ES2553762T3 - Composiciones y métodos para prevenir la arritmia cardiaca - Google Patents

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Robert G. Matheny
Beecher C. Lewis
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Cormatrix Cardiovascular Inc
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Abstract

Una composición que comprende una matriz extracelular de mamífero para usar en la prevención de la fibrilación auricular o fibrilación ventricular en donde la composición se administra a una abertura en el saco pericárdico del corazón.

Description

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Descripcion
Composiciones y metodos para prevenir la arritmia cardiaca Antecedentes
Las arritmias cardiacas representan un problema de salud significativo. Las arritmias cardiacas incluyen pero no se limitan a las taquicardias ventriculares, las taquicardias supraventriculares, y la fibrilacion auricular. De estas, la fibrilacion auricular es la arritmia cardiaca mas comun. Se ha estimado que mas de un millon de personas en los Estados Unidos sufren solamente de fibrilacion auricular. Se espera que en las proximas decadas aumente mas la incidencia de la fibrilacion auricular en la medida que las poblaciones en los Estados Unidos y Europa tienden a envejecer debido a que la fibrilacion auricular se torna mas comun con el incremento de la edad.
Las arritmias despues de la cirugla cardiaca son la principal causa de morbilidad y mortalidad. La tolerancia de la arritmia es menor en el periodo post-operatorio que arritmias similares en el periodo pre-operatorio. La inestabilidad hemodinamica es mas probable debido a la posibilidad de la disfuncion del miocardio. La derivation coronaria cardiopulmonar, lesion en el sistema de conduction durante anomallas quirurgicas, metabolicas y de electrolitos, especialmente la hipopotasemia e hipomagnesemia, contribuye a la mayor incidencia de arritmias postoperatorias. El estres de la cirugla con mejorla en el tono simpatico y uso de soporte inotropico son factores anadidos. La arritmia retrasada puede ocurrir debido a la reentrada asociada a la cicatriz.
La fibrilacion auricular se puede tratar con el medicamento previsto para mantener el ritmo sinusal normal y/o las tasas de respuesta ventricular disminuidas (BAJPAI ABHAY y otros (2008) vol. 88, p. 75-94). Especlficamente, muchos de los ultimos intentos se han limitado a la farmacoterapia, la ablation por radiofrecuencia, el uso de dispositivos implantables, y enfoques relacionados. Mientras que la terapia de farmaco sigue siendo una ruta popular para reducir algunos eventos arrltmicos, se ha reconocido que los efectos sistemicos son frecuentemente poco tolerados. Ademas, existe la creencia de que las tendencias proarrltmicas exhibidas por muchos farmacos pueden aumentar la mortalidad en muchas situaciones. Puede ser deseable disponer de metodos mas eficaces para tratar o prevenir las arritmias cardiacas.
Breve resumen
De acuerdo con el proposito de esta invention, como se describe ampliamente en la presente descripcion y modalidades, esta invencion se relaciona con las composiciones para uso en la prevention de la fibrilacion auricular o ventricular en un sujeto. Las ventajas adicionales de las composiciones descritas seran expuestas en parte en la descripcion que sigue, y en parte se desprenderan de la descripcion, o pueden aprenderse mediante la practica de las composiciones descritas. Las ventajas de las composiciones descritas se entenderan y cumpliran a traves de los elementos y combinaciones indicados particularmente en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que tanto la descripcion general anterior como la descripcion detallada siguiente son solo ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invencion reivindicada.
Descripcion detallada
Las composiciones descritas pueden entenderse mas facilmente como referencia de la siguiente descripcion detallada de las modalidades particulares, e incluirse el Ejemplo en ella o en la descripcion siguiente.
Se describen los materiales, composiciones y componentes que se puede usar en, se pueden usar en conjunto con, se pueden usar en la preparation de o son productos de las composiciones descritas. Estos y otros materiales se describen en la presente, y se entiende que cuando las combinaciones, subconjuntos, interacciones, grupos, etc. de estos materiales se describen mientras que la referencia especlfica de varias combinaciones individuales y colectivas y permutation de estos compuestos no pueden describirse expllcitamente, cada uno se contempla y describe especlficamente en la presente descripcion. Por ejemplo, si un peptido se describe y discute y se discuten una serie de modificaciones que se pueden hacer a una serie de moleculas que incluyen el peptido, todas y cada combination y permutacion de peptido y las modificaciones que sean posible estan especlficamente contempladas a menos que se indique especlficamente lo contrario. Asi, si se describen una clase de las moleculas A, B y C, asi como una clase de moleculas D, E, y F y se describe un ejemplo de una combinacion de molecula, AD, incluso despues, si cada una no se enumera individualmente, cada una se contemplara individual y colectivamente. Asi, en este ejemplo, se contemplan especlficamente cada una de las combinaciones A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, y C-F y deben considerarse descritas a partir de la descripcion de A, B y C; D, E, y F; y el ejemplo de combinacion A-D. Del mismo modo, cualquier subconjunto o combinacion de estas se contempla y describe especlficamente tambien. Asi, por ejemplo, se contemplan especlficamente el subgrupo de A-E, B-F, y C-E y deben considerarse descritos a partir de la descripcion de A, B, y C; D, E, y F; y el ejemplo de combinacion A-D. Este concepto se aplica a todos los aspectos de esta solicitud, que incluyen, pero no se limitan a, las etapas en los metodos para fabricar y usar las composiciones descritas. Asi, existen una gran variedad de etapas adicionales que se pueden realizar, se entiende que cada una de estas etapas adicionales se puede realizar con cualquier modalidad especlfica o combinacion de modalidades de los metodos descritos, y que cada combinacion de ese tipo se contempla especlficamente y debe considerarse descrita.
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Aquellos con experiencia en la tecnica reconoceran, o seran capaces de determinar usando no mas que la experimentacion de rutina, numerosos equivalentes para las modalidades especificas de las composiciones descritas en la presente descripcion. Se pretende que esos equivalentes se incluyan en las reivindicaciones siguientes.
Se entiende que las composiciones descritas no se limitan a la metodologia, protocolos y reactivos particulares descritas, ya que estas pueden variar. Se debera entender ademas que la terminologia que se usa en la presente descripcion es para el proposito de describir modalidades particulares solamente, y no pretende ser limitante del alcance de la presente invencion la cual se limitara solamente por las reivindicaciones anexas.
A. Definiciones
A menos que se especifique lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos utilizados en la presente tienen el mismo significado que el conocido comunmente por aquellos con experiencia en la tecnica a la que pertenecen las composiciones descritas. Si bien pueden usarse los metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente descripcion en la practica o prueba de las presentes composiciones, los metodos particularmente utiles, dispositivos, y materiales son como los descritos. Nada debe interpretarse en la presente descripcion como una admision de que la presente invencion no tiene derecho a preceder dicha descripcion en virtud de una invencion anterior. No se realiza la admision de que alguna referencia constituye el arte anterior. La discusion de las referencias declara lo que afirman sus autores, y los solicitantes se reservan el derecho de cuestionar la exactitud y pertinencia de los documentos citados.
Se debe destacar que, como se usa en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas del singular “uno" "una y "el/la" incluyen referencias del plural a menos que el contexto claramente establezca lo contrario. Asi, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos, la referencia al "compuesto" es una referencia a uno o mas compuestos y equivalentes de estos conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica, y asi sucesivamente.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento, circunstancia, o material descrito posteriormente puede o no ocurrir o estar presente, y que la descripcion incluye ejemplos en donde el evento, circunstancia, o material ocurre o esta presente y los ejemplos donde esto no ocurre o no esta presente.
Los intervalos en la presente descripcion se pueden expresar como de "aproximadamente" un valor particular y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando un intervalo de este tipo se expresa, otra modalidad incluye desde un valor particular y/o hasta otro valor particular. Del mismo modo, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente" se entendera que el valor particular forma otra modalidad. Se entendera mas aun que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relacion con el otro punto final, y independientemente del otro punto final. Se entiende ademas que hay una serie de valores descritos en la presente, y que cada valor se describe ademas en la presente como "aproximadamente" ese valor particular, adicionalmente del propio valor. Por ejemplo, si se describe el valor "10", despues, "aproximadamente 10" se describe tambien. Se entiende ademas que cuando se describe el valor que es "menor que o igual a" el valor, " mayor que o igual al valor" se describen tambien posibles intervalos entre los valores, como entendido adecuadamente por el tecnico con experiencia. Por ejemplo, si se describe el valor "10 ", despues "menor que o igual a 10", asi como "mayor que o igual a 10" se describe tambien. Se entiende ademas que a traves de toda la solicitud, los datos se proporcionan en una serie de diferentes formatos, y que estos datos representan los puntos finales y puntos de inicio, e intervalos para cualquier combinacion de puntos de datos. Por ejemplo, si un punto de datos particular "10" y un punto de datos particular 15 se describen, se entiende que mayor que, mayor que o igual a, menor que, menor que o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran descritos, asi como entre 10 y 15. Se entiende ademas que cada unidad entre dos unidades particulares se describe tambien. Por ejemplo, si 10 y 15 se describen, entonces 11, 12, 13, y 14 se describen tambien.
A traves de toda la descripcion y reivindicaciones de esta especificacion, la palabra "comprende" y variaciones de la palabra, tal como "que comprende" y "comprende," significan" que incluyen pero no se limitan a", y no se pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, enteros o etapas.
B. Composiciones
Se describen en la presente composiciones para su uso en la prevencion de una arritmia cardiaca en un sujeto. El uso puede comprender administrar al tejido cardiaco del sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende una matriz extracelular de mamifero (ECM).
En algunos aspectos, la ECM de mamifero se deriva de una fuente nativa. En algunos aspectos, la ECM de mamifero se produce in vitro usando celulas de mamifero. En algunos aspectos, la ECM de mamifero se extrae directamente de los tejidos/organos de mamiferos. En algunos aspectos, la composicion que comprende ECM de mamifero y ademas comprende la ECM sintetica.
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En algunos aspectos, la composicion que comprende la ECM de mamlfero inhibe la formacion de la cicatriz. En algunos aspectos, la composicion que comprende la ECM de mamlfero favorece la regeneracion del tejido danado. En algunos aspectos, la composicion que comprende la ECM de mamlfero inhibe la inflamacion.
Por "prevenir" o "que previene" se entiende reducir la frecuencia o severidad de una enfermedad o afeccion. El termino no requiere una preclusion absoluta de la enfermedad o afeccion. En su lugar, este termino incluye disminuir la probabilidad de ocurrencia de la enfermedad. Asl, se describen composiciones que comprenden una ECM de mamlfero para su uso en la reduccion de la ocurrencia y/o severidad de una arritmia cardiaca en un sujeto.
El termino "terapeuticamente eficaz" significa que la cantidad de la composicion usada es la cantidad suficiente para mejorar una o mas causas, slntomas, o secuelas de la enfermedad o trastorno. Esta mejora solo requiere una reduccion o alteration, no necesariamente la elimination, de la causa, slntoma, o secuela de la enfermedad o trastorno.
Como se usa en la presente, el termino "tejido cardlaco" incluye el miocardio, el epicardio, endocardio y el pericardio del corazon. El termino como se utiliza en la presente, se refiere ademas a los grandes vasos que conducen hacia o desde el corazon El termino como se utiliza en la presente se refiere ademas a porciones del nervio vago que inervan el corazon
Asl, el uso comprende la administration de la composicion que comprende una ECM de mamlfero para el corazon del sujeto. Particularmente, el uso comprende la administracion de la composicion que comprende una ECM de mamlfero para el pericardio del sujeto.
Como se usa en la presente description, el termino "sujeto" significa cualquier persona que sea el objetivo de la administracion. El sujeto puede ser un vertebrado, por ejemplo, un mamlfero. Asl, el sujeto puede ser un ser humano. El termino no denota una edad o sexo particular. Asl, sujetos adultos y recien nacidos, asl como fetos, ya sea hombre o mujer, se pretende que sean cubiertos. Un paciente se refiere a un sujeto aquejado de una enfermedad o trastorno. El termino paciente incluye a individuos humanos o veterinarios. Como se utiliza en la presente, los terminos "paciente" y "sujeto" se usan de manera intercambiable.
En algunos aspectos, el sujeto del uso descrito se ha identificado como que esta en riesgo de desarrollar una arritmia cardiaca. En algunos aspectos, el sujeto del uso descrito ha sufrido cirugla cardiaca, que incluye, pero no se limita a, la cirugla a corazon abierto. En algunos aspectos, el sujeto del uso descrito ha sufrido multiples procedimientos combinados de corazon, que incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos a corazon abierto. En algunos aspectos, el sujeto del uso descrito ha sufrido cirugla de la valvula cardiaca. En algunos aspectos, el sujeto del uso descrito tiene al menos 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, o 85 anos. En algunos aspectos, la composicion se administra a un sujeto que tuvo un infarto de miocardio. En algunos aspectos, el sujeto del uso descrito tiene enfisema o enfermedad pulmonar obstructiva cronica. En algunos aspectos, el sujeto del uso descrito tiene una historia de arritmia.
En algunos aspectos, el uso descrito no comprenden administrar un parche que comprende submucosa del intestino delgado (SIS) a una abertura en el saco pericardico del corazon. En algunos aspectos, el uso descrito no consiste en administrar un parche que comprende submucosa del intestino delgado (SIS) a una abertura en el saco pericardico del corazon. En algunos aspectos, la ECM de mamlfero no es la SIS. Asl, en algunos aspectos, la composicion que comprende la ECM de mamlfero no consiste en SIS. En algunos aspectos, la composicion que comprende la ECM de mamlfero no es un parche. En algunos aspectos, el uso descrito no comprende administrar la composicion que comprende la ECM de mamlfero como un parche a una abertura en el saco pericardico del corazon. En algunos aspectos, el tejido cardlaco del uso descrito no es el pericardio. En algunos aspectos, el uso descrito no comprende administrar la composicion al pericardio.
En un aspecto, el uso descrito comprende administrar un parche que comprende submucosa del intestino delgado (SIS) a una abertura en el saco pericardico del corazon. Las composiciones usadas pueden comprender un agente adicional, tales como farmacos antiarrltmicos, o celulas no-nativas. En otros aspectos, el uso descrito comprende administrar un parche que comprende la submucosa del intestino delgado (SIS) a una abertura en el saco pericardico del corazon, pero el uso adicional comprende etapas adicionales.
Se describe ademas en la presente, una composicion para uso en la prevention de la arritmia cardiaca en un sujeto, que comprende administrar al tejido cardlaco del sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende una matriz extracelular de mamlfero y que comprende ademas un farmaco antiarrltmico, un farmaco bajo en llpidos, celulas, una protelna, o una combination de estos.
1. Arritmia cardiaca
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Arritmia cardiaca (referida tambien como disrritmia) es un termino para cualquier grupo grande y heterogeneo de condiciones en las que hay en el corazon una actividad electrica anormal. El latido cardlaco (pulso) puede ser demasiado rapido o demasiado lento y puede ser regular o irregular.
Algunas arritmias son emergencias medicas que amenazan la vida y que resultar en un paro cardlaco y muerte subita. Otras causan slntomas tales como una percepcion anormal de los latidos del corazon (palpitaciones) y pueden ser simplemente molestos. Otras pueden no estar en absoluto asociadas con ninguno de los slntomas, sino que predisponen hacia el derrame potencialmente mortal o embolia.
El termino de arritmia sinusal se refiere a un fenomeno normal de aceleracion y desaceleracion suave de la frecuencia cardiaca que se produce con la aspiracion y espiracion. Generalmente es bastante pronunciado en los ninos, y disminuye gradualmente con la edad. Esto se puede presentar ademas durante los ejercicios de respiracion en la meditacion que implican inhalacion profunda y patrones de contencion de la respiracion.
Cada latido cardlaco se origina como un impulso electrico de una pequena area de tejido en la auricula derecha del corazon denominada nodo sinusal o nodo sinoauricular (SA). El impulso inicial produce la contraccion de ambas auriculas, despues activa el nodo auriculoventricular (o AV) que normalmente es la unica conexion electrica entre las auriculas y los ventriculos o camaras de bombeo principales. El impulso se propaga despues a traves de ambos ventriculos a traves de las fibras Purkinje y haz de His que causan una contraccion sincronizada del musculo del corazon.
Una frecuencia cardiaca inferior a 60 latidos por minuto es una bradicardia. Esto puede causarse mediante una senal lenta desde el nodo sinusal (denominada bradicardia sinusal), una pausa en la actividad normal del nodo sinusal (denominado paro sinusal) o mediante el bloqueo del impulso electrico en su camino desde las auriculas a los ventriculos (denominado bloqueo AV o bloqueo cardlaco). El bloqueo cardlaco se presenta en grados y severidad variable. Puede causarse por el envenenamiento reversible del nodo AV (con farmacos que alteran la conduccion) o por un dano irreversible en el nodo.
La frecuencia cardiaca mas rapida que 100 latidos por minuto es una taquicardia. La taquicardia puede resultar en palpitacion; sin embargo, la taquicardia no es necesariamente una arritmia. El aumento de la frecuencia cardiaca es la respuesta normal al ejercicio flsico o estres emocional. Esto esta mediado por el efecto del sistema nervioso simpatico sobre el nodo sinusal, y se denomina taquicardia sinusal. Otras cosas que aumentan la actividad del sistema nervioso simpatico en el corazon incluyen las sustancias ingeridas o inyectadas como la cafelna o anfetaminas, y una glandula tiroides hiperactiva (hipertiroidismo). La frecuencia cardiaca puede aumentar con farmacos simpatomimeticos.
La taquicardia que no es taquicardia sinusal resulta de la adicion de impulsos anormales que pueden iniciarse por uno de los tres mecanismos: automatismo, reentrada o actividad desencadenada.
Automatismo se refiere a la celula del musculo cardlaco disparando un impulso en si mismo. Todas las celulas en el corazon tienen la capacidad de iniciar un potencial de accion; sin embargo, solo algunas de estas celulas estan disenadas para desencadenar de forma rutinaria los latidos cardiacos. Estas celulas se encuentran en el sistema de conduccion del corazon e incluyen el nodo SA, el nodo AV, haz de His y fibras de Purkinje. El nodo SA es un lugar sencillo especializado en la auricula, que tiene un automatismo superior (un marcapasos mas rapido) que el resto del corazon y por lo tanto, generalmente es responsable de establecer la frecuencia cardiaca y el inicio de cada latido cardiaco. Cualquier parte del corazon que inicia un impulso sin esperar por el nodo SA se llama foco ectopico y es, por definicion, un fenomeno patologico. Esto puede causar un latido prematuro unico de vez en cuando, o si, el foco ectopico dispara mas frecuentemente que el nodo SA, se puede producir un ritmo anormal sostenido. Las condiciones que aumentan el automatismo incluyen la estimulacion del sistema nervioso simpatico y la hipoxia. El ritmo cardiaco resultante depende de donde se inicia la primera senal. Si es el nodo SA, el ritmo permanece normal, pero rapido; si es un foco ectopico, puede resultar en muchos tipos de arritmia.
Las arritmias de re-entrada se producen cuando un impulso electrico viaja recurrentemente en un clrculo cerrado dentro del corazon, en lugar de pasar de un extremo del corazon a otro y detenerse despues. Cada celula cardiaca es capaz de transmitir los impulsos en todas las direcciones, pero solo puede hacerlo una vez dentro de un perlodo corto de tiempo. Normalmente, el potencial de accion del impulso se propagara a traves del corazon con la suficiente rapidez para que cada celula solo responda una vez. Sin embargo, si la conduccion es anormalmente lenta en algunas zonas, parte del impulso llegara tarde y potencialmente se tratara como un nuevo impulso. En funcion del tiempo, esto puede producir un ritmo de circuito anormal sostenido. Los circuitos de reentrada son responsables del aleteo auricular, taquicardias supraventriculares mas paroxlsticas, y taquicardia ventricular peligrosa. Cuando una camara entera del corazon esta implicada en multiples circuitos micro-reentrada y por lo tanto el estremecimiento con impulsos electricos caoticos, se dice que esta en fibrilacion.
La fibrilacion puede afectar la auricula (fibrilacion auricular) o el ventrlculo (fibrilacion ventricular). Si se deja sin tratar, la fibrilacion ventricular (FV, o V-fib) puede conducir a la muerte en minutos.
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Los latidos desencadenados se producen cuando los problemas al nivel de los canales ionicos en las celulas cardiacas individuales resultan en la propagacion anormal de actividad electrica y pueden conducir al ritmo anormal sostenido. Los latidos desencadenados son relativamente raros, pero pueden ser el resultado de la accion de farmacos antiarrltmicos.
La arritmia se puede clasificar por frecuencia (normal, taquicardia, bradicardia), o mecanismo (automatismo, reentrada, fibrilacion).
Es adecuado ademas clasificar la arritmia por el sitio de origen. Por ejemplo, las arritmias auriculares incluyen contracciones auriculares prematuras (PAC), marcapasos auricular migratorio, taquicardia auricular multifocal, aleteo auricular y fibrilacion auricular (Afib). La arritmias de union incluyen la taquicardia supraventricular (SVT), taquicardia por reentrada nodal AV (la causa mas comun de la taquicardia paroxlstica supraventricular (PSVT)), ritmo de la union, taquicardia de la union, y el complejo de union prematura. Las arritmias auriculoventriculares incluyen la taquicardia AV de reentrada (se produce cuando un circuito de reentrada cruza entre las auriculas y los ventrlculos en algun lugar diferente al nodo AV).
Las arritmias ventriculares incluyen contracciones ventriculares prematuras (PVC) (a veces denominadas latidos extra ventriculares (VEBs)), ritmo acelerado idioventricular, taquicardia ventricular monomorfica, taquicardia ventricular polimorfica y fibrilacion ventricular.
Los bloqueos cardiacos (conocidos tambien como bloqueos AV, las causas mas frecuentes de bradicardia) incluyen bloqueo cardlaco de primer grado (intervalo PR mayor de 200 ms de longitud en el ECG de superficie), bloqueo cardlaco de segundo grado (tipo 1 y 2), y bloqueo cardlaco de tercer grado (conocido ademas como bloqueo cardlaco completo).
Las arritmias cardiacas frecuentemente se detectan primero por auscultacion de los latidos cardiacos con un estetoscopio o sintiendo los pulsos perifericos. Estos metodos no pueden generalmente diagnosticar las arritmias especificas, pero puede dar una indicacion general de la frecuencia cardiaca y si es regular o irregular. No todos los impulsos electricos del corazon producen latidos audibles o palpables; en muchas arritmias cardiacas, los latidos prematuros o anormales no producen una accion de bombeo eficaz y se experimentan como latidos "en salto".
La prueba diagnostica especifica mas simple para la evaluacion del ritmo cardlaco es el electrocardiograma (ECG o EKG abreviado). Un monitor Holter es un registro de EKG durante un periodo de 24 horas, para detectar arritmias que pueden ocurrir brevemente y de manera impredecible a lo largo del dla.
El slndrome de muerte subita por arritmia (SADS) es un termino usado para describir la muerte subita debido al paro cardlaco provocado por una arritmia. Frecuentemente, el sujeto no tiene sintomas antes de morir subitamente. La causa mas comun de muerte subita en Estados Unidos es la enfermedad arterial coronaria. Cada ano, aproximadamente 300.000 personas mueren subitamente de esta causa en los Estados Unidos. SADS puede causarse ademas mediante, por ejemplo, muchas afecciones hereditarias y enfermedades cardiacas que pueden afectar a personas jovenes.
En los ninos, por ejemplo, la miocarditis viral, sindrome de QT largo, sindrome de Brugada, taquicardia ventricular polimorfica catecolaminergica y miocardiopatia hipertrofica y displasia ventricular derecha arritmogenica pueden causar SADS.
En la presente invencion invente, la arritmia cardiaca es la fibrilacion auricular o fibrilacion ventricular.
2. Administracion
En algunos aspectos, la ECM de mamifero es un parche en forma tal como una lamina, tapon, un laminado, un ligamento, una matriz de polimero, una pluralidad de hebras, o una o mas tiras. Asi, en algunos aspectos, la ECM de mamifero esta colocada en contacto directo con el tejido cardiaco de un sujeto durante la cirugia cardiaca. En la presente invencion, la composition que comprende la ECM de mamifero se administra a una abertura en el saco pericardico del corazon. En algunos aspectos, la composicion se superpone a la abertura en el saco pericardico. Asi, la composicion que comprende la ECM de mamifero se puede administrar a la abertura quirurgica del pericardio durante o despues de la cirugia cardiaca.
En donde la ECM de mamifero esta en forma solida tal como una hoja, un tapon, un laminado, un ligamento, una matriz de polimero, una pluralidad de hebras, o una o mas tiras, la composicion se puede unir al tejido cardlaco usando medios estandar disponibles en la tecnica. Por ejemplo, la composicion que comprende la ECM de mamifero se puede unir al tejido cardlaco con suturas, bioadhesivos tales como pegamento de fibrina, grapas, y similares.
Los compuestos y composiciones descritas que comprenden una ECM de mamifero se pueden administrar de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse por via parenteral (por ejemplo, inyeccion intramuscular), topica o similares. Asi, en algunos aspectos, la composicion que comprende una ECM de mamifero es
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inyectable. Las composiciones descritas se pueden inyectar en el tejido cardlaco mediante medios ordinarios. Por ejemplo, la composicion que comprende una ECM de mamlfero puede entregarse al tejido cardlaco a traves de una jeringa o un cateter cardlaco o coronario. El cateterismo cardlaco (cateter cardlaco) es la insertion de un cateter en una camara o vaso del corazon. Esto se puede hacerse tanto con fines de diagnostico como intervencionista. El cateterismo coronario es un subconjunto de esta tecnica, que implica el cateterismo de las arterias coronarias.
Asl, en algunos aspectos, la composicion que comprende una ECM de mamlfero puede inyectarse en el miocardio del corazon. Asl, en algunos aspectos, la composicion que comprende una ECM de mamlfero puede inyectarse en el epicardio del corazon. Asl, en algunos aspectos, la composicion que comprende una ECM de mamlfero puede inyectarse en el endocardio del corazon. Asl, en algunos aspectos, la composicion que comprende una ECM de mamlfero puede inyectarse en el pericardio del corazon. En algunos aspectos, la composicion que comprende una ECM de mamlfero puede inyectarse entre las capas del corazon, por ejemplo, entre el pericardio y el epicardio, entre el epicardio y el miocardio, y entre el miocardio y el endocardio.
En algunos aspectos, la composicion que comprende una ECM de mamlfero puede administrarse al septo auricular o ventricular del sujeto. Por ejemplo, en algunos aspectos, la composicion que comprende una ECM de mamlfero se puede administrar a un defecto septal ventricular. Un defecto septal ventricular (VSD) es un defecto en el septo ventricular, la pared que divide los ventrlculos izquierdo y derecho del corazon El septo ventricular consiste en una portion muscular inferior y membranosa superior y esta ampliamente inervado con cardiomiocitos conductores. La portion membranosa, que es cerca del nodo auriculoventricular, es mas comunmente afectada en adultos y ninos mayores. Los VSD congenitos son colectivamente las cardiopatlas congenitas mas comunes.
En algunos aspectos, la composicion que comprende una ECM de mamlfero se puede administrar a un defecto septal auricular (ASD). ASD es una forma de cardiopatla congenita que permite el flujo de sangre entre las auriculas izquierda y derecha a traves del septo interauricular. El septo auricular es el tejido que divide las auriculas derecha e izquierda. Sin este septo, o si hay un defecto en este septo, es posible que la sangre viaje desde el lado izquierdo del corazon hacia el lado derecho del corazon, o viceversa.[1] Independientemente de las bi-direcciones de comunicacion interauricular, esto resulta en la mezcla de sangre arterial y venosa. La mezcla de sangre arterial y venosa puede o no ser hemodinamicamente significativa, aun si es clinicamente significativa. Esta mezcla de sangre puede o no resultar en lo que se conoce como un "shunt". La cantidad de maniobras presente, en su caso, dicta la signification hemodinamica (ver Fisiopatologia mas abajo). Un "shunt de derecha a izquierda" tipicamente posee el escenario mas peligroso (ver Fisiopatologia mas abajo).
La ECM de mamlfero puede ser en forma de aerosol. Asi, en algunos aspectos, la ECM de mamlfero se pueden propagar sobre el tejido cardlaco del sujeto.
La ECM de mamlfero puede ser en forma particulada. La ECM de mamlfero particulada se puede administrar mediante la inyeccion de una composicion emulsificada, atomization, estratificacion, empaque, pulverization, pintura, u otros tipos similares de aplicacion del material particulado seco, la composicion liquida, o las composiciones semisolidas.
En algunos aspectos, la composicion se administra a la superficie epicardica del corazon. Asi, en algunos aspectos, la composicion se inyecta, atomiza, o une a la superficie epicardica del corazon.
La cantidad exacta de las composiciones requeridas puede variar de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, peso y estado general del sujeto, la severidad del trastorno que se trata. Asi, no es posible que especificar una cantidad exacta para cada composicion. Sin embargo, una cantidad apropiada se puede determinar por el experto en la tecnica usando solo experimentation de rutina dadas las ensenanzas en la presente description. Asi, las dosis eficaces y calendarios para la administration de las composiciones pueden determinarse empiricamente y hacer tales determinaciones esta dentro de la experiencia en la tecnica. Los intervalos de dosificacion para la administracion de las composiciones son aquellos suficientemente grandes como para producir el efecto deseado en el que se afecta el sintoma o trastorno. La dosificacion no debe ser tan grande que cause efectos secundarios adversos, tales como reacciones cruzadas no deseadas, reacciones anafilacticas, y similares. Generalmente, la dosis puede variar con la edad, afeccion, sexo y extension de la enfermedad en el paciente, la via de administracion, o si otros farmacos se incluyen en el regimen, y se pueden determinar por el experto en la tecnica. La dosificacion puede variar y puede administrarse en una o mas administraciones de dosis diaria, durante uno o varios dias. Se puede encontrar en la literatura, la orientation para dosificaciones apropiadas de clases determinadas de productos farmaceuticos.
Seguida la administracion de la composicion descrita para la prevention de la arritmia cardiaca, se puede evaluar la eficacia del uso de varias maneras bien conocidas por el perito con experiencia. Por ejemplo, el experto en la tecnica entendera que una composicion descrita en la presente invention es eficaz en la prevencion de la arritmia cardiaca en un sujeto usando un electrocardiograma.
Las composiciones descritas en la presente invencion se pueden administrar profilacticamente en sujetos que estan en riesgo de arritmia cardiaca. Las composiciones descritas tambien se pueden usar ademas, por ejemplo, como herramientas para aislar y probar nuevos candidatos a farmacos para tratar o prevenir la arritmia cardiaca. Las
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composiciones descritas se pueden usar tambien en una variedad de formas como herramientas de investigacion. Otros usos se describen, evidencian a partir de la descripcion, y/o se entenderan por aquellos con experiencia en la tecnica.
3. Terapia de combination
Los usos descritos en la presente descripcion pueden comprender ademas tratar al sujeto con terapias antiarrltmicas convencionales. Por ejemplo, hay muchas clases de medicamentos antiarrltmicos con diferentes mecanismos de action y diferentes farmacos individuales dentro de estas clases. Asl, el uso puede comprenden administrar mas aun al sujeto uno o mas medicamentos antiarrltmicos.
Algunas arritmias, por ejemplo, la fibrilacion auricular, causan coagulation de la sangre dentro del corazon y aumentan el riesgo de embolia y derrame cerebral. Los medicamentos anticoagulantes tales como la warfarina y heparina y antiagregantes plaquetarios tales como la aspirina pueden reducir el riesgo de la coagulacion. Asl, el uso puede comprender ademas administrar al sujeto un anticoagulante.
Las arritmias se pueden tratar ademas electricamente, mediante la aplicacion de un choque a traves del corazon, ya sea externa a la pared toracica, o internamente al corazon a traves de electrodos implantados o intra-operacional. La cardioversion se puede lograr ya sea farmacologica o a traves de la aplicacion de un choque sincronizado con el latido del corazon subyacente. Se usa para el tratamiento de las taquicardias supraventriculares. En la cardioversion electiva, el receptor se seda o anestesia ligeramente para el procedimiento. Por ejemplo, el aleteo auricular se puede tratar mediante cardioversion. Asl, el uso puede comprender ademas tratar al sujeto con la cardioversion.
Con la cardioversion sincronizada, el choque reversion se entrega por medio de almohadillas o paletas de una cantidad seleccionada de la corriente electrica durante un numero predefinido de milisegundos en el momento optimo en el ciclo cardlaco que corresponde a la onda R del complejo QRS en el ECG. Medir el tiempo del choque de la onda R previene la entrega del choque durante el perlodo vulnerable (o perlodo refractario relativo) del ciclo cardlaco, lo que puede inducir la fibrilacion ventricular.
La desfibrilacion se diferencia de la cardioversion en que el choque no se sincroniza con el ciclo cardlaco. Es necesario para el ritmo caotico de la fibrilacion ventricular y se usa ademas para la taquicardia ventricular con ausencia de pulso. Frecuentemente, se requiere mas electricidad para la desfibrilacion que para la cardioversion. Debido a que la mayorla de los sujetos con fibrilacion ventricular son inconscientes, existe generalmente la necesidad de sedation. Asl, el uso puede comprender ademas tratar el tema con la desfibrilacion.
La desfibrilacion o cardioversion se puede lograr mediante un desfibrilador cardioversor implantable (ICD). Asl, el uso puede comprender ademas administrar al sujeto un ICD.
El tratamiento electrico de la arritmia incluye ademas el ritmo cardlaco. El ritmo temporal puede ser necesario para las causas reversibles de latidos cardlacos muy lentos, o bradicardia, (por ejemplo, por sobredosis de farmaco o infarto de miocardio). Un marcapasos permanente se puede colocar en situaciones donde no se espera que la bradicardia se recupere. Asl, el uso puede comprender ademas administrar al sujeto un marcapasos.
Sondas finas se pueden insertar en algunos aspectos a traves de los vasos sangulneos para mapear la actividad electrica desde el interior del corazon. Esto permite que areas anormales de conduction que se localicen con gran precision, y se destruyan posteriormente con sondas de calor, frlo, electrica o laser.
c. Composiciones
El parche de ECM de mamlfero se ha demostrado que actua como un andamio mecanico mientras que el cuerpo recluta las celulas necesarias para remodelar y reparar el tejido cardlaco. Se describe en la presente la sorprendente capacidad de la ECM de mamlfero para prevenir ademas la arritmia cardiaca. Asl, se describe en la presente las composiciones que comprenden la ECM de mamlfero para su uso en la prevention de la arritmia cardiaca en un sujeto. Las composiciones descritas pueden ser naturales o sinteticas. Las composiciones pueden ser descelularizadas o comprenden celulas, tales como las celulas madre.
Las composiciones descritas en la presente que comprenden la ECM de mamlfero pueden estar en la forma de, por ejemplo, un parche, una emulsion, una solution inyectable, un gel, un fluido, una pasta, un polvo, una hebra, una tira, un roclo, un vapor, un aerosol, una crema, o un revestimiento. La composition puede comprender ademas uno o mas componentes adicionales, que incluyen, por ejemplo, una celula, peptido, polipeptido, protelna u otras porciones biologicas. Cuando la composicion es un parche, puede estar en la forma seleccionada a partir de una hoja, un laminado, un ligamento, una matriz de pollmero, una pluralidad de filamentos, una o mas tiras, o una combinacion de estos.
Las composiciones descritas en la presente que comprenden ECM de mamlfero se pueden elaborar en un particulado y fluidizado como se describe en la patente de Estados Unidos num. 5.275.826 de Badylak, patente de Estados Unidos
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num. 6.579.538 de Spievack, y patente de Estados Unidos num. 6.933.326 de Griffey. Las composiciones fluidizadas o emulsionadas (las formas liquidas o semisolidas) se pueden presentar en una concentracion determinada, por ejemplo a una concentracion de la matriz extracelular mayor que aproximadamente 0,001 mg/ml. La concentracion de estos componentes Kquidos o semisolidos de la composicion de la matriz extracelular puede estar en un intervalo a partir de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml. Las concentraciones pueden encontrarse ademas en intervalos mas especificos, como por ejemplo el conjunto de intervalos siguiente: aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 125 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, y aproximadamente 35 mg/ml a aproximadamente 45 mg/ml, y aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 42 mg/ml. Este conjunto de intervalos es ejemplar y no pretende ser exhaustivo. Se contempla que cualquier valor dentro de cualquiera de estos intervalos especificamente enumerados es un valor razonable y util para la concentracion del liquido, emulsion, gel, pasta u otro liquido o componente semisolido de la composicion.
1. Matriz extracelular de mamifero
Los materiales de matriz extracelular actuan como un andamio natural para la reparacion de los tejidos blandos del cuerpo. Los estudios en animales han demostrado que el material original de matriz extracelular se remodela y es reemplazado por el ejido huesped. La ECM de mamifero es un biomaterial reabsorbible que se ha usado con exito como un injerto de tejido xenogenico que induce la remodelacion constructiva de una variedad de tejidos animales, incluyendo los vasos sanguineos, vejiga urinaria, duro, pared abdominal, tendones y ligamentos. Ejemplos de la ECM de mamifero incluyen submucosa de intestino delgado (SIS), submucosa de vejiga urinaria (UBS), submucosa del estomago (SS), y submucosa del higado (LS) o membrana basal hepatica (LBM).
El proceso de remodelacion incluye la neovascularizacion rapida y abundante acumulacion de celulas mesenquimales y epiteliales que apoyan la deposicion extensiva de una nueva matriz extracelular. La porcion no colagena de, por ejemplo, la matriz extracelular SIS se compone de diversas glicoproteinas, tales como acido hialuronico, heparina, dermatan y sulfato de condroitina A, asi como los factores de crecimiento FGF-2 y TGF-p.
Despues del procesamiento, la ECM de mamifero puede retener muchas de las proteinas endogenas que actuan como factores de crecimiento y diferenciacion. Estos factores estimulan el medio ambiente local para poblar la ECM de mamifero con celulas que son capaces despues de diferenciarse en el tejido original que la ECM de mamifero reemplaza.
La ECM de mamifero es una matriz de andamio de proteinas "estructurales" polimerizadas que se establecen en tres grupos: colagenos, glicoproteinas y proteoglicanos (que tienen repeticiones de glicosaminoglicanos a todo lo largo). Estas moleculas se polimerizan realmente para formar el andamio o matriz de proteinas que existe en interaccion dinamica con las celulas y proteinas funcionales ubicadas muy cerca (ya sea en las celulas, o unidas a una proteina estructural). Asi, la ECM de mamifero incluye ademas dentro sus proteinas "funcionales" de andamio matriz que interactuan con las proteinas estructurales y con las celulas que migran o reclutadas, tales como las celulas madre. La matriz interactua ademas con las celulas que expresan proteina durante la vida y el mantenimiento del propio andamio matriz que reconstruye y mantiene sus componentes. Algunas proteinas pueden ser tanto una proteina estructural como funcional, dependiendo de la configuration de la proteina y la colocation en toda la matriz.
La ECM del tejido cardiaco, por ejemplo, se elabora de colageno tipo I (predominante), III, IV, V, y VI, combinado que son el 92% del peso seco de la matriz. La ECM del tejido cardiaco se elabora ademas de glicosaminoglicanos (GAGs), que incluyen sulfato de condroitina A y B, de heparano, heparina y acido hialuronico. Las glicoproteinas tales como la fibronectina y entactina, proteoglicanos tales como decorina y perlecan, y factores de crecimiento tales como factor de crecimiento transformante beta (TGF-p), factor de crecimiento fibroblastico-2 (FGF-2) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), son actores claves en la actividad de la matriz de regeneration del miocardio. Ademas, la constitution quimica precisa de la matriz parece desempenar un papel en su funcion, que incluye, por ejemplo, que tipo de colageno prevalece en la matriz. Asi, el resultado de cualquier proceso regenerativo de tejido puede determinarse mediante los componentes estructurales y funcionales del andamio matriz que forman la base del proceso regenerativo.
Las funciones de adhesion celular en la ECM son moleculas que facilitan la adhesion celular (CAMs). Las CAMs pueden ya sea estar disponible de forma endogena o anadidas como un componente adicional de la composicion. Las CAMs son glicoproteinas presentadas en la superficie de la membrana celular o transmembrana conectadas a los componentes del citoesqueleto de la celula. Las CAMs especificas incluyen cadherinas que son dependientes de calcio, y se conocen mas de 30 tipos. Ademas trabajando como CAMs estan las integrinas que son proteinas que se unen al citoesqueleto de la celula en donde se presentan a la matriz extracelular o a otras celulas a traves de subunidades transmembrana alfa y beta de la proteina integrina. La migration celular, la embriogenesis, la hemostasia y la cicatrization de heridas se facilitan por las integrinas en la matriz. Los sindecanes son proteoglicanos que se combinan con ligandos para iniciar la motilidad y la diferenciacion celular. Las inmunoglobulinas proporcionan cualquiera de las respuestas inmunes e inflamatorias necesarias. Las selectinas promueven las interacciones celula-celula.
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I. Fuentes Nativas y Preparaciones
En algunos aspectos, la ECM de mamifero se deriva de la fuente nativa. Los andamios de la matriz extracelular nativa y las proteinas que los forman se pueden encontrar en su medio ambiente natural, es decir, las matrices extracelulares de mamiferos. Estos materiales se pueden preparar para el uso en mamiferos en los procedimientos de injerto de tejido.
En algunos aspectos, la ECM de mamifero se extrae de tejido/organos de mamiferos. Por ejemplo, en algunos aspectos, la eCm de mamifero comprende la membrana basal (o capa epitelial transicional), tunica propria, tunica submucosa, tunica muscularis, tunica serosa, o una combinacion de estos de una fuente de tejido del mamifero. Asi, en algunos aspectos, la ECM de mamifero comprende la membrana basal (o capa epitelial transicional) a partir de una fuente de tejido de mamifero. En algunos aspectos, la ECM de mamifero comprende la tunica propria subyacente a partir de una fuente de tejido de mamifero. En algunos aspectos, la ECM de mamifero comprende la tunica submucosa a partir de una fuente de tejido de mamifero. En algunos aspectos, la ECM de mamifero comprende la tunica muscularis a partir de una fuente de tejido de mamifero. En algunos aspectos, la ECM de mamifero comprende la tunica serosa a partir de una fuente de tejido de mamifero.
Por ejemplo, la submucosa del intestino delgado (SIS) se describe en la Patente de Estados Unidos num. 5.275.826; la submucosa de la vegiga urinaria (UBS) se describe en la Patente de Estados Unidos num. 5.554.389; la submucosa de estomago (SS) se describe en la Patente de Estados Unidos num. 6.099.567; y la submucosa de higado (LS) o membrana basal del higado (LBM) se describe en la Patente de Estados Unidos num. 6.379.710, que se incorpora en la presente como referencia para las ensenanzas de como hacer y usar estas matrices extracelulares nativas.
Asi, en algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es submucosa de intestino delgado (SIS). En algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es submucosa de la vejiga unrinaria (UBS). En algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es submucosa de estomago (SS). En algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es submucosa de higado (LS). En algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es membrana basal de higado (LBM).
En algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es de dermis. Por ejemplo, AlloDerm®, producido por la Corporacion LifeCell, es una matriz de tejido acelular que se produce de piel humana normal usando tecnicas de procesamiento establecidas para eliminar la epidermis y las celulas dentro de la dermis sin alterar significativamente la bioquimica normal y la arquitectura molecular de la matriz del tejido conectivo. El producto resultante es una forma liofilizada que permite vida en estante prolongada y facilidad de envio sin degradacion o perdida de los componentes de matriz de tejido normal. AlloDerm® puede retener decorina, acido hialuronico, sulfato de condroitina, nidogen, factores de crecimiento y otras proteinas bioquimicas presentes en tejidos blandos normales. Ademas, AlloDerm® puede contener las membranas basales de canales vasculares y la orientacion de fibras de elastina y colageno de tejido dermico de partida.
En algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es de fascia. En algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es de tejido parenquimal. En algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es de pericardio. En algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es la matriz extracelular del miocardio, en algunos aspectos, la ECM de mamifero de las composiciones descritas es de tejido de corazon descelularizado, producido, por ejemplo, por perfusion de la arteria coronaria con detergentes (Ott, HC, y otros. Nat Med. 2008 Feb;14(2):213-21).
En algunos aspectos, la ECM de mamifero comprende un andamio de colageno derivado de una fuente de organo o tejido de mamifero. El andamio de colageno de la fuente de mamifero en algunos aspectos puede comprender la membrana basal de la fuente de tejido de mamifero.
En algunos aspectos, la ECM de mamifero se produce in vitro. Por ejemplo, la ECM de mamifero se puede producir a partir de cultivo de celulas de mamifero. La ECM de mamifero se puede producir a partir de proteinas extraidas de tejido/organos de mamifero. Por ejemplo, en algunos aspectos, la ECM de mamifero comprende un andamio de colageno artificial sintetizado a partir de colageno extraido de una fuente de organo o tejido de mamifero. El colageno a partir de fuentes de mamifero se puede recuperar a partir de tejidos que contienen la matriz y usar para formar una composicion de la matriz. Las matrices extracelulares se pueden sintetizar a partir de cultivos celulares como en el producto manufacturado por Matrigel™. Adicionalmente, el material de la matriz extracelular dermica, el material de la matriz extracelular subcutanea, el material de la matriz extracelular del intestino grueso, el material de la matriz extracelular placentaria, el material de la matriz extracelular del omentum, el material de la matriz extracelular del corazon, y el material de la matriz extracelular del pulmon, se pueden usar, derivar y conservar de modo semejante como se ha descrito en la presente para los materiales de SIS, SS, LBM, y UBS. Otras fuentes de tejidos de organos de membrana basal para el uso de acuerdo con las composiciones descritas incluyen bazo, nodulos de la linfa, glandulas salivales, prostata, pancreas y otras glandulas secretoras. Generalmente, cualquier tejido de un mamifero que tiene una matriz extracelular se puede usar para desarrollar un componente de la matriz extracelular.
La matriz de colageno se puede seleccionar a partir de una variedad de matrices de colageno disponibles en el
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comercio o se puede preparar de una amplia variedad de fuentes naturales de colageno. La matriz de colageno para el uso de acuerdo con las composiciones descritas puede comprender colagenos altamente conservados, glicoprotelnas, proteoglicanos, y glicosaminoglicanos en su configuracion natural y su concentracion natural. Los colagenos pueden ser de fuentes animales, de fuentes de planta, o de fuentes sinteticas, todos los que estan disponibles y son estandar en la tecnica.
La proporcion del material de andamio en la composicion puede ser grande cuando se usa el andamio nativo, por lo que el balance natural de protelnas de la matriz extracelular en los andamios nativos usualmente representa mayor que 90 % del material de la matriz extracelular en peso seco. Asl, el componente del andamio de la composicion en peso puede ser generalmente mayor que 50 % del peso seco total de la composicion. El andamio puede comprender una cantidad de la composicion en peso mayor que 60 %, mayor que 70 %, mayor que 80 %, mayor que 82 %, mayor que 84 %, mayor que 86 %, mayor que 88 %, mayor que 90 %, mayor que 92 %, mayor que 94 %, mayor que 96 %, y mayor que 98 % de la composicion total.
Las matrices extracelulares nativas que su bioactividad para prevenir la arritmia cardiaca se conserva para la extension maxima posible se pueden preparar con cuidado. Las funciones claves que se pueden conservar incluyen control o iniciacion de la adhesion celular, migracion celular, diferenciacion celular, proliferacion celular, muerte celular (apoptosis), estimulacion de la angiogenesis, actividad proteolltica, actividad enzimatica, motilidad celular, modulacion celular y de protelna, activacion de eventos transcripcionales, provision de eventos de traduccion, inhibicion de algunas bioactividades, por ejemplo inhibicion de la coagulacion, atraccion de celula de la medula, y quimiotaxis. Las pruebas para determinar estas actividades son estandar en la tecnica. Por ejemplo, el analisis del material se puede usar para identificar las moleculas presentes en la composicion del material. Ademas, las pruebas de adhesion celular in vitro se pueden conducir para asegurar que el tejido o la composicion es capaz de la adhesion celular.
Las composiciones descritas que comprenden ECM de mamlfero se pueden descelularizar para hacerlas no inmunogenicas. En algunos aspectos, el proceso de descelularizacion se completa con algunas funciones de la protelna clave retenida, ya sea por la sustitucion de protelnas incidentalmente extraldas con las celulas, o anadiendo celulas exogenas a la composicion de la matriz despues de la extraction celular, cuyas celulas producen o portan protelnas involucradas en prevenir la arritmia cardiaca.
Al anadir protelnas a la composicion de la matriz extracelular, las protelnas se pueden agregar simplemente con la composicion, o cada protelna se puede enlazar covalentemente a una molecula en la matriz. Los procedimientos estandar de enlazamiento de la protelna-molecula se pueden usar para lograr la union covalente.
Para la descelularizacion al iniciar con un tejido/organo fuente como una fuente de ECM de mamlfero, se puede usar el proceso de perfusion del tejido/organo fuente. El tejido/organo fuente se puede perfundir con un agente de descelularizacion, por ejemplo 0,1 % acido peracetico, haciendo el organo acelular. El tejido/organo fuente se puede despues cortar en porciones y almacenar (por ejemplo, en ambiente acuoso, nitrogeno llquido, frlo, liofilizado, o presionado en vaclo) para el posterior uso. Cualquier agente descelularizante adecuado se puede usar en el proceso de perfusion del tejido/organo fuente.
Con respecto al tejido submucoso, las extracciones se pueden llevar a cabo cerca del pH neutro (en un intervalo de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 7,5) para conservar la presencia de factores de crecimiento en las matrices. Alternativamente, las condiciones acldicas (es decir, menos de pH 5,5) se pueden usar para conservar la presencia de componentes del glicosaminoglicano, a una temperatura en un intervalo entre 0 y 50 grados centlgrados. Para regular el medio ambiente acldico o basico de estas extracciones acuosas, un tampon y agente caotropico (generalmente a una concentracion de aproximadamente 2M a aproximadamente 8M) se pueden seleccionar, tal como urea (a una concentracion de aproximadamente 2M a 4M), guanidina (a una concentracion de aproximadamente 2M a aproximadamente 6M, mas tlpicamente aproximadamente 4M), cloruro de sodio, cloruro de magnesio, y tensoactivos no ionicos o ionicos. La urea a 2m en pH 7,4 proporciona la extraccion de FGF-2 y la glicoprotelna fibronectina. Usar 4M guanidina con tampon pH 7,4 rinde una fraction que tiene factor de crecimiento transformante beta. (TGF-p).
Debido a la estructura colagenosa de la membrana basal y el deseo de minimizar la degradation de la estructura de la membrana durante la disociacion celular, la actividad enzimatica especlfica de colageno se puede minimizar en las soluciones de la enzima usadas en la etapa de disociacion celular. Por ejemplo, el tejido/organo fuente se puede tratar con un agente quelante de calcio o agente caotropico tal como un detergente suave tal como Triton 100. La etapa de disociacion celular se puede dirigir ademas usando un agente quelante de calcio o agente caotropico en ausencia de un tratamiento enzimatico del tejido/organo. El etapa de disociacion celular se puede llevar a cabo suspendiendo las partes del tejido fuente en una solution agitada que contiene aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2 %, mas tlpicamente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 % en peso de proteasa, opcionalmente que contiene un agente caotropico o un agente quelante de calcio en una cantidad eficaz para optimizar la liberation y separation de las celulas de la membrana basal sin degradacion sustancial de la matriz de la membrana.
Despues de ponerse en contacto el tejido/organo fuente con la solucion de disociacion celular durante un tiempo suficiente para liberar todas las celulas de la matriz, la membrana basal resultante de tejido/organo se puede enjuagar
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una o mas veces con solucion salina y, opcionalmente, almacenar en un estado hidratado congelado o un estado parcialmente deshidratado hasta que se use como se describe mas abajo. La etapa de disociacion celular puede requerir varios tratamientos con la solucion de disociacion celular para liberar sustancialmente todas las celulas de la membrana basal. El tejido/organo fuente se puede tratar con una solucion de proteasa para eliminar las celulas componentes, y el material de la matriz extracelular resultante se trata ademas para eliminar o inhibir cualquier actividad enzimatica residual. Por ejemplo, la membrana basal resultante se puede calentar o tratar con uno o mas inhibidores de proteasa.
La membrana basal u otros andamios de matriz extracelular nativa se pueden esterilizar usando tecnicas de esterilizacion convencionales, que incluyen curtido con glutaraldehldo, curtido con formaldehldo a pH acido, tratamiento con oxido de etileno, tratamiento con oxido de propileno, esterilizacion por gas plasma, radiacion gamma, y esterilizacion con acido peracetico. Se usa preferentemente una tecnica de esterilizacion que no debilita significativamente la resistencia mecanica y las propiedades biotropicas del material. Por ejemplo, se cree que la radiacion gamma fuerte puede causar perdida de fuerza en el material de injerto. Ejemplo de tecnicas de esterilizacion incluyen exponer el injerto a acido peracetico, irradiacion gamma a bajas dosis, esterilizacion por gas plasma, y dioxido de carbono alta presion/supercrltica.
II. ECM Sintetica
Se describen ademas composiciones que comprenden la ECM sintetica para uso en las composiciones descritas. La ECM sintetica para el uso en las composiciones descritas se puede formar usando moleculas sinteticas que se polimerizan mucho como el colageno nativo y que forman un medio ambiente del andamio que imita el medio ambiente nativo de los andamios de ECM de mamlfero. De acuerdo, se pueden usar como componentes de un andamio sintetico de la matriz extracelular los materiales tales como fibra de tereftalato de polietileno (Dacron®), politetrafluoroetileno (PTFE), pericardio reticulado con glutaraldehldo, polilactato (PLA), poliglicol (PGA), acido hialuronico, polietilenglicol (PEG), polietileno, nitinol, y colageno de fuentes no animales (tales como plantas o colagenos sinteticos). Los materiales sinteticos enumerados son estandar en la tecnica, y la formacion con ellos de hidrogeles y materiales de tipo matriz son ademas estandar. Su eficacia se puede probar en vivo como se describio con anterioridad, por las pruebas en los mamlferos, junto con los componentes que tlpicamente constituyen matrices extracelulares nativas, particularmente los factores de crecimiento y celulas sensibles a ellos.
Los materiales de tipo matriz extracelular se describen generalmente en Rosso y otros (Journal of Cellular Physiology 199:174-180, 2004), lo que se incorpora en la presente description como referencia para las ensenanzas de como hacer y usar estos materiales. Adicionalmente, algunos materiales de tipo matriz- extracelular se enumeran aqul. Particularmente util los pollmeros biodegradables y/o bioabsorbibles incluyen polilactidas, poliglicolidos, policaprolactona, polidioxano y sus copollmeros aleatorios y de bloque. Ejemplos de pollmeros especlficos incluyen poli D, L-lactida, polilactida-co-glicolido (85:15) y polilactida-co-glicolido (75:25). Los pollmeros biodegradables y/o bioabsorbibles usados en la matriz fibrosa de las composiciones descritas pueden tener un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 8.000.000 g/mol, que incluyen aproximadamente 4.000 a aproximadamente 250.000 g/mol. El material fiberizable biodegradable y/o bioabsorbible puede ser un pollmero biodegradable y bioabsorbible. Ejemplos de pollmeros adecuados se puede encontrar en Bezwada, Rao S. y otros; (1997) Poli(p-Dioxanona) y sus copollmeros, en Handbook of Biodegradable Polymers, A. J. Domb, J. Kost and D. M. Wiseman, editores, Hardwood Academic Publishers, palses Bajos, pags. 29-61. El pollmero biodegradable y/o bioabsorbible puede contener un monomero seleccionado del grupo que consiste de un glucosido, lactida, dioxanona, caprolactona, carbonato de trimetileno, etilenglicol y lisina. El material puede ser un copollmero aleatorio, copollmero de bloque o mezcla de monomeros, homopollmeros, copollmeros, y/o heteropollmeros que contienen estos monomeros. Los pollmeros biodegradables y/o bioabsorbibles pueden contener poliesteres alifaticos lineales biodegradables y bioabsorbibles, tales como poliglicolido (PGA) y su copollmero aleatorio poli(glicolido-co-lactida-) (PGA-co-PLA). La FDA ha aprobado estos pollmeros para el uso en aplicaciones quirurgicas, que incluyen suturas medicas. Una ventaja de estos materiales absorbibles sinteticos es su degradabilidad de la cadena principal de ester mediante una simple hidrolisis en ambientes acuosos, tales como fluidos corporales. Los productos de degradation se metabolizan en ultima instancia a dioxido de carbono y agua o se pueden excretar a traves de los rinones. Estos pollmeros son muy diferentes de los materiales basados en celulosa, que no se pueden absorber por el cuerpo.
Otros ejemplos de pollmeros biocompatibles adecuados son metacrilatos de polihidroxialquilo que incluyen metacrilato de etilo, y los hidrogeles tales como polivinilpirrolidona, poliacrilamidas, etc. Otros materiales bioabsorbibles adecuados son biopollmeros que incluyen colageno, gelatina, acido alglnico, quitina, quitosano, fibrina, acido hialuronico, dextrano, poliaminoacidos, polilisina y copollmeros de estos materiales. Cualquier pollmero de tipo glicosaminoglicano (GAG) se puede usar. GAGs pueden incluir, por ejemplo, heparina, sulfato de condroitina A o B, y acido hialuronico, o sus analogos sinteticos. Cualquier combination, copollmero, pollmero o mezcla de estos de los ejemplos anteriores se contempla para el uso de acuerdo a las composiciones descritas. Tales materiales bioabsorbibles se pueden preparar por metodos conocidos.
Los acidos nucleicos a partir de cualquier fuente se pueden usar como un biomaterial polimerico. Las fuentes incluyen los acidos nucleicos de origen natural, as! como acidos nucleicos sintetizados. Los acidos nucleicos adecuados para el
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uso en las composiciones descritas incluyen formas de origen natural de los acidos nucleicos, tales como ADN (que incluyen las estructuras A, B y Z), ARN (que incluyen ARNm, ARNt, y ARNr juntos o separados) y ADNc, as! como cualquier forma sintetica o artificial de polinucleotidos. Los acidos nucleicos usados en las composiciones descritas se pueden modificar en una variedad de maneras, que incluyen mediante reticulacion, modificaciones intra-cadena tales como metilacion y caperuza, y por copolimerizacion. Adicionalmente, otras moleculas beneficiosas se pueden conectar a las cadenas de acidos nucleicos. Los acidos nucleicos pueden tener secuencias de origen natural o secuencias artificiales. La secuencia del acido nucleico puede ser irrelevante para muchos aspectos de la descripcion. Sin embargo, secuencias especiales se pueden usar para prevenir cualquier efecto significativo debido a la propiedades codificantes de la informacion de los acidos nucleicos, para obtener respuestas celulares particulares o para regir la estructura flsica de la molecula. Los acidos nucleicos se pueden usar en una variedad de estructuras cristalinas tanto en biomateriales terminados como durante sus procesos de produccion. La estructura cristalina del acido nucleico se puede influenciar por las sales usadas con el acido nucleico. Por ejemplo, las sales de ADN de Na, K, Bi, y Ca todas tienen diferentes velocidades de precipitacion y diferentes estructuras cristalinas. Adicionalmente, el pH influye en la estructura cristalina de los acidos nucleicos.
Las propiedades flsicas de los acidos nucleicos se pueden influenciar por la presencia de otras caracterlsticas flsicas. Por ejemplo, la inclusion de bucles en horquilla puede resultar en biomateriales mas elasticos o pueden proporcionar sitios de escision especlficos. Los pollmeros de acidos nucleicos y copollmeros producidos se pueden usar para una variedad de aplicaciones de ingenierla de tejidos, que incluyen aumentar la resistencia a la tension del tejido, mejorar la cicatrizacion de la herida, acelerar la cicatrizacion de la herida, como molde para la formacion de tejido, para guiar la formacion de tejido, para estimular el crecimiento del nervio, para mejorar la vascularizacion en los tejidos, como un adhesivo biodegradable, como recubrimiento del dispositivo o implante, o para mejorar la funcion de un tejido o parte del cuerpo. Los pollmeros se pueden usar ademas mas especlficamente como suturas, andamios y apositos para heridas. El tipo de nucleico pollmero o copollmero de acido usado puede afectar a la qulmica resultante y la estructura flsica del biomaterial polimerico.
III. Combinaciones
La composicion descrita en la presente puede comprender combinaciones de ECM de mamlfero a partir de dos o mas fuentes o en dos o mas formas distintas. Asl, las composiciones pueden comprender cualquier combination de ECMs de mamlferos nativas y/o sinteticas descritas en la presente.
Asl, por ejemplo, la composicion puede comprender combinaciones de ECM de mamlfero a partir de fuentes tales como, por ejemplo, pero no se limita a, submucosa de intestino delgado, membrana basal de hlgado, submucosa de estomago, submucosa de la vejiga urinaria, membrana basal placentaria, membrana basal de pancreas, submucosa del intestino grueso, membrana intersticial de pulmon, submucosa del tracto respiratorio, matriz extracelular del corazon, matriz dermica, y generalmente la matriz extracelular de cualquier tejido fetal de mamlfero. Cualquiera de estas fuentes de tejidos pueden proporcionar matriz extracelular que se puede manipular despues en la forma determinada (forma llquida, semisolida, o solida), para uso en una composicion.
Las combinaciones de ECM de mamlfero a partir de dos o mas fuentes pueden ser solidos mezclados, llquidos mezclados, emulsiones mezcladas, geles mezclados, pastas mezcladas, o solidos particulados mezclados. Todas estas composiciones son mezclas de matrices extracelulares a partir de dos o mas fuentes, por ejemplo mezclas de polvos o particulados a partir de dos o mas matrices extracelulares, mezclas de pastas a partir de dos o mas matrices extracelulares, mezclas de emulsiones o geles a partir de dos o mas matrices extracelulares y mezclas de llquidos a partir de dos o mas matrices extracelulares.
Las composiciones se pueden hacer a partir de tres fuentes de tejidos de mamlferos, cuatro fuentes de tejidos de mamlferos, cinco fuentes de tejidos de mamlferos, seis fuentes de tejidos de mamlferos, y, posiblemente, hasta diez o mas fuentes de tejido. Estas fuentes de tejidos pueden ser del mismo mamlfero (por ejemplo la misma vaca, el mismo cerdo, el mismo roedor, el mismo humano, etc.), la misma especie de mamlfero (por ejemplo vaca, cerdo, roedor, humano), o de diferentes especies de mamlferos (por ejemplo matriz de hlgado de un cerdo, submucosa del intestino delgado de una vaca, y submucosa de la vejiga urinaria de un perro, todo mezclado en la composicion).
Las composiciones pueden comprender dos o mas matrices llquidas (de diferentes fuentes de tejidos) combinadas juntas. La composicion puede ser dos o mas matrices de emulsion (de diferentes fuentes de tejidos) combinadas juntas. La composicion puede ser dos o mas matrices particuladas (de diferentes fuentes de tejidos) combinadas juntas. La composicion puede ser una mezcla llquida de dos o mas matrices extracelulares.
Por ejemplo, una composicion puede comprender una combinacion de SIS en forma de hoja, particulada, emulsion, gel o llquida con SS, o LBM, o uBs en forma de hoja, particulada, emulsion, gel o llquido. Por ejemplo, una composicion puede comprender una combinacion de SS en forma de hoja, particulada, emulsion, gel o llquida con SIS, o LBM, o UBS en forma de hoja, particulada, emulsion, gel o llquido. Por ejemplo, una composicion puede comprender una combinacion de LBM en forma de hoja, particulada, emulsion, gel o llquida con SS, o SIS, o UBS en forma de hoja, particulada, emulsion, gel o llquido. Por ejemplo, una composicion puede comprender una combinacion de UBS en
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forma de hoja, particulada, emulsion, gel o llquida con SS, o SIS, o LBM en forma de hoja, particulada, emulsion, gel o llquido.
Las composiciones descritas pueden comprender combinaciones de ECM de mamlfero de una o mas fuentes pero en dos o mas formas distintas. Por ejemplo, una composicion puede comprender una matriz de gel combinado con una matriz particulada. En algunos aspectos, la ECM de mamlfero en forma particulada se puede espolvorear en ECM de mamlfero en una forma de hoja.
En algunos aspectos, la composicion puede comprender una combinacion de SIS, SS, o LBM, o UBS en forma de hoja, emulsion, gel o llquido con SlS, SS, o LBM, o UBS en forma particulada. En algunos aspectos, la composicion puede comprender una combinacion de SIS, SS, o LBM, o UBS en forma particulada, emulsion, gel o llquida con SIS, SS, o LBM, o UBS en forma de hoja. En algunos aspectos, la composicion puede comprender una combinacion de SIS, SS, o LBM, o UBS en forma de hoja, particulada, gel o llquida con SIS, SS, o LBM, o UBS en forma de emulsion. En algunos aspectos, la composicion puede comprender una combinacion de SIS, SS, o LBM, o UBS en forma de hoja, particulada, emulsion, o llquida con SIS, SS, o LBM, o UBS en forma de gel. En algunos aspectos, la composicion puede comprender una combinacion de SIS, SS, o LBM, o UBS en forma de hoja, particulada, emulsion, o gel con SIS, SS, o LBM, o UBS en forma llquida.
Como se describe en la presente, la composicion que comprende ECM de mamlfero se puede preparar para la consistencia preferida. Por ejemplo, ECM de mamlfero se puede preparar como una combinacion de gel y particulado en una relacion optima para prevenir la disipacion en el torrente sangulneo. Por ejemplo, la composicion que comprende ECM de mamlfero puede comprender aproximadamente 40% de ECM en forma de gel y aproximadamente 60% de ECM en forma particulada seca. Asl, se describe en la presente una composicion que comprende ECM de mamlfero tanto en forma de gel como particulada seca, en donde la forma de gel comprende aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 50% de la ECM en la composicion. Asl, la forma particulada seca puede comprender aproximadamente 90, 85, 80, 75, 70, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 50% de la ECM en la composicion.
La selection de las concentraciones de las composiciones llquidas o semisolidas (llquidos, geles, emulsiones o pastas) es importante. Por ejemplo, las formas llquidas se pueden presentar en un intervalo de concentraciones, desde muy diluidas a aproximadamente 0,001 mg/ml a mayores concentraciones de hasta aproximadamente 200 mg/ml. Las concentraciones ademas se pueden encontrar en intervalos mas especlficos tales como, por ejemplo, el conjunto de intervalos siguientes: de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml, de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 125 mg/ml, de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml, de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml, de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 35 mg/ml a aproximadamente 45 mg/ml, y de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 42 mg/ml. Este conjunto de intervalos es ilustrativo y no pretende ser exhaustivo. Se contempla que cualquier valor dentro de cualquiera de estos intervalos enumerados especlficamente es un valor razonable y util de una concentration de un componente llquido o semisolido de la composicion.
La emulsion puede ser mas concentrada que una forma llquida y puede retener una forma que puede ser util en la aplicacion de la composicion de matriz a ciertas partes del cuerpo, de ahl su caracterizacion como una "semisolida". La emulsion se puede concentrar suficiente para formar formas como un tapon u otra configuration adecuada para el lugar en que se aplica la composicion de la matriz. La emulsion gruesa se puede pintar o de cualquier otra forma aplicar en el lugar como una pasta, y espolvorear con el solido particulado en la parte superior de la emulsion. El solido particulado se puede reconstituir para formar la emulsion, o se pueden aplicar secas como un polvo particulado que puede espolvorear la region en el sujeto que se trata.
El particulado seco o particulado reconstituido que forma una emulsion de dos o mas ECM de mamlfero se puede mezclar juntos en alguna proportion. Por ejemplo, 50% de SIS se puede mezclar con 50% de SS en un vial. Esta mezcla se puede fluidizar despues mediante la hidratacion en un tampon adecuado, por ejemplo solution salina. La hidratacion se puede alcanzar a una concentracion deseada de la mezcla de ECM de mamlfero, por ejemplo en un intervalo de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml. Las concentraciones ademas se pueden encontrar en intervalos mas especlficos tales como por ejemplo el conjunto de intervalos siguientes: de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml, de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 125 mg/ml, de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml, de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml, de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 35 mg/ml a aproximadamente 45 mg/ml, y de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 42 mg/ml. Este conjunto de intervalos es ilustrativo y no pretende ser exhaustivo. Se contempla que cualquier valor dentro de cualquiera de estos intervalos enumerados especlficamente es un valor razonable y util de una concentracion de un componente llquido o semisolido de la composicion.
Cuanto menor sea la concentracion de la matriz extracelular mas sera la composicion llquida. Cuanto mayor sea la
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concentracion de la matriz extracelular mas se aproxima la composicion a la emulsion tipo gel o consistencia semisolida.
La relacion de las mezclas de las dos (o mas) matrices extracelulares en cualquier composicion dada de diferentes fuentes (o la misma fuente) pueden ser desiguales. Asl, por ejemplo, LBM puede estar presente al 75% y SIS puede estar presente al 25%, es decir una relacion 3:1). Cualquier relacion adecuada se puede usar: 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, y asl sucesivamente. Donde 3 o mas fuentes de tejido de la matriz extracelular se representan en la composicion, puede ocurrir el mismo tipo de equilibrio o desequilibrio de las cantidades de las matrices. Por ejemplo, para la matriz extracelular a partir de 3 fuentes, cada fuente puede estar presente en proporciones iguales, es decir, 1:1:1 (33%/33%/33%). Alternativamente, una cantidad desproporcionada del particulado puede ser de una fuente, por ejemplo 2:1:1 (50%/25%/25%). Del mismo modo, las tres fuentes pueden estar presentes en cantidades desproporcionadas, por ejemplo, 50%/30%/20%.
Las dos o mas ECMs de mamlferos pueden ser fluidizadas (o emulsionadas) por separado y las composiciones fluidizadas o emulsionadas se mezclan entre si. Como otra alternativa, las dos o mas ECMs de mamlferos pueden ser fluidizadas o emulsionadas por separado y se administran por separado. Adicionalmente, las dos o mas ECMs de mamlferos pueden permanecer en forma solida particulada y se mezclan conjuntamente en un frasco para la administracion como un particulado de combinacion solido. La rehidratacion de una mezcla de ECM de mamlfero particulado seco se puede obtener justo antes de usar.
2. Protelnas
Las composiciones descritas que comprenden ECM de mamlfero pueden comprender ademas protelnas exogenas, tales como las encontradas normalmente en ECM de mamlfero. La protelna puede ser un colageno, un proteoglicano, una cadena de glicosaminoglicano (GAG), una glicoprotelna, un factor de crecimiento, una citoquina, una protelna asociada a la superficie celular, una molecula de adhesion celular (CAM), un factor de crecimiento angiogenico, un ligando endotelial, una matrikina, una metaloproteasa de la matriz, una cadherina, una inmunoglobulina, un colageno de fibrilla, un colageno no fibrilar, un colageno de la membrana basal, un multiplexin, un proteoglicano rico en leucina pequena, decorina, biglicano, una fibromodulina, keratocan, lumican, epifican, un proteoglicano heparan sulfato, perlecan, agrina, testican, sindecan, glipicano, serglicina, selectina, un lectican, aggrecano, versicano, nuerocan, brevican, dominio-44 citoplasmatico (CD-44), factor estimulante de macrofago, protelna precursora de amiloide, heparina, sulfato de condroitina B (dermatan sulfato), sulfato de condroitina A, sulfato de heparano, acido hialuronico, fibronectina (Fn), tenascina, elastina, fibrilina, laminina, nidogen/entactina, fibulin I, fibulin II, integrina, una molecula transmembrana, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidermico (EGF), factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa), factor de crecimiento transformante beta (TGF-p), factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2) (llamado ademas factor de crecimiento de fibroblastos basico (bFGF)), trombospondina, osteopontina, enzima convertidora de angiotensina (ACE), o un factor de crecimiento epitelial vascular (VEGF). Esta lista no pretende ser exhaustiva.
Asl, las composiciones descritas en la presente que comprende una ECM de mamlfero puede comprender colageno I y III, elastina, laminina, CD44, hialuronano, sindecan, bFGF, HGF, PDGF, VEGF, Fn, tenascina, heparina, sulfato de heparan, sulfato de condroitina B, integrinas, decorina, TGF-p, o una combinacion de estos.
3. Celulas
En algunos aspectos, las composiciones descritas en la presente que comprenden ECM de mamlfero comprenden ademas una o mas celulas, en donde las celulas no comprenden celulas madre embrionarias humanas. En algunos aspectos, las celulas son no nativas, es decir, heterologas a la ECM de mamlfero. En algunos aspectos, las celulas son celulas madre. Una lista no exhaustiva de celulas madre incluye un cardiomiocito fetal, un miofibroblasto, una celula madre mesenquimal, un cardiomiocito autotrasplantado expandido, un adipocito, una celula totipotente, una celula pluripotente, una celula madre de la sangre, un mioblasto, una celula madre adulta, una celula de medula osea, una celula mesenquimal, una celula madre embrionaria no humana, una celula parenquimal, una celula epitelial, una celula endotelial, una celula mesotelial, un fibroblasto, un osteoblasto, un condrocito, una celula exogena, una celula endogena, una celula madre, una celula madre hematopoyetica, una celula madre pluripotente, una celula progenitora derivada de la medula osea, una celula progenitora, una celula miocardica, una celula esqueletica, una celula fetal, una celula embrionaria no humana, una celula indiferenciada, una celula progenitora multi-potente, una celula progenitora unipotente, un monocito, un cardiomiocito, un mioblasto cardlaco, un mioblasto esqueletico, un macrofago, una celula endotelial capilar, una celula xenogenica, una celula alogenica, una celula madre adulta, y una celula madre postnatal.
En algunos aspectos, las celulas madre tienen el potencial de diferenciarse en celulas de tejido cardlaco. Asl, en algunos aspectos, las celulas madre son pluripotentes. En algunos aspectos, las celulas madre son angioblastos o hemangioblastos. En algunos aspectos, las celulas madre son mioblastos. Las celulas madre se pueden derivar y mantener usando metodos estandar para cultivo de celulas madre.
4. Productos Farmaceuticos
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Las composiciones descritas en la presente que comprenden ECM de mamlfero pueden comprender ademas cualquier sustancia conocida o recien descubierta que se puede administrar al corazon de un sujeto. Por ejemplo, las composiciones descritas en la presente que comprenden ECM de mamlfero pueden comprender ademas un agente antiarrltmico. Agentes antiarrltmicos son un grupo de productos farmaceuticos que se usan para suprimir ritmos rapidos y/o irregulares del corazon (arritmias cardiacas).
La clasificacion de Vaughan Williams, introducidaen 1970, es uno de los esquemas de clasificacion mas ampliamente usados para los agentes antiarrltmicos. Este esquema clasifica a un farmaco basado en el mecanismo primario de su efecto antiarrltmico. Existen cinco clases principales en la clasificacion Vaughan Williams de agentes antiarrltmicos: los agentes de Clase I interfieren con el canal de sodio (Na+); los agentes de Clase II son agentes anti-sistema nervioso simpatico (la mayorla de los agentes en esta clase son los bloqueadores beta); los agentes de Clase III afectan el flujo de potasio (K +); los agentes de Clase IV afectan los canales de calcio y el nodo AV; y los agentes de clase V funcionan por mecanismos desconocidos u otros.
Los agentes Clase Ia incluyen Quinidina, Procainamida, y Disopiramida. Los agentes Clase Ib incluyen Lidocaina, Fenitolna, y Mexiletina. Los agentes Clase Ic incluyen Flecainida, Propafenona, y Moricizina. Los agentes Clase II incluyen Propranolol, Esmolol, Timolol, Metoprolol, y Atenolol. Los agentes Clase III incluyen Amiodarona, Sotalol, Ibutilida, y Dofetilida. Los agentes Clase IV incluyen Verapamilo, y Diltiazem. Los agentes Clase V incluyen Adenosina y Digoxina.
Asl, las composiciones descritas en la presente que comprenden ECM de mamlferos pueden comprender ademas uno o mas de Quinidina, Procainamida, Disopiramida, Lidocaina, Fenitoina, Mexiletina, Flecainida, Propafenona, Moricizina, Propranolol, Esmolol, Timolol, Metoprolol, Atenolol, Amiodarona, Sotalol, Ibutilida, Dofetilida, Verapamilo, Diltiazem, Adenosina y Digoxina.
Las composiciones proporcionadas pueden comprender ademas uno o mas antibioticos (por ejemplo, Aminoglucosidos, Cefalosporinas, Cloranfenicol, Clindamicina, Eritromicinas, Fluoroquinolonas, Macrolidos, Azolidas, Metronidazol, Penicilinas, Tetraciclinas, Trimetoprim-sulfametoxazol, y Vancomicina).
Las composiciones proporcionadas pueden comprender ademas uno o mas esteroides (por ejemplo, Andranes (por ejemplo, Testosterona), Colestanos (por ejemplo, Colesterol), Acidos colicos (por ejemplo, Acido colico), Corticosteroides (por ejemplo, Dexametasona) Estraenos (por ejemplo, Estradiol) y Pregnanos (por ejemplo, Progesterona).
Las composiciones proporcionadas pueden comprender ademas uno o mas clases de analgesicos narcoticos y no narcoticos, que incluyen, pero no limitado a, Morfina, Codeina, Heroina, Hidromorfona, Levorfanol, Meperidina, Metadona, Oxidona, Propoxifeno, Fentanilo, Metadona, Naloxona, Buprenorfina, Butorfanol, Nalbufina, y Pentazocina.
Las composiciones proporcionadas pueden comprender ademas uno o mas agentes antiinflamatorios, que incluyen, pero no limitado a, Alclofenac, Dipropionato de Alclometasona, Acetonida de Algestona, alfa amilasa, Amcinafal, Amcinafida, Amfenac sodio, Clorhidrato de amiprilosa, Anakinra, Anirolac, Anitrazafeno, Apazona, Balsalazida disodico, Bendazac, Benoxaprofeno, Clorhidrato de bencidamina, Bromelains, Broperamol, Budesonida, Carprofeno, Cicloprofeno, Cintazona, Cliprofen, Clobetasol Propionato, Clobetasone Butirato, Clopirac, Cloticasone Propionato, Cormethasona Acetato, Cortodoxona, Decanoato, Deflazacort, Delatestril, Depo-Testosterona, Desonida, Desoximetasona, Dexametasona Dipropionato, Diclofenaco potasico, Diclofenaco sodico, Diacetato de diflorasona, Diflumidona sodica, Diflunisal, Difluprednato, Diftalona, Dimetil sulfoxido, Drocinonida, Endrisona, Enlimomab, Enolicam sodico, Epirizol, Etodolac, Etofenamato, Felbinac, Fenamol, Fenbufen, Fenclofenac, Fenclorac, Fendosal, Fenpipalona, Fentiazac, Flazalona, Fluazacort, Acido flufenamico, Flumizol, Acetato de flunisolida, Flunixin, Flunixin Meglumina, Fluocortin butilo, Acetato de fluometolona, Fluquazona, Flurbiprofeno, Fluretofen, Propionato de Fluticasona, Furaprofen, Furobufen, Halcinonida, Propionato de halobetasol, Acetato de Halopredona, Ibufenac, Ibuprofeno, Ibuprofeno aluminio, Ibuprofeno Piconol, Ilonidap, Indometacina, Indometacina sodica, Indoprofeno, Indoxol, Intrazol, Acetato de isoflupredona, Isoxepaco, Isoxicam, Ketoprofeno, Clorhidrato de Lofemizol, Lomoxicam, Loteprednol Etabonato, Meclofenamato sodico, Acido meclofenamico, Dibutirato de Meclorisona, Acido mefenamico, Mesalamina, Meseclazona, Mesterolona, Metandrostenolona, Metenolona, Acetato de Metenolona, metilprednisolona Suleptanato, Momiflumato, Nabumetone, Nandrolona, Naproxeno, Naproxeno Sodico, Naproxol, Nimazona, Olsalazina sodica, Orgoteina, Orpanoxina, Oxandrolano, Oxaprozin, Oxifenbutazona, Oximetolona, Clorhidrato de paranilina, Polisulfato de Pentosan sodio, glicerato de fenbutazona sodica, Pirfenidona, Cinamato de piroxicam, Piroxicam, Piroxicam Olamina, Pirprofeno, Prednazate, Prifelone, Acido prodolico, Proquazona, Proxazole, Proxazol citrato, Rimexolona, Romazarit, Salcolex, Salnacedin, Salsalato, Cloruro de Sanguinarium, Seclazona, Sermetacin, Stanozolol, Sudoxicam, sulindaco, suprofeno, Talmetacina, Talniflumato, Talosalato, Tebufelona, Tenidap, Tenidap Sodico, Tenoxicam, Tesicam, Tesimida, Testosterona, Mezclas de testosterona, Tetrydamina, Tiopinac, Tixocortol Pivalato, Tolmetina, Tolmetina Sodica, Triclonida, Triflumidato, Zidometacina, y Zomepirac sodico.
Las composiciones proporcionadas pueden comprender ademas uno o mas farmacos hipolipemiantes. Como se utiliza en la presente, el termino " farmaco hipolipemiante" se refiere a un farmaco que se pueden administrar a un sujeto para
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reducir los niveles sericos de varios llpidos asociados a enfermedades del corazon, que incluyen, pero no se limitan a, colesterol, lipoprotelna de baja densidad (LDL), lipoprotelna de muy baja densidad (VLDL) y trigliceridos.
Por ejemplo, los farmacos hipolipemiantes pueden ser estatinas, que incluyen, pero no se limita a, Lovastatina, Simvastatina, Atorvastatina, Fluvastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Cervistatin y Pitavastatina. Se contempla que cualquier farmaco estatina, ahora conocido o desarrollado en el futuro, que temga propiedades reductoras de llpidos y/o antiinflamatorias puede ser usado en las composiciones descritas en la presente descripcion.
Las composiciones proporcionadas pueden comprender ademas uno o mas agentes anti-histamlnicos, que incluyen, pero no se limita a, Etanolaminas (como carbinoxamina difenhidramina) Etilendiamina (como pirilamina tripelennamina), Alquilamina (como clorfeniramina, dexclorfeniramina, bromfeniramina, triprolidina), astemizol, loratadina, fexofenadina, BroFeniramina, Clemastina, Acetaminofen, y Pseudoefedrina.
Las composiciones proporcionadas pueden comprender ademas uno o mas farmacos antineoplasico, que incluyen, pero no limitado a, Acivicina, Aclarubicina, Clorhidrato de Acodazol, AcrQnine, Adozelesina, Aldesleukina, Altretamina, Ambomicina, Acetato de Ametantrona, Aminoglutetimida, Amsacrina, Anastrozol, Antramicina, Asparaginasa, Asperlin, Azacitidina, Azetepa, Azotomicina, Batimastat, Benzodepa, Bicalutamidae, Bisantreno Clorhidrato, Bisnafida Dimesilato, Bizelesina, Sulfato de Bleomicina, Brequinar sodio, Bropirimina, Busulfan, Cactinomicina, Calusterona, Caracemida, Carbetimer, Carboplatino, carmustina, Clorhidrato de Carubicina, Carzelesin, Cedefmgol, Clorambucil, Cirolemicina, Cisplatino, Cladribina, Crisnatol Mesilato, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Clorhidrato de Daunorubicina, Decitabina, Dexormaplatino, Dezaguanina, Dezaguanina Mesilato, Diaziquona, Docetaxel, Doxorubicina, Clorhidrato de Doxorrubicina, Droloxifeno, Citrato de Droloxifeno, Propionato de Dromostanolona, Duazomicina, Edatrexato, Eflomitina Clorhidrato, Elsamitrucino, Enloplatino, Enpromato, Epipropidina, Clorhidrato de Epirubicina, Erbulozol, Clorhidrato de Esorubicina, Estramustina, Fosfato de Estramustina sodico, Etanidazol, Aceite Etiodizado I 131, Etoposido, Etopoido Fosfato, Etoprina, Clorhidrato de Fadrozol, Fazarabina, Fenretinida, Floxuridina, Fosfato de Fludarabina, Fluorouracil, Flurocitabina, Fosquidona, Fostriecin sodio, Gemcitabina, Clorhidrato de Gemcitabina, Oro Au 198, Hidroxiurea, Idarubicina Clorhidrato, Ifosfamida, Ilmofosina, Interferon Alfa-2a, Interferon Alfa-2b, Interferon Alfa-n1, Interferon Alfa-n3, Interferon Beta- I a, Interferon Gamma- Ib, Iproplatino, Clorhidrato de Irinotecan, Acetato de Lanreotide, Letrozol, Acetato de Leuprolida, Clorhidrato de Liarozol, Lometrexol sodio, Lomustina, Clorhidrato de losoxantrona, Masoprocol, Maitansina, Mecloretamina Clorhidrato, Acetato de Megestrol, Melengestrol Acetato, Melfalan, Menogaril, Mercaptopurina, Metotrexato, Metotrexato sodio, Metoprina, Meturedepa, Mitindomide, Mitocarcin, Mitocromin, Mitogillin, Mitomalcin, Mitomicina, Mitosper, Mitotano, Mitoxantrona Clorhidrato, Acido Micofenolico, Nocodazol, Nogalamicina, Ormaplatino, Oxisuran, Paclitaxel, Pegaspargase, Peliomicina, Pentamustina, Peplomicina sulfato, Perfosfamida, Pipobroman, Piposulfan, Piroxantrona clorhidrato, Plicamicina, Plomestana, Porfimer sodio, Porfiromicina, Prednimustina, Procarbazina Clorhidrato, Puromicina, Puromicina Clorhidrato, Pirazofurin, Riboprina, Rogletimida, Safmgol, Safingol Clorhidrato, Semustina Simtrazena, Sparfosato sodio, Sparsomicina, Spirogermanium Clorhidrato, Spiromustina, Spiroplatino, Estreptonigrina, Streptozocin, Cloruro de estroncio Sr 89, Sulofenur, Talisomicina, Taxano, Taxoide, Tecogalan sodio, Tegafur, Teloxantrona Clorhidrato, Temoporfin, Teniposido, Teroxirone, Testolactona, Tiamiprina, Tioguanina, tiotepa, Tiazofurin, Tirapazamina, Topotecan clorhidrato, Toremifeno citrato, Trestolone acetato, Triciribina fosfato, Trimetrexato, Trimetrexato Glucuronato, Triptorelin, Tubulozol Clorhidrato, Mostaza de Uracilo, Uredepa, Vapreotide, Verteporfin, Vinblastina Sulfato, Vincristina Sulfato, Vindesina, Vindesina Sulfato, Vinepidina sulfato, Vinglicinato sulfato, Vinleurosina Sulfato, Vinorelbina tartrato, Vinrosidina Sulfato, Vinzolidina Sulfato, Vorozol, Zeniplatino, Zinostatino, y Zorubicin Clorhidrato.
La composition proporcionada en la presente descripcion puede comprender ademas uno o mas radiosensibilizadores, que incluyen, pero no se limita a, gemcitabina, 5-fluorouracilo, pentoxifilina, y vinorelbina.
5. Portadores
La ECM de mamlfero descrita se puede combinar, conjugar o acoplar con o a los portadores y otras composiciones para ayudar a la administration, entrega u otros aspectos de la ECM y su uso. Por conveniencia, tales composiciones en la presente descripcion se refieren como portadores. Los portadores pueden, por ejemplo, ser una molecula pequena, producto farmaceutico, acido graso, marcador detectable, etiqueta de conjugation, nanopartlcula, o enzima.
Las composiciones descritas se pueden usar terapeuticamente en conjunto con un portador farmaceuticamente aceptable. Por " farmaceuticamente aceptable" se entiende un material que no es biologicamente o de cualquier otra forma no deseable, es decir, el material se puede administrar al sujeto, junto con la composicion, sin causar cualquier efecto biologico no deseable o interactuar en una manera perjudicial con cualquiera de los demas componentes de la composicion farmaceutica en la que esta contenido. El portador, se podrla naturalmente, seleccionar para minimizar cualquier degradation del ingrediente activo y para minimizar cualquier efecto secundario adverso en el sujeto, que serlan bien conocidos por un experto en la tecnica.
Los portadores adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19na edition) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 1995. Tlpicamente, una cantidad adecuada de una sal farmaceuticamente aceptable se usa en la formulation para hacer la formulation isotonica. Ejemplos de
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portador farmaceuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, solucion salina, solucion de Ringer y solucion de dextrosa. El pH de la solucion es preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, y con mayor preferencia de aproximadamente 7 a aproximadamente 7,5. Portadores adicionales incluyen las preparaciones de liberacion sostenida, tales como matrices semipermeables de pollmeros hidrofobicos solidos que contienen la composition, cuyas matrices estan en forma de artlculos con forma de, por ejemplo, pellculas, liposomas o micropartlculas. Resultaran evidentes para las personas experimentadas en la tecnica que ciertos portadores pueden ser mas preferibles dependiendo de, por ejemplo, la via de administration y la concentration que se administra de la composicion.
Los portadores farmaceuticos son conocidos por aquellos con experiencia en la tecnica. Estos serlan mas tlpicamente portadores estandar para la administracion de farmacos a los humanos, que incluyen soluciones tales como agua esteril, solucion salina y soluciones tamponadas a pH fisiologico.
Las composiciones farmaceuticas pueden incluir portadores, espesantes, diluyentes, tampones, conservantes, agentes tensioactivos y similares, adicionalmente a la molecula de election. Las composiciones farmaceuticas pueden incluir ademas uno o mas ingredientes activos tales como agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, anestesicos y similares.
Las preparaciones para la administracion parenteral incluyen emulsiones, suspensiones o soluciones esteriles acuosas o no acuosas. Los ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva, y esteres organicos inyectables como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, soluciones alcoholicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo solucion salina y medios tamponados. Los vehlculos parenterales incluyen solucion de cloruro sodico, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro sodico, aceites fijos y de Ringer lactato. Los vehlculos intravenosos incluyen reponedores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos (tales como los basados en dextrosa de Ringer), y similares. Conservantes y otros aditivos pueden estar presentes, tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, y gases inertes y similares.
Las formulaciones para la administracion topica pueden incluir pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, atomizadores, llquidos y polvos. Portadores farmaceuticos convencionales, acuosos, en polvo o bases oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
Las composiciones para la administracion oral incluyen polvos o granulos, suspensiones o soluciones en agua o medio no acuoso, capsulas, sobres o comprimidos. Espesantes, aromatizantes, diluyentes, emulsionantes, coadyuvantes de dispersion o aglutinantes pueden ser deseables.
Algunas de las composiciones se pueden administrar potencialmente como una sal de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable, formada por la reaction con acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido perclorico, acido nltrico, acido tiocianico, acido sulfurico y acido fosforico, y acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malonico, acido succlnico, acido maleico y acido fumarico, o mediante la reaccion con una base inorganica tal como hidroxido de sodio, hidroxido de amonio, hidroxido de potasio, y bases organicas tales como mono-, di-, trialquil y aril aminas y etanolaminas sustituidas.
D. Metodos para preparar las composiciones
Las composiciones descritas en la presente se pueden hacer usando cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica para ese reactivo en particular o compuesto a menos que de cualquier otra forma se indique especlficamente. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos num. 5.275.826, la Patente de Estados Unidos num. 5.554.389, la Patente de Estados Unidos num. 6.099.567, yla Patente de Estados Unidos num. 6.379.710, se describen en la presente como referencia de los metodos para preparar las composiciones que comprenden la submucosa del intestino delgado (SIS), submucosa de la vejiga urinaria (UBS), submucosa de estomago (SS), y submucosa de hlgado (LS) o membrana basal del hlgado (LBM), respectivamente.
E. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se plantean para proporcionar a las personas de habilidad ordinaria en la tecnica una description completa y description de como los compuestos, composiciones, artlculos y/o dispositivos reivindicados en la presente descripcion se elaboran y evaluan y se pretenden que sean puramente ilustrativos y no pretenden limitar la descripcion. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precision con respecto a los numeros (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero algunos errores y desviaciones no deberlan ser contabilizados. A menos que se indique de cualquier otra forma, las partes son partes en peso, la temperatura es en °C o es a temperatura ambiente, y la presion es o proxima a la atmosferica.
1. Ejemplo 1: Evaluacion Retrospectiva del Nuevo Inicio de Fibrilacion Auricular Postoperatoria en Pacientes que reciben el CorMatrix® ECM™.
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Una revision de las historias cllnicas retrospectiva, multicentro, de dos brazos, se condujo en la que se uso el CorMatrix® ECM™. El objetivo de este ensayo retrospectivo fue evaluar si la utilization de CorMatrix®ECM™ para reconstruir la barrera pericardica normal puede resultar en una velocidad inferior del nuevo inicio de fibrilacion auricular postoperatoria en comparacion con los pacientes que no se sometieron a cierre pericardico.
CorMatrix® ECM™ se puede usar para la reconstruction y reparation del pericardio a continuation de la cirugla a corazon abierto. El pericardio intacto, proporciona restriction pasiva al corazon que previene la sobre dilatation y que ayuda a modular cambios volumetricos abruptos. Al reconstruir el pericardio con CorMatrix® ECM™, el pericardio natural se puede restaurar. El proposito de este ensayo cllnico retrospectivo fue evaluar si existe una reduction observada en el nuevo inicio de fibrilacion auricular postoperatoria mediante el analisis de pacientes que tuvieron su pericardio nativo reconstruido con la CorMatrix® ECM™ en comparacion con aquellos que no se sometieron a cierre pericardico a continuacion de los procedimientos de injerto de la derivation de la arteria coronaria aislada (CABG).
La CorMatrix® ECM™ se suministro en hojas de cuatro capas de varias dimensiones, que se pueden cortar a la medida segun el medico considere necesario para el procedimiento.
La definition del nuevo inicio de fibrilacion auricular postoperatoria usado para este estudio retrospectivo se basa en la definition usada en la Base de datos Cirugla Cardiaca de Adultos 2007 de la Sociedad de Cirujanos Toracicos (STS). La definicion es como sigue: "Indique si el paciente tuvo un nuevo inicio de Fibrilacion Auricular/Aleteo (AF) que requiere el tratamiento. No incluye recurrencia de AF que habla estado presente antes de la operation. No incluye pacientes que tuvieron fibrilacion auricular preoperatoria (tratado o no tratado). El evento debe ser de nuevo origen.
Todos los pacientes se obligaron a cumplir los siguientes criterios de inclusion para ser incluidos como parte de este ensayo cllnico retrospectivo: esta operacion cardiaca fue la operacion cardiaca primera o primaria del sujeto, y el sujeto se habra sometido a un procedimiento CABG aislado.
Los pacientes no se incluyeron como parte de este ensayo cllnico retrospectivo si uno o mas de los siguientes criterios de exclusion se cumple: antecedentes de fibrilacion auricular, antecedentes de cirugla a corazon abierto, antecedentes de pericarditis, antecedentes de amiodarona en los ultimos seis meses y cirugla valvular concomitante.
Los pacientes que tuvieron sus pericardio nativos reconstruidos con la CorMatrix® ECM™ tuvieron una disminucion estadlsticamente significativa en la incidencia de A-fib en comparacion con aquellos que no se sometieron a cierre pericardico a continuacion de los procedimientos CABG aislados. La incidencia habitual de la A-fib es de alrededor de 25%. Para estos estudios, la incidencia A-fib fue entre 4% y 8% (1/25 y 4/52).
2. Ejemplo de Referenda 1: La modulacion de la Remodelacion Cardiaca con Emulsion de la Matrix Acelular se asocia con la Proliferacion de Miofibroblastos y Angiogenesis a traves del Reclutamiento de Celulas c-kit Positivas despues del Infarto de Miocardio
La degradation de la matriz extracelular nativa (ECM) se ha asociado con la remodelacion cardiaca de mala adaptation despues del infarto. Como se muestra en la presente description la emulsion de la matriz acelular xenogeneica inyectada en el miocardio infartado promovio la proliferacion de miofibroblastos y la angiogenesis mediante el reclutamiento de celulas del huesped c-kit positivas.
Sesenta y cuatro ratas se sometieron a 45 minutos de isquemia regional seguido de 3, 7, 21 y 42 dlas de reperfusion. El examen histologico se realizo mediante tincion inmunohistoqulmica, y la funcion cardiaca se analizo usando ecocardiografla. La emulsion ECM (30 -50 pl) se inyecto en el area en el miocardio de riesgo despues de la reperfusion y la localization de la emulsion se confirmo con tincion Masson Trichome. A los 7 dlas de reperfusion, la poblacion de celulas c-kit positivas dentro del area de emulsion aumento significativamente en relation con el control (32±0,6* vs. 15±3/1000 nucleos), consistente con la expresion significativamente mejorada de factor de celulas madre de 31 kDa detectado por Transferencia de Tipo Western. Junto con este cambio, los miofibroblastos se acumularon en la region de emulsion con un grado significativo en comparacion con el control (59±8* vs. 30±3/HPF). Inmunorreactividad fuerte de VEGF se observo en el area de la emulsion y la angiogenesis se mejoro significativamente con respecto al control, evidenciado por aumento de la densidad de los vasos de musculo liso positivos a a-actina (70±10* vs. 20±4/HPF) y los vasos positivos a vWF (95±14* vs. 34±8/HPF), respectivamente. A los 42 dlas de reperfusion, la ecocardiografla mostro mejoras en el volumen sistolico final (0,3±0,1* vs. 0,6±0,3 ml)), acortamiento fraccionado (33±5* vs. 24±6%) y fraction de eyeccion (67±6* vs. 53±10%) en el grupo de emulsion. El espesor de la pared del tabique anterior medio infartado en el grupo de emulsion fue ademas significativamente mayor que en el Control (0,19±0,02* vs. 0,15±0.02cm).
La inyeccion intramiocardica de una emulsion de matriz extracelular acelular en el miocardio reperfundido/isquemico atenuo la remodelacion cardiaca de mala adaptacion y la funcion cardiaca conservada, potencialmente mediada por proliferacion de miofibroblastos mejorada y la angiogenesis a traves de reclutamiento de celulas c-kit positivas.* p<0,05 emulsion vs. control.

Claims (13)

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    Reivindicaciones
    1. Una composicion que comprende una matriz extracelular de mamlfero para usar en la prevencion de la fibrilacion auricular o fibrilacion ventricular en donde la composicion se administra a una abertura en el saco pericardico del corazon.
  2. 2. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la matriz extracelular de mamlfero se selecciona a partir del grupo que consiste de submucosa de intestino delgado, submucosa de vejiga urinaria, submucosa de estomago, submucosa de hlgado, y membrana basal de hlgado.
  3. 3. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la matriz extracelular de mamlfero no es submucosa de intestino delgado.
  4. 4. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la matriz extracelular de mamlfero se produce in vitro a partir del cultivo de celulas de mamlferos.
  5. 5. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende ademas la matriz extracelular sintetica.
  6. 6. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la matriz extracelular de mamlfero se selecciona a partir del grupo de tejidos consistente de dermis, fascia, pericardio, tejido del parenquima, y matriz extracelular del miocardio.
  7. 7. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la matriz extracelular de mamlfero es un andamio de colageno de una fuente de tejido de mamlfero.
  8. 8. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la matriz extracelular de mamlfero es un parche, inyectable, en una forma fluidizada, emulsionada, un polvo o un aerosol, o se atomiza sobre el tejido cardlaco.
  9. 9. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el uso es en un sujeto que se ha sometido a una operacion de corazon.
  10. 10. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el uso es en un sujeto que ha tenido un infarto de miocardio.
  11. 11. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende ademas, un farmaco antiarrltmico, un farmaco hipolipemiante, o un farmaco antiinflamatorio.
  12. 12. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion ademas comprende celulas, en donde las celulas no comprenden celulas madre embrionarias humanas.
  13. 13. La composicion para usar de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde las celulas son celulas madre que no comprenden celulas madre embrionarias humanas.
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