ES2553419T3 - Expresión de IL1RAP en células de leucemia mieloide aguda y crónica - Google Patents

Expresión de IL1RAP en células de leucemia mieloide aguda y crónica Download PDF

Info

Publication number
ES2553419T3
ES2553419T3 ES10805719.1T ES10805719T ES2553419T3 ES 2553419 T3 ES2553419 T3 ES 2553419T3 ES 10805719 T ES10805719 T ES 10805719T ES 2553419 T3 ES2553419 T3 ES 2553419T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cells
hemocytoblasts
cml
il1rap
expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10805719.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Thoas Fioretos
Marcus JÄRÅS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cantargia AB
Original Assignee
Cantargia AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41171735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2553419(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cantargia AB filed Critical Cantargia AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2553419T3 publication Critical patent/ES2553419T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01C—MEASURING DISTANCES, LEVELS OR BEARINGS; SURVEYING; NAVIGATION; GYROSCOPIC INSTRUMENTS; PHOTOGRAMMETRY OR VIDEOGRAMMETRY
    • G01C21/00—Navigation; Navigational instruments not provided for in groups G01C1/00 - G01C19/00
    • G01C21/26—Navigation; Navigational instruments not provided for in groups G01C1/00 - G01C19/00 specially adapted for navigation in a road network
    • G01C21/34—Route searching; Route guidance
    • G01C21/36—Input/output arrangements for on-board computers
    • G01C21/3667—Display of a road map
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57505—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the blood, e.g. leukaemia
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING OR CALCULATING; COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q50/00—Information and communication technology [ICT] specially adapted for implementation of business processes of specific business sectors, e.g. utilities or tourism
    • G06Q50/40—Business processes related to the transportation industry
    • G—PHYSICS
    • G08—SIGNALLING
    • G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
    • G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
    • G08G1/20—Monitoring the location of vehicles belonging to a group, e.g. fleet of vehicles, countable or determined number of vehicles
    • G08G1/202—Dispatching vehicles on the basis of a location, e.g. taxi dispatching
    • G—PHYSICS
    • G08—SIGNALLING
    • G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
    • G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
    • G08G1/20—Monitoring the location of vehicles belonging to a group, e.g. fleet of vehicles, countable or determined number of vehicles
    • G08G1/205—Indicating the location of the monitored vehicles as destination, e.g. accidents, stolen, rental
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W4/00—Services specially adapted for wireless communication networks; Facilities therefor
    • H04W4/02—Services making use of location information
    • H04W4/029—Location-based management or tracking services
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W8/00—Network data management
    • H04W8/22—Processing or transfer of terminal data, e.g. status or physical capabilities
    • H04W8/24—Transfer of terminal data
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • G01N2333/7155—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04M—TELEPHONIC COMMUNICATION
    • H04M2250/00—Details of telephonic subscriber devices
    • H04M2250/10—Details of telephonic subscriber devices including a GPS signal receiver

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radar, Positioning & Navigation (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Remote Sensing (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tourism & Hospitality (AREA)
  • Human Resources & Organizations (AREA)
  • Marketing (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Un agente que comprende o consiste en un anticuerpo con especificidad para la proteína accesoria del receptor de interleucina 1 (IL1RAP) para su uso en el tratamiento de una leucemia, siendo el agente capaz de inducir citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) de hemocitoblastos patológicos y/o células progenitoras asociadas a una leucemia, en donde las células expresan la IL1RAP.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
15
25
35
45
55
65
tales como reducción de la acumulación de líquido o propiedades ventajosas de pigmento.
Los agentes de la invención pueden formularse en cualquier tipo de composición farmacéutica conocida en la técnica como adecuada para la entrega de los mismos.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de un liposoma, en el que el agente se combina, además de con otros portadores farmacéuticamente aceptables, con agentes anfipáticos tales como lípidos, que existen en formas agregadas como micelas, monocapas insolubles y cristales líquidos. Lípidos adecuados para la formulación liposómica incluyen, sin limitación, monoglicéridos, diglicéridos, sulfátidos, lisolecitina, fosfolípidos, saponina, ácidos biliares, y similares. Lípidos adecuados incluyen también los lípidos anteriores modificados por poli(etilenglicol) en el grupo de cabeza polar para prolongar el tiempo de circulación en el torrente sanguíneo. La preparación de tales formulaciones liposomales se puede encontrar en, por ejemplo, la US 4,235,871.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de microesferas biodegradables. Poliésteres alifáticos, tales como poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), copolímeros de PLA y PGA (PLGA) o poli(carprolactona) (PCL), y polianhídridos han sido ampliamente utilizados como polímeros biodegradables en la producción de microesferas. Preparaciones de tales microesferas se pueden encontrar en la US 5,851,451 y en la EP 0 213 303.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas de la invención se proporcionan en forma de geles de polímero, en donde los polímeros tales como almidón, éteres de celulosa, celulosa carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, etilhidroxietilcelulosa, alginatos, carrageninas, ácido hialurónico y sus derivados, ácido poliacrílico, polivinil imidazol, polisulfonato, polietilenglicol/óxido de polietileno, copolímeros de óxido de polietileno/óxido de polipropileno, alcohol polivinílico/acetato de polivinilo de diferentes grados de hidrólisis, y polivinilpirrolidona se utilizan para el espesamiento de la solución que contiene el agente. Los polímeros también pueden comprender gelatina o colágeno.
Alternativamente, los agentes simplemente se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol o aceites (por ejemplo, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón o aceite de ajonjolí), goma de tragacanto, y/o diversos amortiguadores.
Se apreciará que las composiciones farmacéuticas pueden incluir iones y un pH definido para la potenciación de la acción del agente activo. Adicionalmente, las composiciones pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, amortiguadores, cargas, etc.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por cualquier vía adecuada conocida por los expertos en la técnica. Así, las posibles vías de administración incluyen parenteral (intravenosa, subcutánea, e intramuscular), tópica, ocular, nasal, pulmonar, bucal, oral parenteral, vaginal y rectal. También es posible la administración desde implantes.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas se administran por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intracerebroventricular, intraarticular, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracranealmente, intramuscular o subcutánea, o pueden ser administradas por técnicas de infusión. Convenientemente son utilizadas en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben ser adecuadamente amortiguadas (preferiblemente a un pH de desde 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas y no acuosas inyectables que pueden contener anti-oxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis unitarias o recipientes de dosis múltiples, por ejemplo ampolletas selladas y frascos, y pueden ser almacenados en una condición secada por congelación (liofilizada) requiriendo solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo descrito previamente.
Así, las composiciones farmacéuticas son particularmente adecuadas para aplicación parenteral, por ejemplo, administración intravenosa.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación (por ejemplo, en la forma de una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, aerosol o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluoro-metano,
7
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
caliente a 37°C hasta el secado. Posteriormente, una pluma hidrófoba (Daido Sangyo Co., Ltd. Tokio, Japón) se utilizó para dibujar círculos con una placa de cultivo de tejido de 96 pocillos como plantilla. Antes de la clasificación de células, pero después de por lo menos dos horas de secado a temperatura ambiente, 25 µl de PBS se aplicó a los anillos para formar gotas. Durante la clasificación de células, de 30 a 3000 células fueron clasificadas simultáneamente y directamente en dos gotas. Para permitir la fijación de las células a la superficie y para evitar el secado de las gotas, los portaobjetos se mantuvieron en una cámara húmeda en hielo durante 30 min antes de que las células fueron fijadas en metanol:ácido acético (3:1) por 10 min. Posteriormente, los portaobjetos se incubaron a 70 °C en un horno durante la noche, seguido por FISH. Se usaron sondas de doble color para el BCR/ABL1 (Abbot, Wiesbaden, Alemania).
Células iniciadoras de cultivo a largo plazo (LTC-IC)
Células del estroma M210B4 se cultivaron en medio RPMI-1640 suplementado con FCS al 10 % como se describió previamente24,25. Dos días antes de la clasificación de células, las células del estroma fueron sembradas en pocillos de una placa de 96 pocillos a una densidad de 50,000 células por ml en 200 µl de medio Myelocult (Stem Cell Technologies, Vancouver, Canadá), que contenían hidrocortisona 10-6 M (Sigma-Aldrich, Estocolmo, Suecia). Veinticuatro horas antes de la clasificación de células, las células del estroma se irradiaron con 1000 rad. Durante la clasificación de células, 100-500 células fueron clasificadas directamente en los pocillos previamente revestidos de estroma en duplicados y 100 µl de medio se intercambió 3 horas más tarde. Una vez a la semana, el intercambio de 100 µl de medio de cultivo se repitió. Después de 5-6 semanas de cultivo, las células se lavaron y se colocaron en un medio de metilcelulosa (MethoCult H44435, Stem Cell Technologies) en una placa de 24 pocillos. Dos semanas más tarde, el número de colonias se calificó. Las colonias de pocillos individuales se combinaron, se lavaron, se aplicaron a gotas de PBS en portaobjetos, y seguido por análisis FISH como se describió anteriormente.
Expresión de P210 BCR/ABL1 en células CD34+ de sangre de cordón umbilical
Muestras de sangre de cordón umbilical fueron recolectadas en partos normales después de obtener el consentimiento informado de acuerdo a un protocolo aprobado por la junta ética local. Las células CD34+ fueron enriquecidas como se describió anteriormente22, dando una pureza de células CD34+ superior al 95 %. Los vectores virales RD114 pseudotipificado MSCV-IRES-GFP (MIG) y MIG-P210 vectores virales se utilizaron en este estudio23 . Las células CD34+ fueron cultivadas y transducidas en un medio SFMM (Stem Cell Technology, Vancouver, Canadá), suplementado con trombopoyetina (TPO, 50 ng/ml), factor de hemocitoblastos (SCF, 100 ng/ml), y Flt-3-Ligando (FL, 100 ng/ml) como se describió anteriormente23 .
Resultados y Discusión
El análisis global de expresión génica identifica al IL1RAP como sobre-regulado en células CD34+ de CML
Mucho esfuerzo se ha puesto en las investigaciones encaminadas a identificar un biomarcador de la superficie celular para los hemocitoblastos Ph+ de CML (revisado C Eaves14). Las células leucémicas y las normales y pueden mejor ser fácilmente identificadas retrospectivamente en la CML después de la detección del gen de fusión BCR/ABL1 específico de la leucemia mediante FISH, por lo que es un trastorno ideal para evaluar los intentos de separar de forma prospectiva las células leucémicas y normales. Sin embargo, hasta ahora, ningún marcador de superficie celular se ha identificado que permita la separación prospectiva de los hemocitoblastos de la CML de HSC normales. Los análisis globales de expresión génica han demostrado ser una estrategia poderosa en la búsqueda de nuevos marcadores de HSC, tales como los receptores de SLAM que distinguen hemocitoblastos hematopoyéticos y células progenitoras15. Para buscar los genes sobre-regulados que codifican biomarcadores de la superficie celular candidatos de los hemocitoblastos de CML, se compararon los perfiles de transcripción de las células CD34+ a partir de 11 muestras de pacientes con CML y 5 muestras de médula ósea normal (bm). Los genes sobre-regulados identificados en la CML se igualaron a la categoría de Ontología de Genes (GO) "integral a la membrana plasmática", que había sido curada de forma manual para incluir todas las moléculas CD conocidas (ver Material y Métodos para más detalles). En total, 13 genes sobre-regulados en células CD34+ de CML coincidieron con la categoría de gen integral a la membrana plasmática (datos no mostrados). Para establecer un vínculo adicional de los genes sobre-regulados más directamente a la expresión P210 BCR/ABL1, en paralelo se generó una lista de genes sobre-regulados como consecuencia de la expresión P210 BCR/ABL1 en las células de la sangre de cordón umbilical CD34+. Este análisis dio como resultado 23 genes sobre-regulados que igualaron la misma lista de genes de categoría GO (datos no mostrados). Curiosamente, sólo un gen, la proteína accesoria del receptor de interleucina 1 (IL1RAP), mostró una fuerte sobre-regulación tanto en células CD34+ de CML como en las células de la sangre de cordón umbilical CD34+ como consecuencia de la expresión de P210 BCR/ABL1: Los hallazgos de que IL1RAP estaba presente en ambas listas de genes sugiere que su sobre-regulación en las células primitivas de CML está estrechamente unida a la expresión de P210 BCR/ABL1 e indica que la IL1RAP es un antígeno asociado a la leucemia novedoso en las células primitivas de CML.
El IL1RAP es sobre-regulado en células CD34+CD38-de pacientes con CML y se induce como consecuencia de la expresión ectópica de P210 BCR/ABL1
12
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
como sobre-regulado en hemocitoblastos de AML, hemocitoblastos de ALL, hemocitoblastos de MPD y hemocitoblastos de MDS y se mostró que ambos de los hemocitoblastos de AML y los hemocitoblastos de ALL pueden ser eliminados usando un anticuerpo de direccionamiento a IL1RAP, mientras que los hemocitoblastos normales no fueron afectados. Sobre la base de la constatación de que los hemocitoblastos de CML, ALL y AML hemocitoblastos pueden ser eliminados por anticuerpos de direccionamiento de IL1RAP, se espera que también los hemocitoblastos de MPD y MDS serían eliminados en el ensayo de ADCC Estos resultados abren un nuevo concepto para el tratamiento de pacientes con leucemia por el direccionamiento directo de los hemocitoblastos de la leucemia, un concepto que es distinto de los inhibidores de la tirosina cinasa que actualmente se utiliza, el cual preferentemente se dirige a células en la dirección 3’ de los hemocitoblastos de CML3,4.
La razón por la cual los hemocitoblastos de CML son resistentes a los fármacos como Glivec es en parte poco clara, pero los factores que pueden contribuir son las características tales como la quietud y el nivel relativamente alto de la expresión de BCR/ABL1, y también la expresión combinatoria de las proteínas transportadoras específicas de la membrana de estas células3,5,6. Dadas estas características de los hemocitoblastos de CML, es altamente deseable encontrar nuevos enfoques de tratamiento para erradicar finalmente los hemocitoblastos de CML Una terapia basada en anticuerpos que se dirigen directamente a los hemocitoblastos de CML serviría en tal estrategia ya que el modo de acción de los anticuerpos es independiente de los mecanismos resistentes conocidos causantes de que los hemocitoblastos de CML no respondan a los tratamientos inhibidores de la cinasa. Las principales limitaciones de esta evolución han sido la falta completa de un receptor de superficie celular que distinga los hemocitoblastos Ph* de CML de los normales sanos (Ph-). Aquí se identificó al IL1RAP como tal diana de los análisis globales de expresión génica y de manera importante ligaron su expresión a la expresión de BCR/ABL1 (véase el Ejemplo 1 anterior).
Es importante destacar que, por la generación de un anticuerpo dirigido a IL1RAP, aquí, por primera vez, se proporciona una prueba del concepto de que hemocitoblastos de CML candidatos pueden ser apuntados preservando al mismo tiempo las HSC normales. Es importante destacar que, ya que el modo de acción de los anticuerpos en la ADCC es dirigir las células inmunológicas para dirigir la muerte celular, el mecanismo terapéutico es independiente de los mecanismos conocidos que causan resistencia al inhibidor de cinasa en la CML utilizando tratamientos actuales. Entonces, el direccionamiento de anticuerpos de los hemocitoblastos de CML tiene la capacidad de erradicar los hemocitoblastos de CML, ya sea solo o en combinación con los regímenes actuales, en última instancia conduciendo a una cura permanente para pacientes con CML.
Curiosamente, hemos observado también que los anticuerpos de direccionamiento a IL1RAP pueden causar ADCC de los hemocitoblastos de AML, el tipo más común de leucemia aguda en adultos que tienen un mal pronóstico, y también de los hemocitoblastos de ALL, el tipo más común de leucemia infantil. En conjunto, el hallazgo de la expresión de IL1RAP en hemocitoblastos leucémicos que tienen un inmuno-fenotipo de CD34+CD38-CML, AML, ALL, MDS, y MPD, y los experimentos de ADCC demostraron muerte celular de una manera dependiente de IL1RAP, indica que estos trastornos pueden ser tratados con anticuerpos terapéuticos anti-IL1RAP.
En los experimentos de ADCC presentados en este documento, un anticuerpo policlonal anti-humano de IL1RAP fue utilizado (que es esencialmente una mezcla de varios anticuerpos monoclonales diferentes). Sin embargo, se apreciará por las personas expertas en la técnica que anticuerpos monoclonales individuales dirigidos a IL1RAP también pueden ser identificados como teniendo potencial de ADCC.
Referencias
1.
Wilkinson RW, Lee-MacAry AE, Davies D, Snary D, Ross EL. Antibodydependent cell-mediated cytotoxicity: a flow cytometry-based assay using fluorophores. J Immunol Methods. 2001;258:183-191.
2.
Morris JC, Waldmann TA. Antibody-based therapy of leukaemia. Expert Rev Mol Med. 2009;11:e29.
3.
Copland M, Hamilton A, Elrick LJ, et al. Dasatinib (BMS-354825) targets an earlier progenitor population than imatinib in primary CML but does not eliminate the quiescent fraction. Blood. 2006;107:4532-4539.
4.
Jorgensen HG, Allan EK, Jordanides NE, Mountford JC, Holyoake TL. Nilotinib exerts equipotent antiproliferative effects to imatinib and does not induce apoptosis in CD34+ CML cells. Blood. 2007;109:40164019.
5.
Graham SM, Jorgensen HG, Allan E, et al. Primitive, quiescent, Philadelphiapositive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood. 2002;99:319-325.
6.
Jiang X, Zhao Y, Smith C, et al. Chronic myeloid leukemia stem cells possess multiple unique features of resistance to BCR-ABL targeted therapies. Leukemia. 2007;21:926-935.
17

Claims (1)

  1. imagen1
ES10805719.1T 2009-08-21 2010-08-20 Expresión de IL1RAP en células de leucemia mieloide aguda y crónica Active ES2553419T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US272146P 2001-02-28
US27214609P 2009-08-21 2009-08-21
GB0914644.0A GB2472856B (en) 2009-08-21 2009-08-21 IL1-RAP modulators and uses thereof
GB0914644 2009-08-21
US29614310P 2010-01-19 2010-01-19
US296143P 2010-01-19
PCT/GB2010/001612 WO2011021014A2 (en) 2009-08-21 2010-08-20 Novel agents and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2553419T3 true ES2553419T3 (es) 2015-12-09

Family

ID=41171735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10805719.1T Active ES2553419T3 (es) 2009-08-21 2010-08-20 Expresión de IL1RAP en células de leucemia mieloide aguda y crónica

Country Status (11)

Country Link
US (3) US9458237B2 (es)
EP (2) EP2985293B1 (es)
JP (1) JP5893559B2 (es)
CN (2) CN107184975A (es)
AU (1) AU2010284846B2 (es)
CA (1) CA2772111C (es)
ES (1) ES2553419T3 (es)
GB (1) GB2472856B (es)
IL (1) IL218108A (es)
MX (1) MX336884B (es)
WO (1) WO2011021014A2 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009120905A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Cellerant Therapeutics, Inc. Immunoglobulin and/or toll-like receptor proteins associated with myelogenous haematological proliferative disorders and uses thereof
GB2472856B (en) * 2009-08-21 2012-07-11 Cantargia Ab IL1-RAP modulators and uses thereof
US9403906B2 (en) 2011-01-19 2016-08-02 Cantargia Ab Method of treatment of a solid tumor with interleukin-1 accessory protein antibody
EP2697260A1 (en) * 2011-04-15 2014-02-19 Merck Patent GmbH Anti- il-1r1 inhibitors for use in cancer
US9873918B2 (en) 2011-08-11 2018-01-23 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes
WO2013096939A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Sri International Selective binding compounds
US20130165628A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Sri International Double Binding Constructs
GB201403875D0 (en) 2014-03-05 2014-04-16 Cantargia Ab Novel antibodies and uses thereof
GB201413913D0 (en) 2014-08-06 2014-09-17 Cantargia Ab Novel antibodies and uses thereof
WO2016085832A1 (en) * 2014-11-24 2016-06-02 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Peptides for blocking il1rap protein-protein interaction and uses thereof for treatment of disease
JP7114460B2 (ja) 2015-06-26 2022-08-08 サノフィ・バイオテクノロジー モノクローナル抗ＩＬ－１ＲＡｃＰ抗体
EA201891084A1 (ru) * 2015-11-02 2019-10-31 Антитела к il1rap, биспецифические антигенсвязывающие молекулы, которые связываются с il1rap и cd3, и их применение
EP3241845A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-08 MAB Discovery GmbH Humanized anti-il-1r3 antibodies
CA3084459A1 (en) 2016-10-16 2018-04-19 Cellerant Therapeutics, Inc. Anti-il1-rap antibodies
EP4649966A3 (en) 2016-12-01 2026-02-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-pd-l1 antibodies for immuno-pet imaging
EP3401332A1 (en) 2017-05-08 2018-11-14 MAB Discovery GmbH Anti-il-1r3 antibodies for use in inflammatory conditions
CA3066918A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-il1rap antibodies and antibody drug conjugates
WO2018237168A1 (en) * 2017-06-21 2018-12-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Dosing parameters for cd47 targeting therapies to hematologic malignancies
WO2020015805A1 (en) * 2018-07-17 2020-01-23 Eldesouki Raghda Elsawi Badawi A bi-specific antibody to target cd176 and interleukin-1 receptor associated protein on human cancer stem cells.
WO2020035577A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Cantargia Ab Anti-il1rap antibody compositions
TW202021618A (zh) 2018-08-17 2020-06-16 美商２３與我有限公司 抗ｉｌ１ｒａｐ抗體及其使用方法
EP4267625A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Cantargia AB Anti-il1rap antibody
CN114736885A (zh) * 2022-05-27 2022-07-12 四川大学华西医院 一种携带bcr-abl1基因激酶区双位点突变的细胞株及其构建方法
AR130550A1 (es) 2022-09-21 2024-12-18 Sanofi Biotechnology Anticuerpo anti-il-1r3 humanizado y métodos de uso
EP4705340A1 (en) 2023-05-05 2026-03-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-il1rap antibodies

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
SE459005B (sv) 1985-07-12 1989-05-29 Aake Rikard Lindahl Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar
US5120525A (en) 1988-03-29 1992-06-09 Immunomedics, Inc. Radiolabeled antibody cytotoxic therapy of cancer
GB9314623D0 (en) 1993-07-14 1993-08-25 Nordion Int Inc Localization and therapy with agents directed against prostate specific antigen in breast cancer
PE64396A1 (es) * 1995-01-23 1997-01-28 Hoffmann La Roche Proteina accesoria del receptor de la interleucina 1
CN1169754A (zh) * 1995-01-23 1998-01-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 人白介素-1受体辅助蛋白
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
US6280955B1 (en) * 1997-12-16 2001-08-28 Tularik Inc. Interleukin-1 receptor accessory proteins, nucleic acids and methods
US20030215453A1 (en) 2002-05-14 2003-11-20 Dedera Douglas A. Methods of therapy and diagnosis using immunotargeting of cells expressing VpreB1 protein
US20030026806A1 (en) * 2000-10-27 2003-02-06 Amgen Inc. Antibodies and other selective IL-1 binding agents that allow binding to IL-1 receptor but not activation thereof
WO2002064630A2 (en) * 2000-10-31 2002-08-22 Immunex Corporation Il-1 receptor accessory protein
US20030049255A1 (en) 2001-08-07 2003-03-13 Sims John E. Interleukin-1 receptors in the treatment of diseases
US20040224893A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-11 Li-Hsien Wang Methods of using IL-1 antagonists to treat neointimal hyperplasia
US20060019256A1 (en) 2003-06-09 2006-01-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
EP1848994A2 (en) 2005-02-16 2007-10-31 Wyeth Methods and systems for diagnosis, prognosis and selection of treatment of leukemia
WO2006110593A2 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Macrogenics, Inc. Biological targets for the diagnosis, treatment and prevention of cancer
NZ612578A (en) 2005-08-19 2014-11-28 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US8014957B2 (en) 2005-12-15 2011-09-06 Fred Hutchinson Cancer Research Center Genes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia and uses thereof
WO2007112097A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Children's Medical Center Corporation Novel signature self renewal gene expression programs
EP3043181B1 (en) 2008-01-15 2020-04-08 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Markers of acute myeloid leukemia stem cells
WO2009120905A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Cellerant Therapeutics, Inc. Immunoglobulin and/or toll-like receptor proteins associated with myelogenous haematological proliferative disorders and uses thereof
GB0823445D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Univ Surrey Biomarker
GB2472856B (en) * 2009-08-21 2012-07-11 Cantargia Ab IL1-RAP modulators and uses thereof
US9403906B2 (en) 2011-01-19 2016-08-02 Cantargia Ab Method of treatment of a solid tumor with interleukin-1 accessory protein antibody
GB201403875D0 (en) 2014-03-05 2014-04-16 Cantargia Ab Novel antibodies and uses thereof
GB201413913D0 (en) 2014-08-06 2014-09-17 Cantargia Ab Novel antibodies and uses thereof
JP7114460B2 (ja) 2015-06-26 2022-08-08 サノフィ・バイオテクノロジー モノクローナル抗ＩＬ－１ＲＡｃＰ抗体
EA201891084A1 (ru) 2015-11-02 2019-10-31 Антитела к il1rap, биспецифические антигенсвязывающие молекулы, которые связываются с il1rap и cd3, и их применение
CA3084459A1 (en) 2016-10-16 2018-04-19 Cellerant Therapeutics, Inc. Anti-il1-rap antibodies
WO2018071910A2 (en) 2016-10-16 2018-04-19 Cellerant Therapeutics, Inc. Anti-il1-rap antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
IL218108A0 (en) 2012-04-30
WO2011021014A3 (en) 2011-06-16
US9458237B2 (en) 2016-10-04
CA2772111A1 (en) 2011-02-24
EP2467403A2 (en) 2012-06-27
JP5893559B2 (ja) 2016-03-23
GB0914644D0 (en) 2009-09-30
US20170198048A1 (en) 2017-07-13
US20120225059A1 (en) 2012-09-06
US10005842B2 (en) 2018-06-26
CN107184975A (zh) 2017-09-22
IL218108A (en) 2017-09-28
US10878703B2 (en) 2020-12-29
AU2010284846A1 (en) 2012-03-08
GB2472856B (en) 2012-07-11
AU2010284846B2 (en) 2015-10-08
JP2013502403A (ja) 2013-01-24
EP2467403B1 (en) 2015-10-21
US20180293895A1 (en) 2018-10-11
EP2985293A1 (en) 2016-02-17
WO2011021014A2 (en) 2011-02-24
CA2772111C (en) 2018-05-01
GB2472856A (en) 2011-02-23
MX336884B (es) 2016-02-03
CN102639565B (zh) 2017-05-24
EP2985293B1 (en) 2022-11-30
MX2012002163A (es) 2012-07-17
CN102639565A (zh) 2012-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2553419T3 (es) Expresión de IL1RAP en células de leucemia mieloide aguda y crónica
JP7365704B2 (ja) 幹細胞へのペイロードの送達
Zhang et al. CD44 promotes angiogenesis in myocardial infarction through regulating plasma exosome uptake and further enhancing FGFR2 signaling transduction
ES2234818T3 (es) Procedimiento para tratar canceres que expresan el factor de crecimiento endotelial d.
US20170304368A1 (en) Polarization of macrophages to a healing phenotype by cardiosphere-derived cells and by the exosomes secreted by such cells
PT2753646T (pt) Anticorpos anti-cd40, suas utilizações e métodos
ES2949348T3 (es) Un método para inducir la proliferación de cardiomiocitos y tratar enfermedades del corazón
JP2023519867A (ja) 新規無核細胞およびそれらの使用
CN109789158B (zh) Runx抑制剂
CN116917470A (zh) PAN-RAS mRNA癌症疫苗
CN103547281A (zh) 治疗和预防心脏缺血损伤的组合物和方法
CN115103688A (zh) 三触角型n-乙酰半乳糖胺修饰的羟基聚酰胺基胺树枝状大分子和其使用方法
Ning et al. Genetically engineered macrophages as living cell drug carriers for targeted cancer therapy
Ghasemali et al. New developments in anti-angiogenic therapy of cancer, review and update
Chongchai et al. Bacteriophage‐mediated therapy of chondrosarcoma by selective delivery of the tumor necrosis factor alpha (TNFα) gene
Dang et al. RETRACTED ARTICLE: G-protein-signaling modulator 2 expression and role in a CD133+ pancreatic cancer stem cell subset
ES2380007T3 (es) Inducción por agentes quimioterapéuticos de la actividad del promotor Egr-1 en la terapia génica
ES2800162T3 (es) Uso terapéutico de moduladores funcionales negativos de la eritropoyetina
Permpoon et al. Inhibition of tumor growth against chemoresistant cholangiocarcinoma by a proapoptotic peptide targeting interleukin-4 receptor
CN110636853A (zh) 重组溶瘤病毒
CN116240173A (zh) 一种冷热肿瘤调控型car-单核/巨噬细胞及其制备方法和应用
JP6076076B2 (ja) 組織再生促進剤
Majhen et al. Increased expression of the coxsackie and adenovirus receptor downregulates αvβ3 and αvβ5 integrin expression and reduces cell adhesion and migration
Qin et al. Wisp2 disruption represses Cxcr4 expression and inhibits BMSCs homing to injured liver
RU2795155C1 (ru) Доставка полезной нагрузки к стволовым клеткам