ES2552947T3 - Un procedimiento y un sistema para evaluar la función del endotelio vascular - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento no invasivo para la determinación de parámetros para la evaluación de la función del endotelio vascular en un sujeto humano, comprendiendo el procedimiento: (a) medir y registrar en función del tiempo la intensidad de la señal de fluorescencia de NADH emitida de células de tejido de la piel en una localización seleccionada sobre una extremidad superior de dicho sujeto para obtener un nivel de referencia; (b) bloquear la circulación sanguínea en una arteria a la extremidad superior aguas arriba de la localización seleccionada, mientras que se continúa midiendo y registrando dicha intensidad a medida que aumenta en función del tiempo; (c) liberar el bloqueo de la circulación sanguínea mientras que se continúa midiendo y registrando dicha intensidad a medida que cambia en función del tiempo hasta que se obtiene un estado estacionario; y (d) determinar parámetros indicativos de la función endotelial a partir del curso de cambios de dicha intensidad midiendo la diferencia ΔI entre el nivel máximo de la intensidad de la señal de fluorescencia de NADH tras el bloqueo de la circulación sanguínea y el nivel mínimo de la intensidad de la fluorescencia de NADH después de liberar el bloqueo de la circulación sanguínea en la etapa (c); y en el que dicha señal de fluorescencia de NADH se emite tras la iluminación con y absorción de luz de excitación UV.
Description
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DESCRIPCION
Un procedimiento y un sistema para evaluar la funcion del endotelio vascular El campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento no invasivo para evaluar la funcion del endotelio vascular y un sistema para realizar dicho procedimiento.
La tecnica anterior
El endotelio vascular es una capa celular que reviste la parte interna de los vasos sangumeos, que incluye arterias y venas. El endotelio esta actualmente considerado como un organo autocrino/paracrino/endocrino metabolicamente activo importante que regula la funcion cardiovascular y mantiene la homeostasia vascular: modulando el tono vascular; regulando el transporte de soluto en componentes celulares de la pared del vaso, el crecimiento celular local y la deposition de matriz extracelular; protegiendo el vaso de las consecuencias posiblemente perjudiciales de sustancias y celulas que circulan en la sangre; y regulando las respuestas hemostaticas, inflamatorias y reparadoras a lesion local. Una de las principales funciones del endotelio es producir o liberar sustancias, tales como oxido mtrico (NO), que controlan el comportamiento de los vasos sangumeos tales como sus dimensiones, elasticidad, permeabilidad y reactividad, que incluyen la capacidad para estrecharse y dilatarse. Los mediadores derivados del endotelio regulan no solo la circulation sangrnnea y la elasticidad, reactividad y estructura vasculares a la permeabilidad, sino tambien la respuesta inflamatoria local y sistemica ademas de la tromborresistencia de los vasos. Mediadores endoteliales vasoprotectores tales como oxido nftrico (NO), prostaciclina (PGI2), factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), bradiquinina (Bk), activador tisular del plasminogeno (t-PA), trombomodulina (TM) o ADP-asa ejercen action antitrombotica, antiinflamatoria y vasoprotectora.
Por otra parte, la excesiva production por el endotelio de aniones superoxido (O2-), isoprostanos, angiotensina II (ang II), endotelina 1 (ET-1), inhibidor del activador de plasminogeno (PAI-1), factor tisular (TF), factor de von Willebrandt (vWF), quimiocinas (por ejemplo, protema quimiotactica de monocitos MCP-1), citocinas (por ejemplo, IL-6) y la expresion incrementada de moleculas de adhesion (por ejemplo, selectina P, ICAM-1) promueven la inflamacion y trombosis de la pared vascular que con el tiempo puede conducir al desarrollo de lesion aterosclerotica. Por consiguiente, el endotelio sano es esencial para el funcionamiento sin alterar del sistema cardiovascular, mientras que la disfuncion endotelial conduce a sus diversas patologfas. En particular, la disfuncion endotelial es esencial para la aterogenesis, esta presente en las etapas mas tempranas (por ejemplo, precediendo a evidencia angiografica o ultrasonica de placa obstructiva), asf como en etapas posteriores de enfermedad arterial, que contribuyen a secuelas clmicas relacionadas con el dano de tejido (por ejemplo, isquemia, infarto y fallo organico).
La disfuncion endotelial en los terminos mas generales se refiere a una alteration de la capacidad de la capa de celulas endoteliales para producir una respuesta vasodiladora apropiada a estfmulos. Muchos estudios proporcionaron pruebas de que la disfuncion endotelial (evaluada basandose en la alteracion de la vasodilatation dependiente de NO) puede considerarse un factor de pronostico para el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares adversos. De hecho, el riesgo relativo de desenlaces adversos se eleva aproximadamente 10 veces cuando hay evidencia de disfuncion endotelial coronaria o periferica.
Diversas afecciones, que incluyen hipercolesterolemia, hipertension sistemica, fumar, diabetes, insuficiencia cardfaca congestiva, hipertension pulmonar, deficiencia de estrogenos, hiperhomocisteinemia y el propio proceso de envejecimiento, se han asociado a la funcion alterada (disfuncion) de endotelio. Como resultado, la pared del vaso en estas afecciones puede promover la inflamacion, oxidation de lipoprotemas, proliferation de musculo liso, deposicion o lisis de matriz extracelular, acumulacion de material rico en lfpidos, activation de plaquetas y formation de trombos. Todas estas consecuencias de disfuncion endotelial pueden contribuir al desarrollo y expresion clmica de aterosclerosis. Las posibles consecuencias de la disfuncion endotelial incluyen adicionalmente constriction coronaria o dilatation inadecuada durante tension ffsica o mental, produciendo isquemia miocardica; rotura de placas y trombosis, causando angina inestable o infarto de miocardio; y lesion por reperfusion despues detrombolisis.
Se han desarrollado varios procedimientos y aparatos para la evaluation no invasiva de la salud del endotelio vascular in vivo.
En particular, se conocen procedimientos que se basan en monitorizar las afecciones fisiologicas o caractensticas de las arterias en la extremidad del paciente despues de hiperemia reactiva.
La hiperemia reactiva es un fenomeno fisiologico que se produce en un paciente despues del bloqueo (u oclusion) de una arteria importante. Tal bloqueo u oclusion de la arteria en la extremidad, tal como la arteria braquial, normalmente se hace inflando un manguito de tension arterial ligeramente por encima de la presion sistolica durante un periodo de aproximadamente 5 minutos. La anoxia o hipoxia grave en la extremidad aguas abajo de la arteria ocluida es
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normalmente un resultado de tal bloqueo. La liberacion repentina del bloqueo hace que las celulas endoteliales reaccionen generando NO y dilatando. El fenomeno de hiperemia reactiva dura hasta 10 minutos antes de regresar a los valores de volumen de sangre anteriores a la prueba. La circulacion sangmnea es una caractenstica de la arteria y sometida a hiperemia reactiva la circulacion sangmnea a traves de una arteria, vena o extremidad es significativamente mayor en comparacion con la circulacion sangmnea normal.
Actualmente el procedimiento mas popular es la dilatacion mediada por flujo (DMF), una tecnica no invasiva basada en monitorizar el diametro de las arterias despues de hiperemia reactiva con ultrasonidos bidimensionales y ultrasonido de Doppler. Sus resultados se correlacionan bien con la prueba endotelial coronaria invasiva asf como con la presencia y gravedad de aterosclerosis coronaria. Esta tecnica se describe por ejemplo en una revision por S. Patel. y D. S. Celermajer, Pharmacological Reports 2006, 58, supl. 3-7. Sin embargo, este procedimiento es bastante caro, requiere equipo sofisticado y cirujanos altamente especializados, es altamente dependiente del cirujano y es poco reproducible debido a la variabilidad de las mediciones y a la mala resolucion con respecto al tamano arterial. Por tanto, su uso esta limitado y el procedimiento no es aplicable de una manera mas general.
Con el fin de evaluation de la funcion endotelial vascular tambien se han usado cambios de otros parametros ffsicos en respuesta a hiperemia reactiva, tales como la temperatura de la piel de la punta de los dedos (documento WO2005118516; N. Ahmadi et al. Int. J. Cardiovasc. Imaging (2009) 25:725-738), tension arterial en un dedo (amplitud de la onda de pulso) usando pletismograffa (documentos EP1360929, EP1992282, WO00/57776, EP2110074) y tono arterial periferico (documentos WO2000/074551, WO2002/034105). La tecnica no invasiva para la detection de disfuncion endotelial basada en monitorizar los cambios relacionados con la circulacion sangmnea en el nivel de una sustancia presente en una extremidad despues de hiperemia reactiva se desvela en el documento WO03/051193. El procedimiento implica bloquear la circulacion sangmnea en la extremidad para estimular la funcion endotelial y luego liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea para observar, medir y registrar dichos cambios en funcion del tiempo, siendo dichos cambios indicativos de la disfuncion endotelial. Dicha sustancia puede ser una sustancia trazadora inyectada en una vena, tal como un emisor de radiation o un agente de contraste y el acceso de dicho trazador en la extremidad se detecta y mide, por ejemplo, por medio de deteccion de rayos gamma. Debe realizarse la medicion del trazador en un par de dos extremidades lateralmente opuestas y compararse la presencia del trazador entre ambas extremidades. Alternativamente, una caractenstica ffsica de la extremidad, tal como la temperatura o color, o una propiedad de un producto metabolico u otro producto bioqmmico que circula en la extremidad tras la liberacion del bloqueo de la circulacion sangmnea, tal como O2, CO2 o hemoglobina reducida, se mide por una tecnica adecuada. Como tecnicas adecuadas se han sugerido emisiones de gas a traves de la superficie de la piel dentro de una celula dispuesta sobre la superficie de la piel, tecnicas opticas, tales como analizadores espectrales o detectores opticos de transmision/difusion, tales como el analisis hiperespectral de reflectancia en el visible y tecnicas de EPR/RMN. Puede detectarse bien la tasa de aparicion de una sustancia agotada o bien la desaparicion (agotamiento) de un producto acumulado. Una tasa de cambio del parametro medido poco despues de la liberacion de la oclusion o bloqueo se sugiere como un factor principal en determinar la disfuncion endotelial. En el caso del uso de un trazador, se mide la tasa para tanto la extremidad bloqueada como la extremidad de control contra-lateral.
Se ha establecido que la disfuncion endotelial es un acontecimiento temprano y factor de riesgo importante para aterosclerosis y un indicador importante para un profesional medico, permitiendo el diagnostico temprano del riesgo de enfermedad cardiovascular.
La prueba de la funcion endotelial es por tanto una alternativa altamente deseable para un enfoque de diagnostico basado en realizar un conjunto de diversas pruebas bioqmmicas, especialmente en individuos aparentemente sanos, es decir, individuos que no muestran ningun signo de enfermedad cardiovascular.
Se necesita un procedimiento de prueba que permita evaluar la funcion y detectar cualesquiera disfunciones en una etapa temprana de la alteration con el fin de identificar pacientes para intervention profilactica o terapeutica para mejorar la disfuncion y/o para pruebas de diagnostico mucho mas detalladas y complicadas.
Existe la necesidad para proporcionar una prueba no invasiva para evaluar la funcion endotelial que sea fiable, facil de llevar a cabo y barata y asf aplicable para pruebas en grandes poblaciones de pacientes, por ejemplo para fines de cribado.
Tambien existe la necesidad de una prueba simple, rapida y barata que permita monitorizar y controlar la respuesta de un paciente a un tratamiento medico de enfermedad cardiovascular.
Sumario de la invencion
Una prueba tal se proporciona por la presente invencion, que se refiere a un procedimiento y un sistema segun se define por las reivindicaciones 1 y 9 para la evaluacion no invasiva y simple de la funcion del endotelio vascular monitorizando la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH emitida de celulas de tejido de la piel sobre una extremidad superior tras la iluminacion con luz UV y cambios de dicha intensidad de dicha senal de fluorescencia como una funcion del tiempo en
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respuesta a bloqueary liberar la circulacion sangumea en la extremidad superior para producir hiperemia reactiva.
La presente invencion proporciona tambien un sistema para evaluar la funcion del endotelio vascular en un sujeto humano usando dicho procedimiento.
La invencion se describira a continuacion en mas detalle con referencia a las figuras adjuntas del dibujo.
Descripcion de dibujos
La Fig. 1 muestra el curso a modo de ejemplo de la intensidad registrada de la senal de fluorescencia de NADH frente al tiempo con parametros caractensticos de la curva y
las Fig. 2 a 7 muestran los registros de las curvas de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH en los sujetos probados.
Descripcion detallada de la invencion
En otro aspecto, la invencion se refiere al procedimiento de determinacion de parametros para la evaluacion de la funcion del endotelio vascular en un sujeto humano, comprendiendo el procedimiento:
(a) medir y registrar en funcion del tiempo la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH emitida de celulas de tejido de la piel en una localizacion seleccionada sobre una extremidad superior de dicho sujeto para obtener un nivel de referencia
(b) bloquear la circulacion sangumea a la extremidad superior aguas arriba de la localizacion seleccionada, mientras que se continua midiendo y registrando dicha intensidad a medida que aumenta en funcion del tiempo;
(c) liberar el bloqueo de la circulacion sangumea mientras que se continua midiendo y registrando dicha intensidad a medida que cambia en funcion del tiempo hasta que se obtiene un estado estacionario; y
(d) determinar parametros indicativos de la funcion endotelial a partir del curso de cambios de dicha intensidad.
Se mide y registra la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH emitida de celulas de tejido de la piel en una localizacion seleccionada sobre la extremidad superior, tal como sobre el antebrazo, la mano o un dedo. En una realization preferida, la localizacion seleccionada es el antebrazo o la mano, tal como el lado dorsal o palmar de la mano (reverso de la palma o interior de la palma).
Se apreciara por un experto que la senal de fluorescencia de NADH se emite por NADH celular tras la iluminacion con y absorcion de luz UV por el tejido.
Tambien se apreciara por un experto que la senal de fluorescencia de NADH se medira en la localizacion aguas abajo del bloqueo de la circulacion sangumea en la extremidad. En otras palabras, la circulacion sangumea se bloqueara y se liberara aguas arriba del sitio de medicion y monitorizacion de la fluorescencia de NADH.
La longitud de onda de la luz de excitation estara en el intervalo de UV absorbido por NADH, es decir, 300 a 400, preferentemente 315 a 400, mas preferentemente 340-360 nm, lo mas preferentemente 350 ± 5 nm.
La longitud de onda de la luz de fluorescencia estara en el intervalo emitido por NADH despues de la absorcion de luz de excitacion, es decir, 420 a 480 nm, preferentemente 450-470 nm, lo mas preferentemente 460 ± 5 nm.
Por tanto, el procedimiento de la invencion comprende iluminacion de una localizacion seleccionada sobre la extremidad superior del sujeto, tal como sobre un antebrazo, la mano o un dedo, preferentemente el antebrazo o la mano, con luz UV y medicion y registro continuos de la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH emitida y sus cambios en funcion del tiempo en una pluralidad de puntos en el tiempo antes, durante y despues de bloquear la circulacion sangumea y luego liberar el bloqueo de la circulacion sangumea aguas arriba de dicha localizacion seleccionada para producir hiperemia reactiva. Luego, los parametros o datos indicativos de la funcion endotelial se determinan a partir de dichos cambios.
La monitorizacion de la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH en el procedimiento de la invencion normalmente se realiza del siguiente modo.
En la etapa (a), la medicion y registro de dicha intensidad de la senal de fluorescencia de NADH se realiza durante un primer periodo de tiempo antes de bloquear la circulacion sangumea para obtener un nivel de referencia.
Dicha medicion y registro en dicho primer periodo de tiempo en la etapa (a) dura lo suficiente para registrar un nivel de referencia estacionario del nivel de intensidad de fluorescencia.
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Usualmente, es suficiente registrar un nivel de referencia durante un periodo de hasta 1 a 2 minutes, normalmente durante aproximadamente 2 minutos. Se apreciara por un experto que dependiendo de las circunstancias puede requerirse mas tiempo para obtener un nivel de referencia estacionario, tal como hasta 3 minutos, hasta 4 minutos o hasta 5 minutos.
Luego, despues de obtener un nivel de referencia, en la etapa (b) la circulacion sangrnnea en la extremidad superior se bloquea, como se describe anteriormente, mientras que la medicion y el registro de la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH se continua durante un segundo periodo de tiempo, segundo periodo durante el cual la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH aumenta para alcanzar su nivel maximo. En algunos sujetos, tras alcanzarse el nivel maximo la intensidad puede estabilizarse adicionalmente en este nivel durante un cierto tiempo. Usualmente, este segundo periodo de tiempo en la etapa (b) dura hasta 5 minutos, tal como 1, 2, 3, 4 o 5 minutos.
Posteriormente, en la etapa (c) se libera el bloqueo de la circulacion sangrnnea y la medicion y el registro se continuan durante un tercer periodo de tiempo tras liberarse el bloqueo de la circulacion sangrnnea, tercer periodo durante el cual la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH disminuye desde su nivel maximo alcanzado en la etapa (b) hasta alcanzar el nivel mmimo y aumenta desde dicho nivel mmimo de nuevo hasta que se obtiene un nuevo nivel estacionario de dicho nivel de fluorescencia. Este nuevo nivel estacionario se corresponde esencialmente con el nivel de referencia inicial determinado en la etapa (a) antes del bloqueo de la circulacion sangrnnea. Usualmente, este tercer periodo de tiempo dura hasta 15 minutos, tal como 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 minutos, preferentemente 2 a 7 minutos.
Asf, el periodo de tiempo completo de medicion y registro normalmente es hasta 25 minutos, normalmente hasta 20 minutos.
El procedimiento de la invention requiere bloquear la circulacion sangrnnea en la extremidad superior por medio de oclusion de una arteria, tal como la arteria braquial. Se apreciara que para el fin de la presente memoria descriptiva el termino “bloqueo” se refiere al bloqueo mecanico aplicado externamente a la extremidad de un sujeto y tiene el mismo significado que el termino “oclusion” y ambos terminos pueden usarse indistintamente entre sf.
Se entendera que liberando el bloqueo de la circulacion sangrnnea se restaura la circulacion sangrnnea en la vasculatura de la extremidad superior. Asf, los terminos “liberar la circulacion sangrnnea” y “liberar el bloqueo de la circulacion sangrnnea” tienen el mismo significado y se refieren a la restauracion de la circulacion sangrnnea despues de la oclusion de una arteria por medio de liberation del medio mecanico que bloquea el flujo.
En el procedimiento de la invencion, dichos bloqueo y liberacion del bloqueo de la circulacion sangrnnea pueden obtenerse ventajosamente apretando y liberando, respectivamente, un medio de restriction alrededor de dicha extremidad superior.
Preferentemente, tales apriete y liberacion se realizan alrededor de la arteria braquial en la extremidad superior (brazo).
Dicho medio de restriccion puede ser cualquier medio capaz de apriete alrededor de la extremidad, tal como un aro o banda de apriete.
Preferentemente, sin embargo, dicho medio de restriccion es un medio de restriccion inflable, lo mas preferentemente un manguito de presion inflable, tal como un manguito de esfigmomanometro.
Preferentemente, dicho manguito de presion inflable, tal como un manguito de esfigmomanometro, se infla a presion por encima de la presion sistolica del sujeto que se somete a examen, tal como 50 mm por encima de la presion sistolica.
En una realization del procedimiento de la invencion la liberacion del medio de apriete alrededor de la extremidad se hara rapidamente (velozmente) y preferentemente se hara automaticamente.
En una realizacion la medicion se realizara sobre un antebrazo o un lado dorsal o palmar de una mano del sujeto.
Otro objetivo de la presente invencion es un sistema para realizar la evaluation de la funcion del endotelio vascular en un sujeto humano segun el procedimiento de la invencion segun se define anteriormente.
El sistema de la invencion comprende un medio para iluminar una piel de la extremidad superior de dicho sujeto con la luz de excitation en el intervalo de 300 a 400 nm, un medio para detectar y medir la intensidad de senal de fluorescencia de dicha piel, un medio para medir y registrar cambios de intensidad de dicha senal de fluorescencia en funcion del tiempo, asf como medio de restriccion para bloquear y liberar la circulacion sangrnnea en la extremidad superior de dicho sujeto.
Tecnicas de obtencion, detection, medicion y registro de la senal de fluorescencia de NADH de celulas de tejido (fluorometna de NADH) se conocen bien en la tecnica y puede usarse cualquier aparato o sistema de fluonmetro convencional para realizar el procedimiento de la invencion.
Dichos medios para iluminar, detectar, medir, registrar y representar como se mencionan anteriormente pueden integrarse
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en un fluonmetro tal.
Generalmente, el aparato o sistema de fluonmetro debe estar al menos equipado con:
- una fuente de luz de excitacion capaz de emitir luz UV en el intervalo absorbido por NADH, es dedr, en el intervalo de longitud de onda de 300 a 400 nm;
- una sonda para colocarse en la localizacion seleccionada proxima a la piel del sujeto, con una gma de luz capaz de conducir la senal de la luz de excitacion de la fuente de luz a la localizacion seleccionada;
- un colector de fluorescencia para recibir una fluorescencia emitida de dicho tejido;
- un detector de senal de fluorescencia al menos en el intervalo emitido por NADH, es decir, en el intervalo de longitud de onda de 400 a 600 nm;
- una unidad de procesamiento de senales; y
- una unidad de registro/representacion para registrar una curva de fluorescencia.
Generalmente, hay una gran flexibilidad en la configuracion del aparato, a condicion de que esten incluidos todos los elementos esenciales enumerados anteriormente.
Pueden usarse fuentes convencionales de luz de excitacion conocidas en la tecnica, que incluyen lampara espectral filtrada tal como lampara de mercurio o de xenon, diodo emisor de luz LED, diodo laser o laser pulsado. Una fuente ventajosa es el diodo emisor de luz LED.
Puede usarse cualquier gma de luz convencional para conducir la luz de excitacion y para recogerla, tal como fibras opticas, opcionalmente en una carcasa flexible.
La sonda con la gma de luz se colocara proxima a la piel, bien en contacto directo con la piel o bien en estrecha proximidad con la piel.
En una realizacion, la medicion se realizara sobre un antebrazo o el lado palmar de una mano y la gma de luz se conducira al soporte para colocar la mano o a la banda fijada sobre la mano.
En otra realizacion, la medicion se realizara sobre el lado dorsal de una mano colocada sobre un soporte, tal como un tnpode y una gma de luz ngida se fijara sobre la mano.
En otra realizacion, la medicion se realizara sobre un dedo, por medio de una copa, un aro o un manguito en el extremo de la gma de luz, apretandose dicha copa, aro o manguito alrededor del dedo dependiendo del tamano del ultimo.
En otra realizacion mas la medicion se realizara en una manera de multiples puntos. Por ejemplo, varias gmas de luz pueden conducirse a la banda montada alrededor de un antebrazo o un dedo.
Pueden usarse detectores convencionales, tales como detector de fotodiodos, detector de fotodiodos rapidos, tubo fotomultiplicador, etc.
Pueden usarse unidades que registran unidades de procesamiento de senales tfpicas conocidas en la tecnica para representar la curva de intensidad de la fluorescencia de NADH.
Se sabe que la nicotinamida adenina dinucleotido (NAD+), encontrada en todas las celulas existentes y que desempena una funcion esencial en el metabolismo como co-enzima en reacciones redox, en su forma reducida es decir NADH, absorbe luz UV en casi el area entera del espectro de UVA en el intervalo de 300 a 400 nm y en respuesta a iluminacion con luz UV emite luz de fluorescencia en el intervalo de 400 a 600 nm, con un pico a aproximadamente 480 nm. La intensidad de la fluorescencia de NADH es proporcional a la concentracion de NADH mitocondrial. Este fenomeno es la base de la tecnica de diagnostico de la funcion mitocondrial (es decir produccion de energfa) y vitalidad de tejidos u organos in vivo por medicion en tiempo real y monitorizacion de la fluorescencia mitocondrial de NADH, en combinacion con el examen de otros parametros adicionales, dependiendo del organo monitorizado seleccionado. Cuando la monitorizacion de la funcion mitocondrial se realiza en un organo perfundido con sangre in vivo, la senal de fluorescencia de NADH esta afectada por cambios del volumen de sangre tisulares. Estos artefactos hemodinamicos tienen que eliminarse de la senal de fluorescencia medida usando la senal de reflectancia del tejido iluminado, que depende de los cambios en el volumen de sangre y algoritmos adecuados. El procedimiento y un dispositivo-fluonmetro/reflectometro para tal monitorizacion se describen por ejemplo en el documento WO/2002/024048 y en A. Mayevsky et al., J. of Biomedical Optics 9(5), 1028-1045 (2004).
Sin la intencion de estar limitados por consideraciones teoricas, se cree que en el procedimiento de la invencion, en
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ausencia de influencia de factores ffsicos, la intensidad de la fluorescencia de NADH emitida in vivo de celulas de tejido de la piel es proporcional a la concentracion de NADH mitocondrial (la forma reducida). Cualquier cambio en el estado redox del sistema NAD+/NADH causado por el cambio del suministro de oxfgeno se reflejara en la intensidad de la fluorescencia emitida.
La disminucion en el suministro de oxfgeno con la sangre al tejido debido al bloqueo de la circulacion sangmnea en la vasculatura por oclusion de la arteria desplaza el equilibrio redox hacia un estado mas reducido, produciendo esto el aumento del nivel medido de intensidad de la fluorescencia de NADH hasta el nuevo equilibrio por encima del nivel de referencia inicial. La liberacion del bloqueo del flujo produce rapido aumento en el suministro de oxfgeno con sangre a las celulas y un desplazamiento del equilibrio redox hacia un estado menos reducido, disminuyendo asf el nivel medido de intensidad de la fluorescencia de NADH. La fluorescencia de NADH puede disminuir inicialmente por debajo del nivel de referencia y luego aumentar de nuevo para alcanzar el equilibrio y volver a un estado estacionario correspondiente esencialmente al nivel de referencia inicial de fluorescencia.
En el procedimiento de la invencion, la intensidad inicial de la fluorescencia en el estado estacionario (nivel de referencia) vana de un individuo a otro y puede depender hasta un cierto grado de factores tales como el ajuste del sistema de medicion (especialmente una sonda) a la extremidad, el estado y color de la piel, etc. y es una referencia para observaciones adicionales en la misma persona. Pueden usarse diferencias en la fluorescencia del nivel de referencia para la calibracion del procedimiento para la comparacion de los resultados obtenidos para diferentes pacientes.
Como la intensidad del nivel de referencia de la senal de fluorescencia se mide en unidades relativas, relacionadas con el aparato, que pueden depender de factores tales como por ejemplo la intensidad de la luz de excitacion, la eficiencia de una gma de luz, la geometna de la medicion, es comparable para el mismo aparato y pacientes diferentes. Pueden usarse diferencias en la fluorescencia del nivel de referencia para la calibracion de mediciones para diferentes aparatos o tras la modificacion tecnica del sistema.
El regreso del nivel de fluorescencia al estado estacionario que se corresponde esencialmente con el nivel de referencia inicial observado durante la prueba segun el procedimiento de la invencion no solo se debe al regreso de procesos metabolicos celulares al equilibrio inicial, ya que tal equilibrio de procesos metabolicos se alcanza en un tiempo mucho mas corto inferior a un minuto. Inesperada y sorprendentemente, el periodo de tiempo del proceso observado en el procedimiento de la invencion es mas largo y depende principalmente de cambios ffsicos conectados con el aumento de la circulacion sangmnea y despues restauracion del equilibrio original.
El periodo de tiempo y la tasa de retorno del nivel de fluorescencia despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c) al estado estacionario que se corresponde esencialmente con el nivel de referencia inicial de la etapa (a) son medidas de la respuesta del sistema vascular y de la capacidad del endotelio de realizar su funcion de constriccion y dilatacion y permiten evaluar el funcionamiento del endotelio.
La semivida del aumento de la intensidad de nivel de senal de fluorescencia despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c) desde su nivel mmimo hasta el estado estacionario muestra la cinetica del proceso del retorno al estado estacionario y es una medida adicional de la funcion endotelial.
Por tanto, los siguientes parametros de la curva intensidad frente al tiempo, como se muestran en la Fig. 1, son indicadores del funcionamiento del endotelio vascular, es decir su tendencia a limitarse y dilatarse apropiadamente en respuesta a diversos esffmulos:
- la diferencia A/ entre el nivel maximo de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH tras el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (b) y el nivel mmimo de intensidad de la fluorescencia de NADH despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c);
- la diferencia A/i entre la intensidad del nivel de referencia de la senal de fluorescencia de NADH en la etapa a) antes de bloquear la circulacion sangmnea y el nivel maximo de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH en la etapa (b) tras dicho bloqueo;
- la diferencia A/2 entre el nivel mmimo de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH y su nivel en el estado estacionario despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c);
- el periodo de tiempo (tg) desde la liberacion del bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c) hasta el retorno de la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH al nivel estacionario en la etapa (c), que se corresponde esencialmente con el nivel de referencia de la etapa (a) antes de bloquear la circulacion sangmnea;
- la semivida (t^) requerida para aumentar la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH desde su valor mmimo despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c) la mitad de la diferencia (A/2) segun se define anteriormente, es decir la diferencia entre el nivel mmimo de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH y su nivel en el estado estacionario despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c).
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La invencion se describira en mas detalle en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se midieron la fluorescencia de NADH de celulas de la piel de la mano de un sujeto humano y los cambios de intensidad de esta fluorescencia que acompanan a la oclusion de la arteria braquial y liberacion de la circulacion sangmnea. No se examino la salud del sujeto.
La medicion se realizo usando el espectrofotometro de fluorescencia Carry Eclipse equipado con una lampara de destellos de xenon, un sistema de fibra optica con una sonda adecuada para medir la emision de la superficie de un solido y un detector de PMT.
La longitud de onda de la luz de excitacion era 350 nm y la longitud de onda de la senal de emision monitorizada era 460 nm.
La intensidad de una senal de fluorescencia del lado dorsal de la palma del sujeto entre el pulgar y el dedo mdice (dedo “senalador”) se registro durante 2 minutos (primer periodo de tiempo), tiempo durante el cual se alcanzo un estado estacionario que se corresponde con el nivel de referencia inicial.
Despues de 2 minutos la circulacion sangmnea en la arteria braquial de la misma mano se bloqueo inflando y apretando el manguito de esfigmomanometro inflable alrededor del brazo del sujeto por encima de la presion sistolica durante un segundo periodo de tiempo -periodo de oclusion.
La medicion de la intensidad de la senal de fluorescencia se continuo durante otro periodo de 4 minutos (segundo periodo de tiempo -periodo de oclusion), durante el cual el aumento de la senal de fluorescencia se observo a partir del punto en el tiempo de apretar el manguito.
Despues de 4 minutos el manguito de esfigmomanometro se libero rapidamente desinflando y la medicion de la intensidad de la senal de fluorescencia se continuo durante otro periodo de 14 minutos (tercer periodo de tiempo). La rapida disminucion de la senal de fluorescencia al nivel mmimo se observo primero tras la liberacion del manguito, seguida del aumento gradual de la senal hasta el estado estacionario que se corresponde esencialmente con el nivel del nivel de referencia inicial registrado en el primer periodo.
La Fig. 1 muestra el curso de la curva de intensidad de la senal de fluorescencia registrado durante la medicion descrita anteriormente y la determinacion de parametros de la curva caractensticos para la funcion del endotelio vascular.
Se midieron los valores de los parametros A/, A/i y Afe segun se definen anteriormente.
Ademas, se determinaron el periodo de tiempo tg y la semivida ty2 segun se definen anteriormente a partir de la representacion de la curva.
Del mismo modo que se ha descrito anteriormente, se realizaron mediciones para:
- un no fumador, de 27 anos de edad, con el registro de la curva de fluorescencia mostrada en la Fig. 2;
- un no fumador, de 71 anos de edad, con el registro de la curva de fluorescencia mostrada en la Fig. 3;
- un no fumador, de 32 anos de edad, con el registro de la curva de fluorescencia mostrada en la Fig. 4;
- un fumador, de 26 anos de edad, con el registro de la senal de fluorescencia mostrada en la Fig. 5;
- un no fumador, de 28 anos de edad, con el registro de la senal de fluorescencia mostrada en la Fig. 6; y
- un fumador, de 53 anos de edad, con el registro de la senal de fluorescencia mostrada en la Fig. 7.
Como puede observarse, los registros de las curvas de intensidad se diferencian entre pacientes.
El registro de la curva para una persona de edad (Fig. 3), con una disminucion muy pequena despues de la oclusion de la circulacion sangmnea (diferencia entre el nivel de referencia y el valor de intensidad mmimo) y tasa de retorno muy lenta al estado estacionario despues de la liberacion de la oclusion, muestra mal funcionamiento del endotelio vascular.
Los registros para fumadores (Figs. 5 y 7), con pequenas tasas de retorno al estado estacionario, muestran funcionamiento alterado del endotelio vascular.
Los registros de dos pacientes no fumadores mostrados en las Fig. 4 y 6 muestran diferencias en el funcionamiento del endotelio vascular, con mayor tasa de retorno para un paciente de la Fig. 5 que muestra mejor funcionamiento del endotelio vascular en comparacion con el paciente de la Fig. 3, con tasa de retorno mas pequena.
Por tanto, el funcionamiento del endotelio vascular puede compararse entre paciente fumador y paciente no fumador de edad similar: el paciente fumador de 26 anos de edad de la Fig. 5 muestra una tasa de retorno mas pequena al estado estacionario y as^ peor funcionamiento del endotelio vascular en comparacion con el paciente no fumador de 28 anos de edad de la Fig. 6.
Claims (15)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un procedimiento no invasivo para la determinacion de parametros para la evaluacion de la funcion del endotelio vascular en un sujeto humano, comprendiendo el procedimiento:(a) medir y registrar en funcion del tiempo la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH emitida de celulas de tejido de la piel en una localizacion seleccionada sobre una extremidad superior de dicho sujeto para obtener un nivel de referencia;(b) bloquear la circulacion sangmnea en una arteria a la extremidad superior aguas arriba de la localizacion seleccionada, mientras que se continua midiendo y registrando dicha intensidad a medida que aumenta en funcion del tiempo;(c) liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea mientras que se continua midiendo y registrando dicha intensidad a medida que cambia en funcion del tiempo hasta que se obtiene un estado estacionario; y(d) determinar parametros indicativos de la funcion endotelial a partir del curso de cambios de dicha intensidad midiendo la diferencia AI entre el nivel maximo de la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH tras el bloqueo de la circulacion sangmnea y el nivel mmimo de la intensidad de la fluorescencia de NADH despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c);y en el que dicha senal de fluorescencia de NADH se emite tras la iluminacion con y absorcion de luz de excitacion UV.
- 2. El procedimiento de la reivindicacion 1 que comprende determinar la diferencia Ali entre la intensidad del nivel de referencia de la senal de fluorescencia de NADH en la etapa (a) antes de bloquear la circulacion sangmnea y el nivel maximo de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH tras dicho bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa(b).
- 3. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que comprende determinar la diferencia AI2 entre el nivel mmimo de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH y el estado estacionario de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c).
- 4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende determinar la semivida ty2 requerida para aumentar la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH desde su nivel mmimo despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea en la etapa (c) por medio de la mitad de la diferencia AI2 entre el nivel mmimo y el estado estacionario de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea.
- 5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende determinar el tiempo tg entre liberar el bloqueo de la circulacion sangmnea y alcanzar el estado estacionario de la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH en la etapa (c).
- 6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que dicho bloqueo y liberacion de la circulacion sangmnea se obtiene apretando y liberando, respectivamente, un medio de restriccion alrededor de dicha extremidad superior.
- 7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que dicho medio de restriccion es un medio de restriccion inflable.
- 8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicha fluorescencia de NADH se obtiene por iluminacion de dicha extremidad superior con la luz de excitacion en el intervalo de longitud de onda de 300 a 400 nm y dicha senal de fluorescencia de NADH se mide en el intervalo de longitud de onda de 420 a 480 nm.
- 9. Un sistema para la evaluacion de la funcion del endotelio vascular en un sujeto humano, comprendiendo dicho sistema un medio para la iluminacion de un tejido de piel de una extremidad superior de dicho sujeto con luz de excitacion UV, un medio para medir la intensidad de senal de fluorescencia emitida de la piel tras la iluminacion con y la absorcion de luz de excitacion UV, procesamiento y registro de cambios de dicha intensidad de la senal de fluorescencia con el tiempo y un medio de restriccion para bloquear y liberar la circulacion sangmnea en una arteria en la extremidad superior de dicho sujeto,y caracterizado porque el sistema esta configurado para realizar las siguientes etapas:(a) medir y registrar en funcion del tiempo la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH emitida de celulas de tejido de la piel en una localizacion seleccionada sobre una extremidad superior de dicho sujeto para obtener un nivel de referencia;(b) bloquear la circulacion sangmnea en una arteria a la extremidad superior aguas arriba de la localizacion seleccionada,510152025mientras que se continua midiendo y registrando dicha intensidad a medida que aumenta en funcion del tiempo;(c) liberar el bloqueo de la circulacion sangumea mientras que se continua midiendo y registrando dicha intensidad a medida que cambia en funcion del tiempo hasta que se obtiene un estado estacionario; y(d) determinar parametros indicativos de la funcion endotelial a partir del curso de cambios de dicha intensidad midiendo la diferencia A/ entre el nivel maximo de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH tras el bloqueo de la circulacion sangumea y el nivel mmimo de intensidad de la fluorescencia de NADH despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangumea en la etapa (c).
- 10. El sistema de la reivindicacion 9 en el que dicha luz de excitacion tiene la longitud de onda en el intervalo de 300 a 400 nm y dicha fluorescencia de NADH se mide en el intervalo de longitud de onda de 420 a 480 nm.
- 11. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 en el que el medio de restriccion es un medio de restriccion inflable.
- 12. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en el que se determina la diferencia A/i entre la intensidad del nivel de referencia de la senal de fluorescencia de NADH en la etapa (a) antes de bloquear la circulacion sangmnea y el nivel maximo de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH tras dicho bloqueo de la circulacion sangumea en la etapa (c).
- 13. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 en el que se determina la diferencia A2 entre el nivelmmimo de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH y el estado estacionario de intensidad de la senal defluorescencia de NADH despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangumea en la etapa (c).
- 14. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 en el que se determina la semivida ty2 requerida paraaumentar la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH desde su nivel mmimo despues de liberar el bloqueo de lacirculacion sangumea en la etapa (c) por medio de la mitad de la diferencia A/2 entre el nivel mmimo y el estado estacionario de intensidad de la senal de fluorescencia de NADH despues de liberar el bloqueo de la circulacion sangumea.
- 15. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 en el que se determina el tiempo tg entre liberar el bloqueo de la circulacion sangumea y alcanzar el estado estacionario de la intensidad de la senal de fluorescencia de NADH en la etapa (c).
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