores han observado que despues de su eliminacion por un anticuerpo anti-CD20, las celulas B se reconstituyeron en pacientes de artritis reumatoide (Arthritis Rheum. Feb. 2006; 54(2): 613-20). Como CD20, tambien CD19 se expresa en casi todas las celulas B, se puede esperar que las celulas B tras la eliminacion por el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 se reconstituyan tambien.
El linfoma es preferiblemente linfoma no hodgkiniano de celulas B (B LNH) indolente o agresivo, linfoma de celulas del manto (LCM) o leucemia linfatica cronica (LLC). En el significado de la invencion, el termino “linfoma no hodgkiniano de celulas B” o “linfoma no hodgkiniano derivado de celulas B” comprende linfoma no hodgkiniano de celulas B (B LNH) tanto indolente como agresivo. El termino “linfoma no hodgkiniano de celulas B (B LNH) indolente
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o agresivo” como se usa en el presente documento representa enfermedades tumorales derivadas de celulas B malignas. Los B LNH indolentes son linfomas poco malignos. Los B LNH agresivos son linfomas muy malignos. El linfoma no hodgkiniano de celulas B (B LNH) puede ser ventajosamente linfoma folicular, linfoma linfoplasmadtico, linfoma de celulas de zona marginal, linfoma de celulas del manto (LCM), linfoma de celulas B grandes difuso (DLBCL), linfoma de Burkitt, linfoma linfodtico pequeno (SLL/CLL) y cualquier otro subtipo derivado de celulas B. El termino “leucemia de celulas B” como se usa en el presente documento puede ser ventajosamente cualquier leucemia de celulas B (por ejemplo leucemia linfocftica cronica o leucemia linfocftica aguda). Para referencias adicionales vease, por ejemplo,
http://www.cancer.org. Preferiblemente, el linfoma de celulas B no hodgkiniano indolente se puede tratar con un anticuerpo monocatenario biespedfico dirigido contra tanto CD3 humano como CD19 humano como se demuestra en los ejemplos siguientes.
La leucemia es preferiblemente leucemia linfoblastica aguda (LLA) de linaje B.
En un cuarto aspecto, la presente invencion divulga un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso en un metodo para mejorar y/o prevenir un efecto adverso mediado por la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 a un paciente humano que tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor, dicho metodo comprende:
(a) administrar una primera dosis de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 durante un primer periodo de tiempo; y consecutivamente
(b) administrar una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo; en donde dicha segunda dosis supera dicha primera dosis.
El efecto adverso es preferiblemente una reaccion neurologica, preferiblemente una o mas seleccionadas del grupo que consiste en: confusion, ataxia, desorientacion, disfasia, afasia, deterioro del habla, smtomas cerebelosos, temblor, apraxia, convulsiones, convulsiones epilepticas mayores, paralisis y trastorno del equilibrio (veanse tambien los ejemplos 2 y 3).
Espedficamente, las reacciones neurologicas observadas durante la fase inicial del tratamiento con el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 incluyen, por ejemplo, confusion y desorientacion. “Confusion” como se usa en el presente documento se refiere a la perdida de orientacion que es la capacidad de colocarse uno mismo correctamente en el mundo por tiempo, localizacion e identidad personal, y con frecuencia memoria que es la capacidad de recordar correctamente sucesos previos o aprender material nuevo. Los pacientes habitualmente tienen dificultades para concentrarse y el pensamiento no solo es borroso y poco claro sino que con frecuencia esta significativamente ralentizado. Los pacientes con reacciones neurologicas tambien padecen perdida de memoria. Frecuentemente, la confusion lleva a la perdida de capacidad para reconocer gente y/o lugares, o decir la hora y la fecha. Los sentimientos de desorientacion son comunes en confusion, y la capacidad de tomar decisiones esta alterada. Las reacciones neurologicas comprenden ademas habla incoherente y/o dificultades para encontrar palabras. Este trastorno puede alterar tanto la expresion como el entendimiento del lenguaje asf como leer y escribir. Ademas de la incontinencia urinaria, tambien vertigo y mareos pueden acompanar las reacciones neurologicas en algunos pacientes.
La aparicion de reacciones neurologicas en el tratamiento de neoplasias malignas leucemicas o linfaticas dependientes de celulas B con el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 puede estar influida ademas por los siguientes factores:
1. Presencia de farmacos
El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 redirige la citotoxicidad de celulas T a linfocitos positivos para CD19 malignos presentes, por ejemplo, en celulas de linfoma o leucemia de celulas B. A la luz de esto, se puede asumir razonablemente que es la presencia del anticuerpo biespedfico CD19xCD3 en el cuerpo de un paciente la que es responsable de los efectos adversos. Ademas, se observan efectos secundarios solo en partes del cuerpo donde el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 es biologicamente activo. Segun esto, se asume que las reacciones neurologicas tras el tratamiento con el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 dependen de la presencia de dicho anticuerpo en el ftquido cefalorraqrndeo (LCR; licor) del paciente. Esto puede estar apoyado por el hecho de que el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 asf como las celulas T solo se han encontrado en el LCR de pacientes de LNH con una baja proporcion de celulas B:T. Como se ha explicado en el presente documento, esta poblacion de pacientes tiene un riesgo aumentado para el desarrollo de reacciones neurologicas tras el tratamiento con anticuerpo. Este descubrimiento puede sugerir que el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 es capaz de penetrar en el espacio perivascular que divide los vasos sangumeos y el SNC (incluyendo el cerebro), en pacientes de LNH y LLA de alto riesgo. Alft, el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 puede activar despues celulas T para dirigirse a celulas B locales (sean benignas o malignas) lo que posiblemente produce la liberacion local de citoquinas que a su vez podna causar las reacciones neurologicas. 2
2. Dosis de farmaco
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Ademas, las reacciones neurologicas parecen depender de la dosis del anticuerpo biespedfico CD19xCD3. Por ejemplo, no se han observado reacciones neurologicas tras la administracion continua de 5 pg/m2 de area de superficie corporal de anticuerpo biespedfico CD19xCD3, sino con 15 pg/m2 de area de superficie corporal o mas de anticuerpo biespedfico CD19xCD3 en el grupo de pacientes de alto riesgo. Por esta razon, como se ha mencionado en el presente documento, una dosis de menos de 5 pg/d/m2 se juzga que es subterapeutica. El efecto de la dosis del farmaco es evidente a partir de los datos mostrados en los ejemplos adjuntos. Esta observacion puede implicar una dependencia de la dosis de las reacciones neurologicas en pacientes de alto riesgo con baja proporcion de celulas B:T.
3. Presencia de celulas diana y celulas efectoras.
Como se ha mostrado anteriormente, se asume que las reacciones neurologicas tras el tratamiento con anticuerpo biespedfico CD19xCD3 dependen de la presencia de i) celulas diana, es decir, celulas B que tienen antfgeno CD19 y ii) celulas efectoras, es decir, celulas T citotoxicamente activas que tienen el antfgeno CD3, en el SPV/SNC.
En vista de esto, es intrigante hipotetizar que la eliminacion de, por ejemplo, la celulas B diana del SPV/SNC dana como resultado el evitar las reacciones neurologicas. De hecho, esto es exactamente lo que se ha observado en el estudio en fase II mencionado en el que pacientes de leucemia linfoblastica aguda (LLA) de linaje B se tratan actualmente con el anticuerpo biespedfico CD19xCD3:
En la LLA, generalmente hay una alta incidencia de lesiones leucemicas en el SNC. Por tanto, cada uno de los pacientes de LLA inscritos en el estudio clmico de fase II a que se hace referencia en el presente documento habfa recibido terapias estandar de LLA en el pasado, incluyendo metotrexato i.v. y/o quimioterapia intratecal, para prevenir recafdas en el sistema nervioso central. Algunos de ellos recibieron ademas irradiacion del tubo neural. Despues de ello todos los pacientes de LLA recibieron una terapia de consolidacion es decir, obtuvieron varios ciclos de tratamiento de cuatro semanas de administracion continua de 15 pg/d/m2 de anticuerpo biespedfico CD19xCD3. Solo uno de los hasta ahora 17 pacientes de LLA inscritos que han sido tratados con el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 ha desarrollado reacciones neurologicas. Este paciente era uno de 11 pacientes que pertenedan al grupo de alto riesgo que tiene una proporcion de celulas B:T menor de 1:5. Ninguno de los seis pacientes del grupo de bajo riesgo con una proporcion de celulas B:T mayor de 1:5 mostro reacciones neurologicas. Por tanto, se hipotetiza que el mencionado tratamiento (presintomatico) del sistema nervioso central (SNC) reduce el riesgo de una reaccion neurologica en el paciente de LLA en el que las celulas diana linfodticas B se han eliminado del SPV y SNC, incluyendo el cerebro. Sin embargo, en ausencia de celulas diana B en estos tejidos, no hay activacion completa de las celulas T citotoxicas. Por tanto, se podnan observar reacciones neurologicas menos frecuentes en dichas poblaciones de pacientes.
Segun esto, la ausencia de uno de los factores anteriores, en el caso mencionado la presencia de celulas B diana en el SPV/SNC, podna ayudar posiblemente a prevenir reacciones neurologicas. Sin embargo, por ejemplo, la quimioterapia intratecal no es la terapia de eleccion en el tratamiento de LNH. Por ejemplo, no es eficaz en terapia de LNH indolente, y no se sabe todavfa si podna ser una opcion de tratamiento para LNH agresivo. Ademas, la quimioterapia intratecal es muy toxica para pacientes de LLA y por tanto se asocia con considerables riesgos de salud.
A la luz de lo anterior, la eliminacion de cualquiera de los factores indicados anteriormente sin perder eficacia terapeutica no es una tarea trivial ya que, por ejemplo, no es facilmente posible evitar la presencia de celulas B en el SPV/SNC de LNH. Ademas, tambien se ha encontrado que otras medidas, incluyendo la pre- o coadministracion de altas dosis de esteroides podnan no prevenir las reacciones neurologicas en los pacientes de alto riesgo.
Sin embargo, por medio de aplicar los metodos/pautas terapeuticas de la presente invencion, es posible mejorar y/o prevenir los efectos adversos para pacientes que estan en riesgo aumentado de tales efectos adversos si tienen una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor. La presente invencion preve proporcionar pautas terapeuticas (metodos) que sean incluso independientes de los factores mencionados anteriormente que podnan influir un tratamiento con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3.
Por tanto, la presente invencion en un aspecto preferido se refiere a un metodo para evaluar (analizar) el riesgo de potenciales efectos adversos para un paciente humano mediado por la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 a dicho paciente que comprende determinar la proporcion de celulas B respecto a celulas T en una muestra de dicho paciente, en donde una proporcion de aproximadamente 1:5 o menor es indicativa de un riesgo de potenciales efectos adversos para dicho paciente, en donde a dicho paciente se le:
(a) administra una primera dosis de dicho anticuerpo durante un primer periodo de tiempo; y consecutivamente se le
(b) administra una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo; en donde dicha segunda dosis supera dicha primera dosis;
para
(i) tratar linfocitos positivos para CD19 malignos; y/o
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(ii) para mejorar y/o prevenir un efecto adverso mediado por la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3.
Preferiblemente, en este aspecto preferido, al paciente se le administra una tercera dosis de dicho anticuerpo durante un tercer periodo de tiempo como se describe en el presente documento posteriormente. Segun esto, las formas de realizacion y aspectos descritos en el presente documento en el contexto del metodo (pauta posologica) de tres fases son aplicables a este aspecto preferido.
En un aspecto de los metodos de la presente invencion dicho segundo periodo de tiempo supera dicho primer periodo de tiempo. El termino “supera” significa que el segundo periodo de tiempo es al menos un dfa mas largo que el primer periodo de tiempo.
Cada uno de los metodos (pautas posologicas) de la presente invencion se puede repetir, por ejemplo, una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas veces y en cualquier caso con tanta frecuencia como haya un efecto beneficioso para un paciente en mejorar y/o tratar linfocitos positivos para CD19 malignos, tratando de esta manera linfoma o leucemia. Dependiente de la proporcion de la proporcion de celulas B:T de un paciente, segun la ensenanza de la presente invencion el medico puede decidir respecto a si el paciente tiene que ser “adaptado” a un tratamiento adicional con anticuerpo biespedfico CD19xCD3 antes de aplicar las pautas posologicas de la presente invencion (es decir, administrar una dosis baja de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 antes de administrar dosis mayores para “adaptar” al paciente).
Se debe entender que los intervalos de dosis o dfas dados en el presente documento estan ilustrados por incrementos de uno, dos, tres, cuatro o cinco. Sin embargo, estos intervalos en caso de incrementos mayores de uno tambien abarcan incrementos menores, por ejemplos los ejemplificados por incrementos de uno (de 10 a 30 incluye, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 13 etc., hasta 30), a incrementos aun menores, por ejemplo valores despues de la coma decimal.
En otro aspecto de la presente invencion, se preve que dicho primer periodo de tiempo sea al menos de 3 dfas de duracion, por lo cual no se excluyen periodos de tiempo incluso mas largos de por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 dfas. Por tanto “mas largo” no esta limitado a un dfa completo como la menor unidad de tiempo, es decir, tambien son concebibles 1/2 dfas, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un dfa completo.
Segun esto, dicho primer periodo de tiempo supera 3 dfas. Mas preferiblemente, se preve que dicho primer periodo de tiempo este entre 3 dfas y 10 dfas, siendo particularmente preferido 7 dfas.
Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen espedficamente el lfmite superior y tambien el lfmite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de tiempo “de 3 a 10 dfas” o entre “3 y 10 dfas” incluye un periodo de tiempo uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete y/u ocho dfas.
Como se ha mencionado en el presente documento, los inventores observaron que “adaptar” un paciente humano que tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor al tratamiento con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 durante un primer periodo de tiempo permite el tratamiento del paciente humano con una segunda dosis aumentada del anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo, por lo cual los efectos adversos (en particular, reacciones neurologicas) se pueden controlar mejor, es decir, se podnan evitar o al menos mantener en un grado aceptable segun los CTCAE.
Sin embargo, para alcanzar esta mejora se requiere “adaptar” al paciente humano que tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor al anticuerpo biespedfico CD19xCD3 administrando una primera dosis del anticuerpo durante un primer periodo de tiempo (en donde dicha primera dosis es menor que la (segunda) dosis consecutiva). La administracion puede ser una inyeccion embolada o una administracion continua, en donde se prefiere una administracion continua.
Igual que la duracion del primer periodo de tiempo, la duracion del segundo periodo de tiempo puede ser variable en vista de, por ejemplo, la edad, sexo, peso corporal, etc., del paciente humano.
Segun esto, en otro aspecto de la presente invencion, se preve que dicho segundo periodo de tiempo sea al menos de 18 dfas de duracion, mediante lo cual periodos de tiempo incluso mas largos de por ejemplo, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 49, 50, 55, 60, 65, 60, 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 o 90 dfas no se excluyen. Por tanto “mas largo” no esta limitado a un dfa completo como la menor unidad de tiempo, es decir, tambien son concebibles 1/2 dfas, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un dfa completo.
Segun esto, dicho segundo periodo de tiempo supera 18 dfas. Mas preferiblemente, se preve que dicho segundo periodo de tiempo este entre 18 dfas y 81 dfas, siendo 21 o 49 dfas particularmente preferido.
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Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen espedficamente el Umite superior y tambien el Kmite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de tiempo “de 18 a 81 dfas” o entre “18 y 81 dfas” incluye un periodo de tiempo de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63 y/o 64 dfas.
En una forma de realizacion mas preferida de los metodos/pautas posologicas de la presente invencion, dicho primer periodo de tiempo esta entre 3 dfas y 10 dfas, y dicho segundo periodo de tiempo esta entre 18 y 81 dfas.
En una forma de realizacion incluso mas preferida, dicho primer periodo de tiempo es 7 dfas y dicho segundo periodo de tiempo es 21 o 49 dfas.
En los ensayos clmicos mencionados en el presente documento, se observo que una dosis de 15 |jg/m2/d en el tratamiento de LNH produjo reduccion tumoral como se pudo visualizar en tomograffa computarizada. Tambien se observo que una dosis de 15 jg/m2/d en el tratamiento de LLA produjo enfermedad residual minima y podna incluso eliminar ERM.
Enfermedad residual minima (ERM) es el nombre dado a pequenos numeros de celulas leucemicas/de linfoma que permanecen en el paciente durante el tratamiento o despues del tratamiento cuando el paciente esta en remision (sin smtomas o signos de la enfermedad). Hasta hace una decada ninguna de las pruebas usadas para evaluar/detectar cancer, eran lo suficientemente sensibles para detectar ERM. Sin embargo, ahora estan disponibles pruebas de biologfa molecular muy sensibles - basadas en ADN, ARN o protemas - y estas pueden medir niveles mmimos de celulas cancerosas en muestras de tejidos, algunas veces tan bajas como 1 celula cancerosa en un millon de celulas normales.
En el tratamiento del cancer, particularmente leucemia, analizar la ERM tiene varios papeles importantes: determinar si el tratamiento ha erradicado el cancer o si permanecen vestigios, comparar la eficacia de diferentes tratamientos, seguir el estado de remision del paciente y recafda de la leucemia o cancer y elegir el tratamiento que cumplira mejor esas necesidades (personalizacion del tratamiento).
Segun esto, en un aspecto adicional de los metodos/pautas posologicas de la presente invencion, dicha primera dosis esta entre 1 y 15 jg/m2/d, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 jg/m2/d. Una dosis de 5 o 15 jg/m2/d es particularmente preferida.
Como se usa en el presente documento, un intervalo de dosis que se define como “entre X e Y” equivale a un intervalo de dosis que se define como “de X a Y”. Ambos intervalos de dosis espedficamente incluyen el lfmite superior y tambien el lfmite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 1 y 15” o “de 1 a 15” incluye una dosis de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 jg/m2/d.
“d” indica un dfa
“m2” indica un metro cuadrado de una superficie corporal (ASC) de un paciente. El ASC media “normal” generalmente se toma que esta entre aproximadamente 1,73 m2 para un adulto, para un neonato es aproximadamente 0,25 m2, para un nino de 2 anos es aproximadamente 0,5 m2, para un nino de 9 anos es aproximadamente 1,07 m2, para un nino de 10 anos es aproximadamente 1,14 m2, para un nino de 12-13 anos es aproximadamente 1,33 m2, para hombres es aproximadamente 1,9 m2, y para mujeres es aproximadamente 1,6 m2.
Sin embargo, el ASC tambien se puede calcular de forma mas precisa mediante una de las siguientes formulas (cada una de estas formulas se puede aplicar cuando se calcula el ASC):
- La formula de Mosteller (Mosteller, N Engl J Med 22 Oct. 1987; 317(17): 1098):
ASC (m2) = ([Altura(cm) x Peso(kg)]/ 3600 )1/2 o en pulgadas y libras:
ASC (m2) = ([Altura(in) x Peso(lbs) ]/ 3131 )1/2
- La formula de DuBois (DuBois, Arch Int Med 1916 17:863-871):
ASC (m2) = 0,007184 x Altura(cm)0,725 x Peso(kg)0,425
- La formula de Haycock (Haycock, The Journal of Pediatrics 1978 93:1: 62-66):
ASC (m2) = 0,024265 x Altura(cm)0,3964 x Peso(kg)0,5378
' La formula de Gehan (Gehan, Cancer Chemother Rep 1970 54:225-35):
ASC (m2) = 0,0235 x Altura(cm)0,42246 x Peso(kg)0,51456
- La formula de Boyd (Boyd, University of Minnesota Press 1935)
ASC (m2) = 0,0003207 x Altura(cm)03 x Peso(gramos)(0,7285 -(0,01'88 x los10(sramos>
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El termino “pg” incluye “pg de la preparacion de anticuerpo biespedfico CD19xCD3”. Se prefiere que no mas del 10% de dicha preparacion de anticuerpo biespedfico CD19xCD3 este plegada incorrectamente. Resulta que en una forma de realizacion preferida, el 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o incluso el 100% del anticuerpo biespedfico CD19xCD3 esta correctamente plegado. Tambien es concebible que la preparacion de anticuerpo pueda comprender opcionalmente ingredientes adicionales, por ejemplo, un lioprotector, un tensioactivo, un relleno, un aglutinante, y/o agente de carga, etc. La cantidad de tales ingredientes adicionales preferiblemente, no esta incluida en el termino “pg” como se usa en el contexto de la “dosis” y/o metodos (pautas posologicas) de la presente invencion.
Una dosis de, por ejemplo, 1 pg/m2/d significa que 1 pg del anticuerpo biespedfico CD19xCD3 se administra uniforme o continuamente a lo largo de un dfa por metro cuadrado de superficie corporal. “Continuamente a lo largo de un dfa” se refiere a una infusion que se permite que siga permanentemente sin interrupcion.
En un aspecto adicional de los metodos/pautas posologicas de la presente invencion, dicha segunda dosis esta entre 15 y 60 o 15 y 90 pg/m2/d, es decir, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 y 60 pg/m2/d o 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80 y 90 pg/m2/d. Una dosis de 60 o 90 pg/m2/d es particularmente preferida. Dicha segunda dosis es por tanto terapeuticamente activa.
En una forma de realizacion preferida, dicha primera dosis esta entre 5 y 15 pg/m2/d y dicha segunda dosis esta entre 15 y 60 o 15 y 90 pg/m2/d.
Como se usa en el presente documento, un intervalo de dosis que se define como “entre X e Y” equivale a un intervalo de dosis que se define como “de X a Y”. Ambos intervalos de dosis espedficamente incluyen el lfmite superior y tambien el lfmite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 15 y 60” o “de 15 a 60” incluye una dosis de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 y/o 60 pg/m2/d.
Se debe entender que los intervalos dados en el presente documento se ilustran por incrementos de cinco. Sin embargo, estos intervalos, tambien abarcan incrementos menores, por ejemplo los ejemplificados por incrementos de uno (de 10 a 30 incluye por ejemplo, 10, 11, 12, 13 etc., hasta 30), o incrementos aun menores, por ejemplo valores tras la coma decimal.
Preferiblemente, no incluidos en los metodos para administrar un anticuerpo biespedfico CD19xCD3, para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos, o para mejorar y/o prevenir un efecto adverso mediado por la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 son los siguientes esquemas de administracion:
(i) 5 pg/m2 del anticuerpo biespedfico durante un dfa seguido por la administracion de 15 pg/m2 como dosis diaria durante el periodo restante (segundo y cada dfa consecutivo adicional); y/o
(ii) 15 pg/m2 del anticuerpo biespedfico durante un dfa seguido por la administracion de 45 pg/m2 como dosis diaria durante el periodo restante (segundo y cada dfa consecutivo adicional); y/o
(iii) 5 pg/m2 del anticuerpo biespedfico durante un dfa seguido por la administracion de 15 pg/m2 durante un dfa, seguido por la administracion de 45 pg/m2 como dosis diaria durante el periodo restante (tercer y cada dfa consecutivo adicional); y/o
(iv) menos de 10-80 pg/m2 del anticuerpo biespedfico durante un dfa seguido por la administracion de una dosis de 10-80 pg/m2 (segundo y cada dfa consecutivo adicional); y/o
(v) menos de 10-80 pg/m2 del anticuerpo biespedfico durante un dfa seguido por la administracion de una dosis de menos de 10-80 pg/m2 durante un dfa, seguido por la administracion de una dosis de 10-80 pg/m2 (tercer y cada dfa consecutivo adicional).
Como se ha mencionado en el presente documento, los pacientes que tienen una proporcion de celulas B:T mayor de 1:5 no tienen necesariamente que ser adaptados al tratamiento con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 por medio de la pauta posologica de la presente invencion. Estos pacientes que tienen riesgo disminuido de potenciales efectos adversos podnan ser tratados por administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 a una dosis constante de 5 pg a 75 pg por metro cuadrado de area de superficie al dfa durante al menos cuatro semanas. La administracion es preferiblemente una administracion continua.
En otra forma de realizacion de los metodos (pauta posologica) de la presente solicitud, dichos metodos comprenden ademas administrar despues de una primera y segunda dosis durante un primer y un segundo periodo de tiempo, una tercera dosis de dicho anticuerpo durante un tercer periodo de tiempo. Segun esto, la presente invencion proporciona un metodo de tres fases (pauta posologica).
La administracion de dicha tercera dosis es por via intravenosa. Se puede administrar en forma de una inyeccion embolada o continuamente, siendo preferida continuamente.
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En un aspecto de los metodos de la presente invencion dicho tercer periodo de tiempo supera dicho primer y segundo periodo de tiempo. El termino “supera” significa que el tercer periodo de tiempo es al menos un dfa mas largo que el primer y el segundo periodo de tiempo.
Igual que la duracion del primer y segundo periodo de tiempo, la duracion del tercer periodo de tiempo puede ser variable en vista de, por ejemplo, la edad, sexo, peso corporal, etc., del paciente humano.
En el aspecto de la pauta posologica de tres fases de la presente invencion, se preve que dicho primer periodo de tiempo sea al menos 3 dfas de duracion, por lo cual no se excluyen periodos de tiempo incluso mas largos de por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 dfas. Por tanto “mas largo” no esta limitado a un dfa completo como la menor
unidad de tiempo, es decir, tambien son concebibles 1/2 dfas, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la
menor unidad de tiempo sea un dfa completo.
Segun esto, dicho primer periodo de tiempo supera 3 dfas. Mas preferiblemente, se preve que dicho primer periodo de tiempo este entre 3 dfas y 10 dfas, siendo particularmente preferido 7 dfas.
Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen espedficamente el lfmite superior y tambien el lfmite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo “de 3 a 10 dfas” o entre “3 y 10 dfas” incluye un periodo de tiempo uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete y/u ocho dfas.
En el aspecto de la pauta posologica de tres fases de la presente invencion, se preve que dicho segundo periodo de tiempo sea al menos 3 dfas de duracion, por lo cual no se excluyen periodos de tiempo incluso mas largos de por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 dfas. Por tanto “mas largo” no esta limitado a un dfa completo como la menor
unidad de tiempo, es decir, tambien son concebibles 1/2 dfas, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la
menor unidad de tiempo sea un dfa completo.
Segun esto, dicho primer periodo de tiempo supera 3 dfas. Mas preferiblemente, se preve que dicho primer periodo de tiempo este entre 3 dfas y 10 dfas, siendo particularmente preferido 7 dfas.
Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen espedficamente el lfmite superior y tambien el Kmite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo “de 3 a 10 dfas” o entre “3 y 10 dfas” incluye un periodo de tiempo uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete y/u ocho dfas.
En el aspecto de la pauta posologica de tres fases de la presente invencion, se preve que dicho tercer periodo de tiempo sea al menos 8 dfas de duracion, por lo cual no se excluyen periodos de tiempo incluso mas largos de por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 y/o 71dfas. Por tanto “mas largo” no esta limitado a un dfa completo como la menor unidad de tiempo, es decir, tambien son concebibles 1/2 dfas, u horas completas. Sin embargo, se prefiere que la menor unidad de tiempo sea un dfa completo.
Segun esto, dicho primer periodo de tiempo supera 8 dfas. Mas preferiblemente, se preve que dicho primer periodo de tiempo este entre 8 dfas y 78 dfas, siendo particularmente preferido 14 o 42 dfas.
Como se usa en el presente documento, un intervalo de tiempo que se define como “de X a Y” equivale a un intervalo de tiempo que se define como “entre X e Y”. Ambos intervalos de tiempo incluyen espedficamente el lfmite superior y tambien el lfmite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo “de 18 a 78 dfas” o entre “18 y 78 dfas” incluye un periodo de tiempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 y/o 61 dfas.
En una forma de realizacion mas preferida de los metodos/pautas posologicas de tres fases de la presente invencion, dicho primer periodo de tiempo esta entre 3 dfas y 10 dfas, y dicho segundo periodo de tiempo esta entre 3 dfas y 10 dfas, y dicho tercer periodo de tiempo esta entre 8 dfas y 78 dfas.
En una forma de realizacion incluso mas preferida, dicho primer periodo de tiempo es 7 dfas, dicho segundo periodo de tiempo es 7 dfas, y dicho tercer periodo de tiempo es 14 o 42 dfas.
En una forma de realizacion de los metodos/pautas posologicas de tres fases de la presente invencion, dicha tercera dosis supera dichas primera y segunda dosis. Dichas segunda y tercera dosis son preferiblemente terapeuticamente activas. De importancia, dicha segunda dosis supera dicha primera dosis.
Segun esto, en un aspecto adicional de los metodos/pautas posologicas de tres fases de la presente invencion, dicha primera dosis esta entre 1 y 15 |jg/m2/d, preferiblemente entre 5 y 15 |jg/m2/d, es decir, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 jg/m2/d. Una dosis de 5 o 10 jg/m2/d es particularmente preferida.
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En un aspecto adicional de los metodos/pautas posologicas de tres fases de la presente invencion, dicha segunda dosis esta entre 1 y 15 |jg/m2/d, preferiblemente entre 5 y 15 |jg/m2/d, es decir, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 jg/m2/d. Una dosis de 15 jg/m2/d es particularmente preferida
Como se usa en el presente documento, un intervalo de dosis que se define como “entre X e Y” equivale a un intervalo de dosis que se define como “de X a Y”. Ambos intervalos de dosis espedficamente incluyen el lfmite superior y tambien el lfmite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 1 y 15” o “de 1 a 15” incluye una dosis de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 jg/m2/d.
En un aspecto adicional de los metodos/pautas posologicas de tres fases de la presente invencion, dicha tercera dosis esta entre 15 y 60 jg/m2/d, mas preferiblemente entre 20 y 60 jig/m2/d, es decir, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 y 60 jg/m2/d. Una dosis particularmente preferida es de 60 ug/m2/d. Alternativamente, dicha tercera dosis esta entre 15 y 90 jg/m2/d, mas preferiblemente entre 60 y 90 jg/m2/d, es decir, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, y 90 jg/m2/d.
En una forma de realizacion mas preferida de los metodos/pautas posologicas de tres fases de la presente invencion, dicha primera dosis esta entre 1 y 15 jg/m2/d, dicha segunda dosis esta entre 1 y 15 jg/m2/d, y dicha tercera dosis esta entre 15 y 60 o 15 y 90 jg/m2/d.
Particularmente preferido, dicha primera dosis es 5 jg/m2/d, dicha segunda dosis es 15 jg/m2/d, y dicha tercera dosis es 60 jg/m2/d. Alternativamente, dicha tercera dosis puede ser 90 jg/m2/d.
Como se usa en el presente documento, un intervalo de dosis que se define como “entre X e Y” equivale a un intervalo de dosis que se define como “de X a Y”. Ambos intervalos de dosis espedficamente incluyen el lfmite superior y tambien el lfmite inferior. Esto significa que, por ejemplo, un intervalo de dosis “entre 15 y 60” o “de 15 a 60” incluye una dosis de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 y/o 60 jg/m2/d. Similarmente, esto significa que, por ejemplo un intervalo de dosis "entre 15 y 90" o "de 15 a 90" incluye una dosis de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 86, 87, 88, 89 o 90 jg/m2/d.
En vista de las observaciones hechas por los presentes inventores que un metodo/pauta posologica de tres fases (pasos) ayuda a evitar efectos adversos como se describe en el presente documento, la presente invencion se refiere a un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso en un metodo de tratar linfocitos positivos para CD19 malignos en un paciente humano que comprende (a) administrar una primera dosis de dicha anticuerpo durante un primer periodo de tiempo; (b) administrar una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo; y consecutivamente (c) administrar una tercera dosis de dicho anticuerpo durante un tercer periodo de tiempo.
Ademas, la presente invencion se refiere a un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso en un metodo de tratar linfocitos positivos para CD19 malignos en un paciente humano que comprende (a) administrar una primera dosis de dicho anticuerpo durante un primer periodo de tiempo; (b) administrar una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo; y consecutivamente (c) administrar una tercera dosis de dicho anticuerpo durante un tercer periodo de tiempo.
Ademas, la presente invencion divulga un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso en un metodo para mejorar y/o prevenir un efecto adverso mediado por la administracion de anticuerpo biespedfico CD19xCD3 a un paciente humano, dicho metodo comprende (a) administrar una primera dosis de dicho anticuerpo durante un primer periodo de tiempo; (b) administrar una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo; y consecutivamente (c) administrar una tercera dosis de dicho anticuerpo durante un tercer periodo de tiempo.
Preferiblemente, el primer, segundo y tercer periodos de tiempo son como se ha descrito en otro lugar en el presente documento.
Respecto a las dosis, se prefiere que la segunda dosis supere a la primera dosis y que la tercera dosis supere a la segunda dosis como se ha descrito en otro lugar en el presente documento. Mas preferiblemente, la primera dosis es 5 jg/m2/d, la segunda dosis es 15 jg/m2/d, y la tercera dosis es 60 jg/m2/d. Alternativamente, la tercera dosis puede ser 90 o 120 jg/m2/d.
Como se ha indicado anteriormente en el presente documento, la presente invencion se refiere a anticuerpos biespedficos CD19xCD3 para uso en metodos de tratamiento/pauta posologica, dichos anticuerpos biespedficos CD19xCD3 comprenden un primer dominio de union capaz de unirse a un epftopo de la cadena epsilon de CD3 humana y un segundo dominio de union capaz de unirse a CD19 humano. Los ejemplos para moleculas biespedficas segun los metodos de la invencion se describen en gran detalle en los documentos WO 99/54440 y WO 2004/106381 y WO 2008/119565. Todos los anticuerpos biespedficos CD19xCD3 espedficos divulgados en los
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mismos, incluyendo sus variantes, fragmentos, equivalentes, etc. son anticuerpos biespedficos CD19xCD3 particularmente preferidos de la presente invencion.
Como se usa en el presente documento, un “anticuerpo biespedfico CD19xCD3” (incluyendo un anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3) indica una unica cadena polipeptfdica que comprende dos dominios de union. Tales anticuerpos monocatenarios son preferidos en el contexto de los metodos/pauta posologica de la presente invencion. Cada dominio de union comprende al menos una region variable de una cadena pesada de anticuerpo (“region VH o H”), en donde la region VH del primer dominio de union espedficamente se une a la molecula CD3 epsilon, y la region VH del segundo dominio de union se une espedficamente a CD19. Los dos dominios de union estan opcionalmente unidos entre sf por un espaciador polipeptfdico corto. Un ejemplo no limitante para un espaciador polipeptfdico es Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) y repeticiones del mismo. Cada dominio de union puede comprender ademas una region variable de una cadena ligera de anticuerpo (“region VL o L”), la region VH y la region Vl en cada uno del primer y segundo dominios de union estan unidas entre sf a traves de un enlazador polipeptfdico, por ejemplo, del tipo divulgado y reivindicado en el documento EP 623679 B1, pero en cualquier caso lo suficientemente largo para permitir que la region VH y la region VL del primer dominio de union y la region VH y la region VL del segundo dominio de union se emparejen entre sf de modo que, juntas, sean capaces de unirse espedficamente a los respectivos primer y segundo dominios de union. Tales anticuerpos monocatenarios biespedficos CD19CD3 se describen en gran detalle en los documentos WO 99/54440 y WO 2004/106381.
El termino “dominio de union” caracteriza en relacion con la presente invencion un dominio de un polipeptido que espedficamente se une a/interacciona con una estructura/antfgeno/epftopo diana. Por tanto, el dominio de union es un “sitio de interaccion con antfgeno”. El termino “sitio de interaccion con antfgeno” define, segun la presente invencion, un motivo de un polipeptido, que es capaz de interaccionar espedficamente con un antfgeno espedfico o un grupo espedfico de antfgenos, por ejemplo, el antfgeno identico en diferentes especies. Dicha union/interaccion tambien se entiende que define un “reconocimiento espedfico”. El termino “reconocer espedficamente” significa segun esta invencion que la molecula de anticuerpo es capaz de interaccionar espedficamente con y/o unirse a al menos dos, preferiblemente al menos tres, mas preferiblemente al menos cuatro aminoacidos de un antfgeno, por ejemplo, el antfgeno CD3 humano como se define en el presente documento. Tal union se puede ejemplificar por la especificidad de un “principio de llave y cerradura”. Por tanto, los motivos espedficos en la secuencia de aminoacidos del dominio de union y el antfgeno se unen entre sf como resultado de su estructura primaria, secundaria o terciaria asf como el resultado de modificaciones secundarias de dicha estructura. La interaccion espedfica del sitio de interaccion de antfgeno con su antfgeno espedfico puede producir tambien una union sencilla de dicho sitio al antfgeno. Ademas, la interaccion espedfica del dominio de union/sitio de interaccion de antfgeno con su antfgeno espedfico puede producir alternativamente el inicio de una senal, por ejemplo, debido a la induccion de un cambio de la conformacion del antfgeno, una oligomerizacion del antfgeno, etc. Un ejemplo preferido de un dominio de union en lmea con la presente invencion es un anticuerpo. El dominio de union puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal o derivado de un anticuerpo monoclonal o policlonal.
El termino “anticuerpo” comprende derivados o fragmentos funcionales de los mismos que aun retienen la especificidad de union. La tecnicas para la produccion de anticuerpos se conocen bien en la tecnica y se describen, por ejemplo, en Harlow y Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 y Harlow y Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. El termino “anticuerpo” tambien abarca inmunoglobulinas (Ig) de diferentes clases (es decir, IgA, IgG, IgM, IgD e IgE) y subclases (tal como IgG1, IgG2, etc.).
La definicion del termino “anticuerpo” tambien incluye formas de realizacion tal como anticuerpos quimericos, monocatenarios y humanizados, asf como fragmentos de anticuerpos, como, entre otros, fragmentos Fab. Los fragmentos o derivados de anticuerpos comprenden ademas fragmentos F(ab')2, Fv, scFv o anticuerpos de dominio unico, anticuerpos de dominio variable unico o dominio variable unico de inmunoglobulinas que comprenden solamente un dominio variable, que podna ser VH o VL, que se une espedficamente a un antfgeno o epttopo independientemente de otras regiones o dominios V; vease, por ejemplo, Harlow y Lane (1988) y (1999), citados anteriormente. Tales dominios variables unicos de inmunoglobulinas abarcan no solo un polipeptido de dominio variable unico de anticuerpo aislado, sino tambien polipeptidos mayores que comprenden uno o mas monomeros de una secuencia polipeptfdica de dominio variable unico de anticuerpo.
Como se usa en el presente documento, CD3 epsilon indica una molecula expresada como parte del receptor de celulas T y tiene el significado que se le atribuye en el estado de la tecnica. En seres humanos, abarca en forma individual o independientemente combinada todas las subunidades de CD3 conocidas, por ejemplo CD3 epsilon, CD3 delta, CD3 gamma, CD3 zeta, CD3 alfa y CD3 beta. La CD3 epsilon humana se indica en el numero de acceso de GenBank NM_000733.
La protema CD19 humana se indica en el numero de acceso de GenBank AAA69966.
Preferiblemente, el anticuerpo biespedfico aplicado en los metodos/pautas posologicas de la presente invencion tiene la organizacion de dominios VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3).
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Sin embargo, tambien se preve que los metodos de la invencion se puedan llevar a cabo con anticuerpos monocatenarios biespedficos CD19xCD3 de otras organizaciones de dominios, tal como
VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),
VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), o VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).
Un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 preferido aplicado en los metodo de la presente invencion comprende las
(a) CDR anti-CD3 de la cadena pesada mostradas como CD3 CDR-H1 en SEQ ID NO: 11 (RYTMH), mas
preferiblemente en SEQ ID NO: 11 (GYTFTRYTMH), CD3 CDR-H2 en SEQ ID NO: 12
(YINPSRGYTNYNQKFKD) y CD3 CDR-H3 en SEQ ID NO: 13 (YYDDHYCLDY); y/o
(b) CDR anti-CD3 de la cadena ligera mostradas como CD3 CDR-L1 en SEQ ID NO: 14 (RASSSVSYMN), CD3 CDR-L2 en SEQ ID NO: 15 (DTSKVAS) y CD3 CDR-L3 en SEQ ID NO: 16 (QQWSSNPLT); y/o
(c) CDR anti-CD19 de la cadena pesada mostradas como CD19 CDR-H1 en SEQ ID NO: 17 (SYWMN), mas
preferiblemente en SEQ ID NO: 17 (GYAFSSYWMN), CD19 CDR-H2 en SEQ ID NO: 18
(QIWPGDGDTNYNGKFKG) y CD19 CDR-H3 en SEQ ID NO: 19 (RETTTVGRYYYAMDY); y/o
(d) CDR anti-CD19 de la cadena ligera mostradas como CD19 CDR-L1 en SeQ ID NO: 20
(KASQSVDYDGDSYLN), CD19 CDR-L2 en SEQ ID NO: 21 (DASNLVS) y CD19 CDR-L3 en SEQ ID NO:
22 (QQSTEDPWT).
Es mas preferido que el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 aplicado en los metodos de la presente invencion comprenda las CDR de CD3 de la cadena pesada y ligera. Incluso mas preferiblemente, anticuerpo biespedfico CD19xCD3 aplicado en los metodos de la presente invencion comprende las CDR de CD3 de la cadena pesada y ligera asf como las CDR de CD19 de la cadena pesada y ligera.
Las CDR a las que se hace referencia en el presente documento son segun el sistema de numeracion de Kabat. El esquema de numeracion de Kabat es un estandar ampliamente adoptado para numerar los residuos en un anticuerpo de una manera consistente (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).
Alternativamente, se prefiere que el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 aplicado en los metodos de la presente invencion comprenda la
(a) cadena pesada variable de CD19 mostrada en SEQ ID NO: 3 (la secuencia de nucleotidos se muestra en SEQ ID NO: 4); y/o
(b) cadena ligera variable de CD19 mostrada en SEQ ID NO: 5 (la secuencia de nucleotidos se muestra en SEQ ID NO: 6); y/o
(c) cadena pesada variable de CD3 mostrada en SEQ ID NO: 7 (la secuencia de nucleotidos se muestra en SEQ ID NO: 8); y/o
(d) cadena ligera variable de CD3 mostrada en SEQ ID NO: 9 (la secuencia de nucleotidos se muestra en SEQ ID NO: 10).
Mas preferiblemente, el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 aplicado en los metodos de la presente invencion comprende la cadena pesada y ligera variable de CD19 y/o la cadena pesada y ligera variable de CD3. Incluso mas preferiblemente, el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 aplicado en los metodos de la presente invencion comprende cadena pesada y ligera variable de CD19 asf como la cadena pesada y ligera variable de CD3.
En otra alternativa, tambien se prefiere que dicho anticuerpo monocatenario biespedfico comprenda una secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en
(a) una secuencia de aminoacidos como se representa en SEQ ID NO: 1;
(b) una secuencia de aminoacidos codificada por una secuencia de acido nucleico como se muestra en SEQ ID NO: 2;
(c) una secuencia de aminoacidos codificada por una secuencia de acido nucleico que tiene al menos el 70%, 80%, 90%, 95% o 99% de identidad a una secuencia de acido nucleico de (b), en donde dicha secuencia de aminoacidos es capaz de unirse espedficamente a CD3 y CD19; y
(d) una secuencia de aminoacidos codificada por una secuencia de acido nucleico que esta degenerada como resultado del codigo genetico respecto a una secuencia de nucleotidos de (b), en donde dicha secuencia de aminoacidos es capaz de unirse espedficamente a CD3 y CD19.
Se debe entender que la identidad de secuencia se determina a lo largo de la secuencia de aminoacidos entera. Para alineamientos de secuencia, por ejemplo, se pueden usar los programas Gap o BestFit (Needleman y Wunsch
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J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith y Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489), que estan contenidos en el paquete de software GCG (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991). Es un metodo de rutina para los expertos en la materia determinar e identificar una secuencia de aminoacidos que tiene, por ejemplo, el 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoacidos del anticuerpo biespedfico CD19xCD3 descrito en el presente documento (preferiblemente MT103). Por ejemplo segun la hipotesis del bamboleo de Crick, la bese 5' en el anticodon no esta tan espacialmente confinada como las otras dos bases, y por tanto podna tener un emparejamiento de bases no estandar. Dicho en otras palabras: la tercera posicion en un triplete codon puede variar de modo que dos tripletes que se diferencian en esta tercera posicion pueden codificar el mismo residuo de aminoacido. Dicha hipotesis la conoce bien el experto en la materia (vease, por ejemplo,
http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Ademas es un procedimiento de rutina para los expertos en la materia determinar la actividad citotoxica de tal secuencia de aminoacidos que tiene por ejemplo, el 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoacidos o nucleotidos del anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 descrito en el presente documento. La actividad citotoxica del anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 o de una construccion de anticuerpo que tiene por ejemplo, el 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoacidos del anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 se puede determinar por metodos ilustrados por ejemplo, en el documento WO 99/54440.
Particularmente preferido, dicho anticuerpo monocatenario biespedfico CD19xCD3 tiene la secuencia de aminoacidos mostrada en SEQ ID NO: 1.
Tambien es particularmente preferido el anticuerpo biespedfico CD19xCD3 MT103 descrito en el documento WO 99/54440 asf como los anticuerpos biespedficos CD19xCD3 MT103 descritos en los documentos WO 2004/106381 y WO 2008/119565.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al uso de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para la preparacion de una composicion farmaceutica que se va a usar en un metodo como se define en el presente documento.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender opcionalmente un soporte farmaceutico. Los ejemplos de soportes farmaceuticos adecuados se conocen bien en la tecnica e incluyen soluciones salinas tamponadas con fosfato, soluciones esteriles, etc. Los vehuculos intravenosos incluyen regeneradores de lfquido y nutrientes, regeneradores de electrolitos (tal como los basados en dextrosa de Ringer), y similares. Tambien pueden estar presentes conservantes y otros aditivos tal como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, y gases inertes y similares. Ademas, la composicion farmaceutica de la invencion puede comprender agentes adicionales tal como agentes quimioterapeuticos como se explica en el presente documento en otro lugar.
En un aspecto adicional, la presente divulgacion se refiere a un kit (farmaceutico) o paquete farmaceutico que comprende la primera dosis y la segunda dosis como se han definido en el presente documento.
En otra forma de realizacion, la presente divulgacion se refiere a un kit (farmaceutico) o paquete farmaceutico que comprende la primera dosis y la segunda dosis como se han definido en el presente documento asf como la tercera dosis como se ha definido en el contexto de la pauta posologica/metodo de tres fases.
En otro aspecto, el kit (farmaceutico) o paquete farmaceutico comprende las tres dosis como se han definido en el presente documento en el contexto de la pauta posologica/metodo de tres fases, es decir, la primera, la segunda y la tercera dosis.
Dicha primera, segunda y tercera dosis estan por tanto embaladas juntas en un paquete o kit farmaceutico sellado. Se entendera que la “primera dosis”, la “segunda dosis” y la “tercera dosis” abarcan a este respecto el numero respectivo de dosis individuales que se usaran durante un periodo de tiempo determinado (bien el primer o segundo periodo de tiempo). Esto significa, por ejemplo, que la “primera dosis” o “segunda dosis” que esta comprendida en el paquete o kit farmaceutico de la presente invencion comprende, por ejemplo, 7 dosis diarias que estan separadas. El numero de dosis diarias embaladas por tanto refleja el periodo de tiempo pretendido (X dosis diarias si dicho periodo de tiempo es X dfas, Y dosis diarias si el periodo de tiempo es Y dfas etcetera). En estas formas de realizacion, el kit (farmaceutico) o paquete farmaceutico comprende las dosis diarias en envases separados, en un unico paquete.
Alternativamente, tambien se preve que la primera dosis y/o segunda dosis y/o tercera dosis pretendida no este separada en el numero respectivo de dosis diarias sino contenido, sea en todo o en parte, en un unico envase (por ejemplo, una bolsa de infusion), que comprende la dosis requerida bien para el primer y/o el segundo periodo de tiempo sea en parte (por ejemplo para de 1 a 3 dfas) o en todo (es decir, para el primer o segundo periodo de tiempo). Esto significa que unico envase comprende por ejemplo, 7 dosis diarias para la “primera dosis” que se va a usar durante el primer periodo de tiempo, etc.
Se entendera que el kit (farmaceutico) o paquete farmaceutico de la presente divulgacion tambien puede comprender mas o menos dosis diarias segun se requiera para el respectivo periodo de tiempo (bien separadas o
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no). Alternativamente, el kit (farmaceutico) o paquete farmaceutico se prepara de modo que contenga el numero requerido de dosis diarias (bien separadas o no) para el primer y el segundo periodo de tiempo como se ha definido en el presente documento, es decir, la “primera dosis”, la “segunda dosis” y la “tercera dosis” en un unico paquete. Tal paquete es idealmente suficiente para un tratamiento completo de un paciente (incluyendo el primer y el segundo periodo de tiempo). Partes del kit y paquete pueden estar embalados individualmente en viales o botellas o en combinacion en envases o unidades multienvase. La fabricacion de los kits sigue preferiblemente procedimientos estandar que conoce el experto en la materia.
Ademas, la divulgacion se refiere a un paquete o kit farmaceutico como se ha descrito anteriormente en el presente documento e instrucciones escritas para el uso secuencial del mismo segun los metodos de la presente invencion. Dicho paquete o kit farmaceutico puede comprender ademas una etiqueta o impreso que indica que el contenido se puede usar para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos presentes en linfoma o leucemia en un paciente humano; o para mejorar o prevenir un efecto adverso mediado por la administracion de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 a un paciente.
Tambien se preve que el paquete o kit farmaceutico de la presente divulgacion, comprenda ademas medios para administrar la primera y/o la segunda dosis y/o la tercera dosis a un paciente y/o tampones, viales, bolsas de teflon o bolsas de infusion que normalmente se usan para la infusion de agentes terapeuticos. “Medios” por tanto incluye uno o mas artmulo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en una jeringa, una aguja hipodermica, una canula, un cateter, una bolsa de infusion para la administracion intravenosa, vehmulos intravenosos, viales, tampones, estabilizantes, instrucciones escritas que ayuden al experto en la materia en la preparacion de las respectivas dosis e infusiones de la invencion etc.
Tambien se preve que el paquete o kit farmaceutico comprenda un agente quimioterapeutico.
En un aspecto adicional, la presente divulgacion proporciona una paquete o kit farmaceutico, en donde dicha primera y/o dicha segunda dosis se organiza de modo, que sea adecuada para (preparada para) la administracion de una pauta posologica segun un metodo descrito en el presente documento.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion. Estos ejemplos no se deben interpretar como que limitan el ambito de esta invencion. Los ejemplos se incluyen para fines de ilustracion y la presente invencion esta limitada solo por las reivindicaciones.
Ejemplo 1
Identificacion de un factor predictivo para sucesos adversos neurologicos reversibles en un subconjunto de pacientes de linfoma no hodgkiniano tratados con el anticuerpo BiTE espedfico de CD19 blinatumomab
Blinatumomab es una construccion de anticuerpo biespedfico CD19/CD3 de la clase de activadores espedficos de celulas T biespedfico (BiTE®) que muestra como agente unico una alta tasa y duracion de respuestas en pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) con recafda y leucemia linfodtica aguda (LLA) de precursores B. Blinatumomab tiene un perfil de seguridad favorable con la excepcion de un subconjunto de pacientes que desarrollan sucesos adversos (SA) neurologicos durante los primeros dfas de tratamiento, tal como confusion, deterioro del habla o smtomas cerebelosos. Hasta ahora, todos los SA neurologicos (11 de 48 pacientes) eran transitorios, totalmente reversibles y se resolvieron sin secuelas a las 3 a 72 horas despues de parar la infusion. En ningun caso, se vieron signos patologicos tras imagenologfa de resonancia magnetica craneal. A pesar de la retirada del tratamiento, 4 pacientes con SA neurologicos han alcanzado una remision del linfoma objetiva. El analisis de lfquido cefalorraqmdeo (LCR) tomado a las horas despues de parar la infusion mostro niveles detectables de blinatumomab en la mayona de los pacientes afectados, mientras que un paciente sin smtomas neurologicos no fue detectable blinatumomab en el lCr durante la infusion. Ademas, los niveles aumentados de albumina y linfocitos T en el LCR apoyan una alteracion de la barrera hematoencefalica (BHE) como un posible suceso subyacente. Los analisis de muestras de suero de los pacientes para angiopoyetina-2 y S100p estan en marcha para investigar si los niveles del estres endotelial y marcador de integridad de la BHE, respectivamente, se correlacionan con SA neurologicos. En una analisis retrospectivo de 39 pacientes de LNH, se identifico una proporcion basal de celulas B respecto a celulas T (B:T) en sangre periferica de o por debajo de 1:10 como el unico factor predictivo para la posterior aparicion de SA neurologicos. El valor predictivo se confirmo despues prospectivamente en 8 pacientes adicionales. De importancia, los pacientes de LLA - a pesar de proporciones B:T muy bajas- raramente mostraron SA neurologicos, lo que se puede relacionar con quimioterapia intratecal previa que elimina las celulas diana en el cerebro. Los potenciales mecanismos para el efecto neuroprotector de las celulas B perifericas se estan investigando. En conclusion, se identifico una medida sencilla identificar prospectivamente pacientes en riesgo de desarrollar SA neurologicos despues del inicio del tratamiento con blinatumomab. Actualmente se estan probando medidas de alivio en estos pacientes de alto riesgo para evitar la retirada del tratamiento.
Ejemplo 2
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Resumen de observaciones (1) en pacientes tratados con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3.
Resumen de observaciones (1)
Caractensticas comunes en sucesos tempranos en el SNC
• Los primeros smtomas aparecen 12-48 h despues del inicio de la infusion con MT103: agitacion, deterioro del habla, algunas veces temblor, ataxia
• Aparecen smtomas mas graves que llevan a parar la infusion despues de 24-72 h: confusion, desorientacion, ataxia, afasia, convulsiones
• Despues de parar la infusion de MT103, resolucion completa de los smtomas en el SNC vista en 1-3 dfas; generalmente sin secuelas
• La mayona de los sucesos en el SNC estan en la fase de activacion temprana y redistribucion de celulas T policlonales.
Caractensticas de sucesos en SNC de inicio lento
• Sesgado a smtomas cerebelosos
• Se produce en varios momentos durante el tratamiento, frecuentemente al principio del tratamiento o en incremento por pasos
• Temblor, deterioro leve del habla, deterioro leve en la escritura; puede durar varios dfas.
Otros sucesos en el SNC
• Smtomas adicionales observados sin relacion demostrada a otros sucesos en SNC: dolor de cabeza, fiebre, nauseas
Relacion dosis y respuesta de MT103 de sucesos en el SNC
• La relacion de dosis y respuesta de sucesos en el SNC es evidente; el valor de corte esta entre nivel de dosis de 5 y 15 |jg/m2/d.
Ejemplo 3
Resumen de observaciones (2) en pacientes tratados con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3.
Resumen de observaciones (2)
Los sucesos en el SNC parecen ser previsibles
• Correlacion de sucesos en el SNC con baja proporcion de celulas B:T (o recuento de celulas B bajo)
• Proporcion B:T de <1:10 identificada como valor de corte aparente para el desarrollo de sucesos en el SNC
• Ningun otro parametro bioqmmico o clmico parece correlacionarse con los sucesos en el SNC.
La IRM craneal de pacientes con sucesos en el SNC mayoritariamente sin signos patologicos, los analisis del LCR
sugieren apertura de la BHE y suceso neuroinflamatorio
• Los niveles detectables de MT103 y niveles aumentados de protema y seroalbumina encontrados en la mayona de los pacientes afectados sugiere rotura temporal del la barrera hematoencefalica (BHE)
• No MT103 detectado en el LCR de un paciente sin sucesos en el SNC
• El analisis del LCR tambien muestra en algunos pacientes afectados recuentos aumentados de monocitos y linfocitos T indicativo de proceso neuroinflamatorio
• ^Reflejan los sucesos en SNC la apertura gradual de la BHE (agitacion > confusion > afasia, ataxia > convulsiones)?
La incidencia de sucesos en el SNC se puede correlacionar con enfermedad y/o carga tumoral
• A 15 jg/m2/d, 3/8 pacientes de LNH (37%) y solo uno de 1/11 pacientes de 'alto riesgo' de LLA (9%) desarrollaron sucesos en el SNC
• Los pacientes de B-LLA rutinariamente reciben quimioterapia intratecal (y alta dosis i.v. de metotrexato) que posiblemente reduce la carga de celulas tumorales en el SNC (“meningeosis neoplasica oculta”)
Ejemplo 4
Resumen de sucesos en el SNC en pacientes tratados con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3.
Resumen de sucesos en el SNC clmicamente relevantes en pacientes de LNH
Paciente #
Evaluacion neurolog ica Enfermedad Proporcion celulas B:T Sexo, edad Primer o tratamiento adicional dosis en pg/m2/ dia Parada de tratamiento tras inicio Resolucion completa, tiempo Mejor respuesta
105-005
Confusion, trastorno de comunicacion LF 1:23,9 Mujer, 65 Primero 15 15 h Si, 24 h SD
102-004
Smdrome cerebral organico LCM 1:757 Hombre, 75 Primero 15 50 h Si, 34 h n.d.
102-006
Convulsiones generalizadas (acidosis) LZM 1:1740 Hombre, 59 Primero 30 48 h Si, 48 h n.d.
109-011
Sintomas cerebelosos LCM 1:92 Hombre, 73 Reinicio 60 48 h Si, 24 h RP (primero)
109-012
Encefalopatia LCM 1:19520 Hombre, 55 Adicional 60 24 h Si, 24 h RC (Primero)
102-007
Convulsiones, afasia LF 1:197 Hombre, 61 Primero 90 48 h Si, 48 h 6RP?
109-023
Encefalopatia LCM 1:368 Hombre, 60 Primero 60 17 h Si, 56 h n.d.
109-025
Encefalopatia LCM 1:873 Hombre, 58 Primero 15 41 h Si, 48 h n.d.
108-004
Deterioro del habla paralisis facial y del brazo LF 0:431 Hombre, 66 Primero 60 624 h Si, 3 h RP
109-261
Desorientacion, deterioro del habla LCM 1:20 Hombre, 42 Adicional 60 30 h Si, 72 h RP (primer ciclo)
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55
Ejemplo 5
Dependencia de la dosis de sucesos en el SNC de pacientes tratados con un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 en ensayos clmicos
Dependencia de la dosis de sucesos en el SNC en ensayo en marcha de LNH
■ Pacientes de 'alto riesgo' definidos por tener proporcion baja de celulas B:T (<1:10)
■ Dosis inicial considerada para la clasificacion en grupos de dosis
Dosis
Todos 'Alto riesgo' 'Bajo riesgo'
<5
0/14 (0%) 0/4+ (0%) 0/10 (0%)
15
3/16 (19%) 3/8+ (38%) 0/8 (0%)
30
1/6 (17%) 1/1 (100%) 0/5 (0%)
60
5/13 (38%) 4/5 (80%) 1*/5 (13%)
90
2/3 (66%) 1/1 (100%) 1/2 (50%)
Todos
| 11/52§ (21%) | 9/19 (47%) | 2/33 (6%)_______________1
§ >48 pacientes es debido a tratamientos adicionales y reinicios de pacientes individuales (resultando en conversion a 'alto riesgo')
* Proporcion B:T basal alcanzada despues de un primer ciclo de tratamiento + Incluye pacientes con aumento de dosis por pasos
Ejemplo 6
Un paciente que tema un riesgo aumentado de potenciales efectos adversos que recibio 15 |jg/m2/d durante 7 dfas y 60 jg/m2/d durante 21 dfas no mostro efectos adversos (reacciones neurologicas)
Paciente 108-003
• Mujer, 66 anos
• LF de grado 2, IVB (FD: 09/2006)
• Antecedentes medicos relevantes: anemia, trombocitopenia, (pretratamiento 2x Zevalin e infiltracion de medula osea por LF) elevacion de gGT y AP, abuso de benzodiacepinas, estados despues de la 2a septicemia aureaus con espondilodiscitis y abscesos
• Tratamiento anterior de linfoma
- 6 x R-CHOP 14, 8 x R 09/2006 - 02/2007
- R mono 05/07
- 1° Zevalin 11/07
- 2° Zevalin 01/08
Paciente 108-003
• Segun proporcion inicial de celulas B:T (1:10,5) alto riesgo (cohorte 15/60)
• 5 de enero de 2009, inicio del tratamiento (15 jg/m2/d)
• Fiebre, dolor de cabeza durante 2 dfas - facilmente controlable por paracetamol oral y novalgina
• 12 de enero, aumento de la dosis a 60 jg/m2/24 h
• De nuevo, fiebre, dolor de cabeza - facilmente controlable por paracetamol oral y novalgina
• Sin sucesos neurologicos
• “Paso” de dosis bien tolerado
• Mejora sospechada de la funcion de la medula osea.
Ejemplo 7
Un paciente que tema un riesgo aumentado de potenciales efectos adversos que recibio 5 jg/m2/d durante 7 dfas y 60 jg/m2/d durante 21 dfas mostro efectos adversos leves (reacciones neurologicas)
• LCM, hombre 42 anos
• B:T 1:12
• Inicio del tratamiento 19 de enero, 2009 con 5 mcg/m2/d
• Dfa 1: fiebre y escalofnos, dolor de cabeza, sin problemas adicionales
• Paso: 26 de enero: despues de 6 h fiebre, dolor de cabeza fuerte

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso en un metodo para tratar linfocitos positivos para CD19 malignos en un paciente humano, dicho paciente tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor, dicho metodo comprende:
    (a) administrar una primera dosis de un anticuerpo biespedfico CD19xCD3 durante un primer periodo de tiempo; y consecutivamente
    (b) administrar una segunda dosis de dicho anticuerpo durante un segundo periodo de tiempo; en donde dicha segunda dosis supera dicha primera dosis.
  2. 2. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de la reivindicacion 1, en donde la via de administracion en el paso (a) y/o la via de administracion en el paso (b) es intravenosa.
  3. 3. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde dicho segundo periodo de tiempo supera dicho primer periodo de tiempo.
  4. 4. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho primer periodo de tiempo supera 3 dfas, preferiblemente dicho primer periodo de tiempo esta entre 3 dfas y 10 dfas, siendo preferido 7 dfas.
  5. 5. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho segundo periodo de tiempo supera 18 dfas, preferiblemente dicho segundo periodo de tiempo esta entre 18 dfas y 81 dfas, siendo preferido 21 o 49 dfas.
  6. 6. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha primera dosis esta entre 1 y 15 |jg/m2/d, siendo preferido 5 o 15 |jg/m2/d.
  7. 7. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha segunda dosis esta entre 15 y 60 jg/m2/d, siendo preferido 60 jg/m2/d.
  8. 8. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende ademas administrar despues de una primera y una segunda dosis durante un primer y un segundo periodo de tiempo una tercera dosis de dicho anticuerpo durante un tercer periodo de tiempo.
  9. 9. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de la reivindicacion 8, en donde dicho tercer periodo de tiempo supera dicho primer y segundo periodo de tiempo, en donde dicha segunda dosis supera dicha primera dosis.
  10. 10. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de la reivindicacion 8 o 9, en donde dicho primer periodo de tiempo supera 3 dfas, preferiblemente dicho primer periodo de tiempo esta entre 3 dfas y 10 dfas, siendo preferido 7 dfas.
  11. 11. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde dicho segundo periodo de tiempo supera 3 dfas, preferiblemente dicho segundo periodo de tiempo esta entre 3 dfas y 10 dfas, siendo preferido 7 dfas.
  12. 12. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde dicho tercer periodo de tiempo supera 8 dfas, preferiblemente dicho tercer periodo de tiempo esta entre 8 dfas y 78 dfas, siendo preferido 14 o 42 dfas.
  13. 13. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde dicho primer periodo de tiempo esta entre 3 y 10 dfas, siendo preferido 7 dfas, y dicho segundo periodo de tiempo esta entre 3 dfas y 10 dfas, siendo preferido 7 dfas, y dicho tercer periodo de tiempo esta entre 8 dfas y 78 dfas, siendo preferido 14 o 42 dfas.
  14. 14. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en donde dicha tercera dosis supera dicha primera y segunda dosis.
  15. 15. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en donde dicha primera dosis esta entre 1 y 15 jg/m2/d, siendo preferido 5 jg/m2/d.
  16. 16. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en donde dicha segunda dosis esta entre 1 y 15 jg/m2/d, siendo preferido 15 jg/m2/d.
  17. 17. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en donde dicha tercera dosis esta entre 15 y 60 |jg/m2/d, siendo preferido 60 |jg/m2/d.
  18. 18. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, en donde la via
    5 de administracion de la tercera dosis es intravenosa.
  19. 19. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo monocatenario biespedfico, preferiblemente dicho anticuerpo es MT103.
    10 20. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde dichos
    linfocitos positivos para CD19 malignos son celulas de linfoma o leucemia y el linfoma preferiblemente es linfoma no hodgkiniano de celulas B (B LNH) indolente o agresivo, linfoma de celulas del manto (LCM) o leucemia linfatica cronica (LLC), y la leucemia es preferiblemente leucemia linfoblastica aguda (LLA) de linaje B.
    15
  20. 21. El anticuerpo biespedfico CD19xCD3 para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el paciente humano que tiene una proporcion de celulas B:T de aproximadamente 1:5 o menor se identifica:
    20
    (a) determinando la proporcion de celulas B respecto a celulas T en una muestra de dicho paciente; e
    (b) identificando el paciente como que tiene un riesgo aumentado de potenciales efectos adversos cuando la proporcion es aproximadamente 1:5 o menor.
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