ES2553871T3 - Derivados heterociclilo 1-fenil-sustituidos y su uso como moduladores del receptor D2 de prostaglandina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que X representa -NH-, -O- o un enlace; Y representa alcanodiílo (C1-C4); Z representa O o S; n representa 0 o 1; R1 representa - alquilo (C4-C6); - alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido o -NR8R9; - alquenilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; - alquinilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; - cicloalquilo (C3-C6) que está mono- o di-sustituido con alquilo (C1-C4), mono-sustituido con alcoxi (C1-C4), mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido; - arilo opcionalmente sustituido; o - un sistema de anillo parcialmente insaturado de 10 miembros; R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, alquilsulfonilo (C1-C4), fenilsulfonilo o alquilsulfonilamino (C1-C4); R3 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno; R4 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4), halógeno, alquilsulfonilo (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, -CONH2, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo (C1-C4), fenilsulfonilo o dimetilamino-sulfonilo; y R6 representa hidrógeno o halógeno; o R5 y R6 forman juntos un grupo metilendioxi; R7 representa hidrógeno o metilo; R8 representa hidrógeno o metilo; R9 representa arilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido; y R10 representa -C(O)OH, -C(O)NH-CN, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-S(O)2CF3 o heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que R1 sea diferente de arilo opcionalmente sustituido si X representa -NH- o un enlace; o una sal de dicho compuesto.

Description

imagen1
Derivados heterociclilo 1-fenil-sustituidos y su uso como moduladores del receptor D2 de prostaglandina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados heterociclilo 1-fenil-sustituidos de fórmula (I) y su uso como
5 moduladores del receptor de prostaglandina, más particularmente, como moduladores del receptor D2 de prostaglandina (“receptor DP”), en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos mediados por prostaglandina, con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y con procedimientos para su preparación. En particular, tales derivados pueden ser utilizados por sí solos o en composiciones farmacéuticas para el tratamiento tanto de enfermedades/ trastornos alérgicos/ inmunes crónicos y agudos tales como asma, asma
10 alérgica, asma eosinofílica, asma severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a los alimentos, trastornos sistémicos de células mastocito, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD (por sus siglas en inglés)), enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con el eosinófilo que comprenden vasculitis de los vasos pequeños
15 tales como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de algunos órganos de los anteriores), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis del reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica
20 crónica y síndrome DRESS (sarpullido por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófilo y leucocitosis basófilo.
Antecedentes de la invención
En las condiciones alérgicas, como respuesta a la exposición a alérgenos, las células mastocito son activadas y liberan mediadores tales como la histamina, tromboxano A2 (TxA2), leucotrienos cisteinilo (CysLTs) y prostaglandina
25 D2 (PGD2). Estos mediadores interactúan con sus receptores respectivos y causan efectos fisiológicos tales como una mayor permeabilidad vascular, edema, prurito, congestión nasal y pulmonar, bronco-constricción y secreción de mucusidad. Una mayor permeabilidad vascular permite por ejemplo, la infiltración de leucocitos eosinófilo y basófilos hacia el tejido y de este modo aumenta la respuesta alérgica.
Los tratamientos actuales de las enfermedades alérgicas comprenden agentes que pueden bloquear o interrumpir
30 de otra manera tales interacciones, por ejemplo, las anti-histaminas (antagonistas del receptor histamina H1), antagonistas del receptor leucotrieno, agonistas del receptor beta-adrenérgico y corticosteroides. En general, los tratamientos con anti-histaminas y antagonistas leucotrieno son de eficacia limitada y el uso a largo plazo de los corticosteroides está a menudo asociado con efectos secundarios no deseados.
PGD2 es un agonista conocido porque actúa en dos receptores acoplados a proteína G, el receptor DP1 de PGD2 y
35 el recientemente identificado receptor CRTH2 (molécula quimio-atractiva homóloga al receptor expresada en las células Th2) (también referido como “receptor DP2”).
Se considera que los niveles elevados de PGD2 causan inflamación, como se ha observado en enfermedades alérgicas tales como rinitis alérgica, asma alérgica, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica. Por lo tanto, el bloqueo de la interacción de PGD2 con sus receptores se considera como una estrategia útil para el tratamiento de tales
40 enfermedades.
El documento GB 2388540 desvela el uso de ramatroban (ácido (3R)-3-(4-fluorobencen-sulfonamido)-1,2,3,4tetrahidrocarbazol-9-propiónico), como un antagonista del receptor TxA2 (también referido como “receptor TP”) con actividad antagonista adicional en CRTH2, para la profilaxis y para el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica. En T. Ishizuka y col., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71
45 90, se desvelan los efectos de ramatroban en la inflamación de fase tardía. Más aún, se ha informado la biodisponibilidad de ramatroban y su capacidad de inhibir la migración de los eosinófilos inducida por prostaglandina D2 in vitro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)).
En los documentos WO 03/097598 y WO 03/097042 se desvelan análogos de ramatroban con actividad antagonista para CRTH2. Ulven y col., J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900 desvela análogos adicionales de ramatroban.
50 Los antagonistas de CRTH2 que contienen un resto de ácido fenoxi-acético han sido descritos por ejemplo en los documentos WO 05/105727, WO 06/056752, WO 07/037187 y WO 07/052023.
El documento WO 2005/087743 desvela derivados de 1-fenil-tetrahidroisoquinolina como inhibidores del receptor IGF-1 receptor que puede usarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide.
imagen2
imagen3
1) La presente invención se refiere a derivados heterociclilo 1-fenil-sustituido de la fórmula (I),
R2R7 R7
imagen4
5 (I)
en la que X representa -NH-, -O-o un enlace; Y representa alcanodiílo (C1-C4); Z representa O o S;
10 n representa 0 o 1; R1 representa
 alquilo (C4-C6);  alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente 15 sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi
(C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido o -NR8R9;  alquenilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;  alquinilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;  cicloalquilo (C3-C6) que está mono-o di-sustituido con alquilo (C1-C4), mono-sustituido con alcoxi (C1-C4),
20 mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido;  arilo opcionalmente sustituido; o  un sistema de anillo parcialmente insaturado de 10 miembros; R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, alquilsulfonilo (C1-C4), 25 fenilsulfonilo o alquilsulfonilamino (C1-C4);
R3 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno; R4 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4), halógeno, alquilsulfonilo (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, -CONH2, arilo 30 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo (C1-C4), fenilsulfonilo o dimetilamino-sulfonilo; y R6 representa hidrógeno o halógeno; o R5 y R6 forman juntos un grupo metilendioxi; R7 representa hidrógeno o metilo; 35 R8 representa hidrógeno o metilo;
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R10 representa -C(O)OH, -C(O)NH-CN, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-S(O)2CF3 o heteroarilo opcionalmente sustituido;
con la condición de que R1 es diferente de arilo opcionalmente sustituido si X representa -NH-o un enlace;
5 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos
o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. A menos que se indique de otra manera, puede haber sustituyentes en un doble enlace en las configuraciones (Z) o (E). Los compuestos de fórmula (I) pueden por lo tanto presentarse como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros.
10 Las mezclas de estereoisómeros pueden estar separadas, de una manera conocida para una persona experta en la materia.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y están destinadas a aplicarse de manera uniforme a través de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones a menos que otra definición expresamente presentada proporcione una definición más amplia o
15 más restrictiva.
En esta solicitud de patente, los enlaces unidos de manera variable pueden usarse para sustituyentes o grupos. En tal caso, se quiere indicar que el sustituyente o grupo está unido a cualquier átomo de carbono del sistema de anillo en el que está dibujado en enlace unido de manera variable, con la condición de que tal átomo de carbono no está sustituido específicamente. Por ejemplo, la fórmula (I) comprende las siguientes tres fórmulas:
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Para evitar cualquier duda, los compuestos de fórmula I en los que n representa 0 se representan por la fórmula IISO; y los compuestos de fórmula I en los que n representa 1 se representan por la fórmula ITET:
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El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo (Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero), se
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refiere a un grupo tal como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo (C1-C4) contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo (C1-C4) incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los ejemplos representativos de grupos alquilo (C4-C6) incluyen n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo,
5 pent-3-ilo, 2-metil-but-1-ilo, 3-metil-but-1-ilo, 2-metil-but-2-ilo, 3-metil-but-2-ilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo y los hexilos isoméricos. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido según se define específicamente. En el caso que “R1” represente “alquilo (C4-C6)”, la expresión alquilo (C4-C6) significa grupos alquilo (C4-C6) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc–butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 2-metil-but-1-ilo, 3-metil-but-1-ilo, 2-metil-but-2-ilo, 3-metil-but-2-ilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo y los hexilos isoméricos. Los preferidos son n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pent-1-ilo, 2-metil-but-1-ilo, 3-metil-but-1-ilo y 2,2dimetil-prop-1-ilo, son más preferidos n-butilo, iso-butilo, terc-butilo y 2,2-dimetil-prop-1-ilo y los más preferidos son n-butilo, iso-butilo y 2,2-dimetil-prop-1-ilo.
En el caso que “R1” represente alquilo (C1-C4) mono-sustituido la expresión “alquilo (C1-C4)” significa grupos alquilo (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n
15 butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo; se prefieren aún más metilo y etilo. Los grupos alquilo (C1-C4) están mono-sustituidos con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido o -NR8R9 (y especialmente con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido).
En el caso que “R1” represente “cicloalquilo (C3-C6) que está mono-o di-sustituido con alquilo (C1-C4)” la expresión “alquilo (C1-C4)” significa grupos alquilo (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los preferidos son metilo, etilo e
25 isopropilo y el más preferido es metilo.
En el caso que “R2” represente “alquilo (C1-C4)” la expresión significa grupos alquilo (C1-C4) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. El preferido es metilo.
En el caso que “R5” represente “alquilo (C1-C4)” la expresión significa grupos alquilo (C1-C4) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los preferidos son metilo e iso-propilo; el más preferido es metilo.
En el caso que “alquilo (C1-C4)” sea un sustituyente de un grupo arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi, un arilalcoxi (C1-C2), un heteroarilalcoxi (C1-C2), un heteroarilsulfanilo, un arilsulfonilo o un heteroarilsulfonilo, la expresión “alquilo (C1-C4)” significa grupos alquilo (C1-C4) tal como se ha definido
35 anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los preferidos son metilo y etilo; el más preferido es metilo.
La expresión “alcanodiílo (C1-C4)” como se usa en Y se refiere a una cadena de carbono que contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono, cadena que está unida al átomo de oxígeno y a R10 como se representa en fórmula (I). Los dos residuos respectivos pueden unirse a los mismos o a diferentes átomos de carbono del grupo alcanodiílo. Los ejemplos preferidos de los grupos alcanodiílo (C1-C4) son metanodiílo, etan-1,1-diilo, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo y butan-1,4-diilo. Los más son preferidos metanodiílo y etan-1,1-diilo. El más preferido es metanodiílo.
El término “alquenilo”, usado solo o en combinación, se refiere un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene dos a cuatro átomos de carbono. El término “alquenilo (Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero),
45 se refiere a un grupo alquenilo tal como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquenilo (C2-C4) contiene de dos a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquenilo (C2-C4) incluyen etenilo, propenilo, 2-metil-propenilo y butenilo. El preferido es etenilo. El grupo alquenilo (C2-C4) está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido.
El término “alquinilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a cuatro átomos de carbono. El término “alquinilo (Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquinilo tal como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquinilo (C2-C4) contiene de dos a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquinilo (C2-C4) incluyen etinilo, propinilo y butinilo. El preferido es etinilo. El grupo alquinilo (C2-C4) está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido.
55 El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término “alcoxi (Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi (C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen En el caso que “R1” represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con alcoxi (C1-C4)” la expresión “alcoxi (C1-C4)” significa grupos alcoxi (C1-C4) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los preferidos son metoxi y iso
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5 butoxi. El más preferido es metoxi.
En el caso que “R1” represente “cicloalquilo (C3-C6) que está mono-sustituido con alcoxi (C1-C4)” la expresión “alcoxi (C1-C4)” significa grupos alcoxi (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc–butoxi. Los preferidos son metoxi y etoxi. El más preferido es etoxi.
10 En el caso que “R2” represente “alcoxi (C1-C4)” la expresión significa grupos alcoxi (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, secbutoxi y terc-butoxi. El preferido metoxi.
En el caso que “R3” represente “alcoxi (C1-C4)” la expresión significa grupos alcoxi (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec
15 butoxi y terc-butoxi. El preferido es metoxi.
En el caso que “R4” represente “alcoxi (C1-C4)” la expresión significa grupos alcoxi (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, secbutoxi y terc-butoxi. El preferido es metoxi.
En el caso que “R5” represente “alcoxi (C1-C4)” la expresión significa grupos alcoxi (C1-C4) como se ha definido
20 anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, secbutoxi y terc-butoxi. El preferido es metoxi.
En el caso que “alcoxi (C1-C4)” sea un sustituyente en un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-C2), heteroarilalcoxi (C1-C2), heteroarilsulfanilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo, la expresión “alcoxi (C1-C4)” significa grupos alcoxi (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son
25 metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El preferido es metoxi.
El término “arilalcoxi (C1-C2)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C2) como se ha definido anteriormente en el que un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo como se define más adelante. Los ejemplos de grupos arilalcoxi (C1-C2) son aril-metoxi, 1-aril-etoxi y 2-aril-etoxi. El preferido es aril-metoxi.
El término “heteroarilalcoxi (C1-C2)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C2) como se ha definido anteriormente en el que
30 un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heteroarilo como se define más adelante. Los ejemplos de grupos heteroarilalcoxi (C1-C2) son heteroaril-metoxi, 1-heteroaril-etoxi y 2-heteroaril-etoxi. El preferido es heteroaril-metoxi.
El término “alquilsulfonilo (C1-C4)”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-S(O)2-en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente, que está unido al resto de la molécula a través del átomo de
35 azufre. El término “alquilsulfonilo (Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alquilsulfonilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilsulfonilo (C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
40 En el caso que “R2” represente “alquilsulfonilo (C1-C4)” la expresión significa grupos alquilsulfonilo (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo. Los preferidos son metilsulfonilo y etilsulfonilo; el más preferido es metilsulfonilo.
En el caso que “R4” represente “alquilsulfonilo (C1-C4)” la expresión significa grupos alquilsulfonilo (C1-C4) como se
45 ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo. Los preferidos son metilsulfonilo y etilsulfonilo; el más preferido es etilsulfonilo.
En el caso que “R5” represente “alquilsulfonilo (C1-C4)” la expresión significa grupos alquilsulfonilo (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso
50 propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo. Los preferidos son metilsulfonilo y etilsulfonilo; el más preferido es etilsulfonilo.
En el caso que “alquilsulfonilo (C1-C4)” sea un sustituyente en un grupo arilo, en un grupo heteroarilo, en un grupo heterociclilo, en un grupo ariloxi, en un grupo heteroariloxi, en un grupo arilalcoxi (C1-C2), en un grupo heteroarilalcoxi (C1-C2), en un grupo heteroarilsulfanilo, en un grupo arilsulfonilo o en un grupo heteroarilsulfonilo, la
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expresión “alquilsulfonilo (C1-C4)” significa grupos alquilsulfonilo (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo. El preferido es metilsulfonilo.
El término “alquilsulfonilamino (C1-C4)”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupos alquil-S(O)2-en los que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente, que está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno. El término “alquilsulfonilamino (Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alquilsulfonilamino como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilsulfonilamino (C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilsulfonilamino incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, iso-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino y terc-butilsulfonilamino. El preferido es metilsulfonilamino.
El término “cicloalquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono. El término “cicloalquilo (Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero), se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo cicloalquilo (C3-C6) contiene de tres a seis átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo que contiene cinco o seis átomos de carbono puede de manera opcional estar anillado en un anillo de benceno. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-C6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. El grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido según se indique específicamente.
En el caso que “R1” represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6)” la expresión “cicloalquilo (C3-C6)” significa grupos cicloalquilo (C3-C6) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Los preferidos son ciclopropilo, indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo; el más preferido es indanilo (especialmente indan-2-il). En otra realización los preferidos son ciclopentilo y ciclohexilo.
En el caso que “R1” represente “cicloalquilo (C3-C6)” la expresión significa grupos cicloalquilo (C3-C6) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Los preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; el más preferido es ciclopropilo. Los grupos cicloalquilo (C3-C6) están mono-o di-sustituidos con alquilo (C1-C4), mono-sustituido con alcoxi (C1-C4), mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido (y preferentemente mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido).
El término “fluoroalquilo (Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo (C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono en el que de uno a nueve átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor.
En el caso que “R2” represente “fluoroalquilo (C1-C4)” la expresión significa un grupo fluoroalquilo (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2trifluoroetilo. El preferido es trifluorometilo.
En el caso que “R5” represente “fluoroalquilo (C1-C4)” la expresión significa un grupo fluoroalquilo (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2trifluoroetilo. El preferido es trifluorometilo.
En el caso que “fluoroalquilo (C1-C4)” sea un sustituyente en un grupo arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi, un arilalcoxi (C1-C2), un heteroarilalcoxi (C1-C2), un heteroarilsulfanilo, un arilsulfonilo o un heteroarilsulfonilo, la expresión “fluoroalquilo (C1-C4)” significa grupos fluoroalquilo (C1-C4) como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. El preferido es trifluorometilo.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
En el caso que “R2” represente “halógeno” la expresión significa preferentemente flúor, cloro y bromo y más preferentemente flúor.
En el caso que “R3” represente “halógeno” el término significa preferentemente flúor y cloro y más preferentemente flúor.
En el caso que “R4” represente “halógeno” el término significa preferentemente flúor, cloro y bromo y más preferentemente flúor.
En el caso que “R5” represente “halógeno” el término significa preferentemente flúor, cloro y bromo y más preferentemente flúor y cloro.
En el caso que “R6” represente “halógeno” el término significa preferentemente flúor, cloro y bromo y más
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En el caso que “halógeno” sea un sustituyente en un grupo arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi, un arilalcoxi (C1-C2), un heteroarilalcoxi (C1-C2), un heteroarilsulfanilo, un arilsulfonilo o un heteroarilsulfonilo, el término significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos preferidos son flúor y cloro; el más preferido es cloro.
El término “arilo”, usado solo o en cualquier combinación, significa un grupo fenilo o naftilo. El preferido es un grupo fenilo. Un grupo “arilo opcionalmente sustituido” significa un grupo arilo como se ha definido anteriormente que está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso que R1 represente “arilo opcionalmente sustituido” la expresión significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o trisustituidos (preferentemente sin sustituir o mono-sustituido y más preferentemente mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno y alcoxi (C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos arilo opcionalmente sustituidos son fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo y 4-metoxi-fenilo.
En el caso que R1 represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido” la expresión “arilo opcionalmente sustituido” significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o di-sustituidos y más preferentemente sin sustituir o mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciano, fenilo y 5-metil-tetrazol-1-ilo. Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo y 5-metil-tetrazol-1-ilo. Más preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Además la expresión “arilo opcionalmente sustituido” puede representar 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo. Los ejemplos de dichos grupos arilo opcionalmente sustituidos son fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-metilfenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3trifluorometil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo, bifenil-4-ilo, 4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenilo y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo (y especialmente fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,3dicloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo y 3trifluorometil-fenilo). Además, los ejemplos de tales grupos arilo opcionalmente sustituidos son naftilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2-bromo-fenilo, 2cloro-6-fluoro-fenilo, 2-cloro-5-fluoro-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetil-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-cianofenilo (y especialmente 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 2,3-dimetilfenilo y 2,4-dimetil-fenilo). En una realización preferida, en el caso que X represente -NH-, la expresión “arilo opcionalmente sustituido” preferentemente significa un grupo fenilo que no está sustituido o mono-sustituido, en el que el sustituyente se selecciona de entre halógeno o alcoxi (C1-C4) (especialmente de entre flúor, cloro o metoxi). En otra realización preferida, en el caso que X represente -O-, la expresión “arilo opcionalmente sustituido” significa preferentemente un grupo fenilo que está sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o di-sustituidos), en el que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y ciano (y preferentemente de entre flúor, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo). En aún otra realización preferida, en el caso de X representa un enlace, la expresión “arilo opcionalmente sustituido” significa un grupo fenilo o naftilo (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o disustituidos y más preferentemente sin sustituir o mono-sustituidos), en el que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo y 5-metil-tetrazol-1-ilo (y preferentemente de entre flúor, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo).
En el caso que R1 represente “alquenilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido” la expresión “arilo opcionalmente sustituido” significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir o mono-sustituidos y más preferentemente mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos arilo opcionalmente sustituidos son 2-fluoro-fenilo y 2-metil-fenilo.
En el caso que R1 represente “alquinilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido” la expresión “arilo opcionalmente sustituido” significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir o mono-sustituido y más preferentemente sin sustituir), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera
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independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Un ejemplo de tal grupo arilo opcionalmente sustituido es fenilo.
En el caso que R1 represente “cicloalquilo (C3-C6) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido” la expresión “arilo opcionalmente sustituido” significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o di-sustituidos y más preferentemente sin sustituir o mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos arilo opcionalmente sustituidos son fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo y 2-trifluorometil-fenilo. Además los ejemplos de tales grupos arilo opcionalmente sustituidos son 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-metilfenilo, 4-metil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo y 4-trifluorometil-fenilo.
En el caso que R4 represente “arilo opcionalmente sustituido” la expresión significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o trisustituidos (preferentemente sin sustituir o mono-sustituido y más preferentemente mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno. Un ejemplo de tal grupo arilo opcionalmente sustituido es 4-fluoro-fenilo.
En el caso que R5 represente “arilo opcionalmente sustituido” la expresión significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o trisustituidos (preferentemente sin sustituir o mono-sustituido y más preferentemente mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno. Un ejemplo de tal grupo arilo opcionalmente sustituido es 4-fluoro-fenilo.
En el caso que R9 represente “arilo opcionalmente sustituido” la expresión significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o trisustituidos (preferentemente sin sustituir o mono-sustituido y más preferentemente sin sustituir), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Un ejemplo de tal grupo arilo opcionalmente sustituido es fenilo.
El término “ariloxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo aril-O-en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente. Un grupo “ariloxi opcionalmente sustituido” significa un grupo ariloxi como se ha definido anteriormente que está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso que R1 represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido” la expresión “ariloxi opcionalmente sustituido” significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenoxi), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir o mono-sustituido y más preferentemente mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo. Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4) y más preferentemente de entre halógeno y alquilo (C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos ariloxi opcionalmente sustituidos son fenoxi, 2-fluoro-fenoxi, 3-fluoro-fenoxi, 4-fluoro-fenoxi, 2-cloro-fenoxi, 3-cloro-fenoxi, 4-cloro-fenoxi, 2-metil-fenoxi, 3-metil-fenoxi, 4-metil-fenoxi y bifenil-2ilo. Además los ejemplos de tales grupos ariloxi opcionalmente sustituidos son 2,4-dimetil-fenoxi, 2-metoxi-fenoxi y 4-metoxi-fenoxi.
El término “arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo arilalcoxi (C1-C2) como se ha definido anteriormente en el que el grupo arilo está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso que R1 represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido” la expresión “arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido” significa los grupos anteriormente mencionados, en los que el término “arilo” significa un grupo fenilo o un grupo naftilo (preferentemente un grupo fenilo). Los grupos arilo están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir o monosustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos arilo son fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo y 4-metoxi-fenilo.
El término “arilsulfonilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo aril-S(O)2-en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente, el que está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre. Un grupo “arilsulfonilo opcionalmente sustituido” significa un grupo arilsulfonilo como se ha definido anteriormente que está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
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En el caso que R9 represente “arilsulfonilo opcionalmente sustituido” el término significa los grupos anteriormente mencionados (preferentemente fenilsulfonilo), grupos que de manera independiente están sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o di-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fluoroalquilo (C1-C4). Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno (especialmente flúor). Los ejemplos de dichos grupos arilsulfonilo opcionalmente sustituidos son fenilsulfonilo, 2fluoro-fenilsulfonilo, 3-fluoro-fenilsulfonilo y 3,4-difluoro-fenilsulfonilo.
El término “heteroarilo”, usado solo o en combinación, significa un anillo aromático mono-cíclico o bi-cíclico de 5-a 10-miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos, más preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2,1,3]oxadiazolilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. Son ejemplos adicionales tetrazolilo, pirrol[2,3-b]piridinilo, pirrol[2,3-c]piridinilo, pirrol[3,2-b]piridinilo, pirrol[3,2-c]piridinilo, 5H-pirrol[2,3-b]pirazinilo y imidazo[4,5-b]piridinilo. Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo), oxadiazolilo (de manera destacable [1,2,4]oxadiazol-3-ilo y [1,3,4]oxadiazol-2-ilo), tiazolilo (de manera destacable tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-2-ilo y imidazol-4-ilo), pirazolilo (de manera destacable pirazol-1-ilo y pirazol-3-ilo), triazolilo (de manera destacable [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-2-ilo y [1,2,3]triazol-4-ilo), tetrazolilo (de manera destacable tetrazol-5-ilo), piridilo (de manera destacable piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo), pirimidilo (de manera destacable pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo), pirazinilo (de manera destacable pirazin-2-ilo), indolilo (de manera destacable indol-1ilo, indol-2-ilo y indol-3-ilo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-1-ilo indazol-2-ilo e indazol-3-ilo), benzimidazolilo (de manera destacable bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo), benzoxazolilo (de manera destacable benzoxazol-2-ilo) benzisoxazolilo (de manera destacable bencisoxazol-3-ilo), benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo), pirrol[2,3-b]piridinilo (de manera destacable pirrol[2,3-b]piridin-1-ilo), pirrol[2,3c]piridinilo (de manera destacable pirrol[2,3-c]piridin-1-ilo), pirrol[3,2-b]piridinilo (de manera destacable pirrol[3,2b]piridin-1-ilo), pirrol[3,2-c]piridinilo (de manera destacable pirrol[3,2-c]piridin-1-ilo), 5H-pirrol[2,3-b]pirazinilo (de manera destacable 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-5-ilo), imidazo[4,5-b]piridinilo (de manera destacable imidazo[4,5-b]piridin6-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo). Otros ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-4-ilo), oxadiazolilo (de manera destacable [1,2,4]oxadiazol-3-ilo), tiazolilo (de manera destacable tiazol-4-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-2-ilo e imidazol-4-ilo), pirazolilo (de manera destacable pirazol-3-ilo), triazolilo (de manera destacable [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-2-ilo y [1,2,3]triazol-4-ilo), piridilo (de manera destacable piridin-3-ilo), pirimidilo (de manera destacable pirimidin-5-ilo), indolilo (de manera destacable indol-1-ilo, indol-2-ilo y indol-3-ilo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-2-ilo), benzimidazolilo (de manera destacable bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo), benzisoxazolilo (de manera destacable bencisoxazol-3-ilo), benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6-ilo y quinolin-7-ilo). Un grupo “heteroarilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente que está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso que R1 represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido” el término “heteroarilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo y isoxazol-5-ilo), tiazolilo (de manera destacable tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-2-ilo e imidazol-4-ilo), pirazolilo (de manera destacable pirazol-1-ilo y pirazol-3-ilo), triazolilo (de manera destacable [1,2,3]triazol-4-ilo), piridilo (de manera destacable piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), pirimidilo (de manera destacable pirimidin-4-ilo y pirimidin5-ilo), pirazinilo (de manera destacable pirazin-2-ilo), indolilo (de manera destacable indol-1-ilo, indol-2-ilo y indol-3ilo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-1-ilo, indazol-2-ilo y indazol-3-ilo), benzimidazolilo (de manera destacable benzimidazol-1-ilo y benzimidazol-2-ilo), benzoxazolilo (de manera destacable benzoxazol-2-ilo), benzisoxazolilo (de manera destacable benzisoxazol-3-ilo), benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo), pirrol[2,3-b]piridinilo (de manera destacable pirrol[2,3-b]piridin-1-ilo), pirrol[2,3-c]piridinilo (de manera destacable pirrol[2,3-c]piridin-1-ilo), pirrol[3,2-b]piridinilo (de manera destacable pirrol[3,2-b]piridin-1-ilo), pirrol[3,2-c]piridinilo (de manera destacable pirrol[3,2-c]piridin-1-ilo), 5H-pirrol[2,3-b]pirazinilo (de manera destacable 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-5-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6-ilo y quinolin-7-ilo). Más ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son tiazolilo (de manera destacable tiazol-4-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-2-ilo y imidazol-4-ilo), triazolilo (de manera destacable [1,2,3]triazol-4-ilo), indolilo (de manera destacable indol-1-ilo, indol-2-ilo y indol-3-ilo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-2-ilo), benzimidazolilo (de manera destacable benzimidazol-1-ilo y benzimidazol-2-ilo), benzisoxazolilo (de manera destacable benzisoxazol-3-ilo), benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6-ilo y quinolin-7-ilo). Son más preferidos
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En el caso que X represente -O-, los ejemplos preferidos son isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo y isoxazol-5-ilo), tiazolilo (de manera destacable tiazol-2-ilo, tiazol-4ilo y tiazol-5-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-4-ilo), pirazolilo (de manera destacable pirazol-1-ilo y pirazol-3-ilo), piridilo (de manera destacable piridin-3-ilo), pirimidilo (de manera destacable pirimidin-4-ilo y pirimidin5-ilo), pirazinilo (de manera destacable pirazin-2-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-1-ilo y indazol-3-ilo), benzimidazolilo (de manera destacable benzimidazol-1-ilo), benzoxazolilo (de manera destacable benzoxazol-2-ilo) y benzisoxazolilo (de manera destacable benzisoxazol-3-ilo). En el caso que X represente un enlace, los ejemplos preferidos son tiazolilo (de manera destacable tiazol-4-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-2-ilo y imidazol-4-ilo), triazolilo (de manera destacable [1,2,3]triazol-4-ilo), piridilo (de manera destacable piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), indolilo (de manera destacable indol-1-ilo, indol-2-ilo y indol-3-ilo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol1-ilo y indazol-2-ilo), benzimidazolilo (de manera destacable benzimidazol-1-ilo y benzimidazol-2-ilo), benzisoxazolilo (de manera destacable benzisoxazol-3-ilo), benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo), pirrol[2,3b]piridinilo (de manera destacable pirrol[2,3-b]piridin-1-ilo), pirrol[2,3-c]piridinilo (de manera destacable pirrol[2,3c]piridin-1-ilo), pirrol[3,2-b]piridinilo (de manera destacable pirrol[3,2-b]piridin-1-ilo), pirrol[3,2-c]piridinilo (de manera destacable pirrol[3,2-c]piridin-1-ilo), 5H-pirrol[2,3-b]pirazinilo (de manera destacable 5H-pirrol[2,3-b]pirazin-5-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6-ilo y quinolin-7-ilo); más preferido, en el caso que X represente un enlace, imidazolilo (de manera destacable imidazol-4-ilo), indolilo (de manera destacable indol-1-ilo y indol-3-ilo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-1-ilo), benzisoxazolilo (de manera destacable benzisoxazol-3-ilo) y pirrol[2,3-b]piridinilo (de manera destacable pirrol[2,3b]piridin-1-ilo). Los grupos heteroarilo están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o di-sustituidos y más preferentemente sin sustituir o mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, ciano y fenilo, en el que fenilo está no sustituido o mono-o di-sustituido con metilo. Preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o mono-o di-sustituido con metilo. Más preferentemente los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos son 2-metiltiazol-4-ilo, 1-fenil-imidazol-2-ilo, 3-(2,3-dimetil-fenilo)-imidazol-4-ilo (preferido), 3-fenil-[1,2,3]triazol-4-ilo, indol-1-ilo, 5-metoxi-indol-2-ilo, indol-3-ilo, 5-fluoro-indol-3-ilo, 5-cloro-indol-3-ilo, 1-metil-indol-3-ilo (preferido), 2-metil-indol-3-ilo (preferido), 1-etil-2-metil-indol-3-ilo, 5-metoxi-indol-3-ilo (preferido), 6-metoxi-benzofuran-3-ilo, benzotiofen-3-ilo, 5cloro-benzotiofen-3-ilo, indazol-2-ilo, benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzisoxazol-3-ilo, 5-metil-benzisoxazol3-ilo, 5-metoxi-benzisoxazol-3-ilo (preferido), benzotiazol-2-ilo, quinolin-6-ilo y quinolin-7-ilo. Son ejemplos adicionales 4-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, 4metil-tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-5-ilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, 4-metil-pirazol-1-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1ilo, 2-metil-pirazol-3-ilo, 2,5-dimetil-pirazol-3-ilo, 2-etil-5-metil-pirazol-3-ilo, 1,5-dimetil-pirazol-3-ilo, 3-metil-imidazol-4ilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metil-indol-1-ilo, 6-metil-indol-1-ilo, 6-metoxiindol-1-ilo, 4,6-dimetoxi-indol-1-ilo, 6-cloro-indol-1-ilo, 2-trifluorometil-indol-1-ilo, indazol-1-ilo, 4-fluoro-indazol-1-ilo, 5fluoro-indazol-1-ilo, 6-fluoro-indazol-1-ilo, 7-fluoro-indazol-1-ilo, 4-fluoro-3-metil-indazol-1-ilo, 6-fluoro-3-metil-indazol1-ilo, 7-fluoro-3-metil-indazol-1-ilo, 4-cloro-indazol-1-ilo, 5-cloro-indazol-1-ilo, 6-cloro-indazol-1-ilo, 7-cloro-indazol-1ilo, 4-cloro-3-metil-indazol-1-ilo, 6-cloro-3-metil-indazol-1-ilo, 3-metil-indazol-1-ilo, 1-metil-indazol-3-ilo, 3-cloroindazol-1-ilo, benzoxazol-2-ilo, 3-cloro-5H-pirrol[2,3-b]pirazin-5-ilo y 6-metoxi-pirrol[2,3-b]piridin-1-ilo.
En el caso que R1 represente “cicloalquilo (C3-C6) que está mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido” el término “heteroarilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los preferidos son grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroarilo es tiazolilo (de manera destacable tiazol-5-ilo). Los grupos heteroarilo están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o disustituidos y más preferentemente di-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometilo. Más preferentemente los sustituyentes se seleccionan de entre alquilo (C1-C4). Un ejemplo de tal grupo heteroarilo opcionalmente sustituido es 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo.
En el caso que R4 represente “heteroarilo opcionalmente sustituido” el término “heteroarilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los preferidos son grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroarilo es pirimidilo (de manera destacable pirimidin-5-ilo). Los grupos heteroarilo están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o di-sustituidos y más preferentemente sin sustituir), en los que
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los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4). Más preferentemente los sustituyentes se seleccionan de entre alquilo (C1-C4). Un ejemplo de tal grupo heteroarilo opcionalmente sustituido es pirimidin-5-ilo.
En el caso que R5 represente “heteroarilo opcionalmente sustituido” el término “heteroarilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los preferidos son grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son oxadiazolilo (de manera destacable [1,2,4]oxadiazol-3-il), triazolilo (de manera destacable [1,2,3]triazol-1-ilo y [1,2,3]triazol-2-ilo) y pirimidilo (de manera destacable pirimidin-5-ilo). Los grupos heteroarilo están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir o mono-sustituidos y más preferentemente sin sustituir), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y mercapto (preferido). Los ejemplos de tales grupo heteroarilo opcionalmente sustituido son 5-mercapto-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (tautómeros de 5-tioxo-4,5-dihidro[1,2,4]oxadiazol-3-il), [1,2,3]triazol-1-ilo (preferido), [1,2,3]triazol-2-ilo (preferido) y pirimidin-5-ilo.
En el caso que R10 represente “heteroarilo opcionalmente sustituido” el término “heteroarilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los preferidos son grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (preferentemente 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-5-ilo), oxadiazolilo (de manera destacable [1,2,4]oxadiazol-3-ilo y [1,3,4]oxadiazol-2-ilo) y tetrazolilo (de manera destacable tetrazol-5-ilo). Los grupos heteroarilo están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir o mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) e hidroxi (preferido). Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo opcionalmente sustituido son 3-hidroxiisoxazol-5-ilo (tautómeros de isoxazol-3(2H)-on-5-il), 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (tautómeros de 1,2,4-oxadiazol5(4H)-on-3-il), 5-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo (tautómeros de 1,3,4-oxadiazol-5(4H)-on-2-ilo) y tetrazol-5-ilo.
El término “heteroariloxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroaril-O-en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido anteriormente. Un grupo “heteroariloxi opcionalmente sustituido” significa un grupo heteroariloxi como se ha definido anteriormente que está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso que R1 represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con heteroariloxi opcionalmente sustituido” la expresión “heteroariloxi opcionalmente sustituido” significa los grupos anteriormente mencionados. Los preferidos son grupos heteroariloxi mono-cíclicos de 5-o 6-miembros que contienen en la fracción heteroarilo 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroariloxi de 5-o 6-miembros son furaniloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tieniloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, tiadiazoliloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piridiloxi, pirimidiloxi, piridaziniloxi y piraziniloxi. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroariloxi es piridiloxi (de manera destacable piridin-3-iloxi). Ejemplos preferidos adicionales son imidazo[4,5-b]piridiniloxi (de manera destacable imidazo[4,5-b]piridin-6-iloxi) y quinoliniloxi (de manera destacable quinolin-8-iloxi). Los grupos heteroariloxi están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o di-sustituidos y más preferentemente di-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), 2-hidroxi-etoxi, ciano, C(O)NH2 y trifluorometilo (preferentemente de entre halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) y más preferentemente de entre alquilo (C1-C4)). Un ejemplo de tales grupos heteroariloxi opcionalmente sustituidos es 2,6-dimetil-piridin-3iloxi. Son ejemplos adicionales piridin-3-iloxi, 2-fluoro-piridin-3-iloxi, 5-fluoro-piridin-3-iloxi, 2-cloro-piridin-3-iloxi, 4cloro-piridin-3-iloxi, 5-cloro-piridin-3-iloxi, 6-cloro-piridin-3-iloxi, 2-metil-piridin-3-iloxi, 5-metil-piridin-3-iloxi, 6-metilpiridin-3-iloxi, 5-metil-2-metoxi-piridin-3-iloxi, 5-metoxi-piridin-3-iloxi, 6-metoxi-piridin-3-iloxi, 2,6-dimetoxi-piridin-3iloxi, 5,6-dimetoxi-piridin-3-iloxi, 2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-iloxi, 2-ciano–piridin-3-iloxi, 2-carbamoil-piridin-3-iloxi, 6trifluorometil-piridin-3-iloxi, 2,6-dicloro-piridin-4-iloxi, 3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-6-iloxi y quinolin-8-iloxi.
El término “heteroarilsulfanilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroaril-S-en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido anteriormente. Un grupo “heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heteroarilsulfanilo como se ha definido anteriormente que está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso que R1 represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido” la expresión “heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido” significa los grupos anteriormente mencionados. Los preferidos son grupos heteroarilsulfanilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros que contienen, en la fracción heteroarilo 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilsulfanilo mono-cíclicos
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de 5-o 6-miembros son furanilsulfanilo, oxazolilsulfanilo, isoxazolilsulfanilo, oxadiazolilsulfanilo, tienilsulfanilo, tiazolilsulfanilo, isotiazolilsulfanilo, tiadiazolilsulfanilo, pirrolilsulfanilo, imidazolilsulfanilo, pirazolilsulfanilo, triazolilsulfanilo, piridilsulfanilo, pirimidilsulfanilo, piridazinilsulfanilo y pirazinilsulfanilo. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroarilsulfanilo es triazolilsulfanilo (de manera destacable [1,2,3]triazol-4-ilsulfanilo). Los grupos heteroarilsulfanilo están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente monosustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fenilo (y preferentemente de entre fenilo). Un ejemplo de tal grupo heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido es 3-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilsulfanilo.
El término “heteroarilsulfonilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroaril-S(O)2-en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido anteriormente, grupo que está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre. Un grupo “heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heteroarilsulfonilo como se ha definido anteriormente que está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso que R9 represente “heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido” la expresión significa los grupos anteriormente mencionados. Los preferidos son grupos heteroarilsulfonilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros que contienen en la fracción heteroarilo 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilsulfonilo monocíclicos de 5-o 6-miembros son furanilsulfonilo, oxazolilsulfonilo, isoxazolilsulfonilo, oxadiazolilsulfonilo, tienilsulfonilo, tiazolilsulfonilo, isotiazolilsulfonilo, tiadiazolilsulfonilo, pirrolilsulfonilo, imidazolilsulfonilo, pirazolilsulfonilo, triazolilsulfonilo, piridilsulfonilo, pirimidilsulfonilo, piridazinilsulfonilo y pirazinilsulfonilo. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroarilsulfonilo es isoxazolilsulfonilo (de manera destacable isoxazol-4-sulfonilo). Los grupos heteroarilsulfonilo están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente di-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) (y preferentemente de entre (alquilo (C1-C4)). Un ejemplo de tal grupo heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido es 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilo.
El término “heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilalcoxi (C1-C2) como se ha definido anteriormente en el que el grupo heteroarilo está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso que R1 represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido” la expresión “heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido” significa los grupos anteriormente mencionados, en el que el término “heteroarilo” significa un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente y preferentemente grupo heteroarilo mono-cíclico de 5-o 6-miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos (preferentemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5-o 6-miembros como se utilizan en “heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido” son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroarilo es pirazolilo (de manera destacable pirazol-3-ilo). Los grupos heteroarilo como son utilizados en “heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido” están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o trisustituidos (preferentemente mono-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) (y preferentemente de entre alquilo (C1-C4)). Un ejemplo de tal grupo heteroarilo opcionalmente sustituido como se utiliza en “heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido” es 1-metil-1H-pirazol-3-ilo. Un ejemplo preferido de un grupo heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido es 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi.
El término “heterociclilo”, usado solo o en combinación, se refiere a una fracción mono-cíclica saturada de 5 a 7 miembros en el anillo que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, entendiéndose que un grupo heterociclilo no contiene 2 átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede encontrarse en una forma oxidada, es decir como un sulfóxido o como sulfonilo. Un grupo heterociclilo puede opcionalmente ser anillado en un anillo benceno. Un grupo “heterociclilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente que está sin sustituir o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso que R1 represente “alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido” el término “heterociclilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo son pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, cromanilo, dihidrobenzooxazinilo, dihidrobenzotiazinilo y dihidrobenzodioxinilo. Los ejemplos preferidos son tiazolidinilo (de manera destacable tiazolidin-3-ilo), indolinilo (de manera destacable indolin-1-ilo), isoindolinilo (de manera destacable isoindolin-2-ilo), tetrahidroquinolinilo (de manera destacable 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo) y dihidrobenzooxazinilo (de manera destacable 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il). Un ejemplo preferido adicional es pirrolidinilo (de manera destacable pirrolidin-1-ilo). Los grupos heterociclilo están de manera independiente sin sustituir, mono-, di-o tri-sustituidos (preferentemente sin sustituir, mono-o di-sustituidos), en los que los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo y fenilo. Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo opcionalmente sustituidos son 4-oxo-2-fenil-tiazolidin-3-ilo, indolin-1-ilo,
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isoindolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo y 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilo. Son ejemplos adicionales 2-oxo–pirrolidin-1-ilo, 4-metil-2-oxo-tiazolidin-3-ilo, 2-oxo-tiazolidin-3-ilo y 1-oxo-isoindolin-2-ilo.
La expresión “sistema de anillo parcialmente insaturado de 10 miembros”, significa un grupo tetrahidronaftilo (de manera destacable 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo) o un grupo cromenilo (de manera destacable 2H-cromen-3-ilo).
2) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) que también son compuestos de fórmula (IP),
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en la que
X representa -NH-, -O-o un enlace;
Y representa alcanodiílo (C1-C4);
Z representa O o S;
R1 representa
 alquilo (C4-C6);  alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente
sustituido, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido o -NR8R9;  alquenilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;  alquinilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;  cicloalquilo (C3-C6) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;  arilo opcionalmente sustituido; o  un sistema de anillo parcialmente insaturado de 10 miembros; R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, alquilsulfonilo (C1-C4),
fenilsulfonilo o alquilsulfonilamino (C1-C4); R3 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno; R4 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4), halógeno o alquilsulfonilo (C1-C4); R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, -CONH2, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo (C1-C4), fenilsulfonilo o dimetilamino-sulfonilo; R6 representa hidrógeno o halógeno; o R5 y R6 forman juntos un grupo metilendioxi; R7 representa hidrógeno o metilo; R8 representa hidrógeno o metilo; y
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(1)
R1 es diferente de arilo opcionalmente sustituido si X representa -NH-o un enlace; y
(2)
al menos uno de R5 y R6 es diferente de hidrógeno;
5 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
3) Una realización adicional de la invención, se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que
X representa -NH-, -O-o un enlace; Y representa alcanodiílo (C1-C4); Z representa O;
10 n representa 0 o 1; R1 representa
 alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi (C1
15 C2) opcionalmente sustituido o heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido;  cicloalquilo (C3-C6) que está mono-o di-sustituido con alquilo (C1-C4), mono-sustituido con alcoxi (C1-C4), mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno o alquilsulfonilo (C1-C4); R3 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno;
20 R4 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o fenilsulfonilo; R6 representa hidrógeno o halógeno; o R7 representa hidrógeno; y
25 R10 representa -C(O)OH, -C(O)NH-CN, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-S(O)2CF o heteroarilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
4) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1) o 2), en la que
X representa -NH-, -O-o un enlace;
Y representa alcanodiílo (C1-C4);
30 Z representa O;
R1 representa
 alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi (C1
35 C2) opcionalmente sustituido o heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido; o  cicloalquilo (C3-C6) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno o alquilsulfonilo (C1-C4); R3 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno; R4 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno; 40 R5 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o fenilsulfonilo; R6 representa hidrógeno o halógeno; y R7 representa hidrógeno o metilo; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 45 5) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que X representa -NH-, -O-o un enlace;
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Y representa alcanodiílo (C1-C4); Z representa O; R1 representa  alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
5 sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido; o  ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o halógeno; R3 representa hidrógeno o flúor; 10 R4 representa hidrógeno, metoxi o flúor;
R5 representa trifluorometilo, halógeno, ciano, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R6 representa hidrógeno o flúor; y R7 representa hidrógeno;
15 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 6) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
realizaciones 1) a 5), en la que X representa -O-o un enlace; Y representa metanodiílo;
20 Z representa O; n representa 0 o 1; R1 representa  alquilo (C1-C2) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido o arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido (preferentemente con arilo opcionalmente sustituido o 25 heteroarilo opcionalmente sustituido); o  ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; R2 representa hidrógeno, trifluorometilo o flúor (preferentemente hidrógeno o flúor); R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa hidrógeno; 30 R5 representa halógeno o ciano (preferentemente cloro); R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; y R10 representa -C(O)OH; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 35 7) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1) o 2), en la que X representa -NH-; Y representa alcanodiílo (C1-C4) (preferentemente metanodiílo); Z representa O o S; R1 representa alquilo (C1-C4) (preferentemente metilo o etilo) que está mono-sustituido con fenilo, fenilo que no 40 está sustituido o mono-sustituido con halógeno o alcoxi (C1-C4) (y preferentemente con cloro o metoxi);
5
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R2 representa hidrógeno;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa halógeno (preferentemente flúor o cloro);
R6 representa hidrógeno;
R7 representa hidrógeno;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 8) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1) o 2), en la que
X representa -O-;
Y representa alcanodiílo (C1-C4);
Z representa O;
R1 representa
 alquilo (C4-C6);
 alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con alcoxi (C1-C4) o arilo opcionalmente sustituido; o
 arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, alquilsulfonilo (C1-C4),
fenilsulfonilo o alquilsulfonilamino (C1-C4); R3 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno; R4 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4), halógeno o alquilsulfonilo (C1-C4); R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, -CONH2, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo (C1-C4), fenilsulfonilo o
dimetilamino-sulfonilo;
R6 representa hidrógeno o halógeno; o
R5 y R6 forman juntos un grupo metilendioxilo;
R7 representa hidrógeno o metilo;
con la condición de que al menos uno de R5 y R6 son diferente de hidrógeno;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 9) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) u 8), en la que
X representa -O-;
Y representa alcanodiílo (C1-C4);
Z representa O;
R1 representa alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o halógeno;
R3 representa hidrógeno, metoxi o flúor;
R4 representa hidrógeno, metoxi o flúor;
R5 representa trifluorometilo, halógeno, ciano, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R6 representa hidrógeno o flúor;
5
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40
R7 representa hidrógeno;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 10) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1 en la que
X representa -O-;
Y representa alcanodiílo (C1-C2) (preferentemente metanodiílo);
Z representa O;
n representa 0 o 1;
R1 representa alquilo (C1-C2) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido (preferentemente con arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido); R2 representa hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o halógeno (preferentemente hidrógeno, trifluorometilo o flúor);
R3 representa hidrógeno o halógeno (preferentemente hidrógeno o flúor);
R4 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno (preferentemente hidrógeno o flúor);
R5 representa halógeno, ciano, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido
(preferentemente flúor, cloro o ciano);
R6 representa hidrógeno;
R7 representa hidrógeno; y
R10 representa -C(O)OH, -C(O)NH-S(O)2CF o heteroarilo opcionalmente sustituido (preferentemente -C(O)OH);
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 11) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1) o 2), en la que
X representa un enlace;
Y representa alcanodiílo (C1-C4);
Z representa O;
R1 representa
 alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido o -NR8R9;
 alquenilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;
 alquinilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; o
 cicloalquilo (C3-C6) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa hidrógeno o halógeno;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa halógeno o ciano;
R6 representa hidrógeno;
R7 representa hidrógeno;
R8 representa hidrógeno o metilo; y
R9 representa arilsulfonilo opcionalmente sustituido o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido;
5
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20
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y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
12) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que X representa un enlace; Y representa metanodiílo; Z representa O; n representa 0 o 1; R1 representa
 alquilo (C1-C4) (preferentemente alquilo (C1-C3)) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido (preferentemente con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxi sustituido opcionalmente o arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido);
 ciclopropilo que está di-sustituido con metilo, mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o monosustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido (preferentemente mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente); R2 representa hidrógeno o halógeno (preferentemente hidrógeno o flúor); R3 representa hidrógeno o halógeno (preferentemente hidrógeno o flúor); R4 representa hidrógeno; R5 representa halógeno o ciano (preferentemente flúor o cloro); R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; y R10 representa -C(O)OH;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 13) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) 11) o 12), en la que
X representa un enlace; Y representa metanodiílo; Z representa O; R1 representa  alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido; o  ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; R2 representa hidrógeno o flúor; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa flúor, cloro o ciano; R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
imagen13
14) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 1), en la que X representa -NH-, -O-o un enlace; Y representa metanodiílo; Z representa O;
5 n representa 0; R1 representa
 alquilo (C1-C4) (preferentemente alquilo (C1--C2)) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido;
10  ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; R2 representa hidrógeno o halógeno (preferentemente hidrógeno o flúor); R3 representa hidrógeno o halógeno (preferentemente hidrógeno o flúor); R4 representa hidrógeno; R5 representa halógeno (preferentemente flúor o cloro);
15 R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; R10 representa -C(O)OH; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
15) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
20 realizaciones 1) a 5), 7) o 14), en la que X representa -NH-; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
16) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6), 8) a 10) o 14), en la que 25 X representa -O-;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 17) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6) u 11) a 14), en la que
X representa un enlace;
30 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 18) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), 7) a 11) o 15) a 17), en la que
Y representa metanodiílo, etan-1,1-diilo o propan-1,3-diilo (y preferentemente metanodiílo o etan-1,1-diilo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 35 19) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
realizaciones 1) a 11) o 15) a 17), en la que Y representa metanodiílo o etan-1,1-diilo en configuración (R) (y preferentemente metanodiílo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
20) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
40 realizaciones 1) a 19), en la que Z representa O; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
21) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
imagen14
n representa 0; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
22) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las 5 realizaciones 1) a 20), en la que
n representa 1; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
23) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 8) o 15) a 22), en la que
10 R1 representa alquilo (C4-C6); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
24) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 15) a 22), en la que
R1 representa
15  alquilo (C1-C4) (preferentemente alquilo (C1-C2)) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido o -NR8R9; o
20  cicloalquilo (C3-C6) (preferentemente ciclopropilo) que está mono-o di-sustituido con alquilo (C1-C4), monosustituido con alcoxi (C1-C4), mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
25) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las 25 realizaciones 1), 3) o 15) a 22), en la que
R1 representa
 alquilo (C1-C4) (preferentemente alquilo (C1-C3)) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido o
30 heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido; o  ciclopropilo que está mono-o di-sustituido con alquilo (C1-C4), mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido (preferentemente mono-o di-sustituidos con alquilo (C1-C4) o mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente y más preferentemente mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido);
35 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
26) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), 11) o 15) a 22), en la que
R1 representa
 alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo opcionalmente
40 sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido o heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido; o  cicloalquilo (C3-C6) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
45 27) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5) u 11) a 22), en la que
R1 representa
 alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi (C1-C2)
5
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opcionalmente sustituido; o  ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
28) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5) u 11) a 22), en la que
R1 representa alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido (y preferentemente con arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
29) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6) o 10) a 28), en la que
el sustituyente para un grupo alquilo (C1-C4), un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alquilo (C1-C2), si representa R1, se selecciona de entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
30) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 22) o 24) a 29), en la que el grupo alquilo (C1-C4) mono-sustituido, si representa R1, se selecciona de entre metilo; etilo sustituido en la posición 2; y n-propilo sustituido en la posición 3; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
31) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3) o 15) a 22), en la que
R1 representa cicloalquilo (C3-C6) (preferentemente ciclopropilo) que está mono-o di-sustituido con alquilo (C1-C4), mono-sustituido con alcoxi (C1-C4), mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
32) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3), 12) o 15) a 22), en la que
R1 representa cicloalquilo (C3-C6) (preferentemente ciclopropilo) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
33) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6) u 11) a 22), en la que
R1 representa cicloalquilo (C3-C6) (preferentemente ciclopropilo) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
34) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), 8) a 10) o 15) a 33), en la que
R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) o halógeno (y preferentemente hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, flúor, cloro o bromo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
35) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6), 8) a 10) o 15) a 33), en la que
R2 representa hidrógeno, fluoroalquilo (C1-C4) o halógeno (y preferentemente hidrógeno, trifluorometilo o flúor); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
36) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6) o 8) a 33), en la que
R2 representa halógeno (y preferentemente flúor); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
37) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 33), en la que 38) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6), 8) a 10), 12) o 14) a 37), en la que
imagen15
5 R3 representa hidrógeno o halógeno (y preferentemente hidrógeno o flúor); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
39) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 37), en la que
R3 representa hidrógeno; 10 y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
40) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), 8) a 10) o 15) a 39), en la que
R4 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno (y preferentemente hidrógeno, metoxi o flúor); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
15 41) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), 8) a 10) o 15) a 39), en la que
R4 representa hidrógeno o halógeno (y preferentemente hidrógeno o flúor); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
42) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las 20 realizaciones 1) a 39), en la que
R4 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
43) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), 8) o 15) a 42), en la que
25 R5 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o fenilsulfonilo; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
44) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), 8), 9) o 15) a 42), en la que
30 R5 representa fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido (y preferentemente trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, 4-fluorofenilo, [1,2,3]triazol-1-ilo o [1,2,3]triazol-2-ilo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
45) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las 35 realizaciones 1) a 6), 8) a 13) o 15) a 42), en la que
R5 representa halógeno o ciano (y preferentemente flúor, cloro o ciano); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
46) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 42), en la que
40 R5 representa halógeno (y preferentemente flúor o cloro); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
47) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), 8) a 10) o 15) a 42), en la que
R5 representa arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido (y preferentemente 445 fluorofenilo, [1,2,3]triazol-1-ilo o [1,2,3]triazol-2-il); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
48) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 47), en la que
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10
15
20
25
30
35
al menos uno de R5 y R6 es diferente de hidrógeno;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
49) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), 8) o 15) a 42), en la que
R5 representa hidrógeno; y
R6 representa halógeno (preferentemente flúor);
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
50) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 48), en la que
R6 representa hidrógeno;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
51) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 50), en la que
R7 representa hidrógeno;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
52) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3) a 5), 7) a 11), 13) o 15) a 51), en la que
R10 representa -C(O)OH, -C(O)NH-S(O)2CF3 o heteroarilo opcionalmente sustituido;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
53) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 3) a 5), 7) a 11), 13) o 15) a 51), en la que
R10 representa -C(O)OH o heteroarilo opcionalmente sustituido;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
54) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 51), en la que
R10 representa -C(O)OH;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
55) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 54), en la que la configuración absoluta del centro estereogénico es como se representa en fórmula (ISt1);
imagen16
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
56) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 54), en la que la configuración absoluta del centro estereogénico es como se representa en fórmula (ISt2);
imagen17
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
57) Los compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se los define en la realización 1) son seleccionados de entre el grupo que consiste de:
5 éster bencílico del ácido 1-(2-Carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-((S)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-metil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(5-bromo-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 7-bromo-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
10 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-4,5-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 5-bromo-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(5-bromo-2-carboximetoxi-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
15 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-ciano-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
20 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-dimetilsulfamoil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
25 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-isopropil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(6-carboximetoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
30 éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-[2-((S)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((trans)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
35 éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-3,5-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
40 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 5-bromo-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico;
45 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido {2-[2-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético;
50 ácido {4-fluoro-2-[2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-7-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-6-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-1H-indol-3-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético;
imagen18
5 ácido (2-{2-[3-(1-etil-2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-{2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético; ácido (2-{2-[3-(6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {2-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(3-benzotiazol-2-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-bifenil-4-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético;
15 ácido {4-fluoro-2-[2-(2-indol-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-1H-benzoimidazol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-1,3-dihidro-isoindol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-ciclopropil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2H-cromen-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-metoxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético;
25 ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-indol-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benzoimidazol-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-indazol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético;
35 ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1-fenil-1H-imidazol-2-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-oxo-2-fenil-tiazolidin-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido [4-cloro-2-(2-{3-[3-(2,3-dimetil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-propionil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]acético; ácido (2-{2-[2-(bifenil-2-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-cloro-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-p-toliloxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
45 ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-trifluorometil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-m-toliloxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-p-tolil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
55 ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
65 ácido {4-cloro-2-[2-(4-m-tolil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-o-tolil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-cloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2-cloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
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5 ácido {4-cloro-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-fenil-propinoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-fenil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-fenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-fenoxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético;
15 ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(3-metoxi-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(3-cloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(4-cloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético;
25 ácido {4-fluoro-2-[2-(2-o-toliloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-indan-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[(E)-3-(2-fluoro-fenil)-acriloil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-((E)-3-o-tolil-acriloil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(5-fenil-pentanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-fenoxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
35 ácido {2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-o-toliloxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluoro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-((trans)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
45 ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(3-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilsulfanil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,2-dimetil-propil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
55 butil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-fenil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; fenil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-fenil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; isobutil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-etilo éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metoxi-fenil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-cloro-fenil)-etilo éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
65 2-(2-cloro-fenil)-etilo éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-cloro-fenil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
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2-(2-cloro-fenil)-etilo éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-etansulfonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
5 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-metansulfonil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(5-bencensulfonil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-etansulfonil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-etansulfonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 5-bencensulfonil-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-pirimidin-5-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(4-carboximetoxi-4’-fluoro-bifenil-3-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
15 ácido (2-{2-[2-(3-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(4-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metil-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-metil-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(4-metil-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-metoxi-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(4-metoxi-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metoxi-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido [2-(2-bencilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-fluoro-fenoxi]-acético;
25 ácido [4-fluoro-2-(2-fenetilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido {2-[2-(2-bencensulfonilamino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido (2-{2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-fluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
35 ácido (2-{2-[2-(3,4-difluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(N-bencensulfonil-N-metil-amino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-{2-[N-(3-fluoro-bencensulfonil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)fenoxi]-acético; ácido [2-(2-{2-[N-(3,4-difluoro-bencensulfonil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-fluorofenoxi]-acético; éster bencílico del ácido 1-(5-carbamoil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-carboximetoxi-5-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
45 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-(3-carboxi–propoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido {4-ciano-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (R)-1-[2-(1-carboxi-etoxi)-5-cloro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonilamino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; y
55 ácido {4-cloro-2-[2-(2-metoxi-benciltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético;
o sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos;
se debe entender que para cualquiera de los compuestos listados anteriormente, que un centro estereogénico, que no está asignado de manera específica, puede estar en la configuración absoluta (R) o en la absoluta (S) y que un enlace doble, que no esté específicamente asignado, puede estar en la configuración (E)o (Z); por ejemplo, el centro estereogénico en la posición 1 de la estructura central 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina puede estar en la configuración absoluta (R) o en la absoluta (S) (y preferentemente en la configuración absoluta (S)). Notablemente, los compuestos que contienen más de un centro estereogénico pueden cada uno estar, en cada centro estereogénico que no se asigne de manera específica, en la configuración absoluta (R) o en la configuración absoluta (S); por ejemplo un compuesto listado como ácido {4-fluoro-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,465 tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético puede ser ácido 2-{4-fluoro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)
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1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético, ácido 2-{4-fluoro-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarbonil)1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético, ácido 2-{4-fluoro-2-[(R)-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético, ácido 2-{4-fluoro-2-[(R)-2-((1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarbonil)1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético o una mezcla de los mismos (y preferentemente ácido 2-{4-fluoro-2
5 [(S)-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético o ácido 2-{4-fluoro-2[(S)-2-((1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético).
58) Compuestos de fórmula (I) preferidos adicionales tal como se los define en la realización 1) son seleccionados de entre el grupo que consiste en:
éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
10 2-bromo–éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; 2-metoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
15 2-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-bencil éster 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-trifluorometil-bencil éster 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-metoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
20 3-metil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-trifluorometil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4-dicloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-dicloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dicloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
25 2,6-dimetoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4-dimetil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-dimetil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dimetil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4-difluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
30 2,3-difluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-difluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4,6-trimetil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-6-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dicloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
35 2,4-dimetoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-dimetoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dimetil-piridin-3-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-ciano–éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
40 2,5-difluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 5-cloro-2-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-5-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ciclohexiléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 1-metil-1H-pirazol-3-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2
45 carboxílico; ciclopentiléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; isobutil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; butil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-éster etílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
50 ciclopropiléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3,5-dimetil-pirazol-1-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 5-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico;
55 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2
60 carboxílico; 5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico;
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2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico;
5 3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3,5-dimetil-isoxazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; fenéster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
15 2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico; 2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico;
25 2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico o; 4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico;
35 indazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H
45 isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 3,5-dimetil-isoxazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H
55 isoquinolin-2-carboxílico; pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; fenéster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico; 2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico;
65 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico;
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2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico;
5 2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico;
15 indazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico;
25 4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico;
35 pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; pirimidin-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; fenéster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H
45 isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin
55 2-carboxílico; benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; indazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H
65 isoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2
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carboxílico; 3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2,3-difluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin
5 2-carboxílico; 2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2,3-difluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
15 3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-metil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-trifluorometil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
25 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
35 ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-pirrol[3,2-b]piridin-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-metoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(5-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)
45 acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(6-cloro-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-pirrol[2,3-b]pirazin-5-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
55 ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(trans-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(trans-2-m-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[6-fluoro-2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{6-fluoro-2-[trans-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}
65 fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(trans-2-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido {4-cloro-2-[6-fluoro-2-(trans-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{6-fluoro-2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
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5 ácido {4-cloro-2-[6-fluoro-2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{6-fluoro-2-[4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indazol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,4-dimetil-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-1H-indol-3-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético;
15 ácido {4-cloro-2-[2-(2,2-dimetil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido [2-(2-bencilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-fluoro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico bencil éster de ácido; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico;
25 ácido {4-cloro-2-[2-trans-(2-fenil-ciclopropancarbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8-iloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indazol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético;
35 ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-indazol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético;
45 ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido [2-(2-Bencilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-fenoxi]-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,5-dicloro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico;
55 éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,5-difluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético;
65 éster bencílico del ácido (S)-1-[5-cloro-2-(2-oxo-2-trifluorometansulfonilamino-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; y éster bencílico del ácido 1-[5-cloro-2-(3-hidroxi–isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
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o sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos;
5 se debe entender que para cualquiera de los compuestos listados anteriormente, que un centro estereogénico que no está específicamente asignado puede estar en la configuración absoluta (R) o en la absoluta (S) y que un doble enlace que no está específicamente asignado, puede estar en la configuración (E)o (Z); por ejemplo, el centro estereogénico en la posición 1 de la estructura central de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o isoindolina puede estar en la configuración absoluta (R) o en la absoluta (S) (y preferentemente en la configuración absoluta (S)).
10 Notablemente, los compuestos que contienen más de un centro estereogénico pueden, en cada centro estereogénico que no está asignado de manera específica, encontrarse en la configuración absoluta (R) o en la absoluta (S); por ejemplo un compuesto listado como ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(2-fluoro-fenil)ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético puede ser ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético, ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2
15 fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético, ácido (4-cloro-2-{(R)-2-[(1S,2S)-2-(2fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético, ácido (4-cloro-2-{(R)-2-[(1R,2R)-2-(2fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético o una mezcla de los mismos (y preferentemente ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético o ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}
20 fenoxi)-acético).
A menos que se indique expresamente lo contrario, los términos generales y nombres usados anteriormente en el presente documento y en lo sucesivo en el presente documento preferentemente tienen dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados: Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas y enfermedades, esto quiere decir también un único compuesto, sal, composición farmacéutica o
25 enfermedad.
El término "sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición ácidas y/o básicas no tóxicas, orgánicas o inorgánicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201
217.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 58), o las sales
30 farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en enfermedades/ trastornos alérgicos/ inmunes crónicos y agudos que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a los alimentos,
35 trastornos sistémicos de células mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide; trastornos relacionados con el eosinófilo que comprenden vasculitis de los vasos pequeños tales como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de algunos órganos de los anteriores), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis del
40 reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome DRESS (sarpullido por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófilo y leucocitosis basófilo.
45 En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 58), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma severa, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica,
50 alergias alimentarias, trastornos sistémicos de las células mastocitos, shock anafiláctico, urticaria y eczema.
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 58), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas desde el grupo que consiste en enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de los vasos pequeños como 55 el síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangiitis microscópica (y subconjuntos órganoespecíficos de la última), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis de reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS
60 (sarpullido por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos).
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Aún en otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 58), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas desde el grupo que consiste en enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófilo y leucocitosis
5 basófilo.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 58) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables y con composiciones farmacéuticas 10 y Formulaciones de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 58).
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 58) (o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo) como principio activo y de manera opcional portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 58) y sus sales
15 farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica (tal como especialmente oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica
o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de una manera que será familiar para cualquier persona experto en la materia (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª
20 edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) transformando los compuestos descritos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias de valor terapéutico en una forma de administración galénica en conjunto con materiales portadores adecuados sólidos o líquidos no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y si se desea con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
25 Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en un procedimiento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento, que comprende la administración al sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 58), o una sal farmacéuticamente aceptable de la mismo.
La presente invención también incluye compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, en especial compuestos
30 de fórmula (I) marcados con 2H (deuterio), que son compuestos idénticos a los compuestos de fórmula (I) salvo que uno o más átomos han sido cada uno reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada frecuentemente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, en especial los compuestos de fórmula (I) marcados con 2H (deuterio) y las sales de los mismos forman parte del ámbito de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H
35 (deuterio) puede llevar a una mayor estabilidad metabólica, que da como resultado, por ejemplo, una mayor vida media, o en menores requerimientos de dosificación, o que pueden conducir a una menor inhibición de las enzimas citocromo P450, lo que resulta por ejemplo en un perfil mejor de seguridad. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están marcados isotópicamente, o están marcados con tan solo uno o más átomos de deuterio. En una sub-modalidad, los compuestos de fórmula (I) no están para nada marcados isotópicamente. Los
40 compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden ser preparados de manera análoga a los procedimientos descritos más adelante en el presente documento, pero usando la variante isotópica de los reactivos
o materiales de partida adecuadas.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I), (IST1), (IST2), (IP), (I-1), (I-2), (I-3), (IISO) o (ITET), en este texto debe entenderse como refiriéndose también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) 45 de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente. Las preferencias indicadas por los compuestos de fórmula
(I) se aplican por supuesto mutatis mutandis a los compuestos de fórmula (IST1), los compuestos de fórmula (IST2), los compuestos de fórmula (IP), a los compuestos de fórmula (I-1), los compuestos de fórmula (I-2), los compuestos de fórmula (I-3), los compuestos de fórmula (IISO) y los compuestos de fórmula (ITET) así como a las sales y a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), de fórmula (IST1), de fórmula (IST2), de fórmula (IP),
50 de fórmula (I-1), de fórmula (I-2), de fórmula (I-3), de fórmula (IISO) o de fórmula (ITET). Se aplica el mismo criterio a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o los usos de estos compuestos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con la presente invención.
A menos que las temperaturas relativas usadas, el término “aproximadamente” (o de manera alternativa, “en torno
55 de”) ubicado antes de un valor numérico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de X menos del 10 % de X a X más el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende de X menos del 5 % de X a X más el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” (o de manera alternativa “en torno de”) ubicado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que Cada vez que se usa la palabra “entre” para describir un rango numérico, se debe entender que los puntos extremos
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5 del intervalo indicado son explícitamente incluidos en el rango. Por ejemplo: si se desvela un rango de temperatura que es entre 40 ºC y 80 ºC, esto significa que los puntos extremos 40 ºC y 80 ºC están incluidos en el rango, o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) modulan la activación de PGD2 del receptor CRTH2. El efecto biológico de tales compuestos puede probarse en una diversidad de ensayos in vitro, ex vivo e in
10 vivo. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para unirse al receptor CRTH2 puede medirse mediante procedimientos similares a los descritos en la bibliografía (Arimura A. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; y Sawyer N. y col., Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectivamente) y mediante los ensayos descritos más adelante en la parte experimental.
Un aspecto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I). Los
15 compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia de reacciones delineada en los Esquemas a continuación, en los que X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definen para la Fórmula (I). Otras abreviaturas usadas se definen en la sección experimental. En algunos casos los grupos genéricos X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 pueden ser incompatibles con el montaje ilustrado en los Esquemas a continuación, y por lo tanto, requerirán el uso de grupos de protección (PG).
20 Por ejemplo puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos tales como los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se deseen estos grupos en el producto final, a fin de que no participen en las reacciones. El uso de grupos de protección es bien conocido en la técnica (véase por ejemplo “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Se asume que tales grupos de protección se encuentran en posición según sea necesario. En la siguiente descripción, por ejemplo, cuando se utilice “PG” como
25 un grupo amino-protector, preferentemente se hace referencia a un grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo, más preferentemente benciloxicarbonilo. Además, “L” se refiere a un grupo saliente, tal como un grupo hidroxi activado (por ejemplo como mesilato, tosilato, éster activo etc.), un grupo hidroxi activado in-situ (tal como se utiliza, por ejemplo, en las reacciones de Mitsunobu), o un halógeno, en particular cloro
o bromo. Más aún, “R” se refiere a un grupo alquilo (C1-C4), preferentemente metilo, etilo o terc-butilo.
30 En general, todas las transformaciones pueden llevarse a cabo de acuerdo con metodologías estándar bien conocidas como se desvela en la bibliografía o tal como se desvela en los procedimientos a continuación. Los compuestos obtenidos también pueden ser convertidos en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una manera conocida per se.
Generalmente, los compuestos de fórmula (I), en los que R10 representa -COOH, se obtienen a partir de un éster de
35 Estructura 1, en el que R representa alquilo (C1-C4) (preferentemente metilo, etilo, o terc-butilo) mediante hidrólisis del grupo éster usando procedimientos rutinarios, por ejemplo mediante la agitación de un intermedio de Estructura 1, en el que R representa metilo o etilo, con una solución acuosa de LiOH, NaOH o KOH en un codisolvente orgánico tal como un alcohol (como MeOH o EtOH), THF, acetona, MeCN, o DMF; o mediante la agitación de un intermedio de Estructura 1, en el que R representa terc-butilo, en un ácido como TFA.
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Estructura 1, en la que R representa alquilo (C1-C4)
Un intermedio de Estructura 1 se obtiene por ejemplo mediante la reacción de un intermedio de Estructura 2, o de una sal de lo mismo, tal como una sal clorhidrato, con un reactivo de fórmula L-C(O)X-R1, en la que X y R1 son como 45 se define para la Fórmula (I) y L es un grupo saliente tal como un halógeno (en particular cloro), en presencia de una base como NEt3, DIPEA, N-etil-morfolina, N-metilpiperidina, o piridina, en un disolvente adecuado, como THF, o
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DCM. La material de partida L-C(O)X-R1 puede ser un cloroformato; un acilo anhídrido; o un haluro de acilo como un cloruro ácido o como un bromuro ácido. El haluro ácido puede estar disponible en el mercado, conocido en la técnica u obtenible in situ a partir del ácido carboxílico correspondiente disponible en el mercado o bien conocido en una reacción con un reactivo de halogenación como cloruro de oxalilo u oxicloruro fosforoso en condiciones conocidas para una persona experta en la materia.
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Estructura 2
En otro aspecto, un intermedio de Estructura 2 se hace reaccionar con isocianato o isotiocianato disponible en el 10 mercado o bien conocido en presencia de una base para formar un intermedio de Estructura 1.
En otro aspecto, un intermedio de Estructura 2 se activa con trifósgeno o CDI y el intermedio reactivo se trata después con un alcohol o con una amina para dar un intermedio de Estructura 1, en el que X representa -NH-o -O-.
En un aspecto adicional, un intermedio de Estructura 2 se condensa con un ácido carboxílico disponible en mercado
o bien conocido en presencia de un agente de acoplamiento, tal como EDC, TBTU, diisopropilcarbodiimida, HATU,
15 DCC, reactivo de Ghosez o similar, en presencia de una base como NEt3, DIPEA, o piridina para formar un intermedio de Estructura 1.
En un aspecto adicional, un intermedio de Estructura 2 se hace reaccionar con bromuro de bromoacetilo en presencia de una base como NEt3 o DIPEA para dar el bromuro 3, que se usa después en una reacción de eterificación con alcoholes RAOH (en el que RA representa aril-alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido o heteroaril20 alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido) en presencia de una base como hidruro de sodio para dar un compuesto de Estructura 1-A (Esquema 1). De manera alternativa, un intermedio de Estructura 2 se usa en un acoplamiento de amida con un aminoácido N-protegido para dar una amida 4. La desprotección (por ejemplo hidrógenolisis catalítica de un grupo protector Cbz), seguida de por la reacción de la amina resultante con un cloruro de sulfonilo RBSO2Cl (en el que RB representa arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido) produce un derivado
25 de Estructura 1-B. La sulfonamida resultante puede alquilarse con Me-L (en el que L es un bromuro o yoduro) en presencia de una base como hidruro de sodio para dar un intermedio de Estructura 1-C (Esquema 2).
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Esquema 2. Síntesis de intermedios de Estructura 1-B y 1-C.
En otro aspecto un intermedio de Estructura 2 se hace reaccionar con un carbonato 5  C representa arilo opcionalmente sustituido) en presencia de una base como NEt3 o DIPEA para dar un intermedio de Estructura 1-D (Esquema 3). Un carbonato 5 se prepara mediante la reacción de un alcohol bencílico 6 con carbonato de N,N’disuccinimidilo en presencia de una base tal como DMAP.
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De manera alternativa un intermedio de Estructura 2 se condensa con cloroformato de 4-nitrofenilo en presencia de una base como NEt3 o DIPEA para dar un carbamato 7 (Esquema 4). El carbamato 7 se trata después con un alcohol REOH (en el que RE representa alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1
5 C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido o -NR8R9) en presencia de terc-butóxido de potasio para dar un compuesto de fórmula (I-A). En estas condiciones específicas, la saponificación y la sustitución tienen lugar durante la misma reacción.
10
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Esquema 4. Síntesis de un compuesto de fórmula (I-A).
En otra alternativa, un intermedio de Estructura 2 se trata con cloruro de acriloilo en presencia de una base como NEt3 o DIPEA para dar la vinil amida 8 (Esquema 5). La vinil amida 8 puede someterse a una adición de Michael con 15 RGH (9), en el que RGH representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno hidrogenado en el sistema anular, como un derivado indol, azaindol o indazol opcionalmente sustituido. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de fluoruro de potasio en alúmina (F. M. Moghaddam y col., Lett. Org. Chem. 2006, 3, 157-160) y tiene lugar en el átomo de nitrógeno del grupo heteroarilo para dar un compuesto de fórmula (I-B). En estas condiciones de reacción específicas, se genera hidróxido de potasio y la adición de Michael y
20 la saponificación tienen lugar durante la misma reacción.
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Esquema 5. Síntesis de intermedios de fórmula (I-B).
 2 se obtiene después de la retirada de un grupo protector (PG) a partir de un intermedio de Estructura 10, aplicando condiciones de reacción conocidas por la personas experta. Preferentemente, PG es un grupo tal como terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Un grupo protector benciloxicarbonilo se retira mediante hidrógenolisis o tratamiento con un ácido; un grupo terc-butoxicarbonilo se escinde en condiciones ácidas.
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Estructura 10
Un intermedio de Estructura 10, en el que n representa 1 (una tetrahidroisoquinolina) se obtiene mediante una de las
10 rutas de síntesis descritas a continuación. Por ejemplo, una reacción intermolecular de -amidoalquilación entre una 3,4-dihidroisoquinolina 11 y un fenol 12 (Esquema 6) da la tetrahidroisoquinolina 13. En esta reacción, la 3,4dihidroisoquinolina 11 se activa en primer lugar a temperatura ambiente en MeCN con un precursor de grupo protector PGL tal como di-terc-butilo dicarbonato o un cloroformato (tal como cloroformato de bencilo). Las especies activadas resultantes sufren una sustitución electrofílica con un compuesto aromático rico en electrones (tal como el
15 fenol 12) en MeCN a una temperatura de aproximadamente de 60 -80 ºC. Una alquilación subsecuente del fenol 13 con un electrófilo L-Y-CO2R, en el que Y es como se define en fórmula (I) y L es un grupo saliente tal como bromuro, en presencia de una base como Cs2CO3 o K2CO3 proporciona la obtención de un intermedio de Estructura 10 (n =
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Esquema 6. Síntesis del intermedio de Estructura 10 (n = 1).
5 En otro aspecto, el tratamiento de una dihidroisoquinolina 11 con un precursor de grupo protector PG1L tal como diterc-butilo dicarbonato o un cloroformato (tal como cloroformiato de bencilo), seguido de la adición de un reactivo de Grignard 14 proporciona la tetrahidroisoquinolina 15 (Esquema 3). El reactivo de Grignard 14 se prepara mediante el tratamiento del bromuro 16 con una solución del complejo cloruro de isopropilmagnesio/ cloruro de litio. El compuesto 16 se obtiene a través de la protección del fenol 17 con un haluro de alilo (por ejemplo, bromuro de alilo)
10 o un haluro de bencilo (por ejemplo, bromuro de bencilo) como precursor de grupo protector PG2L en presencia de una base como K2CO3 en un disolvente como acetona. La desprotección selectiva del grupo fenol protector de Estructura 15, como una retirada selectiva de un grupo alilo en presencia de un grupo carbamato protector (PG1) con Pd(PPh3)4 y un derivado de ácido barbitúrico y una alquilación posterior con un electrófilo L-Y-CO2R, en el que Y es como se define en fórmula (I) y L es un grupo saliente tal como bromuro, en presencia de una base como Cs2CO3 o
15 K2CO3 produce un intermedio de Estructura 10-A.
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Esquema 7. Síntesis del intermedio de Estructura 10-A.
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 18 con un ácido borónico R5B(OH)2 en presencia de un catalizador de paladio produce un intermedio de Estructura 10-B. También podría usarse un bromuro 18 en una reacción de acoplamiento cruzado de Stille. Un bromuro 18 también puede convertirse en una sulfona de Estructura 10-C usando un derivado sulfinato RIS(O)ONa (en el que RI representa alquilo (C1-C4) o fenilo) en presencia de un
5 catalizador de cobre como CuI y un ligando como prolinato. Finalmente, un bromuro 18 puede convertirse en un derivado triazol de Estructura 10-D usando un catalizador de cobre como CuI en presencia de un ligando bidentado como N,N’-dimetil-1,2-ciclohexandiamina (Esquema 8).
De manera alternativa, un bromuro 19 puede convertirse en una sulfona de Estructura 10-E usando un derivado sulfinato RIS(O)ONa (en el que RI representa alquilo (C1-C4) o fenilo) en presencia de un catalizador de cobre como
10 CuI y un ligando como prolinato. Un bromuro 19 puede convertirse en una sulfonamida de Estructura 10-F usando un derivado sulfonamida RJSO2NH2 (en el que RJ representa alquilo (C1-C4)) en presencia de un reactivo de cobre como CuI en presencia de ligando bidentado como N,N-dimetilglicina (Esquema 9).
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Esquema 8. Síntesis de intermedios de Estructura 10-B, 10-C y 10–D. Esquema 9. Síntesis de intermedios de Estructura 10-E y 10-F.
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En otro aspecto, un nitrilo 20, que se puede obtener siguiendo la secuencia representada en el Esquema 6 (R5 = CN), se convierte en una amida de Estructura  mediante una hidrólisis de nitrilo usando agua y el catalizador de platino desarrollado por Ghaffar y col. (Tet. Lett. 1995, 36, 8657). De manera alternativa, el nitrilo 20 se transforma en un derivado oxadiazol mediante condensación hidroxilamina y tiocarbonildiimidazol (Esquema 10).
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Esquema 10. Síntesis de intermedios de Estructura 10-G y 10-H.
10 Las 3,4-dihidroisoquinolinas 11 necesarias se preparan a partir de las fenetilaminas 21 correspondientes (o de las sales de clorhidrato correspondientes) usando una reacción modificada de Bischler-Napieralski (Esquema 11). De esta manera, la reacción de una fenetilamina 21 con formiato de etilo proporciona la formamida correspondiente, que se transforma en un intermedio oxazol tras tratamiento con cloruro de oxalilo y cloruro de hierro (III). El tratamiento del derivado oxazol con metanol en presencia de un ácido como ácido sulfúrico produce las 3,4-dihidroisoquinolinas
15 11 deseadas. Si no están disponibles en el mercado, las fenetilaminas 21 pueden sintetizarse mediante la reducción de los derivados insaturados nitro ,-correspondientes 22, que se preparan a partir de los aldehídos 23 a través de una reacción de Henry. De manera alternativa, las fenetilaminas 21, en las que R7 representa metilo, se obtienen a partir de la bencil cianida 24 correspondiente a través de una doble alquilación con yoduro de metilo en presencia de una base como hidróxido de sodio seguida de la reducción del nitrilo con hidruro de litio y aluminio. Finalmente, las dihidroisoquinolinas 11 pueden obtenerse mediante la oxidación de las tetrahidroisoquinolinas 25 correspondientes con N-bromosuccinimida seguido de un trabajo básico (Esquema 11).
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Esquema 11. Síntesis de las dihidroisoquinolinas 11.
Un intermedio de Estructura 10, en el que n representa 0 (una isoindolina) puede prepararse como se desvela en el
Esquema 12. El bromuro 26 se somete a un intercambio con halógeno de litio mediado por nBuLi y las especies 10 litiadas resultantes se tratan con la sulfinamida 27 para proporcionar la isoindolina 28. Después el auxiliar
sulfinamida se escinde en condiciones ácidas (por ejemplo en presencia de HCl) y la amina resultante se trata con
un precursor del grupo protector PG1L tal como dicarbonato de di-terc-butilo o un cloroformato (tal como cloroformato
de bencilo) para dar la isoindolina 29. Las desprotección selectiva del grupo fenol protector de Estructura 29, tal
como una retirada selectiva de un grupo alilo en presencia de un grupo carbamato protector (PG1) con Pd(PPh3)4 y 15 un ácido barbitúrico da un fenol 30. La alquilación del compuesto 30 con un electrófilo L–Y-CO2R, en el que Y es
como se define en fórmula (I) y L es un grupo saliente tal como bromuro, en presencia de una base como Cs2CO3 o
K2CO3 produce un intermedio de Estructura 10-J. El compuesto 27 se prepara a partir de un derivado salicilaldehído
31 mediante la protección del resto de fenol con un haluro de alilo (por ejemplo, PG2L = cloruro de alilo) o un haluro
de bencilo (por ejemplo, PG2L = bromuro de bencilo) en presencia de una base como carbonato de potasio en un 20 disolvente como DMF. El aldehído 32 se trata con terc-butilsulfinamida en presencia de Ti(OEt)4 en un disolvente
como THF para dar la sulfinamida 27.
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Los bromuros 26 necesarios se preparan a partir de los alcoholes bencílicos 33 correspondientes a través de una clorinación con cloruro de tionilo (Esquema 13). Si no están disponibles en el mercado, los alcoholes bencílicos 33 se sintetizan mediante la reducción de los aldehídos 34 correspondientes usando, por ejemplo, borohidruro de sodio en un disolvente como MeOH. Los aldehídos 34 pueden prepararse a partir del bromuro 35 correspondiente a través de la deprotonación con una base fuerte como LDA y la adición posterior de DMF.
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En otro aspecto, la fracción ácido carboxílico en los compuestos de fórmula (I-C) puede reemplazarse por un bioisoster. Por ejemplo, el ácido carboxílico puede someterse a un acoplamiento de amida con una hidrazina en 5 presencia de un agente de acoplamiento como TBTU y de una base tal como DIPEA para dar un intermedio hidrazida 36. La hidrazida 36 puede someterse después a una ciclización mediada por CDI en presencia de una base como NEt3 para formar un derivado 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol de fórmula (I-D) (Esquema 14). De manera alternativa, un acoplamiento de amida entre el resto de ácido carboxílico y trifluorometansulfonamida en presencia de un agente de acoplamiento como HATU y una base tal como DIPEA da un derivado
10 trifluorometilsulfonamido de fórmula ( ). En otro aspecto, el resto de ácido carboxílico puede someterse a un acoplamiento con cianamida en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU y de una base como NEt3 para dar un derivado de cianamida de fórmula (I-F) (Esquema 14).
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Esquema 14. Síntesis de compuestos de fórmula (I-D), (I-E) y (I-F).
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De manera alternativa, un éster de Estructura 1 puede tratarse con hidroxilamina acuosa en un disolvente como isopropanol para formar un hidroxamato de fórmula (I-G) (Esquema 15).
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5 Esquema 15. Síntesis de compuestos de fórmula (I-G).
En otro aspecto, el alcohol conocido 37 (R. Riess y col., Eur. J. Org. Chem 1998, 473-479) puede convertirse en el mesilato 38 mediante tratamiento con cloruro de mesilo en presencia de una base como NEt3. El mesilato 38  13 (n = 1) o 30 (n = 0) en presencia de una base como carbonato de potasio (Esquema 16). La desprotección global mediada mediante, por ejemplo, ácido bromhídrico en ácido
10 acético conduce a los intermedios 39, que pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I-H) siguiendo una de las rutas de síntesis que desvelan la transformación de un compuesto de Estructura 2 en un compuesto de fórmula I (véase párrafos anteriores).
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De manera alternativa, un fenol 13 (n = 1) o 30 (n = 0) puede alquilarse con cloroacetonitrilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio para dar un derivado nitrilo 40 (Esquema 17). La retirada del grupo protector en 5 condiciones ácidas y la introducción del residuo deseado R1-X-C(Z)-como se desvela para la transformación de un compuesto de Estructura 2 en un compuesto de fórmula (I) dan un intermedio 41. El derivado nitrilo 41 puede convertirse en un tetrazol de fórmula (I-J) mediante tratamiento con azida de sodio. En un enfoque diferente, un compuesto 41 puede reaccionar con hidroxilamina en presencia de una base como carbonato de potasio. El derivado N-hidroxicarbamimidoilo  resultante puede someterse a ciclización mediada por CDI en presencia de una
10 base como DBU para dar un derivado 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol de fórmula (I-K).
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Los derivados ácidos usados en el acoplamiento de amida con compuestos de Estructura 2 están disponibles en el mercado, son conocidos en la técnica o pueden obtenerse de acuerdo con los Esquemas 18 y 19. Una reacción de acoplamiento cruzado de Negishi entre el derivado bromo 43, en el que RK y RL representan de manera independiente hidrógeno, alquilo (C1-C4 1-C4), cloro, o flúor, y un derivado bromuro de cinc proporcionan el éster 44 que se saponifica en el ácido carboxílico 45 correspondiente (Esquema 18).
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De manera alternativa, un ácido cinámico 46, en el que RM y RN representan de manera independiente hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), o halógeno, es convertido en la amida de Weinreb 47. Una ciclopropanación de Corey-Chaykovsky da el ciclopropano 48, que se hidroliza en el ácido carboxílico 49 correspondiente (Esquema 19).
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Esquema 19. Síntesis de derivados ácidos 49.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtienen en la forma de mezclas de enantiómeros o de diastereoisómeros,
10 los enantiómeros o los diastereoisómeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por la persona experta en la materia: por ejemplo, mediante la formación y separación de sales diastereoméricas o mediante HPLC durante una fase estacionaria quiral tal como una columna Daicel ChiralPak AD-H (5 µm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5 µm), una columna Daicel ChiralCel OD (10 µm), una columna Daicel ChiralPak IA (5 µm), una columna Daicel ChiralPak IB (5 µm), una columna Daicel ChiralPak IC (5 µm), o una columna (R,R)-Whelk-01
15 (5 µm). Las condiciones típicas de un HPLC quiral son una mezcla isocrática de un eluyente A (EtOH, en presencia
o ausencia de una base como NEt3 y/o dietilamina o de un ácido como TFA) y de un eluyente B (heptano), a una caudal de 8 a 34 ml/minutos
Sección Experimental
Abreviaturas (como se usa en el presente documento):
AcOEt acetato de etilo AcOH ácido acético ac. acuoso Bdg que se une BSA albúmina de suero Bovino Bu n-butilo aprox.. circa (latin) – aproximadamente Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía de columna en gel de sílice CDI carbonildiimidazol comb. combinadas conc. concentrado DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC 1,3-diciclohexilcarbodiimida
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DCM diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMAP N,N-dimetil-4-aminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dpm desintegraciones por minuto EDTA ácido etilen diamina tetraacético EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ee exceso enantiomérico equiv. equivalente EtOH etanol ESI-EM espectroscopia de masa por ionización de electroaerosol Reactivo de Ghosez 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina h hora HATU O-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorfosfato Hept heptano HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento HSA albúmina de suero humano hv alto vacío iPr isopropilo l litro(s) LAH hidruro de litio y aluminio CL-EM Cromatografía líquida -Espectroscopia de masa M molaridad [mol L-1] Me metilo MeCN acetonitrilo MeI yoduro de metilo MeOH metanol mesil metansulfonilo Pro. procedimiento min minuto EM espectroscopia de masa PM peso molecular N normalidad de una solución NBS N- NEt3 trietilamina RMN resonancia magnética nuclear org. orgánico PBS Solución salina amortiguada con fosfato PG grupo protector PGD2 prostaglandina D2 PMSF fluoruro de fenilmetilsulfonilo prep. preparativa
t.a. temperatura ambiente s segundo sat. saturado Si-carbonato carbonato soportado en polímero Si-DEA dietil amina soportada en polímero sol. solución sust. sustituido TBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio terc. terciario TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano tosil toluensulfonilo tR tiempo de retención Tris amortiguador tris-(hidroximetil)aminometano
Química
Indicaciones generales
Todos los disolventes y reactivos se usan como se obtienen a partir de las fuentes comerciales salvo que se indique de otra manera.
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En las mezclas, las relaciones de partes de la mezcla de disolvente o de eluyente o de reactivos en forma líquida se presentan presentados como relaciones de volumen (v/v), salvo que se indique de otra manera.
5 Condiciones analíticas de HPLC como se usan en los ejemplos a continuación:
CL-EM 1
Condiciones de CL-EM: Analíticas. Bomba: Waters Acquity Binary Solvent Manager, EM: Detector Waters SQ, DAD: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 mm 2,1 x 50 mm ID de Waters, termostatizado en el Acquity UPLC Column Manager. Eluyentes: A: H2O + 0,05 % de ácido fórmico o
10 TFA; B: MeCN + 0,05 % de ácido fórmico o TFA. Procedimiento: Gradiente: 2 % de B hasta 98 % de B durante 2,00 minutos flujo: 1,2 ml/minutos. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se presenta en minutos.
CL-EM 1FA: Eluyentes: A: H2O + 0,05 % de ácido fórmico; B: MeCN + 0,05 % de ácido fórmico
CL-EM 1TFA: Eluyentes: A: H2O + 0,05 % de TFA; B: MeCN + 0,05 % de TFA.
15 CL-EM 2 a CL-EM 5
Los análisis HPLC/EM se llevan a cabo en un instrumento de HPLC Ultimate 3000RS Dionex HPLC, equipado con un detector de arreglo de fotodiodos Dionex Ultimate 3000 RS, una bomba Dionex Ultimate 3000RS y un espectrómetro de masa Dionex MSQ+.
Los tiempos de retención de LC se obtienen usando las siguientes condiciones de elución:
20 -CL-EM 2: HPLC analítica en una columna Waters X-Bridge C18 (4,6 x 30 mm, 2,5 µm, Waters); Gradiente lineal de agua/ TFA (A) al 0,04 % y MeCN (B) del 5 % al 95 % de B durante 1,5 minutos; caudal 4,5 ml/minutos, detección a 215 nm.
– CL-EM 3: HPLC analítica en una columna Zorbax® SB-AQ (4,6 x 50 mm, 3,5 µm, Agilent); Gradiente lineal de
agua/ TFA (A) al 0,04 % y MeCN (B) del 5 % al 95 % de B durante 1,5 minutos; caudal 4,5 ml/minutos, detección 25 a 215nm.
–
CL-EM 4: HPLC analítica en una columna Waters Atlantis T3 (4,6 x 30 mm, 5 µm, Waters); Gradiente lineal de agua/ TFA (A) al 0,04 % y MeCN (B) del 5 % al 95 % de B durante 1,5 minutos; caudal de 4,5 ml/minutos, detección a 215 nm.
–
CL-EM 5: HPLC analítica en una columna Supelco Ascentis Express C18 (5 x 2,1 mm, 2,7 µm, Supelco);
30 Gradiente lineal de agua/ ácido fórmico (A) al 0,05 % y MeCN (B) del 5 % al 95 % de B durante 2,5 minutos; caudal de 1,8 ml/minutos, detección a 214 y 254 nm.
Las purificaciones en HPLC/EM preparativas se llevan a cabo en un sistema Gilson HPLC, equipado con un automuestreador Gilson 215, bombas Gilson 333/334, sistema de detección EM Finnigan AQA, y un detector Dionex UV, usando una columna Waters Xbridge C18 o una columna Waters Atlantis, con un gradiente lineal de agua/ ácido
35 fórmico al 0,02 % (A) y MeCN (B) (condiciones ácidas) o agua/ amonio al 0,02 % (A) y MeCN (B) (condiciones básicas).
Los espectros RMN 1H se registran ya sea en un espectrómetro Varian Mercury 300VX FT-RMN o en un espectrómetro Bruker Advance II 400. Todos los espectros se registran a temperatura ambiente, salvo que se indique de otra manera. Los desplazamientos químicos () se indican en partes por millón (ppm) relativos a la
40 resonancia de protones resultante de la deuteración incompleta del disolvente de la RMN, por ejemplo, para DMSO (H) 2,49 ppm, y las abreviaturas s, d, t, q, m y a se refieren a singlete, doblete, triplete, quarteto, multiplete, y amplio, respectivamente. La constante de acoplamiento J se presenta en Hz.
Síntesis de compuestos de fórmula (I):
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención. En primer lugar se desvela la
45 síntesis de los compuestos ejemplo de fórmula (I), seguido por la descripción de la síntesis de los intermedios y de los materiales de partida. Cuando en la sección experimental se utilicen las Estructura genéricas 1, 2, 3 etcétera, estas se refieren a las Estructuras respectivas descritas en la descripción general precedente de preparación de los compuestos de fórmula (I).
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Saponificación
A una solución de un éster de Estructura 1 (0,10 mmol, 1 equiv.) en THF (0,5 ml), se añadió NaOH acuoso 1 M (0,13 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente orgánico se retiró
5 al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 ml) y se acidificó con HCl acuoso 1 M. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
En la Tabla 1 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con
10 el procedimiento mencionado anteriormente con el compuesto correspondiente de Estructura 1 como material de partida.
Tabla 1
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
1
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico. C25H22NO5F 435,25 0,87 CL-EM 1FA 436,2
2
bencil éste de ácido 1-[2-((S)-1-carboxi-etoxi)-5fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H24NO5F 449,48 0,90 CL-EM 1FA 450,2
3
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi5-metil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H25NO5 431,49 0,90 CL-EM 1FA 432,2
4
éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H22NO5Br 496,36 0,92 CL-EM 1FA 496,0
5
éster bencílico del ácido ()-7-bromo-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5BrF 514,35 0,91 CL-EM 1FA 514,0
6
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi4,5-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H21NO5F2 453,44 0,88 CL-EM 1FA 454,1
7
éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5BrF 514,35 0,94 CL-EM 1FA 514,0
8
éster bencílico del ácido 1-[2-((R)-1-carboxietoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H24NO5F 449,48 0,90 CL-EM 1FA 450,2
9
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5F3 471,43 0,88 CL-EM 1FA 472,1
10
éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2carboximetoxi-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5BrF2 532,34 0,93 CL-EM 1FA 532,0
11
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C26H20N2O5F2 478,45 0,82 CL-EM 1FA 479,1
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Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
12
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-trifluorometil3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H21NO5F4 503,45 0,93 CL-EM 1FA 504,1
13
éster bencílico del ácido 1-[2-((R)-1-carboxietoxi)-5-ciano-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C27H24N2O5 456,50 0,85 CL-EM 1FA 457,1
14
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5F3 471,43 0,89 CL-EM 1FA 472,1
15
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 0,93 CL-EM 1FA 488,1
16
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H20N2O5F2 478,45 0,84 CL-EM 1FA 479,1
17
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-dimetilsulfamoil-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C27H28N2O7S 524,59 0,80 CL-EM 1FA 525,1
18
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 0,92 CL-EM 1FA 470,1
19
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H21N2O5F 460,46 0,83 CL-EM 1FA 461,1
20
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H22NO5F3 485,46 0,91 CL-EM 1FA 486,1
21
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H22NO5Cl 451,91 0,91 CL-EM 1FA 452,1
22
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-isopropil-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C28H29NO5 459,54 0,96 CL-EM 1FA 460,2
23
éster bencílico del ácido ()-1-(6carboximetoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H23NO7 461,47 0,85 CL-EM 1FA 462,1
24
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C26H25NO6 447,49 0,85 CL-EM 1FA 448,2
25
éster bencílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C26H22N2O5 442,47 0,81 CL-EM 1FA 443,2
26
éster bencílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H22NO5Cl 451,91 0,91 CL-EM 1FA 452,1
imagen62
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
27
éster bencílico del ácido (S)-1-[2-((R)-1carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C26H24NO5F 449,48 0,90 CL-EM 1FA 450,1
28
éster bencílico del ácido (S)-1-[2-((S)-1carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C26H24NO5F 449,48 0,89 CL-EM 1FA 450,2
29
ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((trans)-2-fenilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 1) C27H24NO4F 445,49 0,85 CL-EM 1FA 446,2
30
ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((trans)-2-fenilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 2) C27H24NO4F 445,49 0,85 CL-EM 1FA 446,2
31
éster bencílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 0,92 CL-EM 1FA 470,1
32
éster bencílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H21N2O5F 460,46 0,83 CL-EM 1FA 461,2
Alquilación de fenol y saponificación subsecuente
A una solución de un fenol 13 (0,20 mmol, 1,0 equiv.) y K2CO3 (83 mg, 0,60 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (1 ml), se añadió bromoacetato de etilo (33 µl, 0,30 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 89
5 horas. La solución se neutralizó cuidadosamente con ácido fórmico (0,5 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
En la Tabla 2 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente fenol 13 como material de partida.
10 Tabla 2
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
33
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-3,5difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5F2 453,44 0,87 CL-EM 1FA 454,1
34
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5fluoro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H21NO5F2 453,44 0,88 CL-EM 1FA 454,1
35
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5fluoro-fenil)-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H24NO6F 465,48 0,89 CL-EM 1FA 466,2
36
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C27H26NO7F 495,50 0,82 CL-EM 1FA 496,2
imagen63
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
37
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5fluoro-fenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H24NO6F 465,48 0,86 CL-EM 1FA 466,1
38
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5fluoro-fenil)-5-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 0,93 CL-EM 1FA 470,1
39
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5fluoro-fenil)-5-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H24NO5F 449,48 0,91 CL-EM 1FA 450,1
40
éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5BrF2 532,34 0,94 CL-EM 1FA 532,0
41
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5fluoro-fenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H21NO5F2 453,44 0,87 CL-EM 1FA 454,1
42
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5fluoro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C25H20NO5F3 471,43 0,89 CL-EM 1FA 472,1
43
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5cloro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 0,93 CL-EM 1FA 488,1
44
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5ciano-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C26H20N2O5F2 478,45 0,84 CL-EM 1FA 479,1
Acoplamiento de amida y saponificación subsecuente
Procedimiento A: A una solución de ácido 2-(1,2-benzisoxazol-3-il)acético (20 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (0,5 ml), se le añadieron TBTU (32 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) y Si-DEA (400 mg, 0,50 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos Se añadió una solución de clorhidrato de éster etílico 5 del ácido ()-[4-fluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (44 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) en DCM (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión resultante se filtró, los sólidos se lavaron con DCM (5 ml), y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y se añadió NaOH acuoso 0,2 M (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla se neutralizó con una solución acuosa 0,2 M de HCl y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa
10 (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
En la Tabla 3 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales de partida.
15 Tabla 3
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
45
ácido ()-{2-[2-(2-benzo[d]isoxazol-3-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-4-fluoro-fenoxi}-acético C26H21N2O5F 460,46 0,80 CL-EM 1FA 461,1
imagen64
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
46
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-metil-3-fenilbutiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C28H28NO4F 461,53 0,90 CL-EM 1FA 462,2
47
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-1-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C29H24NO4F 469,51 0,87 CL-EM 1FA 470,2
48
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-7-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C28H23N2O4F 470,50 0,61 CL-EM 1FA 471,2
49
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-6-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C28H23N2O4F 470,50 0,62 CL-EM 1FA 471,2
50
ácido ()-{2-[2-(2-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il-acetil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluorofenoxi}-acético C27H24NO6F 477,49 0,78 CL-EM 1FA 478,1
51
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-1H-indol-3-ilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C28H25N2O4F 472,51 0,81 CL-EM 1FA 473,2
52
ácido ()-(2-{2-[3-(1-etil-2-metil-1Hindol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético C31H31N2O4F 514,60 0,92 CL-EM 1FA 515,2
53
ácido ()-(2-{2-[3-(2,6-dicloro-fenil)propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético C26H22NO4Cl2F 502,37 0,91 CL-EM 1FA 502,1
54
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluorofenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H23NO5F2 467,47 0,84 CL-EM 1FA 468,1
55
ácido ()-[4-fluoro-2-(2-{2-[4-(5-metiltetrazol-1-il)-fenil]-acetil}-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]acético C27H24N5O4F 501,52 0,73 CL-EM 1FA 502,2
56
ácido ()-(2-{2-[3-(6-cloro-3-oxo-2,3dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4fluoro-fenoxi)-acético C28H24N2O6ClF 538,96 0,83 CL-EM 1FA 539,1
57
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(2-metiltiazol-4-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C23H21N2O4FS 440,49 0,73 CL-EM 1FA 441,1
58
ácido ()-{2-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-4-fluoro-fenoxi}-acético C27H22NO4FS 475,54 0,87 CL-EM 1FA 476,1
59
ácido ()-{2-[2-(3-benzotiazol-2-ilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético C27H23N2O4FS 490,55 0,83 CL-EM 1FA 491,1
imagen65
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
60
ácido ()-{2-[2-(2-bifenil-4-il-acetil)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4fluoro-fenoxi}-acético C31H26NO4F 495,55 0,92 CL-EM 1FA 496,2
61
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-indol-1-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C27H23N2O4F 458,49 0,83 CL-EM 1FA 459,2
62
ácido ()-{2-[2-(2-1H-benzoimidazol-2-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-4-fluoro-fenoxi}-acético C26H22N3O4F 459,48 0,57 CL-EM 1FA 460,2
63
ácido ()-{2-[2-(2-1,3-dihidro-isoindol-2il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-4-fluoro-fenoxi}-acético C27H25N2O4F 460,50 0,64 CL-EM 1TFA 461,2
64
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(5-metoxi-1Hindol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O5F 502,54 0,79 CL-EM 1FA 503,2
65
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(2-metil-1Hindol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O4F 486,54 0,83 CL-EM 1FA 487,2
66
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(1-metil-1Hindol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O4F 486,54 0,87 CL-EM 1FA 487,2
67
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(trans-2-fenilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C27H24NO4F 445,49 0,85 CL-EM 1FA 446,2
68
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-ciclopropilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C22H22NO4Cl 399,87 0,81 CL-EM 1FA 400,1
69
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2H-cromen-3carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C27H22NO5Cl 475,93 0,88 CL-EM 1FA 476,1
70
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-metoxipropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C21H22NO5Cl 403,86 0,75 CL-EM 1FA 404,1
71
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético C25H21NO4Cl2 470,35 0,88 CL-EM 1FA 470,0
72
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-indol-1-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C27H23N2O4Cl 474,94 0,87 CL-EM 1FA 475,1
73
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-1Hindol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O4Cl 503,00 0,86 CL-EM 1FA 503,1
74
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1Hindol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O5Cl 519,00 0,83 CL-EM 1FA 519,2
imagen66
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
75
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H25N2O5Cl 480,95 0,58 CL-EM 1FA 481,1
76
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-metil-1Hindol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O4Cl 503,00 0,91 CL-EM 1FA 503,2
77
ácido {4-cloro-2-[2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C28H26NO4Cl 475,97 0,93 CL-EM 1FA 476,1
78
ácido ()-{2-[2-(2-benzoimidazol-1-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-4-cloro-fenoxi}-acético C26H22N3O4Cl 475,93 0,63 CL-EM 1FA 476,1
79
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-3,4-dihidro2H-quinolin-1-il-acetil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C28H27N2O4Cl 490,99 0,91 CL-EM 1FA 491,2
80
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-indazol-2-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C26H22N3O4 Cl 475,93 0,80 CL-EM 1FA 476,1
81
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3trifluorometil-fenil)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H23NO4ClF3 517,93 0,93 CL-EM 1FA 518,1
82
ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-clorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H23NO4Cl2 496,39 0,91 CL-EM 1FA 496,1
83
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-fenil-1Himidazol-2-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C29H26N3O4Cl 516,00 0,64 CL-EM 1FA 516,2
84
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-oxo-2-feniltiazolidin-3-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C29H27N2O5ClS 551,06 0,84 CL-EM 1FA 551,2
85
ácido ()-[4-cloro-2-(2-{3-[3-(2,3-dimetilfenil)-3H-imidazol-4-il]-propionil}1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)fenoxi]-acético C31H30N3O4Cl 544,05 0,66 CL-EM 1FA 544,2
86
ácido ()-(2-{2-[2-(bifenil-2-iloxi)-acetil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4cloro-fenoxi)-acético C31H26NO5Cl 528,00 0,95 CL-EM 1FA 528,2
87
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-fluorofenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H23NO5ClF 483,92 0,88 CL-EM 1FA 484,1
imagen67
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
88
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-p-toliloxipropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C27H26NO5Cl 479,96 0,91 CL-EM 1FA 480,1
89
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-clorofenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H23NO5Cl2 500,38 0,92 CL-EM 1FA 500,1
90
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2trifluorometil-fenil)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H23NO4ClF3 517,93 0,93 CL-EM 1FA 518,1
91
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-fluoro-1Hindol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H22N2O4ClF 492,93 0,82 CL-EM 1FA 493,1
92
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C28H24NO6Cl 505,95 0,87 CL-EM 1FA 506,1
93
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético C27H25NO4Cl2 498,41 0,95 CL-EM 1FA 498,1
94
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-m-toliloxipropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C27H26NO5Cl 479,96 0,91 CL-EM 1FA 480,1
95
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-clorofenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H23NO5Cl2 500,38 0,92 CL-EM 1FA 500,1
96
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-1Hindol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H22N2O4Cl2 509,39 0,86 CL-EM 1FA 509,1
97
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-p-tolil-butiril)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético C28H28NO4Cl 477,99 0,95 CL-EM 1FA 478,2
98
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H21NO4Cl2S 526,44 0,94 CL-EM 1FA 526,0
99
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-1Hindol-2-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H25N2O5Cl 504,97 0,83 CL-EM 1FA 505,1
100
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H23N2O5Cl 490,94 0,87 CL-EM 1FA 491,1
imagen68
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
101
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H23N2O6Cl 506,94 0,84 CL-EM 1FA 507,1
102
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-fluorofenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H23NO5ClF 483,92 0,88 CL-EM 1FA 484,1
103
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-fenil)butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético C27H25NO4ClF 481,95 0,91 CL-EM 1FA 482,1
Procedimiento B: A una solución de ácido 2-metilhidrocinnámico (12 mg, 0,08 mmol, 1,5 equiv.) en DMF (1 ml), se le añadieron en secuencia DIPEA (34 µl, 0,20 mmol, 4,0 equiv.), y TBTU (24 mg, 0,08 mmol, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió éster etílico del ácido ()-[4
5 cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (17 mg, 0,05 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (0,50 ml), se filtró, y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
10 En la Tabla 4 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales de partida.
Tabla 4
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
104
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C27H26NO4Cl 463,96 0,91 CL-EM 1FA 464,1
105
ácido ()-{2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}acético C26H24NO5Cl 465,93 0,85 CL-EM 1FA 466,1
106
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-clorobenciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H23NO5Cl2 500,38 0,89 CL-EM 1FA 500,1
107
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-fenil-butiril)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C27H26NO4Cl 463,96 0,91 CL-EM 1FA 464,1
108
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(3-fluoro-fenil)butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C27H25NO4ClF 481,95 0,92 CL-EM 1FA 482,1
109
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético C27H24NO4Cl3 532,85 0,98 CL-EM 1FA 532,0
imagen69
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
110
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-m-tolil-butiril)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C28H28NO4Cl 477,99 0,95 CL-EM 1FA 478,1
111
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-o-tolil-butiril)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C28H28NO4Cl 477,99 0,94 CL-EM 1FA 478,2
112
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(3-cloro-fenil)butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C27H25NO4Cl2 498,41 0,95 CL-EM 1FA 498,1
113
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(2-cloro-fenil)butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C27H25NO4Cl2 498,41 0,95 CL-EM 1FA 498,1
114
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(3-metoxi-fenil)butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H28NO5Cl 493,99 0,90 CL-EM 1FA 494,2
115
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(2-fluoro-fenil)butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C27H25NO4ClF 481,95 0,92 CL-EM 1FA 482,1
116
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(trans-2-fenilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C27H24NO4Cl 461,94 0,88 CL-EM 1FA 462,1
117
ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(trans-2-fenilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C27H23NO4ClF 479,93 0,90 CL-EM 1FA 480,1
118
ácido ()-{4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-o-tolilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C27H25NO4ClF 481,95 0,92 CL-EM 1FA 482,1
119
ácido ()-{2-[2-(2-benciloxi-acetil)-5fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4cloro-fenoxi}-acético C26H23NO5ClF 483,92 0,86 CL-EM 1FA 484,1
120
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-clorobenciloxi)-acetil]-5-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H22NO5Cl2F 518,37 0,90 CL-EM 1FA 518,0
121
ácido ()-{4-cloro-2-[5-fluoro-2-(4-fenilbutiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético C27H25NO4ClF 481,95 0,93 CL-EM 1FA 482,1
122
ácido ()-{4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-fenilpropinoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C26H19NO4ClF 463,89 0,90 CL-EM 1FA 464,1
Procedimiento C: A una solución de ácido 3-fenilpropiónico (23 mg, 0,16 mmol, 1,1 equiv.) en DMF/THF (4:1, 1 ml), se le añadieron HATU (108 mg, 0,28 mmol, 2,0 equiv.) y DIPEA (49 µl, 0,28 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4fluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (51 mg, 0,14 mmol, 1,0 equiv.) y DIPEA (49 µl, 0,28 mmol, 2,0 equiv.) en DMF/THF (4:1, 1 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo es disuelto en THF (2 ml) y se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se acidificó con ácido acético (pH < 5). Se añadieron agua (2 ml) y DCM (2 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
imagen70
En la Tabla 5 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales de partida.
Tabla 5
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
123
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-fenil-propionil)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C26H24NO4F 433,48 0,84 CL-EM 1FA 434,2
124
ácido ()-[4-fluoro-2-(2-fenilacetil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético C25H22NO4F 419,45 0,81 CL-EM 1FA 420,2
125
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-fenoxi-acetil)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C25H22NO5F 435,45 0,80 CL-EM 1FA 436,1
126
ácido ()-{2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}acético C26H24NO5F 449,48 0,81 CL-EM 1FA 450,1
127
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(4-fenil-butiril)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C27H26NO4F 447,50 0,88 CL-EM 1FA 448,2
128
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(2-metoxi-fenil)propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético C27H26NO5F 463,50 0,86 CL-EM 1FA 464,1
129
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(3-metoxi-fenil)propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético C27H26NO5F 463,50 0,84 CL-EM 1FA 464,2
130
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(4-metoxi-fenil)propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético C27H26NO5F 463,50 0,83 CL-EM 1FA 464,2
131
ácido ()-(2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluorofenoxi)-acético C26H23NO4ClF 467,92 0,88 CL-EM 1FA 468,1
132
ácido ()-(2-{2-[3-(3-cloro-fenil)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluorofenoxi)-acético C26H23NO4ClF 467,92 0,89 CL-EM 1FA 468,1
133
ácido ()-(2-{2-[3-(4-cloro-fenil)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluorofenoxi)-acético C26H23NO4ClF 467,92 0,89 CL-EM 1FA 468,1
134
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C27H26NO4F 447,50 0,88 CL-EM 1FA 448,2
Procedimiento D: A una suspensión de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-fluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (37 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (1 ml), se le añadió Si-carbonato (220 mg).
imagen71
A una solución de ácido 2-naftilacético (28 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) en DCM (1 ml), se le añadió una solución del reactivo de Ghosez en DCM (0,21 mmol, 2,1 equiv.). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 10 minutos. Se añadió una solución de la amina libre y Si-DEA (0,45 mmol, 4,5 equiv.) en DCM (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada y se concentraron al vacío. El residuo es disuelto en THF (0,5 ml) y se añade una solución de NaOH acuoso 0,2 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, a continuación es neutralizada con una solución acuosa 1 M de HCl, y es concentrada al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas)
10 para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
En la Tabla 6 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales de partida.
Tabla 6
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
135
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-2-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C29H24NO4F 469,51 0,87 CL-EM 1FA 470,2
136
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-o-toliloxiacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C26H24NO5F 449,48 0,85 CL-EM 1FA 450,2
137
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1Hindol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H25N2O4F 472,51 0,84 CL-EM 1FA 473,2
138
ácido ()-(2-{2-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4fluoro-fenoxi)-acético C25H21NO5ClF 469,90 0,84 CL-EM 1FA 470,1
139
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluorofenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H23NO4F2 451,47 0,85 CL-EM 1FA 452,1
140
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-indan-2-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C28H26NO4F 459,52 0,89 CL-EM 1FA 460,2
141
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[(E)-3-(2-fluorofenil)-acriloil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H21NO4F2 449,45 0,85 CL-EM 1FA 450,1
142
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-((E)-3-o-tolilacriloil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C27H24NO4F 445,49 0,87 CL-EM 1FA 446,2
143
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(5-fenilpentanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C28H28NO4F 461,53 0,91 CL-EM 1FA 462,2
144
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-fenoxipropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C26H24NO5F 449,48 0,84 CL-EM 1FA 450,2
145
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(4metansulfonil-fenil)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H26NO6FS 511,57 0,73 CL-EM 1FA 512,1
imagen72
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
146
ácido ()-{2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-ilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético C28H27N2O4F 474,53 0,85 CL-EM 1FA 475,2
147
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-o-toliloxipropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C27H26NO5F 463,50 0,88 CL-EM 1FA 464,2
148
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluorofenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C25H21NO5F2 453,44 0,81 CL-EM 1FA 454,1
149
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[4-(2-metoxifenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H28NO5F 477,53 0,88 CL-EM 1FA 478,2
Procedimiento E: A una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-fluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (42 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) y de ácido [(2-clorobencil)oxi]acético (20 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,2 ml), se le añadieron en secuencia clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’5 etilcarbodiimida (29 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) y 4-(dimetilamino)piridina (31 mg, 0,25 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 86 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt (10 ml). La solución diluida se lavó con una solución acuosa 1 M de HCl (2 x 5 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 5 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1 x 5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se diluyó en THF (0,5 ml). Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,28 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La
10 mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 ml) y se acidificó con una solución acuosa 1 M de HCl. La mezcla se extrajo con DCM/THF 2:1 (3 x 6 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 19 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido como un sólido blanco.
En la Tabla 7 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con
15 el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales de partida.
Tabla 7
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
150
ácido ()-(2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}4-fluoro-fenoxi)-acético C26H23NO5ClF 483,92 0,86 CL-EM 1FA 484,1
151
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(3-clorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (diastereoisómero 1) C27H23NO4Cl2 496,39 0,94 CL-EM 1FA 496,1
152
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(3-clorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (diastereoisómero 2) C27H23NO4Cl2 496,39 0,92 CL-EM 1FA 496,1
153
ácido ()-{4-cloro-2-[2-((trans)-2-o-tolilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 1) C28H26NO4Cl 475,97 0,93 CL-EM 1FA 476,2
imagen73
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
154
ácido ()-{4-cloro-2-[2-((trans)-2-o-tolilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 2) C28H26NO4Cl 475,97 0,91 CL-EM 1FA 476,2
155
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(2trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético (diastereoisómero 1) C28H23NO4ClF3 529,94 0,93 CL-EM 1FA 530,2
156
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(2trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético (diastereoisómero 2) C28H23NO4ClF3 529,94 0,92 CL-EM 1FA 530,2
157
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-clorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H23NO4Cl2 496,39 0,93 CL-EM 1FA 496,1
158
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(2,4dicloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H22NO4Cl3 530,83 0,97 CL-EM 1FA 530,0
159
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-metoxifenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H26NO5Cl 491,97 0,89 CL-EM 1FA 492,1
160
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-fluorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H23NO4ClF 479,93 0,88 CL-EM 1FA 480,1
161
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-fenil-3H[1,2,3]triazol-4-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H25N4O4Cl 516,98 0,80 CL-EM 1FA 517,2
162
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(3-fenil-3H[1,2,3]triazol-4-ilsulfanil)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H23N4O4ClS 535,02 0,82 CL-EM 1FA 535,2
Formación de carbamato y saponificación subsecuente
Procedimiento A: A una solución de un éster etílico del ácido ()-[4-fluoro-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il)-fenoxi]-acético (5 mg, 0,014 mmol, 1,0 equiv.) y NEt3 (4 µl, 0,028 mmol, 2,0 equiv.) en DCM (1 ml), se le añadió
5 cloroformato de bencilo (2 µl, 0,016 mmol, 1,1 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó en DMF (0,5 ml). Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (0,50 ml) y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 18 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
10 En la Tabla 8 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente cloroformato como materiales de partida.
imagen74
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
163
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5F2 453,44 0,87 CL-EM 1FA 454,1
164
2-cloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5Cl2 486,35 0,94 CL-EM 1FA 486,0
165
2-cloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 0,91 CL-EM 1FA 470,1
166
2,2-dimetil-propilo éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H26NO5F 415,46 0,91 CL-EM 1FA 416,2
167
butil éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C22H24NO5F 401,43 0,88 CL-EM 1FA 402,2
168
2-metoxi-fenil éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H22NO6F 451,45 0,85 CL-EM 1FA 452,1
169
fenil éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C24H20NO5F 421,42 0,85 CL-EM 1FA 422,1
170
2-cloro-fenil éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C24H19NO5ClF 455,87 0,88 CL-EM 1FA 456,1
171
isobutil éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C22H24NO5F 401,43 0,88 CL-EM 1FA 402,2
172
2-metoxi-etilo éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C21H22NO6F 403,41 0,76 CL-EM 2 404,0
173
4-metoxi-fenil éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H22NO6F 451,45 0,85 CL-EM 1FA 452,1
174
2-cloro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5Cl2 486,35 0,94 CL-EM 1FA 486,1
175
2-cloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5Cl2F 504,34 0,96 CL-EM 1FA 504,0
Procedimiento B: A una solución de trifósgeno (22 mg, 0,07 mmol, 0,33 equiv.) en MeCN (0,15 ml) a -10 ºC (baño acetona/ hielo), se le añadió una solución de un alcohol (0,25 mmol, 1,10 equiv.) y NEt3 (41 µl, 0,31 mmol, 1,4 equiv.) en MeCN (0,8 ml) durante un período de 15 minutos La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a -10 ºC y después se añadió lentamente una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-fluoro-2-(1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (77 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv.) y NEt3 (87 µl, 0,62 mmol, 2,8 equiv.) en MeCN (0,46 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente (baño de hielo durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. A una solución del residuo en DMF (0,5 ml), se le añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (0,5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido fórmico, a continuación se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
imagen75
En la Tabla 9 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente alcohol como materiales de partida.
Tabla 9
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
176
2-(2-cloro-fenil)-éster etílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H23NO5Cl2 500,38 0,97 CL-EM 1FA 500,1
177
2-(2-cloro-fenil)-éster etílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H23NO5ClF 483,92 0,94 CL-EM 1FA 484,1
178
3-cloro-fenil éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C24H19NO5ClF 455,87 0,90 CL-EM 1FA 456,1
179
2-(2-cloro-fenil)-éster etílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H22NO5Cl2F 518,37 0,98 CL-EM 1FA 518,0
10
Ejemplo 180: éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C27H26NO5Cl, Peso molecular = 479,96)
Se añadió ácido trifluoroacético (0,92 ml, 11,8 mmol, 20,0 equiv.) a una solución de éster terc-butílico del ácido ()-1(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (280 mg, 0,59 mmol, 15 1,0 equiv.) en DCM (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró al vacío. A una suspensión enfriada con hielo del residuo y trietilamina (0,41 ml, 2,95 mmol, 5,0 equiv.) en DCM (1 ml), se le añadió cloroformato de bencilo (0,18 ml, 1,18 mmol, 2,0 equiv.) gota a gota. Tras completarse la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. . La reacción se detuvo con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (5 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se
20 extrajo con DCM (3 x 2 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DMF (1 ml), se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (1 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (1 ml), filtrada, y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentraron al vacío para dar el ácido deseado.
25 CL-EM 1FA: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 480,1
Sulfonilación mediada por cobre y saponificación subsecuente
Una mezcla de éster bencílico del ácido ()-7-bromo-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (54 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.), un sulfinato de sodio (0,10 mmol, 1,0 equiv.), L-prolina (2,3 mg, 0,02 mmol, 0,2 equiv.), NaOH 1 M (20 µl, 0,02 mmol, 0,2 equiv.) y yoduro de cobre (I) (1,9 mg, 0,01 mmol, 30 0,1 equiv.) en DMSO (1 ml) se agitó a 100 ºC durante 48 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se repartió entre AcOEt (15 ml), y H2O (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,5 ml), se añadió NaOH acuoso 1 M (0,28 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 ml) y se acidificó con una
35 solución acuosa 1 M de HCl. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Atlantis, 19 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
imagen76
En la Tabla 10 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con éster bencílico del ácido ()-7-bromo-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico, éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico, o éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2-etoxicarbonilmetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico y el sulfinato de sodio correspondiente como materiales de partida.
Tabla 10
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
181
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7etansulfonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C27H26NO7FS 527,57 0,78 CL-EM 1FA 528,1
182
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-metansulfonil-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H25NO7S 495,55 0,74 CL-EM 1FA 496,1
183
éster bencílico del ácido ()-1-(5bencensulfonil-2-carboximetoxi-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C31H27NO7S 557,62 0,84 CL-EM 1FA 558,1
184
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-etansulfonil-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C27H27NO7S 509,58 0,77 CL-EM 1FA 510,1
185
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5metansulfonil-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C26H24NO7FS 513,54 0,75 CL-EM 1FA 514,1
186
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5etansulfonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C27H26NO7FS 527,57 0,78 CL-EM 1FA 528,1
187
éster bencílico del ácido ()-5bencensulfonil-1-(2-carboximetoxi-5fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C31H26NO7FS 575,61 0,85 CL-EM 1FA 576,1
Acoplamiento cruzado de suzuki y saponificación subsecuente
A una mezcla en N2 de éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H
10 isoquinolin-2-carboxílico (52 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv.), un ácido borónico (0,10 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de sodio (42 mg, 0,40 mmol, 4,00 equiv.) en tolueno/ EtOH/ agua 20:4:1 (2,5 ml), se le añadió tetraquis(trifenilfosfin) paladio (0) (6 mg, 0,005 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se agitó a 100 ºC durante 24 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 5 ml), se
15 secó sobre MgSO4 y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,5 ml). Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,28 ml) y La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 ml) y se acidificó con una solución acuosa 1 M de HCl. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Atlantis, 19 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones
20 ácidas) para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
imagen77
Tabla 11
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
188
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-pirimidin-5-il-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C29H25N3O5 495,53 0,76 CL-EM 1FA 496,2
189
éster bencílico del ácido ()-1-(4carboximetoxi-4’–fluoro-bifenil-3-il)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C31H26NO5F 511,55 0,96 CL-EM 1FA 512,2
Alquilación de alcohol y saponificación subsecuente
5 Procedimiento A: A una solución enfriada con hielo de un alcohol (0,42 mmol, 5,0 equiv.) en DMF (0,6 ml), se le añadió hidruro de sodio (25 mg, 0,62 mmol, 7,0 equiv.). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-bromo-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético (40 mg, 0,09 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (0,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (20 µl) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La
10 mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,7 ml). Se añade solución acuosa 1 M de NaOH (0,3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa 1 M de HCl (0,5 ml) y se concentró al vacío. El residuo, redisuelto en DMF (1,2 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado.
15 En la Tabla 12 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente alcohol como material de partida.
Tabla 12
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
190
ácido ()-(2-{2-[2-(3-cloro-benciloxi)acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-4-fluoro-fenoxi)-acético C26H23NO5ClF 483,92 0,86 CL-EM 1FA 484,1
191
ácido ()-(2-{2-[2-(4-cloro-benciloxi)acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-4-fluoro-fenoxi)-acético C26H23NO5ClF 483,92 0,86 CL-EM 1FA 484,1
192
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(2-metilbenciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H26NO5F 463,50 0,85 CL-EM 1FA 464,2
193
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(3-metilbenciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H26NO5F 463,50 0,85 CL-EM 1FA 464,2
194
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(4-metilbenciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H26NO5F 463,50 0,85 CL-EM 1FA 464,1
195
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(3-metoxibenciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H26NO6F 479,50 0,81 CL-EM 1FA 480,2
imagen78
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
196
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(4-metoxibenciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H26NO6F 479,50 0,80 CL-EM 1FA 480,1
Procedimiento B: A una solución de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-bromo-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-4-fluoro-fenoxi}-acético (50 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) y un alcohol (0,13 mmol, 1,2 equiv.) en tolueno (1 ml), se le 5 añadieron NaOH acuoso al 30 % (1 ml) y sulfato de tetrabutil amonio e hidrógeno (7,3 mg, 0,02 mmol, 0,2 equiv.). Después de 18 horas de agitación vigorosa a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml), se acidificó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto, redisuelta en DMF (1,2 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido
10 deseado.
En la Tabla 13 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente alcohol como material de partida.
Tabla 13
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
197
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1Hpirazol-3-ilmetoxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C24H24N3O5F 453,47 0,68 CL-EM 1FA 454,2
198
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(2-metoxibenciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H26NO6F 479,50 0,82 CL-EM 1FA 480,2
15 Síntesis de urea y saponificación subsecuente
Procedimiento A: Se añadió un isocianato (0,22 mmol, 1,1 equiv.) gota a gota en una solución enfriada con hielo de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-fluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (73 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) y NEt3 (0,09 ml, 0,62 mmol, 3,1 equiv.) en DCM (5,5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa
20 saturada de NaHCO3 y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. A una solución del producto en bruto en DMF (0,9 ml), se le añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (0,25 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó con HCl acuoso 1 M (0,25 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado.
25 En la Tabla 14 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente isocianato como materiales de partida.
imagen79
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
199
ácido ()-[2-(2-bencilcarbamoil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-fluorofenoxi]-acético C25H23N2O4F 434,47 0,79 CL-EM 1FA 435,2
200
ácido ()-[4-fluoro-2-(2-fenetilcarbamoil1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)fenoxi]-acético C26H25N2O4F 448,49 0,82 CL-EM 1FA 449,2
201
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-metoxibencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C26H25N2O5F 464,49 0,79 CL-EM 1FA 465,2
202
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-metoxibencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C26H25N2O5Cl 480,95 0,83 CL-EM 1FA 481,1
203
ácido ()-{2-[2-(2-clorobencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético C25H22N2O4ClF 468,91 0,82 CL-EM 1FA 469,1
Procedimiento B: Ejemplo 204: ácido ()-(2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4fluoro-fenoxi)-acético (C26H24N2O4ClF, peso molecular = 482,94)
A una solución de trifosgeno (20 mg, 0,07 mmol, 0,33 equiv.) en MeCN (0,3 ml) a -10 ºC (acetona/ baño de hielo), se
5 le añadió una solución de 2-(2-clorofenil)etilamina (33 µl, 0,22 mmol, 1,10 equiv.) y trietilamina (39 µl, 0,28 mmol, 1,30 equiv.) en MeCN (2 ml) durante un período de 15 minutos La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a 0 ºC y después se añadió lentamente una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-fluoro-2-(1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (73 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.) y trietilamina (78 µl, 0,56 mmol, 2,80 equiv.) en MeCN (1 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente (baño de
10 hielo durante 30 minutos, después temperatura ambiente) y se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. A una solución del producto en bruto en DMF (0,9 ml), se le añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (0,25 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó con una solución acuosa 1 M de HCl (0,25 ml) después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge,
15 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para obtener el compuesto del título. CL-EM 1FA: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 483,1.
Formación de sulfonamida y saponificación subsecuente
Se añadieron cloruro de sulfonilo (0,18 mmol, 1,0 equiv.) y DIPEA (0,33 ml, 1,92 mmol, 10,6 equiv.) a una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-amino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}20 acético (81 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa 1 M de KH2PO4 (3 ml) a la mezcla. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,8 ml) y se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (0,4 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con agua (2 ml) y una solución acuosa 1 M de HCl (0,4 ml) seguida por
25 DCM. La mezcla se agitó y a continuación las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La mezcla en bruto, redisuelta en DMF (1,2 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado.
En la Tabla 15 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con 30 el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente cloruro de sulfonilo como material de partida.
imagen80
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
205
ácido ()-{2-[2-(2-bencensulfonilaminoacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]4-fluoro-fenoxi}-acético C25H23N2O6FS 498,53 0,75 CL-EM 1FA 499,1
206
ácido ()-(2-{2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4sulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético C24H24N3O7FS 517,53 0,75 CL-EM 1FA 518,1
207
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(3-fluorobencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C25H22N2O6F2S 516,52 0,77 CL-EM 1FA 517,1
208
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluorobencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C25H22N2O6F2S 516,52 0,76 CL-EM 1FA 517,1
209
ácido ()-(2-{2-[2-(3,4-difluorobencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)acético C25H21N2O6F3S 534,51 0,79 CL-EM 1FA 535,1
Formación de sulfonamida, alquilación, y saponificación subsecuente
Se añadieron cloruro de sulfonilo (0,18 mmol, 1,0 equiv.) y DIPEA (0,33 ml, 1,92 mmol, 10,6 equiv.) a una solución
5 de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-amino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}acético (81 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa 1 M de KH2PO4 (3 ml) a la mezcla. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. A una solución enfriada con hielo del residuo en DMF (1 ml), se le añadió hidruro de sodio (9 mg, 0,22 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se
10 agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (23 µl, 0,36 mmol, 2,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se volvió a disolver en DMF (0,8 ml) y se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (0,4 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con agua (2 ml) y una solución acuosa 1 M de HCl (0,4 ml) seguido por DCM. La mezcla
15 se agitó y después las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La mezcla en bruto, redisuelta en DMF (1,2 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado.
En la Tabla 16 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente cloruro de sulfonilo como material de partida.
20 Tabla 16
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
210
ácido ()-(2-{2-[2-(N-bencensulfonil-Nmetil-amino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético C26H25N2O6FS 512,56 0,79 CL-EM 1FA 513,1
211
ácido ()-[4-fluoro-2-(2-{2-[N-(3-fluorobencensulfonil)-N-metil-amino]-acetil}1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)fenoxi]-acético C26H24N2O6F2S 530,55 0,80 CL-EM 1FA 531,1
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5
10
15
20
25
30
35
40
45 (continuación)
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
212
ácido ()-[2-(2-{2-[N-(3,4-difluorobencensulfonil)-N-metil-amino]-acetil}1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4fluoro-fenoxi]-acético C26H23N2O6F3S 548,54 0,82 CL-EM 1FA 549,1
Ejemplo 213: éster bencílico del ácido ()-1-(5-carbamoil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C26H24N2O6, peso molecular = 460,49)
A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (141 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (0,5 ml) y agua (0,12 ml), se le añadió hidrido(ácido dimetilfosfinoso kP)[hidrógeno bis(dimetilfosfinito-kP)]platino(II) (26 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv.) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 1 hora, luego se dejó que se enfriara a temperatura ambiente. La solución producto se filtró después a través de una columna corta que contenía una fase de Na2SO4 sobre una fase de SiO2 (cada una de 1 cm de espesor), eluyendo con AcOEt (200 ml). El filtrado se concentró al vacío. A una solución del residuo en DMF (2 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (0,5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se neutralizó con ácido fórmico (0,5 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado como un sólido blanco. CL-EM 1FA: tR = 0,67 minutos; [M+H]+ = 461,2
Ejemplo 214: éster bencílico del ácido ()-1-[2-carboximetoxi-5-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C27H23N3O6S, peso molecular = 517,56)
Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (139 mg, 2,00 mmol, 10,0 equiv.) y NaHCO3 (202 mg, 2,40 mmol, 12,0 equiv.) en DMSO (1 ml) se agitó a 50 ºC durante 1 hora. Se añadió éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (94 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) y la nueva mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción seguida por AcOEt. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (1 ml). Se añadieron 1,1’-tiocarbonildiimidazol (39 mg, 0,21 mmol, 1,05 equiv.) y DBU (21 µl, 0,14 mmol, 0,7 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de NaCl y después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. A una solución del residuo en THF (0,9 ml), se le añadió solución acuosa 1 M de NaOH (0,25 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La solución se diluyó con agua (2 ml) y una solución acuosa 1 M de HCl (0,25 ml) seguido por DCM. La mezcla se agitó y después las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La mezcla en bruto, redisuelta en DMF (1,2 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado. CL-EM 1FA: tR = 0,79 minutos; [M+H]+ = 518,1.
Ejemplo 215: éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C25H22NO5F, peso molecular = 435,45)
Una mezcla en N2 de éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (200 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv.), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (150 mg, 0,96 mmol, 2,00 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfin) paladio (0) (28 mg, 0,02 mmol, 0,05 equiv.) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se repartió entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 25 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. A una solución del residuo y Cs2CO3 (468 mg, 1,44 mmol, 3,00 equiv.) en DMF (3 ml), se le añadió bromoacetato de etilo (79 µl, 0,72 mmol, 1,50 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y AcOEt (50 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 25 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1 x 25 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. A una solución del residuo en DMF (2 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (2 ml). La solución resultante se agitó a 50 ºC durante 5 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (1 ml) y a continuación es purificada
imagen82
Ejemplo 216: éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C25H22NO5F, peso molecular = 435,45)
Una mezcla en N2 de éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (60 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv.), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (45 mg, 0,29 mmol, 2,00 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfin) paladio (0) (8 mg, 7 µmol, 0,05 equiv.) en MeOH (5 ml) se agitó a 50 ºC durante 5 horas. La mezcla se repartió entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 25 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. A una solución del residuo y Cs2CO3 (140 mg, 0,43 mmol, 3,00 equiv.) en DMF (2 ml), se le añadió bromoacetato de etilo (24 µl, 0,22 mmol, 1,50 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y AcOEt (50 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 25 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1 x 25 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. A una solución del residuo en DMF (2 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (2 ml). La solución resultante se agitó a 50 ºC durante 5 horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico (1 ml) y a continuación purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentraron al vacío para dar el ácido deseado. CL-EM 1FA: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 436,2.
Ejemplo 217: éster bencílico del ácido ()-1-[2-(3-carboxi–propoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C27H26NO5F, peso molecular = 463,50)
Se añadió etil-4-bromobutirato (45 µl, 0,30 mmol, 1,50 equiv.) a una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5fluoro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (75 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.) y K2CO3 (83 mg, 0,60 mmol) en DMF (0,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió nuevamente etil-4-bromobutirato (22 µl, 0,15 mmol, 0,75 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2.x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron agua y una solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. A una solución del éster crudo en THF (0,9 ml), se le añadió solución acuosa 1 M de NaOH (0,50 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 62 horas. El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se diluyó con agua y una solución acuosa 1 M de HCl (0,8 ml) seguido por DCM. La mezcla se agitó y a continuación las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto, redisuelta en DMF (1,2 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y evaporada (genevac) para dar el ácido deseado. CL-EM 1FA: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 464,2.
Ejemplo 218: ácido ()-{4-ciano-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético (C28H24N2O4, peso molecular = 452,51)
A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (188 mg, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (1 ml), se le añadió una solución de 2-bromo-1,3,2benzodioxaborol (159 mg, 0,80 mmol, 2,0 equiv.) en DCM (2 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, a continuación se diluyó con DCM (30 ml). La mezcla se lavó con una solución acuosa de NaOH al 10 % (2 x 15 ml), con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 15 ml) y se secó sobre MgSO4. La fase orgánica seca se trató con HCl 4 M en dioxano (4 ml),se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con heptano y se filtró para dar la sal HCl como un sólido blanco. A una mezcla de la sal resultante y ácido trans-2-fenilciclopropan-1-carboxílico (65 mg, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml), se le añadieron en secuencia clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’–etilcarbodiimida (115 mg, 0,60 mmol, 1,5 equiv.) y 4-(dimetilamino)piridina (147 mg, 1,20 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt (15 ml). La solución diluida se lavó con una solución acuosa 1 M de HCl (2 x 5 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 5 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1 x 5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se es disuelto en THF (1 ml). Se añade NaOH acuoso 1 M (0,56 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla es concentrada al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 ml) y es acidificado con una solución acuosa 1 M de HCl. La mezcla se extrajo con DCM/THF 2:1 (3 x 6 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 19 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado como una espuma blanca. CL-EM 1FA: tR = 0,79 minutos; [M+H]+ = 453,2.
Ejemplo 219: éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H22N2O5, peso molecular = 442,47)
A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (105 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 ml) se le añadieron cianida de cinc (23 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfin) paladio (0) (23 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.). La suspensión resultante se agitó a 110 ºC durante 18 horas. Después del enfriamiento, se añadió Et2O (100 ml) y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (2 x 120 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. A una solución del producto en bruto en DMF (0,9 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (0,25 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó con una solución acuosa 1 M de HCl (0,25 ml) a continuación purificada mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado. CL-EM 1FA: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 443,1.
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Ejemplo 220: éster bencílico del ácido 1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-cloro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C26H24NO5Cl, peso molecular = 465,93)
A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (192 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (1 ml), se le añadieron éster metílico del ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloxi)propiónico (80 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio anhidro (83 mg, 0,60 mmol, 2,0 equiv.) y la mezcla se calentó a 65 ºC durante 18 horas. Se añadió nuevamente éster metílico del ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloxi)propiónico (40 mg, 0,15 mmol, 0,5 equiv.) y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 4 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se extrajo con Et2O (2x), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. A una solución del éster crudo en THF (1,3 ml), se le añadió solución acuosa 1 M de NaOH (0,38 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con agua (2 ml) y una solución acuosa 1 M de HCl (0,38 ml) seguida por DCM. La mezcla se agitó y a continuación las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La mezcla en bruto, redisuelta en DMF (1,2 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado. CL-EM 1FA: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 466,1.
Ejemplo 221: éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C25H22NO5F, peso molecular = 435,45)
Se separó éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico mediante HPLC quiral preparativa (columna: ChiralPak AD-H, 20 x 250 mm, 5 µm, UV, eluyente: Hept/EtOH + TFA 70/30 al 0,1 %) para dar 30,5 mg del enantiómeros (R) y 26,1 mg del enantiómeros (S). Debido a la presencia de EtOH en la mezcla eluyente, los ácidos se esterificaron parcialmente. A una solución del enantiómeros (S) en THF (0,6 ml), se le añadió solución acuosa 1 M de NaOH (0,18 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se diluyó con agua y una solución acuosa 1 M de HCl (0,18 ml) seguida por DCM. La mezcla se agitó y a continuación las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo, redisuelto en DMF (1,2 ml) se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado CL-EM 1FA: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 436,1.
Ejemplo 222: éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonilamino-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (C26H25N2O7FS, peso molecular = 528,56)
Una mezcla en Ar de éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (108 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.), metanosulfonamida (23 mg, 0,24 mmol, 1,20 equiv.), N,N-dimetilglicina (4,3 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.), fosfato de tribásico de potasio (106 mg, 0,50 mmol, 2,5 equiv.), y yoduro de cobre (I) (7,6 mg, 0,04 mmol, 0,2 equiv.) en DMF (2 ml) se agitó a 150 ºC durante 48 horas. Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y se repartió entre AcOEt (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DMF (1,0 ml). Se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (1,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se neutralizó con una solución acuosa 1 M de HCl (1,0 ml), después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 uM, condiciones ácidas, detección: UV/EM) para dar el ácido deseado. CL-EM 1FA: tR = 0,72 minutos; [M+H]+ = 529,1.
Ejemplo 223: éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C27H24N4O5, peso molecular = 484,51) y
Ejemplo 224: éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C27H24N4O5, peso molecular = 484,51)
Se añadieron 1H-1,2,3-triazol (23 µl, 0,400 mmol, 2,00 equiv.), yoduro de cobre (I) (1,9 mg, 0,010 mmol, 0,05 equiv.), carbonato de cesio (130, mg, 0,400 mmol, 2,00 equiv.) y N,N’-dimetil-ciclohexan-1,2-diamina (7 µl, 0,040 mmol, 0,20 equiv.) a temperatura ambiente a una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (105 mg, 0,200 mmol, 1,00 equiv.) en DMF (0,1 ml) en un tubo de microondas. El tubo es lavado con N2, sellado y calentado a 120 ºC durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con AcOEt. La fase acuosa remanente se acidificó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con AcOEt (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto redisuelto en DMF (1,2 ml), se purificó mediante HPLC preparativa
imagen84
5 (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (CL-EM 1FA: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 485,2) y éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico (CL-EM 1FA: tR = 0,85 minutos; [M+H]+ = 48,1).
Ejemplo 225: ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-metoxi-benciltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 10 (C26H25N2O4ClS, peso molecular = 497,01)
A una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]acético (76 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) y N-etildiisopropilamina (42 µl, 0,24 mmol, 1,2 equiv.) en DCM (2 ml), se le añadió isocianato de 2-metoxibencilo (36 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con AcOH acuoso al 10 % (2x 5 ml) y con
15 NaCl acuoso saturado (1x 5 ml). La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (1 ml). Se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución se neutralizó cuidadosamente con ácido fórmico (0,5 ml), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
20 CL-EM 1FA: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 497,1.
Ejemplo 226: éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C25H21NO5ClF, peso molecular = 469,90)
Una mezcla en N2 de éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (65 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv.), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (45 mg, 0,29 mmol, 2,00 equiv.) y 25 tetraquis(trifenilfosfin) paladio (0) (8,3 mg, 0,007 mmol, 0,05 equiv.) en MeOH (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre AcOEt (15 ml) y agua (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. A una solución del residuo y carbonato de potasio anhidro (60 mg, 0,43 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (2 ml), se le añadió bromoacetato de etilo 30 (48 µl, 0,43 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y AcOEt (30 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x 15 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. A una solución del residuo en DMF (1,1 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (0,6 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24
35 horas. La solución se acidificó con ácido fórmico (0,6 ml). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó para dar el compuesto del título. CL-EM 3: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 470,1.
Saponificación
40 A una solución de un éster de Estructura 1 (0,10 mmol, 1 equiv.) en THF (0,5 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (0,13 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 ml) y se acidificó con HCl acuoso 1 M. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó para dar el
45 ácido deseado como un sólido blanco.
En la Tabla 17 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el compuesto correspondiente de Estructura 1 como material de partida.
Tabla 17
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
227
2-bromo-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5BrCl 530,80 1,22 CL-EM 1FA 530,2
imagen85
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
228
éster terc-butílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C22H24NO5Cl 417,89 1,17 CL-EM 1FA 418,3
229
éster bencílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 1,19 CL-EM 1FA 488,2
230
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico C24H20NO5Cl 437,88 1,09 CL-EM 1FA 438,2
231
éster bencílico del ácido 1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico (enantiómero 1) C24H20NO5Cl 437,88 1,09 CL-EM 1FA 438,2
232
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-fenilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C27H24NO4Cl 461,94 0,94 CL-EM 3 462,0
Formación de carbamato y saponificación
Procedimiento A: A una solución de 4-nitro-fenil éster de ácido ()-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico (118 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) y 2,4-dimetoxibencilo alcohol (102 mg, 0,60 mmol,
5 3,0 equiv.) en THF (4,5 ml), se le añadió terc-butóxido de potasio (67 mg, 0,60 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío (genevac). El residuo se disolvió en MeCN/H2O (1 ml, 1:1), se añadió ácido fórmico (0,2 ml) seguido por DMF (0,6 ml). La solución resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado.
10 En la Tabla 18 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente 4-nitrofenol carbamato 7 y el correspondiente alcohol como materiales de partida.
Tabla 18
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
233
2-metoxi-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H24NO6Cl 481,93 0,96 CL-EM 3 481,7
234
2-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 1,15 CL-EM 1FA 470,2
235
2-metil-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H24NO5Cl 465,93 1,19 CL-EM 1FA 466,2
236
2-trifluorometil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H21NO5ClF3 519,90 1,22 CL-EM 1FA 520,2
imagen86
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
237
3-metoxi-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H24NO6Cl 481,93 1,14 CL-EM 1FA 482,3
238
3-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 1,15 CL-EM 1FA 470,2
239
3-metil-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H24NO5Cl 465,93 1,20 CL-EM 1FA 466,3
240
3-trifluorometil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H21NO5ClF3 519,90 1,22 CL-EM 1FA 520,2
241
2,4-dicloro-éster bencílico del ácido ()1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5Cl3 520,80 1,28 CL-EM 1FA 520,1
242
2,3-dicloro-éster bencílico del ácido ()1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5Cl3 520,80 1,25 CL-EM 1FA 520,1
243
2,6-dicloro-éster bencílico del ácido ()1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5Cl3 520,80 1,21 CL-EM 1FA 520,2
244
2,6-dimetoxi-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C27H26NO7Cl 511,96 1,14 CL-EM 1FA 512,0
245
2,4-dimetil-éster bencílico del ácido ()1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C27H26NO5Cl 479,96 1,24 CL-EM 1FA 480,1
246
2,3-dimetil-éster bencílico del ácido ()1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C27H26NO5Cl 479,96 1,23 CL-EM 1FA 480,2
247
2,6-dimetil-éster bencílico del ácido ()1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C27H26NO5Cl 479,96 1,21 CL-EM 1FA 480,1
248
2,4-difluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 1,17 CL-EM 1FA 488,2
249
2,3-difluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 1,16 CL-EM 1FA 488,2
250
2,6-difluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 1,14 CL-EM 1FA 488,2
251
2,4,6-trimetil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C28H28NO5Cl 493,99 1,27 CL-EM 1FA 494,2
imagen87
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
252
2-cloro-6-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5Cl2F 504,34 1,18 CL-EM 1FA 504,2
253
2,5-dicloro-éster bencílico del ácido ()1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5Cl3 520,80 1,26 CL-EM 1FA 520,1
254
2,4-dimetoxi-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C27H26NO7Cl 511,96 1,15 CL-EM 1FA 512,0
255
2,3-dimetoxi-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C27H26NO7Cl 511,96 1,14 CL-EM 1FA 512,2
256
2,6-dimetil-piridin-3-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H25N2O5Cl 480,95 0,73 CL-EM 1FA 481,3
257
3-ciano-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H21N2O5Cl 476,92 1,09 CL-EM 1FA 477,2
258
2,5-difluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 1,16 CL-EM 1FA 488,2
259
5-cloro-2-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5Cl2F 504,34 1,21 CL-EM 1FA 504,1
260
2-cloro-5-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H20NO5Cl2F 504,34 1,21 CL-EM 1FA 504,2
261
(S)-1-fenil-éster etílico del ácido (S)-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H24NO5Cl 465,93 1,17 CL-EM 1FA 466,3
262
ciclohexiléster metílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H28NO5Cl 457,95 1,29 CL-EM 1FA 458,3
263
1-metil-1H-pirazol-3-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H22N3O5Cl 455,90 0,97 CL-EM 1FA 456,2
264
ciclopentiléster metílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C24H26NO5Cl 443,93 1,25 CL-EM 1FA 444,3
265
isobutil éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C22H24NO5Cl 417,89 1,17 CL-EM 1FA 418,2
imagen88
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
266
butil éster de ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C22H24NO5Cl 417,89 1,17 CL-EM 1FA 418,2
267
2-metoxi-éster etílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C21H22NO6Cl 419,86 0,99 CL-EM 1FA 420,2
268
ciclopropiléster metílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C22H22NO5Cl 415,87 1,12 CL-EM 1FA 416,2
269
3,5-dimetil-pirazol-1-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C24H24N3O5Cl 469,92 1,03 CL-EM 1FA 470,3
270
5-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H21N2O6Cl 456,88 1,04 CL-EM 1FA 457,2
271
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C24H24N3O5Cl 469,92 1,00 CL-EM 1FA 470,3
272
4-cloro-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5Cl2 486,35 1,21 CL-EM 1FA 486,2
273
tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C22H19N2O5ClS 458,92 0,88 CL-EM 3 459,1
274
2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C24H23N2O5ClS 486,98 1,01 CL-EM 1FA 487,2
275
5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H21N2O5ClS 472,95 1,06 CL-EM 1FA 473,2
276
4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H21N2O5ClS 472,95 1,05 CL-EM 1FA 473,2
277
2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H21N2O5ClS 472,95 1,01 CL-EM 1FA 473,2
278
2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H21N2O5ClS 472,95 1,03 CL-EM 1FA 473,2
279
de ácido de ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H21N2O6Cl 456,88 1,02 CL-EM 1FA 457,1
imagen89
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
280
4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H21N2O6Cl 456,88 0,89 CL-EM 3 457,2
281
3,5-dimetil-isoxazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C24H23N2O6Cl 470,91 0,90 CL-EM 3 471,2
282
pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H20N3O5Cl 453,88 0,85 CL-EM 3 454,2
283
pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H20N3O5Cl 453,88 0,85 CL-EM 3 454,2
284
pirimidin-5-iléster metílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H20N3O5Cl 453,88 0,85 CL-EM 3 454,2
285
fenéster etílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H24NO5Cl 465,93 1,20 CL-EM 1FA 466,3
286
2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H23NO5ClF 483,92 0,98 CL-EM 3 484,2
287
2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H22N3O5Cl 455,90 0,96 CL-EM 1FA 456,2
288
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C24H24N3O5Cl 469,92 0,99 CL-EM 1FA 470,2
289
2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C26H28N3O5Cl 497,98 0,84 CL-EM 3 498,0
290
3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H22N3O5Cl 455,90 0,69 CL-EM 3 456,2
291
2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H26N3O5Cl 483,95 0,85 CL-EM 3 484,2
292
4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H22N3O5Cl 455,90 1,02 CL-EM 1FA 456,2
imagen90
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
293
2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C28H26N3O5Cl 519,98 0,83 CL-EM 1TFA 520,3
294
benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H21N2O5ClS 508,98 1,15 CL-EM 1FA 509,2
295
benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H21N2O6Cl 492,91 0,93 CL-EM 3 493,2
296
1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C27H24N3O5Cl 505,96 1,11 CL-EM 1FA 506,3
297
indazol-1-iléster metílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H22N3O5Cl 491,93 1,09 CL-EM 1FA 492,2
298
benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H21N2O6Cl 492,91 0,95 CL-EM 3 493,2
299
tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C22H17N2O5ClF2S 494,90 1,05 CL-EM 1FA 495,2
300
2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C24H21N2O5ClF2S 522,96 0,90 CL-EM 3 523,1
301
5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C23H19N2O5ClF2S 508,93 0,93 CL-EM 3 509,1
302
4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C23H19N2O5ClF2S 508,93 1,09 CL-EM 1FA 509,2
303
2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C23H19N2O5ClF2S 508,93 0,92 CL-EM 3 509,1
304
2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C23H19N2O5ClF2S 508,93 1,07 CL-EM 1FA 509,2
imagen91
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
305
3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H19N2O6ClF2 492,86 0,91 CL-EM 3 493,2
306
4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H19N2O6ClF2 492,86 0,92 CL-EM 3 493,2
307
3,5-dimetil-isoxazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C24H21N2O6ClF2 506,89 0,92 CL-EM 3 507,1
308
pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H18N3O5ClF2 489,86 0,88 CL-EM 3 490,2
309
pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H18N3O5ClF2 489,86 0,89 CL-EM 3 490,2
310
fenéster etílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H22NO5ClF2 501,91 0,99 CL-EM 3 502,2
311
2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C26H21NO5ClF3 519,90 0,99 CL-EM 3 520,1
312
2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H20N3O5ClF2 491,88 1,01 CL-EM 1FA 492,2
313
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C24H22N3O5ClF2 505,90 0,90 CL-EM 3 506,2
314
2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H26N3O5ClF2 533,96 1,06 CL-EM 1FA 534,3
315
3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H20N3O5ClF2 491,88 0,72 CL-EM 3 492,2
316
2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H24N3O5ClF2 519,93 0,87 CL-EM 3 520,2
imagen92
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
317
4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H20N3O5ClF2 491,88 0,90 CL-EM 3 492,1
318
2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico C28H24N3O5ClF2 555,96 0,86 CL-EM 1TFA 556,3
319
benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C26H19N2O5ClF2S 544,96 1,18 CL-EM 1FA 545,1
320
benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico C26H19N2O6ClF2 528,89 0,95 CL-EM 3 529,0
321
1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C27H22N3O5ClF2 541,94 1,14 CL-EM 1FA 542,3
322
indazol-1-iléster metílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H20N3O5ClF2 527,91 0,94 CL-EM 3 528,1
323
benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C26H19N2O6ClF2 528,89 0,96 CL-EM 3 529,0
324
tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C22H18N2O5ClFS 476,91 1,02 CL-EM 1FA 477,2
325
2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C24H22N2O5ClFS 504,97 1,02 CL-EM 1FA 505,2
326
5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H20N2O5ClFS 490,94 1,07 CL-EM 1FA 491,2
327
4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H20N2O5ClFS 490,94 1,06 CL-EM 1FA 491,2
328
2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H20N2O5ClFS 490,94 1,02 CL-EM 1FA 491,2
imagen93
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
329
2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H20N2O5ClFS 490,94 1,04 CL-EM 1FA 491,2
330
3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H20N2O6ClF 474,87 1,03 CL-EM 1FA 475,2
331
4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H20N2O6ClF 474,87 0,90 CL-EM 3 475,2
332
pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C23H19N3O5ClF 471,87 0,96 CL-EM 1FA 472,2
333
pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H19N3O5ClF 471,87 0,94 CL-EM 1FA 472,2
334
pirimidin-5-iléster metílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C23H19N3O5ClF 471,87 0,86 CL-EM 3 472,2
335
fenéster etílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H23NO5ClF 483,92 1,20 CL-EM 1FA 484,2
336
2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H22NO5ClF2 501,91 0,98 CL-EM 3 502,2
337
2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H21N3O5ClF 473,89 0,98 CL-EM 1FA 474,2
338
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C24H23N3O5ClF 487,91 1,00 CL-EM 1FA 488,3
339
2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C26H27N3O5ClF 515,97 0,85 CL-EM 3 516,2
340
3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H21N3O5ClF 473,89 0,71 CL-EM 3 474,2
imagen94
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
341
2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H25N3O5ClF 501,94 1,04 CL-EM 1FA 502,3
342
4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C23H21N3O5ClF 473,89 0,89 CL-EM 3 474,2
343
2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C28H25N3O5ClF 537,97 0,84 CL-EM 1TFA 538,3
344
benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H20N2O5ClFS 526,97 1,15 CL-EM 1FA 527,2
345
benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H20N2O6ClF 510,90 0,94 CL-EM 3 511,1
346
1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C27H23N3O5ClF 523,95 1,11 CL-EM 1FA 524,3
347
indazol-1-iléster metílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H21N3O5ClF 509,92 0,93 CL-EM 3 510,1
348
benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C26H20N2O6ClF 510,90 0,95 CL-EM 3 511,1
Procedimiento B: A una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido [4-cloro-2-((S)-5,6-difluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (91 mg, 0,21 mmol, 1 equiv.) y DIPEA (90 µl, 0,53 mmol, 2,5 equiv.) en DCM (3,3 ml), se le añadieron 2,5-dioxo–pirrolidin-1-ilo éster 2-fluoro-éster bencílico del ácido carbónico (70 mg, 5 0,25 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. . La reacción se detuvo con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (3,3 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas son concentradas al vacío (genevac). A una solución del residuo en DMF (1 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (0,55 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido fórmico (0,1 ml). La solución ácida resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x
10 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y evaporada (genevac) para dar el ácido deseado.
En la Tabla 19 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente carbonato 5 como materiales de partida.
imagen95
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
349
2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H19NO5ClF3 505,88 1,19 CL-EM 1FA 506,2
350
3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H19NO5ClF3 505,88 1,19 CL-EM 1FA 506,1
351
2,3-difluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H18NO5ClF4 523,87 1,19 CL-EM 1FA 524,2
352
2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 1,16 CL-EM 1FA 488,2
353
3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 1,16 CL-EM 1FA 488,2
354
2,3-difluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H19NO5ClF3 505,88 1,17 CL-EM 1FA 506,2
355
3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 1,15 CL-EM 1FA 470,2
356
2-metoxi-éster bencílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H24NO6Cl 481,93 1,16 CL-EM 1FA 482,1
357
2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 1,15 CL-EM 1FA 470,2
358
3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 1,17 CL-EM 1FA 488,1
359
2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H20NO5ClF2 487,89 1,17 CL-EM 1FA 488,2
360
4-metil-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H24NO5Cl 465,93 1,20 CL-EM 1FA 466,2
361
4-metoxi-éster bencílico del ácido ()1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C26H24NO6Cl 481,93 1,14 CL-EM 1FA 482,2
imagen96
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
362
4-fluoro-éster bencílico del ácido ()1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 1,15 CL-EM 1FA 470,2
363
4-trifluorometil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-clorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C26H21NO5ClF3 519,90 1,23 CL-EM 1FA 520,2
364
3-cloro-éster bencílico del ácido ()-1(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico C25H21NO5Cl2 486,35 1,21 CL-EM 1FA 486,2
Procedimiento C: A una solución enfriada con hielo de clorhidrato de éster etílico del ácido de ()-[4-cloro-2-(7-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (378 mg, 0,94 mmol, 1,0 equiv.) y NEt3 (0,39 ml, 2,83 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (10 ml), se le añadió cloroformato de bencilo (0,17 ml, 1,13 mmol, 1,2 equiv.). La solución se 5 agitó a 0 ºC durante 1 hora y adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se detuvo con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (20 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. A una solución del residuo en DMF (3 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido fórmico
10 (aprox. 1,5 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Agua X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío para dar el ácido deseado.
En la Tabla 20 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 como material de partida.
Tabla 20
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
365
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-7-fluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 1,15 CL-EM 1FA 470,2
366
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico C25H23NO5 417,46 1,09 CL-EM 1FA 418,3
367
éster bencílico del ácido (S)-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C25H21NO5ClF 469,90 1,16 CL-EM 1FA 470,2
15 Adición de Michael y Saponificación Subsecuente
Se añadió fluoruro de potasio al 40 % en peso sobre alúmina (216 mg, 3,72 mmol, 17,2 equiv.) a una mezcla de éster etílico del ácido ()-[2-(2-acriloil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) y 5-fluoro-3-metilindol (33 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (1 ml). La suspensión resultante se agitó a 80 ºC durante 18 horas. Se añadió ácido fórmico (0,2 ml). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó
20 mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentraron al vacío para dar el producto deseado como una espuma blanca.
En la Tabla 21 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente vinil amida 8 y el correspondiente heterociclo 9
imagen97
Tabla 21
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
368
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-3metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C29H26NO4ClF 520,99 1,19 CL-EM 1FA 521,3
369
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-pirrol[2,3b]piridin-1-il-propionil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C27H24N3O4Cl 489,96 1,01 CL-EM 1FA 490,3
370
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6trifluorometil-indol-1-il)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C29H24N2O4ClF3 556,97 1,23 CL-EM 1FA 557,1
371
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-ciano-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H24N3O4Cl 513,98 1,06 CL-EM 1FA 514,2
372
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-pirrol[2,3c]piridin-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C27H24N3O4Cl 489,96 0,70 CL-EM 1FA 490,0
373
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxipirrol[3,2-c]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C28H26N3O5Cl 519,98 0,70 CL-EM 1FA 520,3
374
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxipirrol[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C28H26N3O5Cl 519,98 1,15 CL-EM 1FA 520,3
375
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-cloro-6metoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C29H26N2O5Cl2 553,44 1,17 CL-EM 1FA 553,1
376
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxipirrol[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C29H28N3O6Cl 550,01 1,12 CL-EM 1FA 550,3
377
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxiindol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C30H29N2O6Cl 549,02 1,11 CL-EM 1FA 549,3
378
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-indol-1-ilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C28H25N2O4Cl 488,97 1,15 CL-EM 1FA 489,3
379
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H24N2O4ClF 506,96 1,14 CL-EM 1FA 507,3
imagen98
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
380
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H24N2O4Cl2 523,42 1,21 CL-EM 1FA 523,1
381
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-pirrol[3,2b]piridin-1-il-propionil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C27H24N3O4Cl 489,96 0,66 CL-EM 1FA 490,3
382
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-metoxiindol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O5Cl 519,00 1,12 CL-EM 1FA 519,3
383
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-cloroindazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H23N3O4Cl2 524,40 1,16 CL-EM 1FA 524,2
384
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metil-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O4Cl 503,00 1,19 CL-EM 1FA 503,3
385
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-cloro-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H24N2O4Cl2 523,42 1,20 CL-EM 1FA 523,1
386
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H24N2O4Cl2 523,42 1,20 CL-EM 1FA 523,3
387
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H24N2O4ClF 506,96 1,15 CL-EM 1FA 507,2
388
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H24N2O4ClF 506,96 1,15 CL-EM 1FA 507,3
389
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2,3-dimetilindol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C30H29N2O4Cl 517,02 1,23 CL-EM 1FA 517,3
390
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxiindol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O5Cl 519,00 1,13 CL-EM 1FA 519,3
391
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(4fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H24N3O4ClF2 539,97 1,11 CL-EM 1FA 540,3
392
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(7fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H24N3O4ClF2 539,97 1,11 CL-EM 1FA 540,3
imagen99
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
393
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(6fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H24N3O4ClF2 539,97 1,10 CL-EM 1FA 540,3
394
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(6-cloro-3metil-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H24N3O4Cl2F 556,42 1,16 CL-EM 1FA 556,2
395
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(5fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H22N3O4ClF2 525,94 1,07 CL-EM 1FA 526,3
396
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(5-cloroindazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H22N3O4Cl2F 542,39 1,13 CL-EM 1FA 542,2
397
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(3metil-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C28H25N3O4ClF 521,97 1,09 CL-EM 1FA 522,3
398
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(6fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H22N3O4ClF2 525,94 1,08 CL-EM 1FA 526,2
399
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(4fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H22N3O4ClF2 525,94 1,08 CL-EM 1FA 526,2
400
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(7-cloroindazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H22N3O4Cl2F 542,39 1,09 CL-EM 1FA 542,2
401
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(6-cloroindazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H22N3O4Cl2F 542,39 1,13 CL-EM 1FA 542,2
402
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(4-cloroindazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H22N3O4Cl2F 542,39 1,13 CL-EM 1FA 542,1
403
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(7fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H22N3O4ClF2 525,94 1,08 CL-EM 1FA 526,3
404
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-cloropirrol[2,3-b]pirazin-5-il)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C26H22N4O4Cl2 525,39 1,04 CL-EM 1FA 525,2
imagen100
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
405
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2trifluorometil-indol-1-il)-propionil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C29H24N2O4ClF3 556,97 1,25 CL-EM 1FA 557,1
Acoplamiento de amida y saponificación subsecuente
Procedimiento A: A una solución de ácido (2-metoxifenoxi)acético (22 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) en DMF (0,3 ml), se agregan TBTU (39 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) y Si-DEA (400 mg, 0,50 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla resultante se 5 agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético de (38 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DCM/DMF 5:1 (0,6 ml) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión resultante se filtró, los sólidos se lavaron con DCM (5 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y se añadió NaOH acuoso 1 M (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla se acidificó con una
10 solución acuosa 2 M de HCl y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
En la Tabla 22 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido
15 como materiales de partida.
Tabla 22
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
406
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxifenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H24NO6Cl 481,93 1,28 CL-EM 5 482,1
407
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-fluorofenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C25H21NO5ClF 469,90 1,07 CL-EM 1FA 470,2
408
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metilpiridin-2-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H25N2O4Cl 464,95 0,71 CL-EM 1FA 465,3
409
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-fenoxi-acetil)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético C25H22N2O5Cl 451,91 1,06 CL-EM 1FA 452,2
410
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-fluorofenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C25H21NO5ClF 469,90 1,07 CL-EM 1FA 470,2
411
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H23N2O5Cl 502,95 0,80 CL-EM 1FA 503,3
412
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-clorofenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C25H21NO5Cl2 486,35 1,12 CL-EM 1FA 486,2
imagen101
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
413
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(3-clorofenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C25H21NO5Cl2 486,35 1,12 CL-EM 1FA 486,2
414
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-p-toliloxiacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C26H24NO5Cl 465,93 1,11 CL-EM 1FA 466,2
415
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-metoxifenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H24NO6Cl 481,93 1,05 CL-EM 1FA 482,2
416
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(piridin-3-iloxi)acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético C24H21N2O5Cl 452,89 0,70 CL-EM 1FA 453,2
417
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(4metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H26NO5Cl 491,97 1,10 CL-EM 1FA 492,3
418
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-fluorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H23NO4ClF 479,93 1,14 CL-EM 1FA 480,3
419
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(4trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H23NO4ClF3 529,94 1,20 CL-EM 1FA 530,2
420
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(trans-2-p-tolilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C28H26NO4Cl 475,97 1,17 CL-EM 1FA 476,3
421
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-clorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H23NO4Cl2 496,39 1,17 CL-EM 1FA 496,1
422
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(trans-2-o-tolilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C28H26NO4Cl 475,97 1,15 CL-EM 1FA 476,3
423
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(2trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H23NO4ClF3 529,94 1,17 CL-EM 1FA 530,2
424
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-fluorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C27H23NO4ClF 479,93 1,12 CL-EM 1FA 480,2
imagen102
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
425
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(3metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H26NO5Cl 491,97 1,11 CL-EM 1FA 492,2
426
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(3trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H23NO4ClF3 529,94 1,19 CL-EM 1FA 530,3
427
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(trans-2-m-tolilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C28H26NO4Cl 475,97 1,18 CL-EM 1FA 476,3
428
ácido ()-{4-cloro-2-[6-fluoro-2-(trans-2fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C27H23NO4ClF 479,93 1,12 CL-EM 1FA 480,2
429
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[trans-2(2-trifluorometil-fenil)ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H22NO4ClF4 547,93 1,17 CL-EM 1FA 548,2
430
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(trans-2-clorofenil)-ciclopropancarbonil]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C27H22NO4Cl2F 514,38 1,16 CL-EM 1FA 514,2
431
ácido ()-{4-cloro-2-[6-fluoro-2-(trans-2o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C28H25NO4ClF 493,96 1,16 CL-EM 1FA 494,3
432
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)-acetil]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C26H24N2O5ClF 498,94 0,73 CL-EM 1FA 499,3
433
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[3-(5metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C29H26N2O5ClF 536,99 1,05 CL-EM 1FA 537,2
434
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[3-(1metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C29H26N2O4ClF 520,99 1,15 CL-EM 1FA 521,3
435
ácido ()-{4-cloro-2-[6-fluoro-2-(3-o-tolilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C27H25NO4ClF 481,95 1,37 CL-EM 5 482,2
436
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[4-(2fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C27H24NO4ClF2 499,94 1,16 CL-EM 1FA 500,2
imagen103
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
437
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-clorobenciloxi)-acetil]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C26H22NO5Cl2F 518,37 1,13 CL-EM 1FA 518,2
438
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[3-(4fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C26H22NO5ClF2 501,91 1,12 CL-EM 1FA 502,2
439
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(metil-fenilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C26H25N2O4Cl 464,95 1,09 CL-EM 1FA 465,3
440
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(2-oxo– pirrolidin-1-il)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C25H27N2O5Cl 470,95 0,89 CL-EM 1FA 471,3
441
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidroindol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C28H27N2O4Cl 490,99 1,13 CL-EM 1FA 491,3
442
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-oxo2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético C28H24N2O6Cl2 555,41 1,10 CL-EM 1FA 555,0
443
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-fenilaminoacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético C25H23N2O4Cl 450,92 1,06 CL-EM 1FA 451,3
444
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-1,3-dihidroisoindol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C27H25N2O4Cl 476,96 0,83 CL-EM 1TFA 477,2
445
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C28H25N2O5Cl 504,97 0,96 CL-EM 1FA 505,3
446
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O4Cl 503,00 1,18 CL-EM 1FA 503,3
447
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C29H27N2O4Cl 503,00 1,20 CL-EM 1FA 503,3
448
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-indazol-1-ilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C27H24N3O4Cl 489,96 1,06 CL-EM 1TFA 490,3
449
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-3,4-dihidro2H-quinolin-1-il-propionil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C29H29N2O4Cl 505,01 1,19 CL-EM 1FA 505,3
imagen104
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
450
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-isobutoxipropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético C24H28NO5Cl 445,94 1,12 CL-EM 1FA 446,3
451
ácido ()-{2-[2-(3-benzoimidazol-1-ilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético C27H24N3O4Cl 489,96 0,80 CL-EM 1TFA 490,2
452
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-metil-2oxo–tiazol-3-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C24H23N2O5ClS 486,98 0,97 CL-EM 1FA 487,2
453
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-oxo– tiazolidin-3-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C23H23N2O5ClS 474,96 0,92 CL-EM 1FA 475,2
Procedimiento B: A una solución de ácido 3-(2,4-dimetilfenil)propiónico (18 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) y clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (41 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,2 ml), se le añadieron DMAP (49 mg, 0,40 mmol, 4,0 equiv.) y clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (29 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura
5 ambiente durante 18 horas. Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,6 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido fórmico (0,2 ml). La mezcla en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó (genevac) para dar el ácido deseado.
En la Tabla 23 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con
10 el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales de partida.
Tabla 23
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
454
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2,4-dimetil-fenil)propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C28H28NO4Cl 477,99 1,21 CL-EM 1FA 478,3
455
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2,6-dimetil-piridin3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético C27H27N2O4Cl 478,97 0,69 CL-EM 1FA 479,3
456
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,4-dimetilfenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético C27H26N2O5Cl 479,96 1,18 CL-EM 1FA 480,3
457
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1,2-dimetil-1Hindol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C30H29N2O4Cl 517,02 1,17 CL-EM 1FA 517,3
458
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1-metil1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C30H29N2O5Cl 533,02 1,12 CL-EM 1FA 533,3
459
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-indol-1il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético C29H27N2O5Cl 519,00 1,11 CL-EM 1FA 519,3
imagen105
Procedimiento C: A una solución de ácido ()-trans-2-etil–ciclopropanocarboxílico (35 mg, 0,31 mmol, 1,3 equiv.) en DMF (2 ml), se le añadieron DIPEA (4 equiv.) y TBTU (98 mg, 0, 31 mmol, 1,3 equiv.) en secuencia. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió clorhidrato de éster etílico del ácido ((S)4-cloro-2-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-fenoxi)-acético (90 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla resultante se 5 agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (1 ml) y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentraron al vacío (Genevac). A una solución del derivado éster de etilo en DMF (1 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (1 ml) y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um,
10 UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío (Genevac) para dar el ácido deseado.
En la Tabla 24 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales de partida.
Tabla 24
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
460
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-etilciclopropancarbonil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C23H24NO4Cl 413,90 1,09 CL-EM 1FA 414,2
461
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-etoxiciclopropancarbonil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C23H24NO5Cl 429,90 1,01 CL-EM 1FA 430,2
462
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-metilciclopropancarbonil)-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético C22H22NO4Cl 399,87 1,04 CL-EM 1FA 400,2
463
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-1H-indol-3-ilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C28H25N2O4Cl 488,97 0,92 CL-EM 3 489,1
15 Ejemplo 464: ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-isopropil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético (diastereoisómero 1) (C24H26NO4Cl, peso molecular = 427,93) y
Ejemplo 465: ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-isopropil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético (diastereoisómero 2) (C24H26NO4Cl, peso molecular = 427,93)
A una solución de ácido ()-trans-2-isopropil–ciclopropanocarboxílico (39 mg, 0,31 mmol, 1,3 equiv.) en DMF (2 ml),
20 se le añadieron DIPEA (4 equiv.) y TBTU (98 mg, 0, 31 mmol, 1,3 equiv.) en secuencia. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió clorhidrato de éster etílico del ácido ((S)-4-cloro-21,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-fenoxi)-acético (90 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (1 ml) y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al
25 vacío (Genevac). A una solución del derivado éster de etilo en DMF (1 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (1 ml) y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío (Genevac) para dar ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-isopropil-ciclopropancarbonil)1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 1) (CL-EM 1FA: tR = 1,13 minutos; [M+H]+ =
30 428,3) y ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-isopropil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético (diastereoisómero 2) (CL-EM 1FA: tR = 1,15 minutos; [M+H]+ = 428,3).
Ejemplo 466: ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2,2-dimetil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético (C23H24NO4Cl, peso molecular = 413,90)
A una solución de ácido ()-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxílico (26 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) y éster etílico del
35 ácido ()-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (73 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2,4 ml), se le añadieron DMAP (37 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (58 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 62 horas. Se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (1,2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añadió ácido fórmico (0,2 ml). La mezcla en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas). Se separaron los dos diastereoisómeros racémicos (CL-EM 3: tR ()-dia1 = 0,91 y tR ()-dia2 = 0,93). El compuesto del título presenta: tR = 0,93.
imagen106
5 CL-EM 1FA: tR = 1,09 minutos; [M+H]+ = 414,3.
Ejemplo 467: ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético (C26H25N2O4ClS, peso molecular = 497,01)
A una solución de ácido ()-trans-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (42 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) y acético éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-(73 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) 10 en DMF (2,4 ml), se le añadieron DMAP (37 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (58 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 62 horas. Se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (1,2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añadió ácido fórmico (0,2 ml). La mezcla en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas). Se separaron los dos diastereoisómeros racémicos
15 (CL-EM 3: tR ()-dia1 = 0,81 y tR ()-dia2 = 0,82). El compuesto del título presenta: tR = 0,82. CL-EM 1FA: tR = 0,99 minutos; [M+H]+ = 497,3.
Alquilación de alcohol y saponificación subsecuente
Procedimiento A: A una mezcla de 3-hidroxi-6-metilpiridina (13 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) y carbonato de potasio (22 mg, 0,16 mmol, 1,6 equiv.) en MeCN (0,8 ml) a 75 ºC, se le añadió una solución de éster etílico del ácido ()-{220 [2-(2-bromo-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético (47 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75 ºC durante 2 horas y adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó con una solución acuosa de HCl 2 M y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó para dar el ácido
25 deseado como un sólido blanco.
En la Tabla 25 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente alcohol como material de partida.
Tabla 25
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
468
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6-metilpiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C25H23N2O5Cl 466,92 0,74 CL-EM 1FA 467,3
469
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-metilpiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C25H23N2O5Cl 466,92 0,72 CL-EM 1FA 467,3
470
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-cloropiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C24H20N2O5Cl2 487,34 1,00 CL-EM 1FA 487,2
471
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-cloropiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C24H20N2O5Cl2 487,34 0,99 CL-EM 1FA 487,2
472
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6-cloropiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C24H20N2O5Cl2 487,34 1,01 CL-EM 1FA 487,2
imagen107
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
473
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dicloropiridin-4-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C24H19N2O5Cl3 521,78 1,09 CL-EM 1FA 521,1
Procedimiento B: A una solución de 3-hidroxi-5-metilpiridina (12 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,0 ml), se le añadieron hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (4,4 mg, 0,11 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a 5 temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-bromoacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético (47 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (0,3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (1,0 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl (1,0 ml) y se concentró al vacío. El residuo, redisuelto en DMF (1,2 ml), se purificó
10 mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para dar el ácido deseado.
En la Tabla 26 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente alcohol como material de partida.
Tabla 26
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
474
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metilpiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C25H23N2O5Cl 466,92 0,78 CL-EM 1FA 467,3
475
ácido ()-[4-cloro-2-(2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)-piridin-3-iloxi]-acetil}-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]acético C26H25N2O7Cl 512,95 0,90 CL-EM 1FA 513,2
476
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6dimetoxi-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C26H25N2O7Cl 512,95 1,07 CL-EM 1FA 513,2
477
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxipiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C25H23N2O6Cl 482,92 0,87 CL-EM 1FA 483,3
478
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-fluoropiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C24H20N2O5ClF 470,88 0,95 CL-EM 1FA 471,2
479
ácido ()-(2-{2-[2-(2-carbamoil-piridin3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-4-cloro-fenoxi)-acético C25H22N3O6Cl 495,92 0,82 CL-EM 1FA 496,2
480
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-cianopiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C25H20N3O5Cl 477,90 0,95 CL-EM 1FA 478,2
imagen108
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
481
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6trifluorometil-piridin-3-iloxi)-acetil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C25H20N2O5ClF3 520,89 1,06 CL-EM 1FA 521,2
482
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-fluoropiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C24H20N2O5ClF 470,88 0,97 CL-EM 1FA 471,2
483
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(3-metil-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-iloxi)-acetil]1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético C26H23N4O5Cl 506,95 0,90 CL-EM 5 507,2
484
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxi-5metil-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C26H25N2O6Cl 496,95 1,02 CL-EM 1FA 497,3
485
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5,6dimetoxi-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C26H25N2O7Cl 512,95 0,98 CL-EM 1FA 513,3
486
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C25H23N2O6Cl 482,92 0,99 CL-EM 1FA 483,3
487
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-cloropiridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético C24H20N2O5Cl2 487,34 0,97 CL-EM 1FA 487,2
Alquilación y saponificación subsecuente
A una solución de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-bromo-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}
5 acético (47 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de cesio (65 mg, 0,20 mmol, 2,0 equiv.) en DMF (0,8 ml), se le añadió 3-metilindol (13 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla se agitó a 80 ºC durante 17 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadió solución acuosa 1 M de NaOH (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se neutralizó con ácido fórmico (aprox. 0,2 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Agua X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se
10 concentró al vacío (Genevac) para dar el ácido deseado.
En la Tabla 27 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente indol como material de partida.
imagen109
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
488
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(3-metil-indol1-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H25N2O4Cl 488,97 1,15 CL-EM 1FA 489,3
489
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxiindol-1-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético C28H25N2O5Cl 504,97 1,07 CL-EM 1FA 505,2
Formación de urea y saponificación subsecuente
A una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]
5 acético (50 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv.) y NEt3 (55 µl, 0,39 mmol, 3,00 equiv.) en MeCN (1 ml), se le añadió 2clorobencilo isocianato (23 mg, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en MeCN (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío (Genevac) para dar el ácido deseado.
10 En la Tabla 28 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente isocianato como materiales de partida.
Tabla 28
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
490
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-clorobencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C25H22N2O4Cl2 485,37 1,08 CL-EM 1FA 485,2
491
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-fluorobencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C25H22N2O4ClF 468,91 1,05 CL-EM 1FA 469,2
492
ácido ()-[2-(2-bencilcarbamoil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-clorofenoxi]-acético C25H23N2O4Cl 450,92 1,04 CL-EM 1FA 451,2
493
ácido ()-[4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)fenoxi]-acético C26H25N2O4Cl 464,95 1,08 CL-EM 1FA 465,3
494
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-fluorobencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C25H22N2O4ClF 468,91 1,05 CL-EM 1FA 469,2
495
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-fluorobencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético C25H22N2O4ClF 468,91 1,05 CL-EM 1FA 469,2
496
ácido ()-[2-(2-butilcarbamoil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-clorofenoxi]-acético C22H25N2O4Cl 416,90 1,04 CL-EM 1FA 417,3
Acoplamiento cruzado de suzuki y saponificación subsecuente
15 A una mezcla en N2 de éster bencílico del ácido ()-7-bromo-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (113 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.), ácido 4-fluorobencenborónico (29 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de sodio (85 mg, 0,80 mmol, 4,00 equiv.) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (4 ml), se le añadió tetraquis(trifenilfosfin) paladio (0) (12 mg, 0,01 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla se agitó a 100 ºC en un frasco sellado durante 18 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. A una solución del residuo en DMF (0,9 ml), se le añadió una solución de NaOH acuoso 1 M (0,25 ml). La solución se agitó
imagen110
5 a temperatura ambiente durante 18 horas y después se acidificó con ácido fórmico (0,25 ml). La mezcla en bruto se filtró sobre celite y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y evaporada (genevac) para dar el ácido deseado.
En la Tabla 29 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente ácido borónico como material de partida.
10 Tabla 29
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM  +
497
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C31H25NO5F2 529,54 1,24 CL-EM 1FA 530,3
498
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-pirimidin5-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico C29H24N3O5F 513,52 1,00 CL-EM 1FA 514,3
Alquilación de fenol y saponificación subsecuente
A una suspensión de éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (14 mg, 0,038 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de cesio (37 mg, 0,115 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (1 ml), se le añadió 15 bromoacetato de etilo (6 µl, 0,057 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y AcOEt (30 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x 10 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DMF (1 ml) y se añadió NaOH acuoso 1 M (1 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18
20 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (1,00 ml), se filtró y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío para dar el ácido deseado.
En la Tabla 30 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente fenol 30 como material de partida.
25 Tabla 30
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
499
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico C24H20NO5F 421,42 0,89 CL-EM 3 422,0
500
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-1,3dihidro-isoindol-2-carboxílico C24H19NO5ClF 455,87 1,10 CL-EM 1FA 456,2
501
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4-fluoro-1,3dihidro-isoindol-2-carboxílico C24H19NO5ClF 455,87 1,12 CL-EM 1FA 456,2
imagen111
A una solución de ácido (2-metoxifenoxi)acético (22 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) en DMF (1 ml), se le añadieron TBTU (39 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv.) y DIPEA (51 µl, 0,30 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos Una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(2,3
5 dihidro-1H-isoindol-1-il)-fenoxi]-acético (37 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaOH acuoso 1 M (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó para dar el ácido deseado como un sólido blanco.
10 En la Tabla 31 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materiales de partida.
Tabla 31
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
502
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxifenoxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético C25H22NO6Cl 467,90 0,97 CL-EM 1FA 468,2
503
ácido {4-cloro-2-[2-trans-(2-fenilciclopropancarbonil)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il]-fenoxi}-acético C26H22NO4Cl 447,92 1,03 CL-EM 1FA 448,2
504
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-fluorofenoxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético C24H19NO5ClF 455,87 1,00 CL-EM 1FA 456,2
505
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-piridin-3-ilpropionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]fenoxi}-acético C24H21N2O4Cl 436,89 0,65 CL-EM 1FA 437,3
506
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-o-tolilpropionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]fenoxi}-acético C26H24NO4Cl 449,93 1,08 CL-EM 1FA 450,2
507
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-indol-1-ilacetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]fenoxi}-acético C26H21N2O4Cl 460,92 1,28 CL-EM 5 461,2
508
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-etil-2-metil1H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético C30H29N2O4Cl 517,02 1,13 CL-EM 1FA 517,3
509
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8iloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético C27H21N2O5Cl 488,93 0,75 CL-EM 1FA 489,2
510
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-1Hindol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético C28H25N2O4Cl 488,97 1,01 CL-EM 1FA 489,3
511
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1Hindol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético C28H25N2O5Cl 504,97 0,96 CL-EM 1FA 505,3
512
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético C25H23N2O5Cl 466,92 0,66 CL-EM 1FA 467,3
imagen112
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
513
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-metil-1Hindol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético C28H25N2O4Cl 488,97 1,07 CL-EM 1FA 489,2
514
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidroindol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il]-fenoxi}-acético C27H25N2O4Cl 476,96 1,05 CL-EM 1FA 477,3
515
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-3,4-dihidro2H-quinolin-1-il-propionil)-2,3-dihidro1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético C28H27N2O4Cl 490,99 1,10 CL-EM 1FA 491,3
516
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-indazol-1-ilpropionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]fenoxi}-acético C26H22N3O4Cl 475,93 0,99 CL-EM 1FA 476,3
517
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-fluorofenoxi)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético C25H21NO5ClF 469,90 1,30 CL-EM 5 469,8
518
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético C26H21N2O6Cl 492,91 0,99 CL-EM 1FA 493,2
519
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético C28H25N2O4Cl 488,97 1,12 CL-EM 1FA 489,3
520
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-fluorofenoxi)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético C25H21NO5ClF 469,90 1,29 CL-EM 5 469,8
521
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-clorobenciloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético C25H21N2O5Cl2 486,35 1,06 CL-EM 1FA 486,2
522
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-fluorofenoxi)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético C25H21NO5ClF 469,90 1,03 CL-EM 1FA 470,2
523
ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(3-fluorofenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético C26H21NO4ClF 465,91 1,03 CL-EM 1FA 466,2
524
ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(3-clorofenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético C26H21NO4Cl2 482,36 1,08 CL-EM 1FA 482,1
525
ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(2-fluorofenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético C26H21NO4ClF 465,91 1,03 CL-EM 1FA 466,2
Ejemplo 526: ácido ()-{4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-indazol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético (C26H21N3O4ClF, peso molecular = 493,92)
A una solución de ácido 3-indazol-1-il–propiónico (34 mg, 0,17 mmol, 1,2 equiv.) en DMF (4 ml), se le añadieron DIPEA (0,12 ml, 0,70 mmol, 5,0 equiv.) y TBTU (54 mg, 0,17 mmol, 1,2 equiv.) en secuencia. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(5fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-fenoxi]-acético (60 mg, 0,14 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y
imagen113
5 se concentró al vacío. El derivado éster resultante se disolvió es disuelto en DMF (0,50 ml) y se añadió NaOH acuoso 1 M (0,50 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó con ácido fórmico (1,0 ml), se filtró, y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío para dar el ácido deseado. CL-EM 1FA: tR = 1,00 minutos; [M+H]+ = 494,2.
10 Adición de Michael
Se añadió fluoruro de potasio al 40 % en peso sobre alúmina (218 mg, 3,75 mmol, 25 equiv.) a una mezcla de éster etílico del ácido [2-((S)-2-acriloil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético (58 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv.) y 5-fluoro-1H-indazol (25 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv.) en MeCN (1 ml). La suspensión resultante se agitó a 80 ºC durante 18 horas. Se añadió ácido fórmico (0,2 ml). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío.
15 El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío para dar el producto deseado como una espuma blanca.
En la Tabla 32 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente vinil amida 8 y el correspondiente heterociclo 9 como materiales de partida.
20 Tabla 32
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
527
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indazol1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C26H21N3O4ClF 493,92 1,00 CL-EM 1FA 494,2
528
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C27H23N3O4ClF 507,95 1,05 CL-EM 1FA 508,3
529
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C27H23N3O4Cl2 524,40 1,11 CL-EM 1FA 524,2
530
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C27H23N3O4ClF 507,95 1,04 CL-EM 1FA 508,2
531
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C27H23N3O4ClF 507,95 1,03 CL-EM 1FA 508,2
532
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C27H23N3O4Cl2 524,40 1,09 CL-EM 1FA 524,2
533
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indazol-1il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C27H24N3O4Cl 489,96 1,02 CL-EM 1FA 490,3
534
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indazol1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C26H21N3O4ClF 493,92 1,00 CL-EM 1FA 494,2
imagen114
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
535
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indazol1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C26H21N3O4ClF 493,92 1,02 CL-EM 1FA 494,3
536
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indazol-1il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C26H21N3O4Cl2 510,38 1,02 CL-EM 1FA 510,2
537
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-indazol1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 1) C26H21N3O4ClF 493,92 1,01 CL-EM 1FA 494,2
538
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C27H23N3O4ClF 507,95 1,05 CL-EM 1FA 508,3
539
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C27H23N3O4Cl2 524,40 1,11 CL-EM 1FA 524,2
540
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C27H23N3O4ClF 507,95 1,04 CL-EM 1FA 508,2
541
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C27H23N3O4ClF 507,95 1,03 CL-EM 1FA 508,2
542
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-metilindazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C27H23N3O4Cl2 524,40 1,09 CL-EM 1FA 524,2
543
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indazol1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C26H21N3O4ClF 493,92 1,00 CL-EM 1FA 494,2
544
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-cloro-indazol-1il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C26H21N3O4Cl2 510,38 1,06 CL-EM 1FA 510,2
545
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indazol-1il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C27H24N3O4Cl 489,96 1,02 CL-EM 1FA 490,3
546
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indazol1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C26H21N3O4ClF 493,92 1,00 CL-EM 1FA 494,2
547
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indazol1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C26H21N3O4ClF 493,92 1,02 CL-EM 1FA 494,2
imagen115
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
548
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indazol-1il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C26H21N3O4Cl2 510,38 1,02 CL-EM 1FA 510,2
549
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-indazol-1il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C26H21N3O4Cl2 510,38 1,06 CL-EM 1FA 510,2
550
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-indazol-1il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C26H21N3O4Cl2 510,38 1,07 CL-EM 1FA 510,2
551
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-indazol1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético (enantiómeros 2) C26H21N3O4ClF 493,92 1,01 CL-EM 1FA 494,2
Formación de urea y saponificación subsecuente
A una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-fenoxi]-acético (40 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv.) y NEt3 (45 µl, 0,33 mmol, 3,00 equiv.) en MeCN (1 ml), se le añadió una solución de
5 2-fluorobencilo isocianato (17 mg, 0,11 mmol, 1,05 equiv.) en MeCN (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,50 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (aprox. 1 ml) y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío (Genevac) para dar el ácido deseado.
10 En la Tabla 33 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente isocianato como materiales de partida.
Tabla 33
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
552
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-fluorobencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il]-fenoxi}-acético C24H20N2O4ClF 454,88 0,97 CL-EM 1FA 455,2
553
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-fluorobencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il]-fenoxi}-acético C24H20N2O4ClF 454,88 0,98 CL-EM 1FA 455,2
554
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-fluorobencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il]-fenoxi}-acético C24H20N2O4ClF 454,88 0,98 CL-EM 1FA 455,2
555
ácido ()-[2-(2-bencilcarbamoil-2,3dihidro-1H-isoindol-1-il)-4-cloro-fenoxi]acético C24H21N2O4Cl 436,89 0,97 CL-EM 1FA 437,2
556
ácido ()-[4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-fenoxi]acético C25H23N2O4Cl 450,92 1,00 CL-EM 1FA 451,2
imagen116
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
557
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-clorobencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il]-fenoxi}-acético C24H20N2O4Cl2 471,34 1,01 CL-EM 1FA 471,2
Alquilación de fenol y saponificación subsecuente
A una solución de éster bencílico del ácido ()-4,5-dicloro-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
5 (25 mg, 0,06 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de cesio (37 mg, 0,11 mmol, 2,0 equiv.) en DMF (1,0 ml), se le añadió bromoacetato de etilo (7,5 µl, 0,07 mmol, 1,2 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se neutralizó con ácido fórmico (0,50 ml) y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 18 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío para dar el ácido deseado.
10 En la Tabla 34 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente fenol 30 como materiales de partida.
Tabla 34
Ejemplo
Compuesto de fórmula (I) Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
558
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,5-dicloro1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico C24H18NO5Cl3 506,77 1,24 CL-EM 1FA 506,1
559
éster bencílico del ácido ()-1-(2carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,5-difluoro1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico C24H18NO5ClF2 473,86 1,14 CL-EM 1FA 474,1
Ejemplo 560: ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}15 acético (C28H26NO4Cl, peso molecular = 475,97) y
Ejemplo 561: ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético (C28H26NO4Cl, peso molecular = 475,97)
Se separó ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) mediante HPLC quiral preparativa (columna: (R,R)-Whelk-01, 5 um, 21,1 x
20 250 mm, Hept/EtOH + TFA al 0,1 % 6:4, flujo 16 ml/min) para dar ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o-tolilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético (CL-EM 1FA: tR = 1,15 minutos; [M+H]+ = 476,3) y ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético (CL-EM 1FA: tR = 1,18 minutos; [M+H]+ = 476,3).
Ejemplo 562: ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro25 isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (C28H23NO4ClF3, peso molecular = 529,94) y
Ejemplo 563: ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (C28H23NO4ClF3, peso molecular = 529,94)
Se separó el ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[trans-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) mediante HPLC quiral preparativa (columna: (R,R)-Whelk-01,
30 5 um, 21,1 x 250 mm, Hept/EtOH + TFA al 0,1 % 7:3, flujo 16 ml/min) para dar ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (CL-EM 1FA: tR = 1,17 minutos; [M+H]+ = 530,3) y ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (CL-EM 1FA: tR = 1,19 minutos; [M+H]+ = 530,3).
Ejemplo 564: ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-135 il}-fenoxi)-acético (C27H23NO4Cl2, peso molecular = 496,39)
imagen117
Se separó ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[trans-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) HPLC quiral preparativa (columna: Daicel, ChiralPak IA, 5 um, 20 x 250 mm, Hept/EtOH + TFA al 0,1 % 85:15, flujo 16 ml/minutos) para dar ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-clorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (CL-EM 1FA: tR = 1,17 minutos; [M+H]+ = 496,2).
Ejemplo 565: ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético (C27H NO4ClF, peso molecular = 479,93)
Se separó ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[trans-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) mediante HPLC quiral preparativa (columna: Daicel, ChiralPak IA, 5 um, 20 x 250 mm, Hept/EtOH + TFA al 0,1 % 8:2, flujo 16 ml/minutos) para dar ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (CL-EM 1FA: tR = 1,12 minutos; [M+H]+ = 480,3).
Ejemplo 566: ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético (C27H23NO4ClF, peso molecular = 479,93)
Se separó (4-cloro-2-{(S)-2-[trans-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) mediante HPLC quiral preparativa (columna: Daicel, ChiralPak IA, 5 um, 20 x 250 mm, Hept/EtOH + TFA al 0,1 % 75:25, flujo 16 ml/minutos) para dar (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-fluorofenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (CL-EM 1FA: tR = 1,12 minutos; [M+H]+ = 480,3).
Ejemplo 567: (S)-bencilo 1-(5-cloro-2-(2-cyanamido-2-oxoetoxi)fenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (C26H22N3O4Cl, peso molecular = 475,93)
A una solución de éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (138 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.), cianamida (16 mg, 0,36 mmol, 1,2 equiv.), y NEt3 (84 µl, 0,60 mmol, 2 equiv.) en DMF (3,3 ml), se le añadió HATU (137 mg, 0,36 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido, contaminado con NEt3. El producto contaminado se volvió a disolver en AcOEt y se lavó con una solución acuosa 1 M de HCl y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. CL-EM 1FA: tR = 1,27 minutos; [M+H]+ = 476,1.
Ejemplo 568: éster bencílico del ácido (S)-1-[5-cloro-2-(2-oxo-2-trifluorometansulfonilamino-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H22N2O6ClF3S, peso molecular = 582,98)
A una solución de éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (138 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,2 ml), se le añadieron trifluorometansulfonamida (47 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.), HATU (125 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.), DIPEA (103 µl, 0,60 mmol, 2,0 equiv.) y DMAP (punta de espátula). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 18 horas. La mezcla se purificó después mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y se evaporó para dar un sólido blancuzco, contaminado con algo de DIPEA. El producto contaminado se volvió a disolver en AcOEt y se lavó con una solución acuosa 1 M de HCl y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado como un sólido blancuzco. CL-EM 1FA: tR = 1,19 minutos; [M+H]+ = 583,1.
Ejemplo 569: éster bencílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2-hidroxicarbamoilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C25H23N2O5Cl, peso molecular = 466,92)
A una solución enfriada con hielo de éster bencílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico (144 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) en isopropanol (1,5 ml), se le añadió hidroxilamina (solución acuosa al 50 % peso/peso, 1,5 ml). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad y se añadió agua (5 ml). La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco. CL-EM 1FA: tR = 1,13 minutos; [M+H]+ = 467,3.
Ejemplo 570: éster bencílico del ácido ()-1-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C25H22N5O3Cl, peso molecular = 475,94)
Se añadió azida de sodio (49 mg, 0,75 mmol, 3 equiv.) a una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2cianometoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (108 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) en DMF (4,6 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 ºC y se agitó a esa temperatura durante 18 horas. Se dejó que la mezcla se
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enfriara hasta temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y se evaporó (genevac) para dar el producto deseado como un sólido blanco. CL-EM 1FA: t = 1,21 minutos; [M+H]+ = 476,3.
5 Ejemplo 571: éster bencílico del ácido (S)-1-[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H22N3O5Cl, peso molecular = 491,93)
A una solución enfriada con hielo de éster bencílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2-hidrazinocarbonilmetoxi-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (137 mg, 0,29 mmol, 1,0 equiv.) y NEt3 (82 µl, 0,59 mmol, 2,0 equiv.) en THF (3 ml), se le añadió 1,1’-carbonildiimidazol (72 mg, 0,44 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a
10 temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío. El residuo, redisuelto en DMF (2,4 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es evaporado para dar el producto deseado como una espuma blanca. CL-EM 1FA: tR = 1,14 minutos; [M+H]+ = 492,3.
Ejemplo 572: éster bencílico del ácido ()-1-[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-3,415 dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H22N3O5Cl, peso molecular = 491,93)
Una solución de éster bencílico del ácido ()-1-[5-cloro-2-(N-hidroxicarbamimidoilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (93 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.), 1,1’-carbonildiimidazol (39 mg, 0,24 mmol, 1,2 equiv.) y 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (33 µl, 0,22 mmol, 1,1 equiv.) en THF (2,7 ml) se calentó a 120 ºC bajo radiación de microondas durante 20 minutos. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se repartió entre
20 AcOEt y una solución acuosa de HCl 0,5 M. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCl 0,5 M y una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco. CL-EM 1FA: tR = 1,21 minutos; [M+H]+ = 492,3.
25 Ejemplo 573: éster bencílico del ácido ()-1-[5-cloro-2-(3-hidroxi-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (C27H23N2O5Cl, peso molecular = 490,94)
A una solución enfriada con hielo de ()-5-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoximetil]–isoxazol-3-ol (49 mg, 0,138 mmol, 1,0 equiv.) y NEt3 (58 µl, 0,414 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (3,8 ml), se le añadió cloroformato de bencilo (23 µl, 0,152 mmol, 1,1 equiv.) gota a gota. Al completar la adición, se retiró del baño frío y la suspensión se
30 agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se detuvo con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (3,8 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo, redisuelto en DMF, se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó (genevac) para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido.
35 CL-EM 1TFA: tR = 1,16 minutos; [M+H]+ = 491,2
Síntesis de precursores e intermedios
Procedimiento general para la síntesis de nitroestirenos 22.
Se disolvió un benzaldehído 23 (40,00 mmol, 1 equiv.) en nitrometano (23,8 ml). Se añadieron tamices moleculares 4A (766 mg), butilamina (0,47 ml, 4,72 mmol, 0,12 equiv.) y ácido acético (0,47 ml, 8,16 mmol, 0,20 equiv.) y la
40 mezcla se calentó a 95 ºC durante 1 hora. La mezcla se transfirió en un nuevo matraz para retirar los tamices moleculares. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante CC (SiO2, eluyente: Hept/AcOEt) para dar el nitroestireno deseado.
En la Tabla 35 a continuación se encuentran los nitroestirenos 22, preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con el correspondiente benzaldehído 23 como material de partida.
45 Tabla 35
Nitroestireno 22
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
1,2-difluoro-4-((E)-2-nitro-vinil)-benceno
C8H5NO2F2 185,13 0,86 CL-EM 2 sin ionización
2-bromo-1-fluoro-3-((E)-2-nitro-vinil)-benceno
C8H5NO2BrF 246,04 0,78 CL-EM 3 sin ionización
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Nitroestireno 22
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
1,2-difluoro-3-((E)-2-nitro-vinil)-benceno
C8H5NO2F2 185,13 0,76 CL-EM 2 sin ionización
2,4-difluoro-1-((E)-2-nitro-vinil)-benceno
C8H5NO2F 185,13 0,84 CL-EM 3 sin ionización
Procedimiento general para la preparación de las fenetilaminas (o la sal clorhidrato correspondiente) 21.
Se añadió H2SO4 (2,870 ml) gota a gota a una suspensión agitada de LiAlH4 (4,30 g, 107,6 mmol, 4,46 equiv.) en
5 THF (162 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitarse durante 20 minutos, se añadió gota a gota una solución de un nitroestireno 22 (24,1 mmol, 1,00 equiv.) en THF (17 ml) durante 20 minutos de enfriamiento con hielo. Después de 10 minutos se retira el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó suavemente mediante el uso de una pistola de calor hasta que la mezcla hierve suavemente. Después de 5 minutos la mezcla es nuevamente enfriada hasta 0 ºC. La reacción es cuidadosamente apagada mediante la adición gota a gota de iPrOH (18 ml),
10 seguida por NaOH acuoso 2 M (13 ml). La suspensión resultante es retirada mediante filtración y la torta de filtrado se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacío para dar la fenetilamina deseada.
La amina libre se disolvió en Et2O (88 ml) que contenía iPrOH (3 ml) y se acidificó con una solución de HCl 2 M en Et2O (46 ml). La suspensión resultante se retiró mediante filtración. Los sólidos blancos se lavaron con Et2O y se secaron a alto vacío. La sal fenetilamina deseada se usó sin purificación adicional.
15 Listadas en la Tabla 36 a continuación se encuentran las fenetilaminas 21 y los clorhidratos de fenetilamina 21, preparados de acuerdo con los correspondientes nitroestirenos 22 como material de partida.
Tabla 36
Intermedios 21
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
clorhidrato de 2-(3,4-difluoro-fenil)-etilamina
C8H9NF2 157,07 0,40 CL-EM 2 sin ionización
2-(2-bromo-3-fluoro-fenil)-etilamina
C8H9NBrF 218,07 0,40 CL-EM 3 218,1
clorhidrato de 2-(2,3-difluoro-fenil)-etilamina
C8H9NF2 157,07 0,37 CL-EM 2 158,2
clorhidrato de 2-(2,4-difluoro-fenil)-etilamina
C8H9NF2 157,07 0,43 CL-EM 3 158,0
Síntesis de 2-metil-2-fenil-propilamina (C10H15N, peso molecular = 149,24)
20 Etapa 1: A una suspensión de bencil cianida (2,34 ml, 20,0 mmol, 1,0 equiv.) y NaOH (3,22 g, 80,5 mmol, 4,0 equiv.) en una mezcla de DMSO (19 ml) y agua (3,2 ml), se le añadió metil yoduro (5,0 ml, 80,0 mmol, 4,0 equiv.) gota a gota a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre Et2O (125 ml) y agua (125 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (2x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 25 ml), se secaron sobre MgSO4 y
25 se concentraron al vacío para dar 2-metil-2-fenil-propionitrilo. El producto se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: A una suspensión enfriada con hielo de LAH (1,43 g, 35,7 mmol, 1,5 equiv.) en Et2O seco (70,0 ml) en N2, se le añadió gota a gota una solución de 2-metil-2-fenil-propionitrilo (3,46 g, 23,8 mmol, 1,0 equiv.) en Et2O seco (3,0 ml) durante 30 minutos. Después de 30 minutos se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 0 ºC y se detuvo cuidadosamente
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mediante la adición gota a gota de iPrOH (35 ml) y después NaOH acuoso 2 M (20 ml). La suspensión resultante se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió usando DCM (125 ml) y NaOH acuoso 1 M (125 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 25 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La 2-metil-2-fenil-propilamina se usó sin purificación adicional. CL-EM 2: tR = 0,39 minutos; [M+H]+ = 150,2 (Waters X-Bridge).
Procedimiento general para la síntesis de 3,4-dihidroisoquinolinas 11.
Procedimiento A: Una mezcla de clorhidrato de fenetilamina 21 (12,45 mmol, 1,0 equiv.), trietilamina (3,47 ml, 24,89 mmol, 2,0 equiv.) y formiato de etilo (1,01 g, 13,69 mmol, 1,1 equiv.) se agitó a 70 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se repartió entre AcOEt (65 ml) y agua (65 ml). Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (1x 65 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 65 ml), se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para dar la formamida correspondiente. La formamida se disolvió en DCM (125 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (1,18 ml, 13,69 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se enfrió hasta -10 ºC. Se añadió cloruro de hierro (III) anhidro (2,42 g, 14,94 mmol, 1,2 equiv.) a la mezcla fría. La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. . La reacción se detuvo con una solución acuosa 2 M de HCl (125 ml) y el sistema bifásico se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (1x 65 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 65 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el intermedio oxazol. El intermedio oxazol se disolvió en MeOH (142 ml) y H2SO4 concentrado (7,5 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas. Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y es concentrada al vacío. El residuo es particionado usando agua (65 ml) y AcOEt (65 ml). Las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con HCl acuoso 2 M (2x 30 ml). Las tres fases acuosas ácidas combinadas son alcalinizadas con NH3 al 25 % y se extrajo con DCM (3x 65 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 65 ml), se secaron sobre MgSO4 y son concentradas al vacío para dar la 3,4-dihidro-isoquinolina deseada como un sólido amarillo. El residuo se usó sin purificación adicional.
En la Tabla 37 a continuación se encuentran las 3,4-dihidroisoquinolinas 11, preparadas de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con las correspondientes fenetilaminas (o la sal clorhidrato correspondiente) 21 como material de partida.
Tabla 37
Intermedios 11
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
7-bromo-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H8NBr 210,07 0,44 CL-EM 2 212,3
5-bromo-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H8NBr 210,07 0,45 CL-EM 2 212,2
6,7-difluoro-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H7NF2 167,16 0,31 CL-EM 2 168,0
5-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina
C10H11NO 161,20 0,41 CL-EM 3 162,1
5-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H8NF 149,17 0,26 CL-EM 2 150,2
6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-isoquinolina
C11H13NO2 191,23 0,42 CL-EM 3 192,5
7-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina
C10H11NO 161,20 0,40 CL-EM 3 161,9
5-cloro-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H8NCl 165,62 0,37 CL-EM 3 166,0
5-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
C10H11 N 145,20 0,36 CL-EM 3 146,1
5-trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina
C10H8NF3 199,18 0,40 CL-EM 2 200,3
7-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H8NF 149,17 0,24 CL-EM 3 150,1
5-bromo-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H7NBrF 228,06 0,38 CL-EM 3 228,0
5,6-difluoro-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H7NF2 167,16 0,32 CL-EM 2 168,0
5,7-difluoro-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H7NF2 167,16 0,38 CL-EM 3 168,0
4,4-dimetil-3,4-dihidro-isoquinolina
C11H13 N 159,23 0,45 CL-EM 3 160,1
6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolina
C9H8NF 149,17 0,36 CL-EM 3 150,2
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5 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica es separada y se lavó con agua (1x 70 ml). El producto se extrajo con HCl acuoso al 10 % (2x 80 ml). Los extractos ácidos combinados se lavaron con DCM (1x 80 ml) y alcalinizados con NH3 al 25 %. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar la 3,4-dihidroisoquinolina como un aceite naranjo. El producto se usó sin purificación adicional.
10 CL-EM 2: tR = 0,23 minutos; [M+H]+ = 132,1.
Procedimiento general para la síntesis de las tetrahidroisoquinolinas 13.
Procedimiento A: Se añade cloroformato de bencilo (0,33 ml, 2,17 mmol, 1,0 equiv.) a una solución de una 3,4dihidroisoquinolina 11 (2,17 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (4 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después de 30 min de agitación, se añadió un fenol 12 (2,17 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se agitó a 70 ºC durante
15 4 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl acuoso 2 M, agua y una solución acuosa saturada de NaCl, secada sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía maestro (Hept/AcOEt) para dar la tetrahidroisoquinolina deseada 13 como una espuma blanca.
En la Tabla 38 a continuación se encuentran las tetrahidroisoquinolinas 13, preparadas de acuerdo con el
20 procedimiento mencionado anteriormente, con las correspondientes 3,4-dihidroisoquinolinas 11 y fenoles 12 como materiales de partida.
Tabla 38
Intermedios 13
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H20NO3F 377,41 1,07 CL-EM 2 378,1
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H20NO3Cl 393,87 1,11 CL-EM 2 394,0
éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2-hidroxi-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H20NO3Br 438,32 1,12 CL-EM 2 439,8
éster bencílico del ácido ()-1-(2-Hidroxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H20NO3F3 427,42 1,10 CL-EM 2 428,1
éster bencílico del ácido ()-1-(2-Hidroxi-5-metoxi-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H23NO4 389,45 1,04 CL-EM 2 390,1
éster bencílico del ácido ()-1-(2-Hidroxi-5-metil-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H23NO3 373,45 1,09 CL-EM 2 374,1
éster bencílico del ácido ()-1-(2-Hidroxi-5-isopropilfenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C26H27NO3 401,50 1,16 CL-EM 2 401,7
éster bencílico del ácido ()-1-(6-Hidroxibenzo[1,3]dioxol-5-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C24H21NO5 403,43 1,05 CL-EM 2 404,0
éster bencílico del ácido ()-7-bromo-1-(5-fluoro-2hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H19NO3BrF 456,31 1,11 CL-EM 2 456,0
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Intermedios 13
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
éster bencílico del ácido ()-1-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H19NO3F2 395,40 1,10 CL-EM 2 396,0
éster bencílico del ácido ()-5-fluoro-1-(5-fluoro-2hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H19NO3F2 395,40 0,98 CL-EM 3 396,0
éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H22NO4F 407,44 0,99 CL-EM 3 407,9
éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C25H24NO5F 437,47 0,95 CL-EM 3 438,2
éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H22NO4F 407,44 0,97 CL-EM 3 408,0
éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H20N2O3 384,43 0,90 CL-EM 2 385,3
éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)5-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H22NO3F 391,44 1,08 CL-EM 4 392,0
éster bencílico del ácido ()-5-cloro-1-(5-fluoro-2hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H19NO3ClF 411,86 1,09 CL-EM 4 412,0
éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2-hidroxi-fenil)6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H18NO3BrF2 474,30 1,02 CL-EM 2 473,8
éster bencílico del ácido ()-6,7-difluoro-1-(5-fluoro-2hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H18NO3F3 413,39 0,97 CL-EM 2 413,9
éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(5-fluoro-2hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H19NO3BrF 456,31 1,15 CL-EM 2 455,8
éster bencílico del ácido ()-7-fluoro-1-(5-fluoro-2hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H19NO3F2 395,40 0,89 CL-EM 3 395,9
éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H18N2O3F2 420,41 0,93 CL-EM 2 421,6
éster bencílico del ácido ()-1-(5-dimetilsulfamoil-2hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C25H26N2O5S 466,56 0,90 CL-EM 2 467,2
éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H19NO3F4 445,41 1,02 CL-EM 2 446,0
éster bencílico del ácido ()-5-bromo-6-fluoro-1-(5fluoro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C23H18NO3BrF2 474,30 0,93 CL-EM 3 sin ionización
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Intermedios 13
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-5fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H19NO3  1,03 CL-EM 2 412,2
éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H19N2O3F 402,42 0,92 CL-EM 2 403,3
éster bencílico del ácido ()-5,6-difluoro-1-(5-fluoro-2hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H18NO3F3 413,39 0,99 CL-EM 2 414,2
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H18NO3ClF2 429,85 1,03 CL-EM 2 430,8
éster bencílico del ácido ()-1-(3,5-difluoro-2-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H19NO3F2 395,40 0,99 CL-EM 2 396,2
éster bencílico del ácido ()-5,7-difluoro-1-(5-fluoro-2hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H18NO3F3 413,39 0,99 CL-EM 3 414,1
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C23H18NO3ClF2 429,85 1,01 CL-EM 3 430,0
éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C24H18N2O3F2 420,41 0,99 CL-EM 4 421,2
éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(5-cloro-2hidroxi-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C23H18NO3BrClF 490,76 1,04 CL-EM 3 492,0
Procedimiento B: A una solución de a 3,4-dihidroisoquinolina 11 (5,0 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (15 ml), se le añadió di-terc-butil dicarbonato (1,09 g, 5,0 mmol, 1,0 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió un fenol 12 (5,0 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 6 días. La
5 mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (50 ml) y se lavó con HCl acuoso al 10 % (1x 25 ml), NaHCO3 acuoso saturado (1x 25 ml), agua (2x 25 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 25 ml), secado usando MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 40 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt) para dar la tetrahidroisoquinolina deseada 13 como una espuma blanca.
10 En la Tabla 39 a continuación se encuentran las tetrahidroisoquinolinas 13, preparadas de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con las correspondientes 3,4-dihidroisoquinolinas 11 y fenoles 12 como materiales de partida.
Tabla 39
Intermedios 13
Fórmula Peso molecular tR [min] Procedimiento CL-EM Datos MS m/z[M+H]+
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C20H22NO3Cl 359,85 1,06 CL-EM 2 360,2
imagen124
Intermedios 13
Fórmula Peso molecular tR [min] Procedimiento CL-EM Datos MS m/z [M+H]+
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C20H21NO3ClF 377,84 1,03 CL-EM 3 378,3
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C22H26NO3Cl 387,91 1,09 CL-EM 3 388,3
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C20H21NO3ClF 377,84 1,02 CL-EM 3 378,2
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C20H21NO3ClF 377,84 1,03 CL-EM 2 378,2
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C20H20NO3ClF2 395,83 1,03 CL-EM 3 396,1
éster terc-butílico del ácido ()-5-bromo-1-(5-cloro-2hidroxi-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C20H20NO3BrClF 456,74 1,06 CL-EM 3 457,7
Síntesis de 2-aliloxi-1-bromo-4-fluoro-benceno (C9H8OBrF, peso molecular = 231,06) y 1-aliloxi-2-bromo-3-fluorobenceno (C9H8OBrF, peso molecular = 231,06)
A una mezcla de 2-bromo-5-fluorofenol (2,01 g, 10,5 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio anhidro (1,60 g,
5 11,6 mmol, 1,10 equiv.) en acetona (25 ml), se le añadió bromuro de alilo (0,97 ml, 11,1 mmol, 1,05 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (150 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (flujo: 40 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt) para dar el fenol protegido como un aceite incoloro.
10 CL-EM 3: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = sin ionización.
Siguiendo el mismo procedimiento, pero a partir de 2-bromo-3-fluorofenol, se obtuvo 1-aliloxi-2-bromo-3-fluorobenceno. CL-EM 3: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = sin ionización.
Síntesis de éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
15 (C26H24NO3F, peso molecular = 417,48) y éster bencílico del ácido ()-1-(2-Aliloxi-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (C26H24NO3F, peso molecular = 417,48)
A una solución en N2 de 2-aliloxi-1-bromo-4-fluoro-benceno (462 mg, 2,00 mmol, 2,0 equiv.) en THF (2 ml) enfriada a -20 ºC, se le añadió un complejo cloruro de isopropilmagnesio -cloruro de litio en THF (1:1), aprox. 14 % en THF (320 mg, 2,20 mmol, 2,2 equiv.) gota a gota. La mezcla se agitó a -20 ºC durante 30 minutos y aún más a 0 ºC
20 durante 2 horas y adicionalmente a temperatura ambiente durante 6 horas. • Solución de Grignard A.
A una solución de 3,4-dihidro-isoquinolina (131 mg, 1,00 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 ml), se le añadió cloroformato de bencilo (0,15 ml, 1,00 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos La reacción se enfrió hasta 0 ºC y la solución de Grignard A se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 hora y adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción es cuidadosamente apagada con
25 NH4Cl acuoso 1 M (50 ml) y con AcOEt (50 ml). La suspensión resultante se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con agua y AcOEt. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Agua X-bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones
30 básicas) y se concentró al vacío. CL-EM 2: tR = 1,05 minutos; [M+H]+ = 417,8.
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Síntesis de éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin5 2-carboxílico (C28H24N2O5F2, peso molecular = 506,50)
A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (126 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilacetamida (0,45 ml) se le añadió poli(metilhidrosiloxano) (5 µl) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC y se añadieron tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0) (4,5 mg, 0,005 mmol, 0,002 equiv.) y luego 1,1’-bis-(difenilfosfin)-ferroceno
10 (3,4 mg, 0,006 mmol, 0,027 equiv.). Después se añadió cianida de cinc (6,6 mg, 0,056 mmol, 0,25 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 150 ºC durante 25 minutos en un microondas. Se añadieron de nuevo cianida de cinc (3,3 mg, 0,028 mmol, 0,13 equiv.), tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0) (2,3 mg, 0,002 mmol, 0,001 equiv.) y 1,1’-bis(difenilfosfin)-ferroceno (1,7 mg, 0,003 mmol, 0,014 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 150 ºC durante 25 minutos en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se filtró sobre celite. El filtrado es lavado
15 con agua, secado usando MgSO4, filtrado y concentrado al vacío. El residuo se purificó mediante CC (SiO2, eluyente: Hept/AcOEt) para dar el derivado nitrilo como un aceite amarillo pálido. CL-EM 2: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 507,3.
Procedimiento general para la síntesis de ésteres de estructura 10.
Se añadió bromoacetato de etilo (0,44 ml, 3,97 mmol, 1,5 equiv.) a una solución de un fenol 13 (2,65 mmol,
20 1,0 equiv.) y K2CO3 (1,10 g, 7,95 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (9 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante CC (SiO2, Hept./AcOEt) para dar el éster etílico deseado.
25 En la Tabla 40 a continuación se encuentran los ésteres de Estructura 10, preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas 13 como material de partida.
Tabla 40
Intermedios de Estructura 10
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C27H26NO5F 463,50 0,99 CL-EM 2 464,0
éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5metil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C28H29NO5 459,54 1,11 CL-EM 2 460,1
éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C28H29NO6 475,54 1,07 CL-EM 2 476,0
éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C28H26NO5F3 513,51 1,12 CL-EM 2 513,5
éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C27H26NO5Br 524,41 1,13 CL-EM 2 525,9
éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5isopropil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C30H33NO5 487,59 1,17 CL-EM 2 488,2
éster bencílico del ácido ()-1-(6-etoxicarbonilmetoxibenzo[1,3]dioxol-5-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C28H27NO7 489,52 1,06 CL-EM 2 490,1
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Intermedios de Estructura 10
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C27H26NO5Cl 479,96 1,04 CL-EM 2 480,1
éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-4,5difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C27H25NO5F2 481,49 1,10 CL-EM 2 481,5
éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(2etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C27H25NO5BrF 542,40 1,16 CL-EM 2 541,9
éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5fluoro-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C27H24NO5F3 499,48 1,01 CL-EM 2 500,2
éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C28H26N2O5 470,52 0,94 CL-EM 2 471,0
éster bencílico del ácido ()-7-bromo-1-(2etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C27H25NO5BrF 542,39 1,14 CL-EM 2 541,9
éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C27H24NO5BrF2 560,38 1,06 CL-EM 2 559,8
éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5fluoro-fenil)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C28H25NO5F4 531,50 1,05 CL-EM 2 532,1
éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5fluoro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C27H24NO5F3 499,48 1,03 CL-EM 2 500,2
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C27H24NO5ClF2 515,94 1,06 CL-EM 2 516,2
éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C28H24N2O5F2 506,50 0,98 CL-EM 2 507,5
éster bencílico del ácido ()-1-(5-dimetilsulfamoil-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C29H32N2O7S 552,65 0,94 CL-EM 2 553,5
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C27H25NO5ClF 497,95 1,05 CL-EM 2 498,0
éster bencílico del ácido ()-1-(5-ciano-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C28H25N2O5F 488,51 0,96 CL-EM 2 489,3
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C24H28NO5Cl 445,94 1,05 CL-EM 2 446,2
imagen127
Intermedios de Estructura 10
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
éster terc-butílico del ácido ( etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C24H27NO5ClF 463,93 1,05 CL-EM 3 464,1
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C26H32NO5Cl 474,00 1,09 CL-EM 3 474,3
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C24H27NO5ClF 463,93 1,04 CL-EM 3 464,3
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C24H26NO5ClF2 481,92 1,05 CL-EM 3 482,1
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C24H27NO5ClF 463,93 1,05 CL-EM 2 464,3
Éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C27H25NO5ClF, peso molecular = 497,95)
A una solución enfriada con hielo de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro
5 isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (900 mg, 2,25 mmol, 1,0 equiv.) y DIPEA (1,16 ml, 6,75 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (30 ml), se le añadió cloroformato de bencilo (0,43 ml, 2,92 mmol, 1,3 equiv.) gota a gota. Al completar la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detuvo con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (25 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se
10 purificó mediante cromatografía maestro (columna: 50 g, flujo: 40 ml/minutos, Heptano + EtOAc al 10 % a Heptano + EtOAc al 50 %) para dar el compuesto del título. CL-EM 3: tR = 1,05 minutos; [M+H]+ = 498,4.
Procedimiento general para la síntesis de ésteres de estructura 10.
Etapa 1: éster metílico del ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloxi)-propiónico (C11H14O5S, peso molecular = 258,29)
15 A una solución enfriada con hielo de (S)-(-)-lactato de metilo (4,6 ml, 47,07 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (25 ml), se le añadieron clorhidrato de trimetilamina (450 mg, 4,71 mmol, 0,1 equiv.) y trietilamina (7,35 ml, 52,81 mmol, 1,1 equiv.). Una solución de p-toluencloruro de sulfonilo (9,06 g, 47,07 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (25 ml) se añadió lentamente durante 40 minutos a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó en N2 a 0 ºC durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con MeCN. El filtrado se concentró al vacío y después se diluyó con agua (30 ml) y
20 se extrajo con Et2O (3x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el tosilato como un líquido amarillo. El producto se usó en bruto para la etapa siguiente. CL-EM 2: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 259,1.
A partir de (R)-(+)-lactato de metilo, se obtuvo éster metílico del ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloxi)-propiónico 25 (C11H14O5S, peso molecular = 258,29).
Etapa 2: A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (500 mg, 1,33 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (5 ml), se le añadieron un tosilato (1,33 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio anhidro (366 mg, 2,65 mmol, 2,0 equiv.) y la mezcla se calentó a 65 ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con Et2O (2x), se secó sobre MgSO4, se filtró y se
30 concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante FC (SiO2, eluyente: Hept/AcOEt) para dar el éster como una mezcla de 2 diastereoisómeros.
En la Tabla 41 a continuación se encuentran los ésteres de Estructura 10, preparadas de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas 13 y el correspondiente
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Tabla 41
Intermedios de Estructura 10
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
éster bencílico del ácido 1-[5-fluoro-2-((R)-1metoxicarbonil-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C27H26NO5F 463,50 0,99 CL-EM 2 464,0
éster bencílico del ácido 1-[5-fluoro-2-((S)-1metoxicarbonil-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C27H26NO5F 463,50 1,08 CL-EM 2 464,2
éster bencílico del ácido 1-[5-ciano-2-((R)-1metoxicarbonil-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
C28 26N2O5 470,52 0,94 CL-EM 2 471,2
Procedimiento general para la síntesis de aminas de estructura 2 o de la sal clorhidrato correspondiente
5 Procedimiento A: A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(2-etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico (760 mg, 1,64 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH en N2, se le añadió paladio sobre carbono activado (10 % en peso, 76 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se rellenó con H2 (3x). La suspensión negra se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión negra se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con EtOH. El filtrado se concentró al vacío. La mezcla en bruto se disolvió en HCl 4 M en
10 dioxano (10 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró al vacío. La nueva sal cruda se disolvió en EtOH y se concentró al vacío (3 times) para obtener la sal deseada.
En la Tabla 42 a continuación se encuentran las sales clorhidrato de Estructura 2, preparadas de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas protegidas Cbz de Estructura 10 como material de partida.
15 Tabla 42
Intermedios de Estructura 2
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-fluoro-2(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético
C19H20NO3F 329,14 0,59 CL-EM 2 330,4
clorhidrato de éster etílico del ácido ((S)-4-fluoro-21,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-fenoxi)-acético
C19H20NO3F 329,14 0,60 CL-EM 2 330,3
Procedimiento B: A una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (1,27 g, 2,84 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (12 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La
20 mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se co-evaporó con EtOH (3x). El producto se trituró con Et2O/pentano para obtener la sal del título.
En la Tabla 43 a continuación se encuentran las sales clorhidrato de Estructura 2, preparadas de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas protegidas Boc de Estructura 10 como material de partida.
25 Procedimiento C: A una solución de tetrahidroisoquinolina protegida con Cbz de Estructura 10 (1,04 mmol, 1,0 equiv.) en AcOH (10 ml), se le añadió ácido bromhídrico al 33 % en ácido acético (2,5 ml). La mezcla se agitó a
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Intermedios de Estructura 2
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)fenoxi]-acético
 19H20NO3Cl 345,11 0,64 CL-EM 2 346,1
clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4cloro-2-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il)-fenoxi]-acético
C19H19NO3ClF 363,10 0,64 CL-EM 2 364,2
clorhidrato de éster etílico del ácido [4-cloro2-((S)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il)-fenoxi]-acético
C19H19NO3ClF 363,10 0,74 CL-EM 3 364,0
clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4cloro-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il)-fenoxi]-acético
C19H19NO3ClF 363,10 0,74 CL-EM 3 363,8
clorhidrato de éster etílico del ácido [4-cloro2-((S)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il)-fenoxi]-acético
C19H19NO3ClF 363,10 0,72 CL-EM 3 364,2
clorhidrato de éster etílico del ácido [4-cloro2-((S)-5,6-difluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético
C19H18NO3ClF2 381,09 0,73 CL-EM 3 382,2
5 temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a AcOEt con 10 % de NEt3). La amina resultante se diluyó en EtOH (20 ml) y se añadió cloruro de acetilo (0,11 ml, 1,48 mmol, 1,4 equiv.). La solución resultante se sometió a reflujo durante 2 horas, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar la sal clorhidrato deseada.
10 En la Tabla 44 a continuación se encuentran las sales clorhidrato de Estructura 2, preparadas de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas protegidas Cbz de Estructura 10 como material de partida.
Tabla 44
Intermedios de Estructura 2
Fórmula Peso Molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]acético
C19H19NO3ClF 363,10 0,71 CL-EM 3 364,1
clorhidrato de éster etílico del ácido ((S)-4-cloro-21,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-fenoxi)-acético
C19H20NO3Cl 345,11 0,71 CL-EM 3 346,1
clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético
C19H20NO3Cl 345,11 0,64 CL-EM 2 346,1
15 Procedimiento D: éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (C19H20NO3Cl, peso molecular = 345,83): A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (1,03 g, 2,15 mmol, 1,0 equiv.) en AcOH (30 ml), se
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le añadió ácido bromhídrico al 33 % en ácido acético (7,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a AcOEt con 10 % de NEt3) para dar la amina del título. CL-EM 3: tR = 0,71 minutos; [M+H]+ = 346,3.
Procedimiento E: éster etílico del ácido ()-[4-fluoro-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (C19H19NO3F2, peso molecular = 347,36): A una solución de éster bencílico del ácido ()-5-bromo-6-fluoro-1-(5fluoro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) y Cs2CO3 (104 mg, 0,32 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (1 ml), se le añadió bromoacetato de etilo (18 µl, 0,16 mmol, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre MgSO4. A una solución en N2 del residuo en EtOH (4 ml), se le añade paladio sobre carbono activado (10 % en peso, 10 mg). El matraz se evacuó y se rellenó con H2 (3x). La suspensión negra se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con EtOH, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 19 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) para dar la amina del título. CL-EM 3: tR = 0,62 minutos; [M+H]+ = 348,2.
Síntesis de éster etílico del ácido ((S)-4-cloro-2-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-fenoxi)-acético (C19H20NO3Cl, peso molecular = 345,83)
A una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (790 mg, 1,77 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (3 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (7,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se co-evaporó con EtOH (3x). A una solución del residuo en EtOH (2 ml), se le añadió H2SO4 concentrado (0,18 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua y una solución acuosa al 5 %de NaOH y la mezcla se extrajo con Et2O (3x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado. CL-EM 3: tR = 0,67 minutos; [M+H]+ = 346,1.
Síntesis de éster etílico del ácido [4-cloro-2-((S)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (C19H19NO3ClF, peso molecular = 363,82)
A una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6-fluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (640 mg, 1,38 mmol, 1 equiv.) en EtOH (2,5 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5,5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar la amina libre. CL-EM 3: tR = 0,73 minutos; [M+H]+ = 364,2
Síntesis de éster etílico del ácido ()-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (C19H21NO3, peso molecular = 311,15)
A una solución de éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (446 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (4,8 ml) en N2, se le añadió paladio sobre carbono activado (10 % en peso, 106 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se rellenó con H2 (3x). La suspensión negra se agitó a 50 ºC en una atmósfera de H2 durante 48 horas. La suspensión negra se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con EtOH. El filtrado se concentró al vacío. A una solución enfriada en hielo del residuo en DCM (1,8 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (2,6 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se co-evaporó con EtOH (3x). El residuo, redisuelto en DMF (2 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 30 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó para dar la amina deseada como un aceite amarillo. CL-EM 3: tR = 0,69 minutos; [M+H]+ = 312,1.
Síntesis de éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H23NO3ClF, peso molecular = 451,92)
Etapa 1: A una mezcla de éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (150 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv.) y K2CO3 (43 mg, 0,31 mmol, 1,10 equiv.) en acetona (0,7 ml), se le añadió bromuro de alilo (26 µl, 0,29 mmol, 1,05 equiv.). La mezcla se calentó a 60 ºC en un frasco sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (4 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó parcialmente mediante cromatografía maestro (columna: 10 g, flujo: 15 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt al 10 %) para dar éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5cloro-fenil)-5-bromo-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico como un aceite incoloro.
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Etapa 2: A una solución en N2 de éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-5-bromo-6-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico (90 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv.) en THF (0,28 ml) enfriada a -20 ºC, se le añadió un complejo cloruro de isopropilmagnesio -cloruro de litio al 14 % en THF (0,32 ml, 0,14 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 ºC y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se 5 detuvo cuidadosamente con una solución acuosa 1 M de NH4Cl (10 ml) y con AcOEt (10 ml). La suspensión resultante se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con agua y AcOEt. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 10 g, flujo: 15 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt al 10 %) para dar
10 éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico como un aceite incoloro. CL-EM 3: tR = 1,07 minutos; [M+H]+ = 452,1.
Síntesis de 2-bromo–éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C27H25NO5BrCl, peso molecular = 558,85)
15 A una solución de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]acético (836 mg, 2,00 mmol, 1,0 equiv.) y DIPEA (0,86 ml, 5,00 mmol, 2,5 equiv.) en DCM (30 ml), se le añadió éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il del éster 2-bromo-bencílico del ácido carbónico (787 mg, 2,40 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. . La reacción se detuvo con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (30 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se
20 secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. A una solución de la mezcla precedente en EtOH (1,1 ml), se le añadió H2SO4 concentrado (0,10 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua y una solución acuosa de NaOH al 5 % y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido.
25 CL-EM 3: tR = 1,06 minutos; [M+H]+ = 560,0.
Síntesis general de vinil amida 8.
A una solución enfriada con hielo de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il)-fenoxi]-acético (4,57 g, 10,6 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (43 ml), se le añadieron cloruro de acriloilo (0,98 ml, 11,7 mmol, 1,1 equiv.) y DIPEA (3,99 ml, 23,3 mmol, 2,2 equiv.) en secuencia. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1
30 hora. La reacción se diluyó con DCM (200 ml) y una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (1x 200 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 200 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano + AcOEt al 20 % a Heptano + AcOEt al 52 %) para dar el derivado vinil amida deseado.
35 En la Tabla 45 a continuación se encuentran las vinil amidas 8, preparadas de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con las correspondientes aminas de Estructura 2 como materiales de partida.
Tabla 45
Vinil amidas 8
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
éster etílico del ácido ()-[2-(2-acriloil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-cloro-fenoxi]acético
C22H22NO4Cl 399,87 0,93 CL-EM 3 400,3
éster etílico del ácido [2-((S)-2-acriloil-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4cloro-fenoxi]-acético
C22H21NO4ClF 417,86 0,95 CL-EM 3 417,9
Procedimiento general para la síntesis del carbonato 5.
40 A una solución de 2-bromoalcohol bencílico (2,83 g, 15,0 mmol, 1,0 equiv.) y DMAP (916 mg, 7,5 mmol, 0,5 equiv.) en MeCN/DCM 1:1 (45 ml), se le añadió carbonato de N,N’-disuccinimidilo (3,84 g, 15,0 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con H2O (1x 45 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 45 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de iPrOH.
45 En la Tabla 46 a continuación se encuentran los carbonatos 5, preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con los correspondientes bencilo alcoholes 6 como materiales de partida.
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Carbonatos 5
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del 2-bromobencil éster del ácido carbónico
C12H10NO5Br 328,12 0,82 CL-EM 3 Sin ionización
4-metoxi-éster bencílico del 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster del ácido carbónico
C13H13NO6 279,25 0,56 CL-EM 2 Sin ionización
4-fluoro-éster bencílico del 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster del ácido carbónico
C H10NO5F 267,21 0,69 CL-EM 2 Sin ionización
4-trifluorometil-éster bencílico del 2,5dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido carbónico
C13H10NO5F3 317,22 0,78 CL-EM 2 Sin ionización
2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del 3-clorobencil éster de ácido carbónico
C12H10NO5Cl 283,67 0,74 CL-EM 2 Sin ionización
4-metil-éster bencílico del 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster del ácido carbónico
C13H13NO5 263,25 0,73 CL-EM 2 Sin ionización
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo éster del 2,3difluoro-bencil éster del ácido carbónico
C12H9NO5F2 285,20 0,78 CL-EM 3 Sin ionización
3-fluoro-éster bencílico del 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster del ácido carbónico
C12H10NO5F 267,21 0,78 CL-EM 3 Sin ionización
2-fluoro-éster bencílico del 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster del ácido carbónico
C12H10NO5F 267,21 0,78 CL-EM 3 Sin ionización
2-metoxi-éster bencílico del 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster del ácido carbónico
C13H13NO6 279,25 0,80 CL-EM 3 Sin ionización
Procedimiento general para la síntesis de isoindolina 28.
A una solución de cloruro de 2-bromobencilo (424 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 ml) enfriada a -78 ºC, se le
5 añadió una solución 2,5 M de butillitio en hexanos (0,80 ml, 2,0 mmol, 1,0 equiv.). La solución amarilla resultante se agitó a -78 ºC durante 20 minutos Una solución de 1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-metilidenamida de ácido ()-2-metilpropan-2-sulfínico (600 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a -78 ºC. La solución amarillo oscuro se agitó a -78 ºC durante 1 hora y adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió H2O (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con Et2O (3x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se
10 lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt al 30 %) para dar la isoindolina deseada 28 como un sólido beis.
En la Tabla 47 a continuación se encuentran las isoindolinas 28, preparadas de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con los correspondientes derivados cloruro de 2-bromobencilo 26 como materiales de
15 partida.
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Isoindolinas 28
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-2-(2-metil-propan-2-sulfinil)2,3-dihidro-1H-isoindol
C21H24NO2ClS 389,95 0,99 CL-EM 2 390,2
1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-2-(2-metil-propan-2sulfinil)-2,3-dihidro-1H-isoindol
C21H23NO2ClFS 407,94 0,99 CL-EM 3 408,3
1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-4-fluoro-2-(2-metil-propan-2sulfinil)-2,3-dihidro-1H-isoindol
C21H23NO2ClFS 407,94 1,00 CL-EM 3 408,3
1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-4,5-difluoro-2-(2-metilpropan-2-sulfinil)-2,3-dihidro-1H-isoindol
C21H22NO2ClF2S 425,93 1,02 CL-EM 3 426,1
1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-4,5-dicloro-2-(2-metilpropan-2-sulfinil)-2,3-dihidro-1H-isoindol
C21H22NO2Cl3S 458,84 1,07 CL-EM 3 458,2
Síntesis de 1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-metilidenamida de ácido ()-2-metil-propan-2-sulfínico (C14H18NO2ClS, peso molecular = 299,82)
5 Etapa 1: A una mezcla de 5-clorosalicilaldehído (8,20 g, 52,37 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio anhidro (8,69 g, 62,85 mmol, 1,20 equiv.) en DMF (100 ml), se le añadió bromuro de alilo (4,7 ml, 54,99 mmol, 1,05 equiv.). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (150 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 2-aliloxi-5-cloro-benzaldehído. El producto se usó sin purificación
10 adicional.
Etapa 2: A una mezcla de 2-aliloxi-5-cloro-benzaldehído (8,55 g, 43,48 mmol, 1,0 equiv.) y 2-metil-2propansulfinamida (6,86 g, 56,64 mmol, 1,3 equiv.) en THF (200 ml), se le añadió etóxido de titanio (IV) (52,3 ml, 49,84 mmol, 1,1 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 ml) y DCM (300 ml). La mezcla de reacción se filtró. Las fases se
15 separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x 250 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 150 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se usó sin purificación adicional. CL-EM 3: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 300,0.
Procedimiento general para la síntesis de isoindolina 29.
20 A una solución de 1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-2-(2-metil-propan-2-sulfinil)-2,3-dihidro-1H-isoindol (230 mg, 0,56 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. A una solución del residuo y DIPEA (0,30 ml, 1,69 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (10 ml), se le añadió cloroformato de bencilo (0,10 ml, 0,68 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una
25 solución acuosa 1 M de ácido cítrico (10 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío para dar la isoindolina deseada.
Listadas en la Tabla 48 a continuación se encuentran las isoindolinas 29, preparadas de acuerdo con el
30 procedimiento mencionado anteriormente, con los correspondientes derivados isoindolina 28 como materiales de partida.
imagen134
Isoindolinas 29
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
C25H21NO3ClF 437,90 1,06 CL-EM 3 438,2
éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
C25H21NO3  1,06 CL-EM 3 438,2
éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)4,5-dicloro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
C25H20NO3Cl3 488,80 1,11 CL-EM 3 488,1
éster bencílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)4,5-difluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
C25H20NO3ClF2 455,89 1,07 CL-EM 3 456,1
Síntesis de éster terc-butílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (C22H24NO3Cl, peso molecular = 385,89)
5 A una solución de ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-2-(2-metil-propan-2-sulfinil)-2,3-dihidro-1H-isoindol (10,77 g, 27,6 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (300 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (40,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. A una solución del residuo y DIPEA (14,5 ml, 82,9 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (300 ml), se le añadió di-terc-butilo dicarbonato (7,23 g, 33,1 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido
10 cítrico acuoso 1 M (100 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 340 g, flujo: 90 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt al 20 %) para dar el producto deseado como una espuma blanca. CL-EM 3: tR = 1,04 minutos; [M+H]+ = 386,1.
15 Procedimiento general para la síntesis de isoindolina 30.
Una mezcla en N2 de éster terc-butílico del ácido ()-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (10,35 g, 26,8 mmol, 1,00 equiv.), ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (8,38 g, 53,6 mmol, 2,00 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfin) paladio (0) (1,55 g, 1,34 mmol, 0,05 equiv.) en MeOH (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se repartió entre AcOEt (250 ml) y agua (250 ml). Las fases se separaron y la
20 fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 250 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 340 g, flujo: 90 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt al 50 %) para dar el fenol deseado 30.
Listadas en la Tabla 49 a continuación se encuentran isoindolinas 30, preparadas de acuerdo con el procedimiento 25 mencionado anteriormente, con los correspondientes derivados isoindolina 29 como materiales de partida.
Tabla 49
Isoindolinas 30
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
C19H20NO3Cl 345,85 0,93 CL-EM 3 346,3
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
C22H17NO3ClF 397,83 0,96 CL-EM 3 398,2
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
C22H17NO3ClF 397,83 0,95 CL-EM 3 398,2
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(continuación)
Isoindolinas 30
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
éster bencílico del ácido ()-4,5-dicloro-1-(5-cloro-2hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
C22H16NO3Cl3 448,73 1,01 CL-EM 3 449,6
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)4,5-difluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
C22H16NO3ClF2 415,82 0,97 CL-EM 3 416,0
Síntesis general de isoindolina de estructura  
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (7,47 g,
5 21,6 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio anhidro (4,48 g, 32,4 mmol, 1,5 equiv.) en acetona (400 ml), se le añadió bromoacetato de etilo (2,63 ml, 23,8 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml). La mezcla se extrajo con AcOEt (2x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 340 g, flujo: 90 ml/minutos, Heptano a Heptano + EtOAc al 50 %) para dar el
10 producto del título como un aceite amarillo.
Listadas en la Tabla 50 a continuación se encuentran las isoindolinas de Estructura 10, preparadas de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con los correspondientes derivados isoindolina 30 como materiales de partida.
Tabla 50
Isoindolinas de Estructura 10
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2carboxílico
C23H26NO5Cl 431,91 1,01 CL-EM 3 432,3
éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2carboxílico
C26H23NO5ClF 483,92 1,02 CL-EM 3 484,3
15
Síntesis de éster etílico del ácido [2-(2-acriloil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético (enantiómeros 1) (C21H20NO4Cl, peso molecular = 385,85)
A una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1,3dihidro-isoindol-2-carboxílico (2,16 g, 5,0 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano 20 (25 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. A una solución del residuo y NEt3 (3,48 ml, 25 mmol, 5,0 equiv.) en DCM (100 ml), se le añadió cloruro de acriloilo (0,45 ml, 5,5 mmol, 1,1 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano + AcOEt al 20 % a Heptano + AcOEt al 70 %) para dar el compuesto
25 del título. CL-EM 3: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 385,9
Siguiendo el mismo procedimiento, pero a partir de éster terc-butílico del ácido 1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxifenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (enantiómero 2), se preparó éster etílico del ácido [2-(2-acriloil-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético (enantiómero 2).
30 CL-EM 3: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 385,9.
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A una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1,3dihidro-isoindol-2-carboxílico (86 mg, 0,2 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (5 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. A una solución del residuo y NEt3 (0,14 ml, 1,0 mmol, 5,00 equiv.) en DCM (5 ml), se le añadió cloroformato de bencilo (30 µl, 0,21 mmol, 1,05 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 18 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío. CL-EM 3: tR = 1,03 minutos; [M+H]+ = 465,9.
Siguiendo el mismo procedimiento, pero a partir de éster terc-butílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxifenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, se prepara éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxifenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico. CL-EM 3: tR = 1,03 minutos; [M+H]+ = 466,9.
Síntesis de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-fenoxi]-acético (C18H18NO3Cl, peso molecular = 331,10)
A una solución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido ( dihidro-isoindol-2-carboxílico (2,26 g, 5,23 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (100 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (25 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trituró con metil terc-butil éter frío (50 ml), se filtró y se lavó con metil terc-butil éter frío (20 ml) para dar la sal deseada como un sólido blanco. CL-EM 3: tR = 0,70 minutos; [M+H]+ = 332,2.
Síntesis de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-cloro-2-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-fenoxi]-acético (C18H17NO3ClF, peso molecular = 349,09)
A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2carboxílico (165 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv.) en AcOH (3,0 ml), se le añadió ácido bromhídrico al 33 % en ácido acético (3,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se agitó en HCl 1,25 M en etanol (5,0 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar la sal deseada como un aceite incoloro. CL-EM 3: tR = 0,71 minutos; [M+H]+ = 350,1.
Síntesis de éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (C22H18NO3F, Peso molecular 363,39)
Etapa 1: A una mezcla de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (5,0 g, 35,69 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (7,97 g, 57,10 mmol, 1,60 equiv.) en DMF (60 ml), se le añadió bromuro de bencilo (4,54 ml, 37,47 mmol, 1,05 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de agua fría y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa al 10 % de NaOH y una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt al 30 %) para dar 2-benciloxi-5-fluoro-benzaldehído como un aceite amarillo.
Etapa 2: A una solución en N2 de 2-yodobenzoato de metilo (1,0 g, 3,82 mmol) en THF (20 ml) enfriada a -78 ºC, se le añadió un complejo cloruro de isopropilmagnesio -cloruro de litio en THF (1:1), aprox. 14 % en THF (554 mg, 3,82 mmol, 1,0 equiv.) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 hora y adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. ==> solución de Grignard A
A la solución de Grignard A enfriada hasta -78 ºC, se le añadió una solución de 2-benciloxi-5-fluoro-benzaldehído (879 mg, 3,82 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 hora y adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo cuidadosamente con una solución acuosa 1 M de NH4Cl (50 ml) y se añadió AcOEt (100 ml). La suspensión resultante se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con agua y AcOEt. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt al 45 %) para dar ()-3-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-3Hisobenzofuran-1-ona como un sólido blanco.
Etapa 3: A una suspensión enfriada con hielo y agitada de hidruro de aluminio y litio (170 mg, 4,49 mmol, 1,5 equiv.) en THF (30 ml), se le añadió ()-3-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-3H-isobenzofuran-1-ona (1,0 g, 2,99 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 0 ºC y se hidrolizó cuidadosamente mediante la adición gota a
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gota de iPrOH (15 ml) y NaOH acuoso 2 M (6 ml). La suspensión resultante se filtró a través de Celite y la torta de filtración se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con una solución acuosa 2 M de HCl (150 ml) y DCM (150 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x 150 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar ()-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-(2-hidroximetil-fenil)-metanol como un aceite incoloro.
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo de ()-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-(2-hidroximetil-fenil)-metanol (500 mg, 1,48 mmol, 1,00 equiv.) y DMAP (9 mg, 0,07 mmol, 0,05 equiv.) en DCM (30 ml), se le añadieron gota a gota NEt3 (0,82 ml, 5,91 mmol, 4,00 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (0,24 ml, 3,10 mmol, 2,10 equiv.). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 hora y adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y DCM (50 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x 150 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 2-[(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-metanosulfoniloxi-metil]-éster bencílico del ácido ()-metanosulfónico.
Etapa 5: A una solución de 2-[(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-metanosulfoniloxi-metil]-éster bencílico del ácido ()metanosulfónico (650 mg, 1,31 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (15 ml), se le añadieron bencilamina (0,19 ml, 1,71 mmol, 1,3 equiv.) y DIPEA (0,69 ml, 3,94 mmol, 3,0 equiv.) en secuencia. La mezcla se calentó a 70 ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se filtró y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Agua X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y es concentrado al vacío para dar ()-2-bencil-1-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol.
Etapa 6: A una solución en N2 de ()-2-bencil-1-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol (181 mg, 0,44 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (20 ml), se le añadió paladio sobre carbono activado (10 % en peso, 60 mg). El matraz se evacuó y se rellenó con H2 (3x). La suspensión negra se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con EtOH. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se filtró y después se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío para dar ()-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-4-fluoro-fenol.
Etapa 7: A una solución enfriada con hielo de ()-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-4-fluoro-fenol (13 mg, 0,055 mmol, 1,00 equiv.) y DIPEA (37 µl, 0,218 mmol, 4,00 equiv.) en DCM (2 ml), se le añadió cloroformato de bencilo (8 µl, 0,057 mmol, 1,05 equiv.) gota a gota. Tras completarse la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. . La reacción se detuvo con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (5 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x 2 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se concentró al vacío para dar éster bencílico del ácido ()-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico. CL-EM 3: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 364,1.
Síntesis de éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-cianometoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (C25H21N2O3 Cl, peso molecular = 432,91)
Una mezcla de éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (1,9 g, 5,00 mmol, 1,00 equiv.) y cloroacetonitrilo (0,34 ml, 5,19 mmol, 1,04 equiv.) en DEMO (1,5 ml) se añadió a una suspensión de carbonato de potasio (980 mg, 7,09 mmol, 1,42 equiv.) en DEMO (1,5 ml) (exotérmico). La mezcla se calentó a 80 ºC y agitada a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo. Después de fundirse el hielo, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con agua. La goma amarilla resultante se secó a alto vacío. El producto se usó sin purificación adicional. CL-EM 3: tR = 1,00 minutos; [M+H]+ = 433,1.
Síntesis de éster bencílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2-hidrazinocarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (C25H24N3O4Cl, peso molecular = 465,94)
A una solución de éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (165 mg, 0,36 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (0,9 ml), se le añadieron en secuencia TBTU (138 mg, 0,43 mmol, 1,2 equiv.) y DIPEA (0,19 ml, 1,08 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos Después se añadió hidrazina 1 M en THF anhidro (1,99 ml, 1,99 mmol, 5,6 equiv.) a 0 ºC (exotérmico). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y después se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo una vez con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y se evaporó para dar el producto deseado como una espuma marrón. CL-EM 3: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 466,3.
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A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-cianometoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (866 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (25 ml), se le añadieron en secuencia agua (6 ml), clorhidrato de 5 hidroxilamina (542 mg, 7,6 mmol, 3,8 equiv.) y carbonato de potasio (485 mg, 3,5 mmol, 1,8 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre usando agua y DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo, redisuelto en DMF (5 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um,
10 UV/EM, condiciones básicas) y se evaporó para dar el producto del título como una espuma blanca. CL-EM 3: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 466,2.
Síntesis de ()-5-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoximetil]-isoxazol-3-ol (C19H17N2O3Cl, peso molecular = 356,81)
Etapa 1: A una solución enfriada con hielo de (3-benciloxi–isoxazol-5-il)-metanol (500 mg, 2,44 mmol, 1,00 equiv.,
15 preparada como se desvela en R. Riess y col. Eur. J. Org. Chem. 1998, 473-479) en DCM (5,1 ml), se le añadieron en secuencia NEt3 (0,39 ml, 2,8 mmol, 1,15 equiv.), DMAP (3 mg, 0,02 mmol, 0,01 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (0,22 ml, 2,8 mmol, 1,15 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2,5 horas, después se concentró al vacío para proporcionar 3-benciloxi-isoxazol-5-iléster metílico del ácido metanosulfónico. El producto se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
20 Etapa 2: A una solución de éster bencílico del ácido ()-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (159 mg, 0,4 mmol, 1 equiv.) en MeCN (0,8 ml), se le añadieron carbonato de potasio (166 mg, 1,2 mmol, 3 equiv.) y 3-benciloxi-isoxazol-5-iléster metílico del ácido metanosulfónico (113 mg, 0,4 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 18 horas. La mezcla se diluyó con MeCN/H2O 1:1 (1 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y son concentradas al vacío
25 para dar éster bencílico del ácido ()-1-[2-(3-benciloxi-isoxazol-5-ilmetoxi)-5-cloro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico.
Etapa 3: Una solución de éster bencílico del ácido ( 1H-isoquinolin-2-carboxílico (70 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) en ácido bromhídrico al 33 % en ácido acético (0,64 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se retiró al vacío. El residuo, redisuelto en
30 MeCN/MeOH, se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y se evaporó (genevac) para dar ()-5-[4-cloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoximetil]isoxazol-3-ol. CL-EM 3: tR = 0,66 minutos; [M+H]+ = 357,2.
Procedimiento General para la Síntesis de Ácido Fenil Butírico 45.
35 A una solución en N2 de un bromobenceno 43 (5,00 mmol, 1,00 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfin) paladio (0) (289 mg, 0,25 mmol, 0,05 equiv.) en THF (10 ml), se le añadió bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc 0,5 N en THF (20 ml, 10,00 mmol, 2,00 equiv.). La mezcla se agitó a 50 ºC durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt) para dar el éster fenil propiónico deseado. A una solución del éster en
40 THF (8 ml) y MeOH (2 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (4 ml). La solución amarillo pálido se agitó a 50 ºC durante 18 horas, después los disolventes orgánicos se retiraron al vacío. La fase acuosa resultante se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso 2 N. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el ácido deseado. El producto se usó sin purificación adicional.
45 En la Tabla 51 a continuación se encuentran el ácido fenil butíricos 45, preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con los correspondientes bromobencenos 43 como material de partida.
Tabla 51
Intermedios 45
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
ácido 4-(2-fluoro-fenil)-butírico
C10H11O2F 182,19 0,71 CL-EM 4 Sin ionización
ácido 4-(3-metoxi-fenil)-butírico
C11H14O3 194,23 0,73 CL-EM 3 Sin ionización
ácido 4-(2-cloro-fenil)-butírico
C10H11O2Cl 198,65 0,78 CL-EM 3 Sin ionización
imagen139
Intermedios 45
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
ácido 4-(3-cloro-fenil)-butírico
C10H11O2Cl 198,65 0,77 CL-EM 3 Sin ionización
ácido 4-o-tolil-butírico
C11H14O2 178,23 0,75 CL-EM 3 Sin ionización
ácido 4-m-tolil-butírico
C11H O2 178,23 0,76 CL-EM 3 Sin ionización
ácido 4-(2,3-dicloro-fenil)-butírico
C10H10O2Cl2 233,09 0,81 CL-EM 3 Sin ionización
ácido 4-(3-fluoro-fenil)-butírico
C10H11O2F 182,19 0,73 CL-EM 3 Sin ionización
Procedimiento general para la síntesis de derivados ácido ciclopropancarboxílico 49.
Etapa 1: Una solución de ácido 2-clorocinámico (1,84 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv.) y clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina (995 mg, 10,0 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (60 ml) se trató con 4-(dimetilamino)piridina (4,89 g,
5 40,0 mmol, 4,0 equiv.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (2,88 g, 15,0 mmol, 1,5 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 62 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (1 l). La solución diluida se lavó con una solución acuosa 1 N de HCl (3x 400 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (3x 400 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 400 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar la amida deseada como un aceite amarillo pálido. El producto se usó sin purificación adicional.
10 CL-EM 3: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 226,2.
Etapa 2: A una solución en N2 de trimetilsulfoxonio (2,20 g , 10,0 mmol, 2,0 equiv.) en DEMO (10 ml) mantenida a temperatura ambiente con un baño de agua, se le añadió poco a poco hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 400 mg, 10,0 mmol, 2,0 equiv.) durante 10 minutos La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-metoxi-N-metil-acrilamida (1,14 g, 5,0 mmol,
15 1,0 equiv.) en DEMO (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) y se extrajo con DCM (3x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante CC (SiO2, Hept/AcOEt) para dar el ciclopropilo deseado como un aceite incoloro.
20 CL-EM 2: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 240,2.
Etapa 3: A una solución de metoxi-metil-amida de ácido ()-(trans)-2-(2-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (1,00 g, 4,20 mmol, 1,0 equiv.) en Et2O (30 ml), se le añadió terc-butóxido (2,54 g, 22,66 mmol, 5,4 equiv.) y H2O (0,15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó en H2O y la solución se acidificó cuidadosamente con HCl concentrado. La mezcla se extrajo con
25 DCM (3x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el ácido deseado como un aceite incoloro que se solidifica al dejarlo estar. El residuo se usó sin purificación adicional.
Listados en las Tablas 52a y 52b a continuación se encuentran los ácidos ciclopropilo 49, preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con el correspondiente ácido ,-insaturado 46 como material de
30 partida.
Tabla 52a
Intermedios 49
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
ácido ()-(trans)-2-(2-cloro-fenil)ciclopropanocarboxílico
C10H9O2Cl 196,63 0,67 CL-EM 2 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(2-fluoro-fenil)ciclopropanocarboxílico
C10H9O2F 180,18 0,71 CL-EM 3 Sin ionización
imagen140
Intermedios 49
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
ácido ()-(trans)-2-(2-trifluorometil-fenil)ciclopropanocarboxílico
 11H9O2F3 230,18 0,78 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-o-tolilciclopropanocarboxílico
C11H12O2 176,21 0,73 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(2-metoxi-fenil)ciclopropanocarboxílico
C11H12O3 192,21 0,71 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(2,4-dicloro-fenil)ciclopropanocarboxílico
C10H8O2Cl2 231,08 0,80 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(4-cloro-fenil)ciclopropanocarboxílico
C10H9O2Cl 196,63 0,76 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(3-cloro-fenil)ciclopropanocarboxílico
C10H9O2Cl 196,63 0,76 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(3-fluoro-fenil)ciclopropanocarboxílico
C10H9O2F 180,18 0,71 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(3-metoxi-fenil)ciclopropanocarboxílico
C11H12O3 192,21 0,70 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(3-trifluorometil-fenil)ciclopropanocarboxílico
C11H9O2F3 230,18 0,80 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(4-Metoxi-fenil)ciclopropanocarboxílico
C11H12O3 192,21 0,61 CL-EM 2 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(4-fluoro-fenil)ciclopropanocarboxílico
C10H9O2F 180,18 0,63 CL-EM 2 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-(4-trifluorometil-fenil)ciclopropanocarboxílico
C11H9O2F3 230,18 0,74 CL-EM 2 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-p-tolilciclopropanocarboxílico
C11H12O2 176,21 0,69 CL-EM 2 Sin ionización
ácido ()-(trans)-2-m-tolilciclopropanocarboxílico
C11H12O2 176,21 0,74 CL-EM 3 Sin ionización
ácido ()-2,2-Dimetil-ciclopropanocarboxílico
C6H10O2 114,14 0,44 CL-EM 3 114,1
ácido ()-(trans)-2-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)ciclopropanocarboxílico
C9H11NO2S 197,26 0,33 CL-EM 2 198,1
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Intermedios 49
Fórmula Peso molecular RMN 1H (300MHz, CDCl3)
ácido ()-(trans)-2-etilciclopropanocarboxílico
C6H10O2   0,76 (ddd, J = 8,1, 6,0, 3,9, 1H); 0,97 (t, J = 7,3, 3H); 1,16 1,45 (m, 5H).
ácido ()-(trans)-2-etoxiciclopropanocarboxílico
C6H10O3 130,14 0,80 -0,92 (m, 1H); 1,24 -1,31 (m, 5H); 1,70 -1,76 (m, 1H); 3,60 -3,64 (m, 2H).
ácido ()-(trans)-2-Isopropilciclopropanocarboxílico
C7H12O2 128,17 0,80 (ddd, J = 8,1, 6,4, 3,2, 1H); 0,96 -0,99 (m, 6H); 0,99 1,09 (m, 1H); 1,15 -1,21 (m, 1H); 1,23 -1,32 (m, 1H); 1,35 1,41(m, 1H).
ácido ()-(trans)-2-metilciclopropanocarboxílico
C5H8O2 100,12 0,73 (ddd, J = 8,0, 6,4, 4,0, 1H); 1,11 (d, J = 6,0, 3H); 1,18 1,25 (m, 1H); 1,28-1,34 (m, 1H); 1,38 -1,49 (m, 1H).
Síntesis de éster etílico del ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético (C29H28NO4Cl, peso molecular = 490,00)
5 Una solución de la amina éster etílico del ácido ((S)-4-cloro-2-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-fenoxi)-acético (456 mg, 1,31 mmol, 1,0 equiv.) y ácido ()-(trans)-2-fenilciclopropan-1-carboxílico (219 mg, 1,31 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (8 ml) se trató con DMAP (240 mg, 1,97 mmol, 1,5 equiv.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (377 mg, 1,97 mmol, 1,5 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (150 ml). La solución diluida se lavó con HCl acuoso 1 N (3x
10 50 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (3x 50 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 50 ml), se secó sobre MgSO4, filtrada y se concentró al vacío para dar la amida deseada. CL-EM 3: tR = 1,04 minutos; [M+H]+ = 490,0.
Procedimiento general para el acoplamiento de amida entre un ácido ciclopropanocarboxílico 49 y clorhidrato de éster etílico del ácido ((S)-4-cloro-2-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-fenoxi)-acético y saponificación subsecuente
15 Una solución de la amina clorhidrato de éster etílico del ácido ((S)-4-cloro-2-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-fenoxi)acético (210 mg, 0,50 mmol, 1,0 equiv.) y ácido ()-(trans)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (116 mg, 0,50 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (3 ml) se trató con DMAP (490 mg, 4,00 mmol, 8,0 equiv.) y clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’–etilcarbodiimida (288 mg, 1,50 mmol, 3,0 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (50 ml). La solución diluida se
20 lavó con HCl acuoso 1 N (3x 20 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (3x 20 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. A una solución del residuo en THF (2 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (0,64 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se lavó con AcOEt. La fase acuosa se acidificó con HCl acuoso 2 N. La mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se
25 filtraron y se concentraron al vacío para dar el ácido deseado.
En la Tabla 53 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente con el correspondiente ácido como material de partida.
Tabla 53
Compuesto de fórmula (I)
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[trans-2-(2-trifluorometilfenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético
C28H23NO4ClF3 529,94 0,98 CL-EM 3 531,1
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-o-tolilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético
C28H26NO4Cl 475,97 0,97 CL-EM 3 476,1
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Compuesto de fórmula (I)
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z[M+H]+
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[trans-2-(3-fluoro-fenil)ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético
C27H23NO4ClF 479,93 0,95 CL-EM 3 480,3
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[trans-2-(3-cloro-fenil)ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético
C27 23NO4Cl2 496,39 0,97 CL-EM 3 496,3
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[trans-2-(4-fluoro-fenil)ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético
C27H23NO4ClF 479,93 0,95 CL-EM 3 480,3
Síntesis de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-bromo-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético (C21H21NO4BrF, peso molecular = 450,30)
5 A una solución enfriada con hielo en N2 de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4-fluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (2,0 g, 5,2 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (13 ml), se le añadió N-etildiisopropilamina (2,7 ml, 15,6 mmol, 3,0 equiv.). Una solución de bromuro de bromoacetilo (0,5 ml, 5,7 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota. Se retiró el baño de enfriamiento y la solución marrón se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con AcOEt (170 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3
10 (1x 90 ml), con una solución acuosa saturada de NaCl (1x 90 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 35 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt) para dar el compuesto del título como un aceite marrón. CL-EM 2: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 449,6.
Síntesis de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-benciloxicarbonilamino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-415 fluoro-fenoxi}-acético (C29H29N2O6F, peso molecular = 520,56)
Una solución de N-carbobenciloxiglicina (1,07 g, 5,00 mmol, 1,0 equiv.) y clorhidrato de éster etílico del ácido ()-[4fluoro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (1,93 g, 5,00 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (30 ml) se trató con 4-(dimetilamino)piridina (2,44 g, 20,00 mmol, 4,0 equiv.) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida (1,44 g, 7,50 mmol, 1,5 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18
20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (500 ml). La solución diluida se lavó con una solución acuosa 1 N de HCl (3x 200 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (3x 200 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1x 200 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 35 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt) para dar el producto del título como una espuma blanca.
25 CL-EM 2: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 521,1.
Síntesis de clorhidrato de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-Amino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluorofenoxi}-acético (C21H24N2O4ClF, peso molecular = 422,88)
A una solución en N2 de éster etílico del ácido ()-{2-[2-(2-benciloxicarbonilamino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético (1,81 g, 3,48 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (17 ml), se le añadió paladio sobre 30 carbono activado (10 % en peso., 181 mg). El matraz se evacuó cuidadosamente y se rellenó con H2 (3x). La suspensión negra se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión negra se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con EtOH. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó en HCl 4 M en dioxano (20 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró al vacío. La sal en bruto se disolvió en EtOH y se concentró al vacío (3 veces) para dar la sal del título
35 como una espuma amarillo pálido. CL-EM 2: tR = 0,64 minutos; [M+H]+ = 387,2.
Procedimiento general para la síntesis de indazoles 9.
A una solución de 4’-cloro-2’-fluoroacetofenona (0,7 ml, 5 mmol, 1 equiv.) en DME (5 ml), se le añadió hidrazina monohidrato (5 ml, 5 mmol, 1 equiv.) a temperatura ambiente durante 5 minutos La mezcla de reacción se sometió 40 después a reflujo en un frasco sellado para microondas durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. Se añadió agua. La suspensión resultante se retiró mediante filtración y los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (columna: Waters XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM,
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En la Tabla 54 a continuación se encuentran los indazoles 9, preparados de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, con la correspondiente 2’-fluoroacetofenona como material de partida.
Tabla 54
Intermedios 27
Fórmula Peso molecular tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
6-cloro-3-metil-1H-indazol
C8H7N2Cl 166,61 0,74 CL-EM 3 167,1
4-cloro-3-metil-1H-indazol
C8H7N2Cl 166,61 0,75 CL-EM 3 167,1
7-fluoro-3-metil-1H-indazol
C8H7N2F 150,16 0,68 CL-EM 3 151,2
4-fluoro-3-metil-1H-indazol
C8H7N2  0,70 CL-EM 3 151,2
6-fluoro-3-metil-1H-indazol
C8H7N2F 150,16 0,68 CL-EM 3 151,2
5
Separación quiral
En la Tabla 55 se encontraron los enantiómeros o diastereoisómeros que se separaron mediante HPLC preparativa usando una fase estacionaria quiral. Las condiciones para la separación eran:
Procedimiento CS1: Columna DaiCel ChiralPak IB (20 x 250 mm, 5 µm), eluyente A Heptano al 90 % y eluyente
10 B EtOH al 10 %, flujo 16 ml/minutos Procedimiento CS2: Columna DaiCel ChiralPak IB (20 x 250 mm, 5 µm), eluyente A Heptano al 95 % y eluyente B EtOH al 15 %, flujo 16 ml/minutos Procedimiento CS3: Columna DaiCel ChiralPak OD (20 x 250 mm, 10 µm), eluyente A Heptano al 95 % y eluyente B EtOH al 5 %, flujo 16 ml/minutos
15 Procedimiento CS4: Columna DaiCel ChiralPak AD-H (20 x 250 mm, 5 µm), eluyente A Heptano al 60 % y eluyente B EtOH al 40 %, flujo 16 ml/minutos Procedimiento CS5: Columna DaiCel ChiralPak AD-H (20 x 250 mm, 5 µm), eluyente A Heptano al 95 % y eluyente B EtOH al 5 %, flujo 16 ml/minutos Procedimiento CS6: Columna DaiCel ChiralPak OD-H (20 x 250 mm, 5 µm), eluyente A Heptano al 85 % y
20 eluyente B EtOH al 15 %, flujo 16 ml/minutos Procedimiento CS7: Columna DaiCel ChiralPak AD-H (20 x 250 mm, 5 µm), eluyente A Heptano al 85 % y eluyente B EtOH al 15 %, flujo 16 ml/minutos Procedimiento CS8: Columna DaiCel ChiralPak AD-H (20 x 250 mm, 5 µm), eluyente A Heptano al 80 % y eluyente B EtOH al 20 %, flujo 16 ml/minutos
25 Procedimiento CS9: Columna DaiCel ChiralPak AD-H (30 x 250 mm, 5 µm), eluyente A Heptano al 90 % y eluyente B EtOH al 10 %, flujo 34 ml/minutos
Tabla 55
Intermedios ópticamente puros
Fórmula Peso molecular Procedimiento HPLC tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
éster bencílico del ácido (S)-1-(5-ciano-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
C28H26N2O5 470,52 CS1 0,94 CL-EM 2 471,1
éster bencílico del ácido (S)-1-(2-etoxicarbonilmetoxi5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
C27H26NO5F 463,50 CS2 0,99 CL-EM 2 464,0
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(continuación)
Intermedios ópticamente puros
Fórmula Peso molecular Procedimiento HPLC tR [minutos] Procedimiento CL-EM  +
C27H26NO5Cl
éster bencílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2
1,04
etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2
479,96 480,1
carboxílico
CS2 CL-EM 2
C27H26NO5F
éster bencílico del ácido (S)-1-[5-fluoro-2-((S)-1
1,08
metoxicarbonil-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin
463,50 464,2
2-carboxílico
CS3 CL-EM 2
C27H26NO5F
éster bencílico del ácido (S)-1-[5-fluoro-2-((R)-1
1,09
metoxicarbonil-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin
463,50 464,1
2-carboxílico
CS3 CL-EM 2
C27H25NO5ClF
éster bencílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2
1,06
etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H
497,95 498,1
isoquinolin-2-carboxílico
CS4 CL-EM 3
C29H28NO4F
éster etílico del ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((trans)-2-fenil
0,97
ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1
473,54 474,1
il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 1)
CS1 CL-EM 2
C29H28NO4F
éster etílico del ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((trans)-2-fenil
0,97
ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1
473,54 474,1
il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 2)
CS1 CL-EM 2
C26H21N2O5F
éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5ciano-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
460,46 CS5 0,90 CL-EM 3 461,1
C24H27NO5ClF
éster terc-butílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
463,93 CS5 1,04 CL-EM 3 464,1
C24H28NO5Cl
éster terc-butílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
445,94 CS6 1,04 CL-EM 3 446,0
C24H26NO5ClF2
éster terc-butílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
481,92 CS7 1,05 CL-EM 3 482,1
imagen145
Intermedios ópticamente puros
Fórmula Peso molecular Procedimiento HPLC tR [minutos] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
C24H27NO5ClF
éster terc-butílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
463,93 CS7 1,04 CL-EM 3 464,3
C27H24NO5ClF2
éster bencílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
515,94 CS8 1,05 CL-EM 3 516,1
C27H25NO5ClF
éster bencílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico
497,95 CS8 1,05 CL-EM 3 497,6
C23H26NO5Cl
éster terc-butílico del ácido 1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2carboxílico (enantiómeros 1)
431,91 CS9 1,01 CL-EM 3 432,3
C23 26NO5Cl
éster terc-butílico del ácido 1-(5-cloro-2etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2carboxílico (enantiómeros 2)
431,91 CS9 1,01 CL-EM 3 432,3
C29H28NO4Cl
éster etílico del ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético
490,00 CS1 1,04 CL-EM 3 490,0
Determinación de la estereoquímica
La determinación de la configuración absoluta de las tetrahidroisoquinolinas se llevó a cabo mediante análisis de
rayos X del compuesto 50 que se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 20. El fenol
5 racémico 51 se sometió a una alquilación con el tosilato enantiopuro 52 (que se obtuvo tras el tratamiento del alcohol
disponible en el mercado con cloruro de tosilo en presencia de NEt3 y clorhidrato de trietilamina), suponiendo que la
alquilación ocurrió a través de inversión. La mezcla resultante de diastereoisómeros 53 se separó mediante HPLC
quiral preparativa (Condiciones: Columna Daicel ChiralPak OD (20 x 250 mm, 10 µm), eluyente A Heptano al 95 % y
eluyente B EtOH al 5 %, flujo 16 ml/min) para dar los dos ésteres enantioméricamente puros, que se saponificaron 10 en los ácidos 50 y 54. El ácido 50 fue más activo en el ensayo de unión CRTH2; se cristalizó mediante evaporación
lenta de una solución en DCM y se usó para análisis de rayos X.
imagen146
La determinación de la configuración absoluta en el anillo fenilciclopropilo se llevó a cabo mediante la siguiente síntesis asimétrica desarrollada por Charette y col. (JACS 1998, 120, 11943-11952). El ácido cinámico 55 disponible 5 en el mercado se esterificó y se redujo para dar el alcohol homoalílico 56, que se sometió a una ciclipropanación asimétrica de Simmons-Smith en presencia de una cantidad estequiométrica del ligando 57. El alcohol resultante se oxidó después para dar el ácido deseado 58. El ácido 58 se obtuvo con un ee de 88 % y la asignación (S,S) se confirmó mediante comparación con los datos publicados (S. J. Cho y col. J. Med. Chem. 2009, 52, 1885-1902). El acoplamiento de amida entre el ácido 58 y la amina 59 en presencia de EDC como agente de activación y DMAP 10 como una base, seguido de saponificación proporcionó el compuesto final 60. El compuesto 60 se obtuvo con un ee de 96 % y se determinó que tiene una actividad antagonista en el ensayo de desplazamiento de radioligando (descrito más adelante) con un CI50 = 215 nM. En comparación, la separación de una mezcla diastereoisomérica 61 mediante HPLC preparativa usando una fase estacionaria quiral (Condiciones: Column Daicel ChiralPak IB (20 x 250 mm, 5 µm), eluyente A Heptano al 90 % y eluyente B EtOH al 10 %, flujo 16 ml/min) proporcionó dos ésteres 15 enantioméricamente puros. Los dos ésteres resultantes se saponificaron en presencia de NaOH acuoso 1 M para dar los dos ácidos ópticamente puros 62 y 60; El ácido 60 obtenido de esta manera tiene el mismo tiempo de retención que el ácido obtenido de los intermedios 58 y 59 y se demostró que es el isómero menos activo en el ensayo de desplazamiento de radioligando (62: CI50 = 1,39 nM; 60: CI50 = 1000 nM). La estereoquímica de otros ejemplos que contienen una fracción fenil-ciclopropil-carbonilo, que han sido obtenidos mediante cromatografía
20 quiral, han sido asignadas de manera análoga, lo que significa que se asumen que el isómero más activo tiene una configuración (R,R) en los dos estereocentros del anillo.
imagen147
Ensayos biológicos
Preparación de membranas con receptor hCRTH2 y ensayo de desplazamiento de radioligando:
5 En primer lugar, se despegaron células HEK293-hCRTH2 recombinantes a partir de placas de cultivo en 5 ml de amortiguador A/ placa (Amortiguador A: 5 mM de Tris, 1 mM de MgCl2-6H2O pH = 7,4) usando una varilla de goma (varilla de policía). Después las células se transfirieron en tubos de centrifugación y se centrifugaron durante 5 min a 400 g. El pellet de células se volvió a suspender en el mismo amortiguador y los tubos se congelaron a -80 ºC. Las células se descongelaron y se generaron fragmentos de membrana mediante homogenización usando un
10 homogeneizador polytron (30 segundos). Los fragmentos de membrana se centrifugaron después a 3000 g durante 20 minutos y se volvieron a suspender en amortiguador C (Amortiguador C: 75 mM de Tris, 25 mM de MgCl2,
imagen148
El ensayo de unión se llevó a cabo en un volumen final de ensayo de 250 µl. En primer lugar, en cada pocillo se dispusieron 25 µl del compuesto de ensayo, previamente diluido en amortiguador de ensayo (Amortiguador de ensayo: 50 mM de Tris-Base, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, BSA al 0,1 % (libre de proteasa), NaN3 al 0,01 %, 5 10 mM de MnCl2, pH 7,0). Después de la adición de 75 µl de amortiguador de unión, se agregaron en cada pocillo 50 µl de radioligando 3H-PGD2 (a 2,5 nM (220,000 dpm/pocillo) de ANAWA ART0662). El ensayo de unión se inició iniciado mediante la adición de 100 µl de fragmentos de membrana CRTH2, alcanzando una concentración final de 20 µg/pocillo. Para la unión no específica, se añadió PGD2 a la mezcla de reacción a una concentración final de 10 mM. Esta mezcla de ensayo se incubó durante 90 minutos a temperatura ambiente y después se filtró a través de
10 una placa de 96 pocillos con filtro GF/C que se empapó previamente durante 3 horas en polietilenimina al 0,5 % (PEI). Los pocillos de filtrado se lavaron tres veces con amortiguador de unión enfriado a hielo. Después se añadieron 40 µl de Microscint-40 (Packard) en cada pocillo y la radioactividad retenida se cuantificó en un Topcount (Packard).
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplo se presentan en la siguiente Tabla:
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
1
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 7,6
2
éster bencílico del ácido 1-[2-((S)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 499
3
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-metil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 62,7
4
éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico 10,5
5
éster bencílico del ácido ()-7-bromo-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 81,2
6
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-4,5-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 30,1
7
éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 7,9
8
éster bencílico del ácido 1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 39,5
9
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 35,5
10
éster bencílico del ácido ()-1-(5-bromo-2-carboximetoxi-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 74
11
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 13,3
12
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 4,59
13
éster bencílico del ácido 1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-ciano-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico 11
14
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 18,8
15
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 10,1
16
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 4,34
imagen149
(continuación)
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
17
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-dimetilsulfamoil-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 889
18
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 5,43
19
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 9,38
20
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 50,7
21
 )-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 6,87
22
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-isopropil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico 483
23
éster bencílico del ácido ()-1-(6-carboximetoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 227
24
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 83,7
25
éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 2,52
26
éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 4,52
27
éster bencílico del ácido (S)-1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 12,1
28
éster bencílico del ácido (S)-1-[2-((S)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 443
29
ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((trans)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 1) 7,72
30
ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((trans)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 2) 912
31
éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 1,41
32
éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 1,99
33
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-3,5-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 196
34
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 7,22
35
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metoxi-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 19,7
imagen150
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
36
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 57,1
37
 )-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 19,9
38
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-cloro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 20,8
39
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metil-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 22,2
40
éster bencílico del ácido ()-5-bromo-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 23
41
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 24,8
42
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 6,84
43
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 4,94
44
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 8,34
45
ácido ()-{2-[2-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluorofenoxi}-acético 369
46
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 916
47
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 198
48
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-7-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 287
49
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-6-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 35,7
50
ácido ()-{2-[2-(2-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]4-fluoro-fenoxi}-acético 182
51
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-1H-indol-3-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 30,1
52
ácido ()-(2-{2-[3-(1-etil-2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4fluoro-fenoxi)-acético 600
53
ácido ()-(2-{2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluorofenoxi)-acético 877
54
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 32,2
55
ácido ()-[4-fluoro-2-(2-{2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il)-fenoxi]-acético 800
56
ácido ()-(2-{2-[3-(6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético 735
imagen151
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
57
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 730
58
ácido ()-{2-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluorofenoxi}-acético 123
59
ácido ( )-{2-[2-(3-benzotiazol-2-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluorofenoxi}-acético 794
60
ácido ()-{2-[2-(2-bifenil-4-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}acético 577
61
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-indol-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 846
62
ácido ()-{2-[2-(2-1H-benzoimidazol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluorofenoxi}-acético 794
63
ácido ()-{2-[2-(2-1,3-dihidro-isoindol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluorofenoxi}-acético 871
64
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 49,7
65
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 191
66
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 27,5
67
ácido {4-fluoro-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 15,5
68
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-ciclopropil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 508
69
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2H-cromen-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 377
70
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-metoxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 139
71
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 291
72
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-indol-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 44
73
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 4,13
74
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 1,42
75
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 3,68
76
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 4,46
77
ácido {4-cloro-2-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético 134
78
ácido ()-{2-[2-(2-benzoimidazol-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-clorofenoxi}-acético 51,1
imagen152
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
79
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético 62,9
80
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-indazol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 46,9
81
ácido ( )-(4-cloro-2-{2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 27,5
82
ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 4,8
83
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-fenil-1H-imidazol-2-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 422
84
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-oxo-2-fenil-tiazolidin-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 28,4
85
ácido ()-[4-cloro-2-(2-{3-[3-(2,3-dimetil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-propionil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético 18,9
86
ácido ()-(2-{2-[2-(bifenil-2-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-cloro-fenoxi)acético 422
87
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 17,8
88
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-p-toliloxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 148
89
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 37,9
90
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-trifluorometil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 45,8
91
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 113
92
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 2,86
93
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 12,9
94
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-m-toliloxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 16,2
95
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 27,5
96
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 172
97
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-p-tolil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 9,7
98
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 124
99
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 296
imagen153
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
100
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 205
101
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 19,6
102
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 7,53
103
ácido ( acético 11,2
104
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 28,6
105
ácido ()-{2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético 9,95
106
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 4,06
107
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 20,6
108
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 35,9
109
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 16,9
110
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-m-tolil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 41,2
111
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-o-tolil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 45
112
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(3-cloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 23,4
113
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(2-cloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 25,5
114
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 34,5
115
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 27
116
ácido {4-cloro-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 5,42
117
ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético 32,5
118
ácido ()-{4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 95,4
119
ácido ()-{2-[2-(2-benciloxi-acetil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}acético 30,9
120
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 33,3
121
ácido ()-{4-cloro-2-[5-fluoro-2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 52,3
imagen154
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
122
ácido ()-{4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-fenil-propinoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 196
123
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-fenil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 152
124
ácido ()-[4-fluoro-2-(2-fenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético 417
125
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-fenoxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 175
126
ácido ()-{2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético 20
127
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 29
128
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 69
129
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(3-metoxi-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 280
130
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 270
131
ácido ()-(2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)acético 48
132
ácido ()-(2-{2-[3-(3-cloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)acético 86
133
ácido ()-(2-{2-[3-(4-cloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)acético 126
134
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 31
135
 )-{4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 42,2
136
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-o-toliloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 119
137
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 314
138
ácido ()-(2-{2-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)acético 101
139
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 233
140
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-indan-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 36,4
141
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[(E)-3-(2-fluoro-fenil)-acriloil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 835
142
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-((E)-3-o-tolil-acriloil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 349
143
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(5-fenil-pentanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 395
144
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-fenoxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 73,9
145
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[3-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 983
imagen155
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
146
ácido ()-{2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluorofenoxi}-acético 61,3
147
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(3-o-toliloxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 57,6
148
ácido ( acético 132
149
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 42,7
150
ácido ()-(2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluorofenoxi)-acético 6,16
151
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (diastereoisómero 1) 264
152
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (diastereoisómero 2) 33,4
153
ácido ()-{4-cloro-2-[2-((trans)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 1) 123
154
ácido ()-{4-cloro-2-[2-((trans)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 2) 4,83
155
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (diastereoisómeros 1) 166
156
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (diastereoisómeros 2) 14,2
157
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 45,3
158
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 37,6
159
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 21,2
160
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 16,4
161
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 116
162
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(3-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilsulfanil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 115
163
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 4,21
164
2-cloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 0,94
165
2-cloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 5
166
2,2-dimetil-propilo éster de ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 120
imagen156
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
167
butil éster de ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 42
168
2-metoxi-fenil éster de ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 109
169
fenil éster de ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 451
170
 )-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico 169
171
isobutil éster de ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 47,7
172
2-metoxi-éster etílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 59,8
173
4-metoxi-fenil éster de ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 102
174
2-cloro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 5,75
175
2-cloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 8,75
176
2-(2-cloro-fenil)-éster etílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 10,4
177
2-(2-cloro-fenil)-éster etílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 27,5
178
3-cloro-fenil éster de ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico 687
179
2-(2-cloro-fenil)-éster etílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 39,5
180
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 151
181
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-etansulfonil-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 572
182
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-metansulfonil-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 308
183
éster bencílico del ácido ()-1-(5-bencensulfonil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 64
184
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-etansulfonil-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 346
185
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonil-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 78,7
186
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-etansulfonil-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 311
187
éster bencílico del ácido ()-5-bencensulfonil-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 241
imagen157
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
188
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-pirimidin-5-il-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 89,4
189
éster bencílico del ácido ()-1-(4-carboximetoxi-4’–fluoro-bifenil-3-il)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 23,3
190
ácido ()-(2-{2-[2-(3-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluorofenoxi)-acético 16,9
191
ácido ()-(2-{2-[2-(4-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluorofenoxi)-acético 33,3
192
ácido ( fenoxi)-acético 11,1
193
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(3-metil-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 27,7
194
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(4-metil-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 90,2
195
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(3-metoxi-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 36,3
196
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(4-metoxi-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 146
197
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 323
198
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(2-metoxi-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 19
199
ácido ()-[2-(2-Bencilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-fluoro-fenoxi]-acético 54
200
ácido ()-[4-fluoro-2-(2-fenetilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético 31
201
ácido ()-{4-fluoro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 21
202
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 7,29
203
ácido ()-{2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}acético 27,9
204
ácido ()-(2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluorofenoxi)-acético 83
205
ácido ()-{2-[2-(2-bencensulfonilamino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluorofenoxi}-acético 928
206
ácido ()-(2-{2-[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético 819
207
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(3-fluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 347
208
ácido ()-(4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 983
imagen158
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
209
ácido ()-(2-{2-[2-(3,4-difluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-4-fluoro-fenoxi)-acético 644
210
ácido ()-(2-{2-[2-(N-bencensulfonil-N-metil-amino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-4-fluoro-fenoxi)-acético 423
211
ácido ()-[4-fluoro-2-(2-{2-[N-(3-fluoro-bencensulfonil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético 261
212
ácido ()-[2-(2-{2-[N-(3,4-difluoro-bencensulfonil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-4-fluoro-fenoxi]-acético 920
213
éster bencílico del ácido ()-1-(5-carbamoil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 344
214
éster bencílico del ácido ()-1-[2-carboximetoxi-5-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 147
215
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 27
216
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 182
217
éster bencílico del ácido ()-1-[2-(3-carboxi–propoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 110
218
ácido ()-{4-ciano-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 13,4
219
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 4,72
220
éster bencílico del ácido (R)-1-[2-(1-carboxi-etoxi)-5-cloro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico 21
221
éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 2,91
222
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonilamino-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 141
223
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 7,01
224
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 12,7
225
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-metoxi-benciltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 76,5
226
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 5,23
227
2-bromo–éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 7,21
228
éster terc-butílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico 71,3
229
éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 4,95
imagen159
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
230
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2carboxílico 12,8
231
éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (enantiómeros 1) 2,65
232
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético 1,39
233
2-metoxi-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 4,55
234
2-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 3,61
235
2-metil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 5,62
236
2-trifluorometil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 5,59
237
3-metoxi-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 4,02
238
3-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 12,6
239
3-metil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 17,7
240
3-trifluorometil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 18,6
241
2,4-dicloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 0,96
242
2,3-dicloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 1,07
243
2,6-dicloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 6,48
244
2,6-dimetoxi-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 7,67
245
2,4-dimetil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 2,87
246
2,3-dimetil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 3,43
247
2,6-dimetil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 17,3
248
2,4-difluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 3,3
249
2,3-difluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 3,86
250
2,6-difluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 6,84
imagen160
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
251
2,4,6-trimetil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 12,3
252
2-cloro-6-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 3,98
253
2,5-dicloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 6,52
254
2,4-dimetoxi-éster bencílico del ácido ( isoquinolin-2-carboxílico 16
255
2,3-dimetoxi-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 4,9
256
2,6-dimetil-piridin-3-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 14,1
257
3-ciano–éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 5,72
258
2,5-difluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 7,54
259
5-cloro-2-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 5,29
260
2-cloro-5-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 15,1
261
(S)-1-fenil-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 97,1
262
ciclohexiléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 9,43
263
1-metil-1H-pirazol-3-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 7,91
264
ciclopentiléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 13,1
265
isobutil éster de ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 37,6
266
butil éster de ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 24,5
267
2-metoxi-éster etílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 21,2
268
ciclopropiléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 27,7
269
3,5-dimetil-pirazol-1-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 4,95
270
5-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 8,31
271
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-iléster metílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 12
imagen161
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
272
4-cloro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 17,1
273
tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 2,04
274
2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,42
275
5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 5,01
276
4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,82
277
2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,77
278
2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,28
279
3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,87
280
4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,35
281
3,5-dimetil-isoxazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 4,8
282
pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 3,96
283
pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 7,56
284
pirimidin-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 0,86
285
fenéster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 3,17
286
2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 2,67
287
2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,20
288
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,41
289
2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,94
290
3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,48
291
2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 8,92
292
4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,08
imagen162
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
293
2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 98,1
294
benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 1,94
295
benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 7,41
296
1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,72
297
indazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 1,06
298
benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,49
299
tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 6,83
300
2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 6,39
301
5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 4,55
302
4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 5,7
303
2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 5,05
304
2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 5,39
305
3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,13
306
4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 3,12
307
3,5-dimetil-isoxazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 3,34
308
pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,69
309
pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 4,77
310
fenéster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 5,14
311
2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 11
312
2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 4,65
313
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,37
imagen163
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
314
2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 9,8
315
3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,82
316
2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 5,07
317
4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 14,7
318
2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 138
319
benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,44
320
benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,52
321
1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,84
322
indazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,53
323
benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,2
324
tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 6,26
325
2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 21,3
326
5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 8,67
327
4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 3,38
328
2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 3,2
329
2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 5,9
330
3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 10,6
331
4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 7,29
332
pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 7,65
333
pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 45,7
334
pirimidin-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 4,95
imagen164
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
335
fenéster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 13,3
336
2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 11,5
337
2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 3,61
338
de ácido de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico 3.,13
339
2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 11,5
340
3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 5,17
341
2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 11,1
342
4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 17,9
343
2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 266
344
benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 37,8
345
benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 12,4
346
1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,16
347
indazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,87
348
benzo[d]isoxazol-3-ilmetil éster (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 0,40
349
2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 8,99
350
3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 3,38
351
2,3-difluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 3,27
352
2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,87
353
3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,79
354
2,3-difluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 7,72
355
3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 2,01
imagen165
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
356
2-metoxi-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 3,58
357
2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 1,23
358
3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 2,84
359
2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 1,79
360
4-metil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 18,8
361
4-metoxi-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 22,8
362
4-fluoro-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 14,3
363
4-trifluorometil-éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 34,1
364
 )-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 16,5
365
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 37,8
366
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico 41,5
367
éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 4,89
368
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético 20,7
369
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-pirrol[2,3-b]piridin-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 195
370
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-trifluorometil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético 80,6
371
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-ciano-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 53,1
372
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-pirrol[2,3-c]piridin-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 596
373
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-pirrol[3,2-c]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 433
374
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 12,3
375
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-cloro-6-metoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 81,8
376
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 32,5
imagen166
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
377
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 9,71
378
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-indol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 11,6
379
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 16,8
380
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 24,3
381
ácido ( )-{4-cloro-2-[2-(3-pirrol[3,2-b]piridin-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 31,6
382
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-metoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 20,7
383
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 8,5
384
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 14,8
385
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-cloro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 51,2
386
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 11,6
387
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 36,7
388
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 25,7
389
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2,3-dimetil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 70,4
390
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 7,52
391
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 158
392
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(7-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 273
393
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(6-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 154
394
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(6-cloro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 185
395
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(5-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 28,4
396
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(5-cloro-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 152
397
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 32,1
imagen167
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
398
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(6-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 64,7
399
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(4-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 144
400
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(7-cloro-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 678
401
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(6-cloro-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 46,9
402
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(4-cloro-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 170
403
ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(7-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 79,1
404
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-pirrol[2,3-b]pirazin-5-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 42,6
405
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-trifluorometil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético 451
406
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 26,8
407
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 34,9
408
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 177
409
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-fenoxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 74
410
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-fluoro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 70,7
411
 )-(4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 25,7
412
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 40,2
413
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 70,5
414
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-p-toliloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 126
415
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-metoxi-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 210
416
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético 215
417
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 187
418
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 16,3
imagen168
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
419
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 958
420
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(trans-2-p-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético 103
421
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 24
422
 )-{4-cloro-2-[2-(trans-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético 5,58
423
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 6,62
424
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 12
425
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 30,6
426
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 93,8
427
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(trans-2-m-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético 46,6
428
ácido ()-{4-cloro-2-[6-fluoro-2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 1,33
429
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[trans-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 2,21
430
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(trans-2-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 9,37
431
ácido ()-{4-cloro-2-[6-fluoro-2-(trans-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 3,56
432
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 40,6
433
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 90,1
434
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 33,3
435
ácido ()-{4-cloro-2-[6-fluoro-2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 46,5
436
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 5,73
437
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 5,23
438
ácido ()-(4-cloro-2-{6-fluoro-2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético 91,1
439
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(metil-fenil-amino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 379
imagen169
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
440
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[4-(2-oxo–pirrolidin-1-il)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 55,7
441
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 12,7
442
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propionil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 347
443
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-fenilamino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 855
444
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-1,3-dihidro-isoindol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 667
445
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 130
446
ácido ( )-(4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 175
447
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 13,9
448
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-indazol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 35,4
449
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético 26,1
450
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-isobutoxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 403
451
ácido ()-{2-[2-(3-benzoimidazol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-clorofenoxi}-acético 64,1
452
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-metil-2-oxo–tiazol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético 500
453
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-oxo–tiazolidin-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 312
454
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2,4-dimetil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 69,6
455
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 200
456
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,4-dimetil-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 43,6
457
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1,2-dimetil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético 60,8
458
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 47,5
459
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 160
460
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-etil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético 67,8
imagen170
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
461
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-etoxi-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético 185
462
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-metil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il]-fenoxi}-acético 80,9
463
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-1H-indol-3-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 12,1
464
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-isopropil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 1) 789
465
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(trans-2-isopropil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 2) 53,5
466
ácido ( fenoxi}-acético 24,2
467
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 396
468
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6-metil-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 759
469
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-metil-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 132
470
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 152
471
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 87,6
472
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 109
473
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dicloro-piridin-4-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 650
474
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metil-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 198
475
ácido ()-[4-cloro-2-(2-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-iloxi]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético 337
476
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetoxi-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 164
477
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 288
478
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-fluoro-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 232
479
ácido ()-(2-{2-[2-(2-carbamoil–piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4cloro-fenoxi)-acético 199
480
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-ciano–piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 104
481
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6-trifluorometil-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il}-fenoxi)-acético 143
imagen171
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
482
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-fluoro-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 199
483
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 470
484
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxi-5-metil-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 161
485
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5,6-dimetoxi-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1il}-fenoxi)-acético 316
486
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(6-metoxi-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 371
487
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-cloro-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 400
488
ácido ( )-(4-cloro-2-{2-[2-(3-metil-indol-1-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 108
489
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-indol-1-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético 319
490
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 15,1
491
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 19,8
492
ácido ()-[2-(2-Bencilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético 16,6
493
ácido ()-[4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético 22,5
494
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 17
495
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-fluoro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}acético 24,1
496
ácido ()-[2-(2-Butilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético 62,7
497
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-(4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 793
498
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-pirimidin-5-il-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 381
499
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2carboxílico 25,4
500
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2carboxílico 12,9
501
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2carboxílico 8,12
502
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético 56,2
503
ácido {4-cloro-2-[2-trans-(2-fenil-ciclopropancarbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}acético 11,2
imagen172
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
504
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético 33
505
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-piridin-3-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético 189
506
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético 78,8
507
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-indol-1-il-acetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético 129
508
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-etil-2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético 127
509
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8-iloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético 37,8
510
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético 180
511
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético 14,8
512
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético 42,5
513
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético 25,9
514
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}acético 38,8
515
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]fenoxi}-acético 60,1
516
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-indazol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético 12,5
517
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-fluoro-fenoxi)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético 123
518
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético 20,1
519
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético 37,4
520
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético 130
521
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético 9,11
522
ácido ()-(4-cloro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético 11,7
523
ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético 40,5
524
ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético 81,3
525
ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1il}-fenoxi)-acético 13,5
526
ácido ()-{4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-indazol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}acético 4,53
imagen173
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
527
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 1) 8,12
528
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 1) 33,2
529
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 1) 78
530
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 1) 101
531
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 1) 30,9
532
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 1) 40,7
533
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 1) 6,09
534
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 1) 12,9
535
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 1) 15,1
536
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 1) 110
537
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 1) 25,8
538
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 2) 704
539
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 2) 235
540
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 2) 633
541
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 2) 865
542
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}fenoxi)-acético (enantiómeros 2) 881
543
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 2) 353
544
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-cloro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 2) 340
545
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 2) 982
546
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 2) 210
547
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 2) 272
imagen174
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
548
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 2) 715
549
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 2) 180
550
ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 2) 240
551
Ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)acético (enantiómeros 2) 292
552
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético 19,6
553
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético 17,4
554
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético 25,7
555
ácido ()-[2-(2-Bencilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético 14,5
556
ácido ()-[4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-fenoxi]-acético 11,7
557
ácido ()-{4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético 13,7
558
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,5-dicloro-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico 16,9
559
éster bencílico del ácido ()-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,5-difluoro-1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico 11,2
560
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético 3,27
561
ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1S,2S)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin1-il]-fenoxi}-acético 274
562
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 3,75
563
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1S,2S)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 264
564
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 4,29
565
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 2,64
566
ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético 2,17
567
(S)-bencilo 1-(5-cloro-2-(2-cyanamido-2-oxoetoxi)fenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)carboxilato 370
568
éster bencílico del ácido (S)-1-[5-cloro-2-(2-oxo-2-trifluorometansulfonilamino-etoxi)-fenil]3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 9,18
569
éster bencílico del ácido (S)-1-(5-cloro-2-hidroxicarbamoilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 120
570
éster bencílico del ácido ()-1-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico 355
imagen175
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
571
éster bencílico del ácido (S)-1-[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 55
572
éster bencílico del ácido ()-1-[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 325
573
éster bencílico del ácido ()-1-[5-cloro-2-(3-hidroxi–isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico 15,3
Ensayo de desplazamiento de radioligando -albúmina de suero humano (HSA):
Se llevó a cabo el ensayo de desplazamiento de radioligando en presencia de albúmina de suero humano (HSA) como se desveló anteriormente, con las siguientes modificaciones. Amortiguador de unión HSA: Amortiguador de
5 unión + albúmina al 0,5 %de suero humano de Sigma A1887 (en lugar de BSA al 0,1 %). Se dispuso un volumen de 25 µl del compuesto de ensayo, previamente diluido en amortiguador de unión HSA en cada pocillo. Después de la adición de 75 µl de amortiguador de unión HSA, se añadieron 50 µl de 3H-PGD2 (a 2,5 nM (220,000 dpm/pocillo) de ANAWA ART0662) en cada pocillo. El resto del protocolo fue idéntico al descrito anteriormente.
Referencias:
10 Shimizu T, Yamashita A, Hayaishi O. Specific binding of prostaglandin D2 to rat brain synaptic membranes. J. Biol. Chem. 1982. Vol. 257:13570-13575.
Fortini A, Modesti PA, Abbate R, Gensini GF, Neri Serneri GG. Heparin does not interfere with prostacyclin and prostaglandin D2 binding to platelets. Thromb. Res.1985. Vol. 40:319-328.
Sawyer N, Cauchon E, Chateauneuf A, Cruz RP, Nicholson DW, Metters KM, O'Neill PG, Gervais FG. Molecular 15 pharmacology of the human PGD2 receptor CRTH2. Br. J. of Pharmacol. 2002. Vol. 137:1163-1172
Ensayo de cambio de forma de eosinófilos con plasma humano
Después de obtener el consentimiento informado, se retiraron muestras de sangre mediante venopunción de acuerdo con el protocolo aprobado por el comité de ética de Basel, Suiza. Se aislaron leucocitos polimorfonucleares (que contenían eosinófilos, basófilos y neutrofilos) usando el procedimiento PolymorphprepTM (Axis-Shield).
20 Brevemente, la sangre entera anti-coagulada se separó en fases en un gradiente de Polymorphprep (densidad 1,113 g/ml) y se centrifugo a 500 g durante 30 minutos Se cultivó la fracción polimorfonuclear de las células y se liberó de eritrocitos mediante lisis salina hipotónica.
Las células polimorfonucleares se volvieron a suspender en amortiguador de ensayo (1x PBS con Ca2+/Mg2+ complementado con BSA al 0,1 %, 10 mM de HEPES, y 10 mM de Glucosa, pH 7,4) a 5 x 106 células/ml y se tiñeron 25 con anti-CD49d-APC ((APC = Aloficocianina) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los compuestos de ensayo, a diversas concentraciones se pre-incubaron 10 minutos en plasma humano (anti-coagulado con un inhibidor de trombina). Después, el plasma humano se añadió a las células polimorfonucleares a un 50 % del volumen final de ensayo con células polimorfonucleares a 4 x 106 células/ml. Después de la incubación durante 10 minutos a 37 ºC, las células polimorfonucleares se activaron durante 5 minutos a 37 ºC mediante adición de PGD2 a 100 nM de
30 concentración final. La activación se detuvo mediante la adición de 0,5 ml de paraformaldehído (1 %).
Inmediatamente después de la fijación con paraformaldehído, las muestras se analizaron mediante citómetro de flujo FACSCanto (BD Biosciences) y las células objetivo se identificaron mediante sus características de dispersión hacia delante (FSC) y su dispersión lateral (SSC). Los eosinófilos se identificaron mediante la señal anti-CD49d-APC y su perfil característico de dispersión lateral (SSC). Las respuestas de cambio de forma, indicación de la activación de
35 los eosinófilos, se cuantificaron como el porcentaje de células con una mayor dispersión hacia delante.
Ensayo de movilización de calcio intracelular (FLIPR):
Se hacen crecer hasta confluencia células (HEK-293) que expresan de manera estable el receptor hCRTH2 bajo el control del promotor de citomegalovirus de una única inserción del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen) en medio DMEM (baja glucosa, Gibco), medio suplementado con 10 % de suero bovino fetal (Bioconcept, Suiza) en 40 condiciones estándar de cultivo de células de mamífero (37 ºC en una atmósfera húmeda de 5 % de CO2). Las células son despegadas de las placas de cultivo usando un amortiguador de disociación (0,02 % de EDTA en PBS, Gibco) durante 1 minutos, y son recolectadas mediante centrifugación a 200 g a temperatura ambiente durante 5 min en amortiguador de ensayo (partes iguales de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (bajo en glucosa, sin rojo
imagen176
fenol, Gibco)). Después de incubación durante 45 min (37 ºC y 5 % de CO2) en presencia de 1 µM de Fluo-4 y 0,04 % de Pluronico F-127 (sondas moleculares), y 20 mM de HEPES (Gibco) en amortiguador de ensayo, las células se lavaron con y se volvieron a suspender en amortiguador de ensayo, y después se sembraron en placas de ensayo de 384-pocillos FLIPR (Greiner) a 50.000 células en 66 μl por pocillo, y se sedimentaron mediante
5 centrifugación.
Se preparan soluciones de almacenamiento de los compuestos de ensayo a una concentración de 10 mM en DEMO, y se diluyen de manera serial hasta las concentraciones necesarias para las curvas de dosis de inhibición. Se utiliza prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) como un agonista.
Se opera un instrumento FLIPR Tetra (Molecular Devices) de acuerdo con las instrucciones estándar del fabricante,
10 agregando 4 µl del compuesto de ensayo disuelto a 10 mM en DEMO y diluido antes del experimento en amortiguador de ensayo para obtener la concentración final deseada. Después se añaden 10 µl de prostaglandina D2 a 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) en amortiguador de ensayo, suplementada con albúmina de suero bovino al 0,8 % (contenido de ácido graso < 0,02 %, Sigma), para obtener una concentración final de 10 nM y 0,1 %, respectivamente. Los cambios en la fluorescencia son controlados antes y después de la adición de los compuestos
15 de ensayo a ex= 488nm y a em = 540 nm. Los valores máximos por encima del nivel de base después de la adición de prostaglandina D2 se exportan después de la sustracción de la línea base. Los valores se normalizan a un control de alto nivel (sin adición de compuesto de ensayo) después de la sustracción del valor de la línea base (sin adición de prostaglandina D2). Se usa el programa XLlfit 3,0 (IDBS) para ajustar los datos en una única curva de respuesta a la dosificación usando la ecuación (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) y para calcular los valores CI50.
20

Claims (16)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen2
    en la que
    5 X representa -NH-, -O-o un enlace; Y representa alcanodiílo (C1-C4); Z representa O o S; n representa 0 o 1; R1 representa
    10  alquilo (C4-C6);  alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido, heteroarilsulfanilo opcionalmente sustituido o -NR8R9;
    15  alquenilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;  alquinilo (C2-C4) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;  cicloalquilo (C3-C6) que está mono-o di-sustituido con alquilo (C1-C4), mono-sustituido con alcoxi (C1-C4), mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido;
    20  arilo opcionalmente sustituido; o  un sistema de anillo parcialmente insaturado de 10 miembros;
    R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, alquilsulfonilo (C1-C4), fenilsulfonilo o alquilsulfonilamino (C1-C4); R3 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) o halógeno;
    25 R4 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4), halógeno, alquilsulfonilo (C1-C4), arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, -CONH2, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo (C1-C4), fenilsulfonilo o dimetilamino-sulfonilo; y
    30 R6 representa hidrógeno o halógeno; o R5 y R6 forman juntos un grupo metilendioxi; R7 representa hidrógeno o metilo; R8 representa hidrógeno o metilo; R9 representa arilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido o heteroarilsulfonilo
    35 opcionalmente sustituido; y R10 representa -C(O)OH, -C(O)NH-CN, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-S(O)2CF3 o heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que R1 sea diferente de arilo opcionalmente sustituido si X representa -NH-o un enlace;
    o una sal de dicho compuesto.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    40 X representa -O-o un enlace; Y representa metanodiílo; Z representa O; n representa 0 o 1; R1 representa
    45  alquilo (C1-C2) que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido; o  ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido;
    R2 representa hidrógeno, trifluorometilo o flúor;
    imagen3
    R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa hidrógeno; R5 representa halógeno o ciano; R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; y R10 representa -C(O)OH;
    o una sal de dicho compuesto.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que
    X representa -O-;
    o una sal de dicho compuesto.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que
    X representa un enlace;
    o una sal de dicho compuesto.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
    Z representa O;
    o una sal de dicho compuesto.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 5, en el que
    R1 representa
     alquilo (C1-C4) que está mono-sustituido con cicloalquilo (C3-C6), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, arilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido o heteroarilalcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido; o  ciclopropilo que está mono-o di-sustituido con alquilo (C1-C4), mono-sustituido con arilo opcionalmente sustituido o mono-sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido;
    una sal de dicho compuesto.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 6, en el que
    R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) o halógeno;
    o una sal de dicho compuesto.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, en el que
    R4 representa hidrógeno o halógeno;
    o una sal de dicho compuesto.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que
    R5 representa halógeno o ciano;
    o una sal de dicho compuesto.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que
    R7 representa hidrógeno;
    o una sal de dicho compuesto.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que
    R10 representa -C(O)OH;
    o una sal de dicho compuesto.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:
    éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-((S)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-metil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(5-bromo-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 7-bromo-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-4,5-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 5-bromo-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(5-bromo-2-carboximetoxi-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-ciano-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-dimetilsulfamoil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-isopropil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(6-carboximetoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-[2-((R)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-[2-((S)-1-carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((trans)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]fenoxi}-acético; ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-3,5-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 5-bromo-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido {2-[2-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-7-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-6-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-1H-indol-3-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (2-{2-[3-(1-etil-2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-{2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético; ácido (2-{2-[3-(6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {2-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(3-benzotiazol-2-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-bifenil-4-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-indol-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-1H-benzoimidazol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-1,3-dihidro-isoindol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-ciclopropil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2H-cromen-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-metoxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-indol-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benzoimidazol-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-indazol-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1-fenil-1H-imidazol-2-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-oxo-2-fenil-tiazolidin-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido [4-cloro-2-(2-{3-[3-(2,3-dimetil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-propionil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]acético; ácido (2-{2-[2-(bifenil-2-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-cloro-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-p-toliloxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-trifluorometil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-m-toliloxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-p-tolil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-m-tolil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-o-tolil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-cloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2-cloro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-fenil-propinoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-fenil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-fenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-fenoxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(4-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(3-metoxi-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(3-cloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(4-cloro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-o-toliloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético;
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    ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-indan-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[(E)-3-(2-fluoro-fenil)-acriloil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-((E)-3-o-tolil-acriloil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(5-fenil-pentanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-fenoxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-o-toliloxi-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluoro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-((trans)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[(trans)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(3-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilsulfanil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,2-dimetil-propilo éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; butil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-fenil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; fenil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-fenil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; isobutil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-éster etílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metoxi-fenil éster 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-cloro-fenil)-éster etílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-cloro-fenil)-éster etílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-cloro-fenil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-cloro-fenil)-éster etílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7-etansulfonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-metansulfonil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(5-bencensulfonil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-etansulfonil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-etansulfonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 5-bencensulfonil-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-pirimidin-5-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(4-carboximetoxi-4’–fluoro-bifenil-3-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido (2-{2-[2-(3-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(4-cloro-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metil-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-metil-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(4-metil-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-metoxi-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(4-metoxi-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metoxi-benciloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido [2-(2-bencilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-fluoro-fenoxi]-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-fenetilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético;
    imagen7
    ácido {4-fluoro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido {2-[2-(2-bencensulfonilamino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido (2-{2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-fluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(3,4-difluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(N-bencensulfonil-N-metil-amino)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-{2-[N-(3-fluoro-bencensulfonil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)fenoxi]-acético; ácido [2-(2-{2-[N-(3,4-difluoro-bencensulfonil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-fluorofenoxi]-acético; éster bencílico del ácido 1-(5-carbamoil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-carboximetoxi-5-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-[2-(3-carboxi–propoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido {4-ciano-2-[2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (R)-1-[2-(1-carboxi-etoxi)-5-cloro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonilamino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; y ácido {4-cloro-2-[2-(2-metoxi-benciltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético;
    o una sal de dicho compuesto.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:
    éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-bromo–éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; 2-metoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-trifluorometil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-metoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-metil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-trifluorometil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4-dicloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-dicloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dicloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dimetoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4-dimetil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-dimetil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dimetil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4-difluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-difluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-difluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4,6-trimetil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-6-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dicloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4-dimetoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-dimetoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dimetil-piridin-3-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-ciano-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-difluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
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    5-cloro-2-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-5-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ciclohexiléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 1-metil-1H-pirazol-3-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; ciclopentiléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; isobutil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; butil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-éster etílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ciclopropiléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3,5-dimetil-pirazol-1-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 5-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-iléster metílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3,5-dimetil-isoxazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; fenéster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico; 2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; indazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H
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    isoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 3,5-dimetil-isoxazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; fenéster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico; 2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; indazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 5-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-metil-tiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-tiazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-metil-tiazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-metil-isoxazol-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; pirazin-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; pirimidin-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; pirimidin-5-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; fenéster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2
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    carboxílico; 2-metil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 3-metil-3H-imidazol-4-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-éster etílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-pirazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico; benzotiazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzooxazol-2-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 1-metil-1H-indazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; indazol-1-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; benzo[d]isoxazol-3-iléster metílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2,3-difluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-carboxílico; 2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2,3-difluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 2-fluoro-éster bencílico del ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico; 4-metil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metoxi-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-fluoro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-trifluorometil-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-cloro-éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-pirrol[3,2-b]piridin-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-metoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético;
    imagen11
    ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(5-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(6-cloro-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-pirrol[2,3-b]pirazin-5-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8-iloxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(trans-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[trans-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(trans-2-m-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[6-fluoro-2-(trans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{6-fluoro-2-[trans-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(trans-2-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido {4-cloro-2-[6-fluoro-2-(trans-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{6-fluoro-2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[6-fluoro-2-(3-o-tolil-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{6-fluoro-2-[4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indazol-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,4-dimetil-fenoxi)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-1H-indol-3-il-propionil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2,2-dimetil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido [2-(2-Bencilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-fluoro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido 1-(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico bencil éster de ácido; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; ácido {4-cloro-2-[2-trans-(2-fenil-ciclopropancarbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8-iloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1-metil-1H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indazol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-trans–[2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-indazol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético;
    imagen12
    ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ácido [2-(2-Bencilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-4-cloro-fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-fenoxi]-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,5-dicloro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; éster bencílico del ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,5-difluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)acético; éster bencílico del ácido (S)-1-[5-cloro-2-(2-oxo-2-trifluorometansulfonilamino-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; éster bencílico del ácido (S)-1-[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico; y éster bencílico del ácido 1-[5-cloro-2-(3-hidroxi–isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
    o una sal de dicho compuesto.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso como medicamento.
  16. 16.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste enfermedades/ trastornos alérgicos/ inmunes crónicos y agudos que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a los alimentos, trastornos sistémicos de células mastocito, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide; trastornos relacionados con el eosinófilo que comprenden vasculitis de los vasos pequeños tales como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de algunos órganos de los anteriores), neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis del reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome DRESS (sarpullido por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófilo y leucocitosis basófilo.
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