ES2553434T3 - Proceso para la preparación de cinacalcet e intermediarios del mismo - Google Patents

Proceso para la preparación de cinacalcet e intermediarios del mismo Download PDF

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ES2553434T3 ES10191442.2T ES10191442T ES2553434T3 ES 2553434 T3 ES2553434 T3 ES 2553434T3 ES 10191442 T ES10191442 T ES 10191442T ES 2553434 T3 ES2553434 T3 ES 2553434T3
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Pietro Allegrini
Emanuele Attolino
Davide Rossi
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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo**Fórmula** que comprende la aminación reductiva de un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** por la reacción con (R)-1-(1-naftil)etilamina de fórmula (III) o una sal de la misma**Fórmula** en la presencia de un agente reductor selectivo de las iminas caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se prepara por la oxidación de un compuesto de fórmula (V)**Fórmula** con dimetil sulfóxido (DMSO) activado con P2O5.

Description

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Description
Proceso para la preparation de cinacalcet e intermediarios del mismo Campo de la invention
La presente invention se relaciona con un proceso para la preparation de (R)-(1-Naftalen-1-il-etil)-[3-(3-trifluorometil- fenil)-propil]-amina o de una sal de ella, en particular el clorhidrato, e intermediarios utiles en su sfntesis.
Antecedentes tecnologicos
El cinacalcet, especfficamente el (R)-(1-Naftalen-1-il-etil)-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-amina de formula (I), es un compuesto conocido con action anti-hiperparatiroidal, comercializado como el clorhidrato.
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La patente de los Estados Unidos 6.211.244 describe su sfntesis por la condensation del 1-acetil naftaleno y 3-[3- (trifluorometil)fenil]propilamina en presencia de isopropoxido de titanio y la subsiguiente reduction de la imina resultante con cianoborohidruro de sodio. El compuesto obtenido (una base racemica de Cinacalcet) se resuelve despues por la separation de los enantiomeros con una columna cromatografica quiral.
Drugs of the Future 2002, 27(9), 832 reporta un proceso similar para la preparation de Cinacalcet a partir del 3-[3- (trifluorometil)fenil]-propionaldehido de formula (II)
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y (R)-1-(1-naftil)etilamina de formula (III)
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mediante la formation de una imina intermediaria y la subsiguiente reduction con cianoborohidruro de sodio.
Se puede observar que los procesos mencionados, hacen uso de reactivos toxicos, tal como el cianoborohidruro de sodio, o involucran la resolution del racemato, que afecta significativamente los costos.
Por otra parte, el documento WO 06/125026 sugiere la sfntesis del Cinacalcet de formula (I) mediante la reaction entre un agente alquilante de formula (IV) derivado del 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanol
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en donde Y es un grupo saliente, y (R)-1-(1-naftil)etilamina de formula (III).
El proceso mencionado involucra el uso de un gran exceso del agente alquilante (IV) para obtener Cinacalcet libre de (R)-1-(1-naftil)etilamina (III), lo que afecta negativamente los costos y los tiempos de production y es, por lo tanto, poco adecuado para la aplicacion industrial.
Ademas, la preparation de un compuesto de formula (II) a partir del compuesto de formula (V)
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frecuentemente resulta en rendimientos bajos o no reproducibles.
Con respecto a esto, el proceso descrito en Tetrahedron Letters 2004, 45(45), paginas 8355-8358 para preparar un compuesto analogo de formula (II) supera las desventajas anteriormente mencionadas. Ademas, los procesos de oxidation sobre una variedad de sustratos alcoholicos descritos en "Oxidation of alcohols to aldehydes and ketones" section 2,4: "Albright-Onodera Oxidation (Phosphorous Pentoxide-Mediated Moffatt Oxidation)", Springer, 2006, paginas 118-120 o en Journal of American Chemical Society 1965, 87, paginas 4651-4652 o en Journal of Organic Chemistry 1987, 52, paginas 5621-5622 o en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1993, vol. 3, num. 6, paginas 1283-1286 tambien sufren de las desventajas anteriormente mencionadas.
Por lo tanto, existe la necesidad de una ruta sintetica alternativa que proporcione Cinacalcet o una sal del mismo con elevada pureza, a partir de materiales de partida de bajo costo.
Resumen de la invention
Se ha encontrado un proceso alternativo que permite obtener Cinacalcet o una sal del mismo a partir de materiales de partida no toxicos, no costosos, y con pocos pasos de sfntesis. Ello hace el proceso de la invencion mas ventajoso que los procesos conocidos.
Description detallada de la invencion
El objeto de la invencion es un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) o una sal del mismo
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que comprenda la aminacion reductiva de un compuesto de formula (II)
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mediante la reaction con (R)-1-(1-naftil)etilamina de formula (III) o una sal de la misma
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en presencia de un agente reductor selectivo de las iminas.
Un agente reductor selectivo de las iminas se selecciona, por ejemplo, del grupo que comprende triacetoxiborohidruro de sodio; el sistema InCh/trietilsilano; el sistema Ti(iPrO)4/polimetilhidrosiloxano; Bu2SnC1H; Bu2SnIH; el sistema PhMe2SiH/B(C6F5)3; Zn(BH4)2/gel de sflice; NiCl2/NaBH4 e hidrogeno en condiciones de hidrogenacion catalftica; preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio.
Una sal de un compuesto de formula (I) o (III) es preferentemente una sal aceptable farmaceuticamente, por ejemplo el clorhidrato, maleato, sulfato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato y tartrato, preferentemente la sal de clorhidrato.
El sistema InCl3/trietilsilano puede estar en presencia de una sal de Fe(II) o Zn(II), por ejemplo, FeSO4.
Los agentes reductores selectivos de las iminas reportados anteriormente estan disponibles y/o conocidos comercialmente. Por ejemplo, el triacetoxiborohidruro de sodio esta comercialmente disponible o puede prepararse in situ a partir de acido acetico y borohidruro de sodio.
La hidrogenacion catalftica se puede llevar a cabo con hidrogeno y un catalizador metalico homogeneo o heterogeneo, basado en paladio, platino, nfquel, rodio o rutenio, usando hidrogeno bajo una presion que puede comprender entre aproximadamente 1 atm y 20 atm.
Cuando el catalizador metalico es heterogeneo, es preferentemente depositado sobre un portador inerte, tal como carbon, hidroxido de bario, alumina, carbonato de calcio, preferentemente carbon. La concentration del metal en el portador puede comprender entre aproximadamente 1 % y 30 %, preferentemente entre 5 % y 10 %.
La aminacion reductiva se realiza preferentemente en presencia de un solvente seleccionado de un solvente dipolar aprotico, tfpicamente dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo y dimetilsulfoxido; un eter, tfpicamente tetrahidrofurano o dioxano; un alcanol lineal o ramificado de Ci-C6 , preferentemente un alcanol lineal o ramificado de Ci-C4 tal como el metanol, etanol o isopropanol; un acido carboxflico de C1-C6 tal como el acido acetico o propionico; o una mezcla de dos o mas, preferentemente dos o tres, de los mencionados solventes; o en agua o en una solution acuosa de un acido protico organico o mineral tal como el acido trifluoroacetico, metanosulfonico y clorhfdrico, o una mezcla de ellos con uno o mas, preferentemente dos o tres de los mencionados solventes.
Despues de completada la reaction, el compuesto de formula (I) puede recuperarse como la base libre, por medio de los metodos conocidos.
Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) puede obtenerse por los metodos conocidos. Por ejemplo, una sal del mismo puede obtenerse disolviendo la base libre en acetato de etilo y despues ponerlo a reaccionar con un acido organico protico, por ejemplo, acido acetico, cftrico, tartarico, fumarico o succfnico, o con un acido mineral protico, por ejemplo acido clorhfdrico, bromhfdrico o sulfurico, preferentemente acido clorhfdrico acuoso o gaseoso.
La recuperation de una sal de un compuesto de formula (I), por ejemplo el clorhidrato, puede realizarse de acuerdo con los metodos conocidos, por ejemplo por filtration.
De acuerdo con una modalidad preferida de la invention, una sal del compuesto de formula (I) puede obtenerse por la
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recristalizacion de un solvente en el que la sal sea poco soluble a una temperatura comprendida entre aproximadamente - 10 °C y 20 °C, en donde la misma sal sea soluble a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 °C y la temperatura de reflujo del solvente de cristalizacion. Tfpicamente, un solvente de cristalizacion puede seleccionarse de isopropanol, acetato de etilo o una mezcla de acetonitrilo/agua.
El clorhidrato de Cinacalcet, cuando se obtiene de acuerdo con estas condiciones de cristalizacion, tiene un XRPD (patron de difraccion por rayos X) en donde los picos mas intensos corresponden a aquellos reportados en la figura 1 de WO 06/127933, que es la forma cristalina I.
El tamano de los cristales de un compuesto de formula (I) o de una sal del mismo, obtenidos de acuerdo con la invention, se caracteriza por un valor de D50comprendido entre aproximadamente 25 y 250 pm. Si se desea, el mencionado valor puede reducirse mediante micronizacion o molienda fina, de acuerdo con los metodos conocidos.
El clorhidrato de Cinacalcet resultante tiene una pureza igual o mayor que 99,5 %, tfpicamente igual o mayor que 99,9 %.
Un compuesto of formula (III) o una sal de mismo esta comercialmente disponible. Una sal por adicion de acido de un compuesto (III) puede prepararse a partir de la base libre correspondiente mediante el tratamiento con un acido protico organico o mineral, como se ha definido anteriormente, de acuerdo con los procedimientos conocidos.
Los metodos conocidos para la preparation de un aldehfdo de formula (II)
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comprenden la oxidation selectiva de Swern del alcohol (V) correspondiente
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con cloruro de oxalilo (COCl)2 y dimetilsulfoxido (DMSO) como se reporta en Tetrahedron Letters 2004, 45(45), 83558358. La oxidacion de Swern mencionada es un problema notable desde el punto de vista industrial, principalmente porque hace uso del cloruro de oxalilo, que es inestable y con condiciones de reaction, tales como baja temperatura de reaction (generalmente -60 °C), que hace diffcil que pueda realizarse industrialmente. Un intento para realizar la oxidacion del compuesto de formula (V) a aldehfdo (II) tambien se efectuo usando DMSO activado con diferentes agentes activantes y bajo condiciones de temperatura mas facilmente reproducibles en la industria. Los agentes activantes de DMSO mas comunmente usados, tales como anhfdrido acetico o trifluoroacetico y cloruro de cianurilo, proporcionaron, sin embargo, pobres resultados. De hecho, esta ruta involucra la formation de demasiados intermediarios reactivos, aun a -10 °C, y siempre se forman subproductos indeseables durante la reaccion de oxidacion.
Existe, por lo tanto, la necesidad de un proceso alternativo para la preparacion de un compuesto de formula (II), que supere las desventajas reportadas anteriormente y que pueda realizarse a escala industrial.
Se ha encontrado ahora que la oxidacion de la funcion hidroxflica de un compuesto de formula (V), cuando se realiza con DMSO activado con un agente activante seleccionado, por ejemplo, de P2O5, el complejo piridina/SO3 y diciclohexilcarbodiimida (DCC), preferentemente P2O5, puede sorprendentemente y ventajosamente realizarse a una temperatura de reaccion comprendida, por ejemplo, entre 0 °C y 25 °C. La reaccion es, de hecho, extremadamente eficiente y ahorra costos, y la recuperation del producto de la mezcla de reaccion es muy simple, dado que no se forman subproductos organicos, particularmente cuando se usa P2O5.
Por lo tanto, es un objeto adicional de la invencion un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (II) que comprenda la oxidacion de un compuesto de formula (V) con DMSO activado con un agente activante seleccionado, por ejemplo, de P2O5, el complejo piridina/SO3 y diciclohexilcarbodiimida (DCC), preferentemente P2O5.
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La reaccion de oxidacion puede llevarse a cabo al tratar un compuesto de formula (V) con al menos una cantidad estequiometrica de DMSO y tratar la mezcla obtenida con el agente activante de DMSO. La relation molar del agente activante de DMSO respecto al compuesto de formula (V) esta tfpicamente comprendido entre aproximadamente 1:1 y 8:1, preferentemente entre aproximadamente 1:1 y 3:1. La mezcla de reaccion se mantiene bajo agitation por un tiempo que esta en el intervalo entre aproximadamente 10 minutos y una hora, despues se trata con una base y se deja reaccionar por el tiempo necesario para el completamiento de la oxidacion, generalmente menos de 10 horas. Una base puede ser organica o inorganica. Una base es preferentemente una amina terciaria, en particular trietilamina, diisopropiletilamina, diazabicicloundeceno o diazabiciclooctano.
La reaccion de oxidacion puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre aproximadamente -10 °C y 50 °C, preferentemente entre aproximadamente 0 °C y 25 °C.
La reaccion de oxidacion se realiza preferentemente en presencia de un solvente, seleccionado de, por ejemplo, un solvente dipolar aprotico, tfpicamente dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfoxido; un eter, tfpicamente tetrahidrofurano, dioxano o metil-tert.butil eter; un solvente clorado, tfpicamente diclorometano; un solvente apolar, tfpicamente tolueno o hexano; un ester, tfpicamente acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo; o una mezcla de dos o mas de los solventes mencionados. El solvente es preferentemente diclorometano.
El compuesto de formula (V) puede obtenerse por la reduction del triple enlace del compuesto (VI)
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por ejemplo, por hidrogenacion catalftica, por metodos conocidos.
El compuesto (VI) puede prepararse del 3-bromo-benzotrifluoruro (VII)
imagen12
de acuerdo con los metodos conocidos, por ejemplo, de acuerdo con lo reportado en EP 2022777.
Los siguientes ejemplos ilustran la invention.
Ejemplo 1: Sfntesis del 3-[3-(trifluorometil)fenil]propanol (V)
50 g de 3-bromo benzotrifluoruro (0,22 mol, 31 ml) se disuelven en 75 ml de trietilamina y 25 ml de dimetilacetamida bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calienta a 50 °C, despues se adicionan 340 mg (1,76 mmol) de yoduro de cobre (I), 155 mg (0,88 mmol) de cloruro de paladio(II) y 930 mg (3,55 mmol) de trifenilfosfina. La mezcla se ajusta a 70 °C, despues se le adicionan lentamente, gota a gota, 16 ml (16 g, 0,29 mol) de propargil alcohol. Despues de 17 horas, la mezcla de reaccion se diluye con tolueno y se filtra. El filtrado se lava sucesivamente con una solution acuosa de HCl 1N, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y agua. La fase tolueno despues se concentra bajo presion reducida y el compuesto (VI) resultante se disuelve en metanol (200 ml) y trata con 13,0 g de Pd/C al 5 % (que contiene aproximadamente 49,0 % de agua). La mezcla se trata con hidrogeno bajo presion atmosferica y temperatura ambiente por 3 dfas y se filtra subsecuentemente a traves de Celite. La solucion resultante se concentra bajo presion reducida para obtener 39,5 g del compuesto (V) crudo. El compuesto (V) resultante puede usarse directamente en la reaccion subsiguiente o purificarse por destilacion y se recupera como un aceite incoloro (b.p.: 58-60 °C, 1,5 mbares o 82-86 °C, 6-7 mbares).
1H NMR (300 MHz, CDCh), ppm: 7,46-7,38 (m, 4H), 3,68 (t, 2H, J 6,3 Hz), 2,78 (t, 2H, J 7,7 Hz), 1,90 (m, 2H).
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Ejemplo 2: Sintesis del 3-[3-(trifluorometil)fenil]-propionaldehfdo (II)
Una solucion del compuesto (V) (1,0 g, 4,90 mmol) en dicloromehano (20 ml) se enfrla en agua / bano de hielo, se trata sucesivamente con DMSO (770 mg, 9,80 mmol) y P2O5 (1,39 g, 9,80 mmol) y se deja agitar por 30 minutos, mientras la temperatura sube a 20 °C. La mezcla de reaccion despues se enfrla en agua / bano de hielo y trietilamina (2,4 ml, 17,15 mmol).La solucion resultante se mantiene bajo agitacion mientras la temperatura sube a 20 °C. Despues de una hora, la mezcla se trata con HCl al 5 %, las fases se separan y la organica se lava mas aun con HCl al 5 %. La fase organica despues se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y concentra bajo presion reducida, para obtener 0,99 g del aldehldo de formula (II) con un rendimiento cuantitativo.
1H NMR (300 MHz, CDCla), ppm: 9,83 (t, 1H, J 0,9 Hz), 7,48-7,38 (m, 4H), 3,02 (t, 2H, J 7,2 Hz), 2,82 (m, 2H).
Ejemplo 3: Sintesis del compuesto (I): clorhidrato de Cinacalcet
Una solucion del compuesto (II) (1,0 g, 4,95 mmol) y clorhidrato de (R)-1-(1-naftil)etilamina (III) (1,03 g, 4,95 mmol) en metanol (10 ml), se mantiene bajo agitacion a 20 °C, se trata con porciones de NaBH(OAc)3 solido (2,10 g, 9,89 mmol). Despues de 2 horas el solido suspendido se filtra y la solucion se concentra bajo presion reducida. El residuo se recoge con tolueno y se lava primero con HCl al 1 %, despues con NaOH al 5 %. Las fases se separan y la organica se concentra bajo presion reducida para obtener un residuo que sustancialmente consiste de la base Cinacalcet.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), ppm: 8,20 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,88 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J 8,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J 7,2 Hz), 7,55-7,43 (m, 5H), 7,38-7,30 (m, 2H), 4,63 (q, 1H, J 6,6 Hz), 2,80-2,56 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,50 (d, 2H, J 6,6 Hz).
El residuo despues se diluye en acetato de etilo y la solucion resultante se enfrla a 10°C, despues se burbujea acido clorhldrico gaseoso a traves de la misma hasta una marcada acidez (pH 2). Despues de una hora, el solido resultante se filtra (1,56 g) para obtener un rendimiento del 80 % y 99 % de pureza. El solido despues se disuelve en isopropanol bajo reflujo y se recristaliza por enfriamiento lento de la solucion resultante. Los cristales de clorhidrato de Cinacalcet se lavan con agua y se secan, para obtener 1,40 g de producto con un rendimiento del 90% y una pureza mayor que 99,5 %. El producto resultante tiene un XRPD en donde los picos caracterlsticos mas intensos corresponden a los reportados en la figura 1 de WO 06/127833, correspondiente a la forma I, como se ha definido en la presente. El tamano de los cristales se caracteriza por un valor de D50 entre aproximadamente 25 y 250 pm.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), ppm: 9,80 (bs, 1H), 9,30 (bs, 1H), 8,22 (d, 1 H, J 7,8 Hz), 8,02-7,94 (m, 3H), 7,62-7,44 (m, 7H), 5,28 (q, 1H, J 6,6 Hz), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 3H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,67 (d, 2H, J 6,6 Hz).

Claims (9)

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    Reivindicaciones
    1. Un proceso para preparar un compuesto de formula (I) o de una sal del mismo
    imagen1
    que comprende la aminacion reductiva de un compuesto de formula (II)
    imagen2
    por la reaccion con (R)-1-(1-naftil)etilamina de formula (III) o una sal de la misma
    imagen3
    en la presencia de un agente reductor selectivo de las iminas caracterizado porque el compuesto de formula (II) se prepara por la oxidacion de un compuesto de formula (V)
    imagen4
    con dimetil sulfoxido (DMSO) activado con P2O5.
  2. 2. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la reaccion de oxidacion se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10 °C y 50 °C.
  3. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la relacion molar entre el agente activante del DMSO y un compuesto de formula (V) esta comprendida entre aproximadamente 1:1 y 8:1.
  4. 4. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la reaccion de oxidacion se realiza en presencia de un solvente, seleccionado de un solvente dipolar aprotico; un eter; un solvente clorado; un solvente apolar; un ester y una mezcla de dos o mas de los mencionados solventes.
  5. 5. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el solvente es diclorometano.
  6. 6.
    Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el agente reductor selectivo se selecciona de triacetoxiborohidruro de sodio; el sistema InCh/trietilsilano: el sistema Ti(iPrO)4/polimetilhidrosiloxano; Bu2SnC1H; Bu2SnIH; el sistema PhMe2SiH/B(C6F5)3 ; Zn(BH4)2/gel de sllice; NiCh/NaBhU; e hidrogeno en
    5
    condiciones de hidrogenacion catalltica.
  7. 7.
    Proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde el agente reductor selectivo es triacetoxiborohidruro de sodio.
    10 8.
    Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la aminacion reductiva se realiza en presencia de un solvente seleccionado de un solvente aprotico dipolar; un eter; un alcanol lineal o ramificado C1-C6; y un acido carboxllico C1-C6 o una mezcla de dos o mas de los solventes mencionados; o en agua o en una solucion acuosa de un acido protico organico o mineral o una mezcla de los mismos con uno o mas de los mencionados solventes.
  8. 15 9.
    Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, que comprende ademas la preparation de una sal de un compuesto de formula (I), mediante la reaction de un compuesto de formula (I), como una base libre, con un acido protico organico o mineral en presencia de acetato de etilo.
    20 10.
    Proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, que comprende ademas la recristalizacion de una sal de un compuesto de formula (I), de un solvente en el que la mencionada sal es poco soluble a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10 °C y 20 °C, en donde la misma sal es soluble a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 °C y la temperatura de reflujo del solvente de cristalizacion.
    25 11.
    Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en donde la sal de un compuesto de formula (I) es la sal del clorhidrato.
  9. 12.
    Proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el solvente de cristalizacion se selecciona de isopropanol, acetato de etilo y una mezcla acetonitrilo/agua.
    30
ES10191442.2T 2009-11-26 2010-11-16 Proceso para la preparación de cinacalcet e intermediarios del mismo Active ES2553434T3 (es)

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