ES2553874T3 - N-Carboxialquil-auristatinas y su uso - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que L representa alcanodiilo (C1-C12) de cadena lineal, que puede estar sustituido hasta cuatro veces con metilo y en el que (a) dos átomos de carbono pueden estar unidos en puente en una relación 1,2, 1,3 ó 1,4 entre sí incluyendo los átomos de carbono que se encuentran dado el caso entre los mismos formando un anillo de cicloalquilo (C3-C6) o un anillo de fenilo o (b) hasta tres grupos CH2 no adyacentes entre sí pueden estar intercambiados por -O-, R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-hidroxietilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 1-feniletilo, difenilmetilo, 1H-imidazol-4-ilmetilo o 1H-indol-3-ilmetilo, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono, al que están ambos unidos, forman un grupo 2-fenilciclopropano- 1,1-diilo de fórmula**Fórmula** , en la que indica los puntos de unión con las partes restantes de la molécula, y T representa un grupo de fórmula -C(>=O)-OR3, -C(>=O)-NR4R5, -C(>=O)-NH-NH-R6 o -CH2-O-R7, en las que R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C10), pudiendo el alquilo (C1-C6) estar sustituido con fenilo, naftilo o cicloalquilo (C3-C10), R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), R5 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C10), pudiendo el alquilo (C1-C6) estar sustituido con fenilo, o R4 y R5 están unidos entre sí y junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un aza-heterociclo saturado, de 5 a 7 miembros, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie >N-H, >N-CH3 o -O-, que se encuentra en una posición 1,3 o dado el caso 1,4 en relación con el átomo de nitrógeno mencionado en primer lugar, R6 significa alquilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6), fenilo o benzoílo, y R7 significa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con fenilo, pudiendo el fenilo estar a su vez sustituido con alcoxicarbonilo (C1-C6) o carboxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
[A] mediante alquilación inducida por bases con un compuesto de fórmula (III)
5 en la que L tiene el significado indicado anteriormente, E1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o bencilo, 10 y X representa un grupo saliente, como por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, mesilato, triflato o tosilato, 15 para dar un compuesto de fórmula (IV)
en la que E1, L, R1, R2 y T tienen los significados indicados anteriormente,
y a continuación, en el caso de que E1 represente alquilo (C1-C4) o bencilo, se escinde este resto éster según métodos habituales, de modo que, al igual que en el caso de que E1 en (III) represente hidrógeno, se obtiene el ácido carboxílico según la invención de fórmula (I)
- en la que L, R1, R2 y T tienen los significados indicados anteriormente,
- o
- 30
- [B]
- mediante la reacción con un compuesto de fórmula (V)
35 en la que E1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o bencilo,
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y
LA tienen el significado de L definido anteriormente, pero está acortado una unidad CH2 en la longitud de cadena de alquilo,
se convierte en presencia de un agente reductor adecuado en un compuesto de fórmula (VI)
10 en la que E1, LA, R1, R2 y T tienen los significados indicados anteriormente,
y a continuación, en el caso de que E1 represente alquilo (C1-C4) o bencilo, se escinde este resto éster según métodos habituales, de modo que, al igual que en el caso de que E1 en (V) represente hidrógeno, se 15 obtiene el ácido carboxílico según la invención de fórmula (I-B)
en la que LA, R1, R2 y T tienen los significados indicados anteriormente,
20 y se separan los compuestos resultantes de fórmula (I) o (I-B) dado el caso en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se hacen reaccionar con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
25 Como disolventes inertes para la reacción (II) + (III) → (IV) son adecuados, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, metil-terc-butil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o bis-(2-metoxietil) éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ciclohexano o fracciones de petróleo,
o disolventes apróticos dipolares tales como acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO), N,Ndimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidinona (NMP)
30 o piridina. Igualmente es posible utilizar mezclas de tales disolventes. Preferiblemente se utiliza acetona o N,Ndimetilformamida.
Bases adecuadas para esta reacción de alquilación son en particular hidróxidos alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos tales como, por ejemplo, carbonato de 35 litio, de sodio, de potasio, de calcio o de cesio, o aminas orgánicas habituales tales como trietilamina, Nmetilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina. Preferiblemente se utiliza carbonato de potasio o de cesio. Dado el caso es ventajosa la adición de un catalizador de alquilación tal como, por ejemplo, bromuro o yoduro de litio, yoduro de sodio o de potasio, bromuro o yoduro de tetra-n-butilamonio
o bromuro de benciltrietilamonio.
40 La reacción (II) + (III) → (IV) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de desde -20ºC hasta +100ºC, preferiblemente a de 0ºC a +50ºC. La reacción puede tener lugar a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo de desde 0,5 hasta 5 bar); por regla general se trabaja a presión normal.
45 La reacción (II) + (V) → (VI) tiene lugar en los disolventes habituales para una aminación reductora, inertes en las condiciones de reacción, dado el caso en presencia de un ácido y/o de un agente extractor de agua como
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catalizador. A tales disolventes pertenecen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o bis-(2metoxietil) éter, u otros disolventes tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida o también agua. Igualmente es posible utilizar mezclas de estos disolventes. Como disolvente se utiliza preferiblemente una
5 mezcla de 1,4-dioxano/agua con adición de ácido acético o ácido clorhídrico diluido como catalizador.
Como agentes reductores para esta reacción son adecuados en particular borohidruros complejos, tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de tetra-nbutilamonio. Preferiblemente se utiliza cianoborohidruro de sodio.
10 La reacción (II) + (V) → (VI) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de desde 0ºC hasta +120ºC, preferiblemente a de +50ºC a +100ºC. La reacción puede tener lugar a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo de desde 0,5 hasta 5 bar); por regla general se trabaja a presión normal.
15 La escisión de un resto éster E1 en las etapas de procedimiento (IV) → (I) y (VI) → (I-B) [E1 = alquilo (C1-C4) o bencilo] se lleva a cabo según métodos habituales, tratando el éster en un disolvente inerte con un ácido o una base, convirtiéndose en esta última variante la sal de carboxilato formada en primer lugar en el ácido carboxílico libre, mediante la posterior adición de un ácido. En el caso de un terc-butil éster, la escisión tiene lugar preferiblemente por medio de un ácido. En el caso de un éster bencílico, la escisión puede tener lugar también mediante
20 hidrogenolisis en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activo.
El resto éster E1 procedente del compuesto (III) o (V) se selecciona en este caso de tal modo que las condiciones para su escisión sean compatibles con el respectivo grupo T en el compuesto (IV) y (VI).
25 Como base para la hidrólisis estérica son adecuadas las bases inorgánicas habituales. A éstas pertenecen en particular hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, de sodio, de potasio o de bario, o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos tales como carbonato de sodio, de potasio o de calcio. Se prefieren los hidróxidos de litio, de sodio o de potasio.
30 Como ácido para la escisión de ésteres son adecuados en general ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno/ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico o sus mezclas, dado el caso con adición de agua. Se prefieren cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en el caso de un éster terc-butílico y ácido clorhídrico
35 en el caso de un éster metílico.
Como disolventes inertes para estas reacciones son adecuados agua o los disolventes orgánicos habituales para una escisión de ésteres. A éstos pertenecen preferiblemente los alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, npropanol o isopropanol, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, u otros
40 disolventes tales como diclorometano, acetona, metiletilcetona, N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Igualmente es posible utilizar mezclas de estos disolventes. En el caso de una hidrólisis estérica básica se utilizan preferiblemente mezclas de agua con 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol y/o dimetilformamida. En el caso de la reacción con ácido trifluoroacético se utiliza preferentemente diclorometano y en el caso de la reacción con cloruro de hidrógeno, preferiblemente tetrahidrofurano, dietil éter, 1,4-dioxano o agua.
45 La escisión de ésteres tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de desde -20ºC hasta +100ºC, preferiblemente a de 0ºC a +50ºC.
Los compuestos de fórmula (II) pueden producirse según métodos habituales de la química de péptidos, por ejemplo 50 acoplando un compuesto de fórmula (VII)
en la que PG representa un grupo protector de amino como por ejemplo (9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonilo, terc
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butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, en un disolvente inerte activando la función carboxilo en (VII) o bien
[C] en primer lugar con un compuesto de fórmula (VIII)
en la que E2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o bencilo,
o una sal de este compuesto para dar un compuesto de fórmula (IX)
en la que E2 y PG tienen los significados indicados anteriormente,
a continuación, en el caso de que E2 represente alquilo (C1-C4) o bencilo, se escinde este resto éster según métodos habituales y se acopla el ácido carboxílico resultante de fórmula (X)
en la que PG tiene el significado indicado anteriormente, entonces en un disolvente inerte activando la función carboxilo con un compuesto de fórmula (XI)
en la que R1, R2 y T tienen los significados indicados anteriormente,
o una sal de este compuesto para dar un compuesto de fórmula (XII)
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dimetoxietano o bis-(2-metoxietil) éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o disolventes apróticos dipolares tales como acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, acetato de etilo, piridina, dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidinona (NMP). Igualmente es posible utilizar mezclas de tales disolventes. Preferiblemente se emplea N,N-dimetilformamida.
Como agentes de activación/condensación para estos acoplamientos son adecuados por ejemplo carbodiimidas tales como N,N’-dietil-, N,N’-dipropil-, N,N’-diisopropil-, N,N’-diciclohexil-carbodiimida (DCC) o hidrochloruro de N-(3dimetilaminoisopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno tales como N,N’-carbonildiimidazol (CDI) o cloroformiato de isobutilo, compuesto s de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, clorenaminas tales como 1-cloro-2-metil-1-dimetilamino-1-propeno, compuestos de fósforo tales como anhídrido del ácido propanofosfónico, éster dietílico del ácido cianofosfónico, cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), o compuestos de uronio tales como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (TCTU), dado el caso en combinación con otros adyuvantes tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), y como bases carbonatos alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio o de potasio, o bases de amina terciarias tales como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina.
En el marco de la presente invención, como agente de activación/condensación para tales reacciones de acoplamiento se utiliza preferiblemente hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC) en combinación con 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y N,N-diisopropiletilamina, o hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) igualmente en combinación con N,N-diisopropiletilamina.
Las reacciones de acoplamiento (VII) + (VIII) → (IX), (X) + (XI) → (XII) y (VII) + (XIII) → (XII) se llevan a cabo por regla general en un intervalo de temperaturas de desde -20ºC hasta +60ºC, preferiblemente a de 0ºC a +40ºC. Las reacciones pueden tener lugar a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo de desde 0,5 hasta 5 bar); en general se trabaja a presión normal.
Grupos funcionales dado el caso presentes, como en particular grupos amino, hidroxilo y carboxilo, en las etapas de procedimiento descritas anteriormente, en caso de que fuera conveniente o necesario, también pueden estar presentes en forma temporalmente protegida. A este respecto, la introducción y eliminación de estos grupos protectores tiene lugar según métodos habituales conocidos de la química de péptidos [véanse por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999; M. Bodanszky y A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín, 1984]. En el caso de existir varios grupos protegidos, su liberación puede producirse dado el caso de manera simultánea en una reacción de una sola etapa o también en etapas de reacción separadas.
Como grupo protector de amino se utiliza preferiblemente terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) o (9Hfluoren-9-ilmetoxi)carbonilo (Fmoc); para una función hidroxilo o carboxilo se utiliza preferentemente terc-butilo o bencilo como grupo protector. La escisión de un grupo terc-butilo o terc-butoxicarbonilo se efectúa habitualmente mediante el tratamiento con un ácido fuerte tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o ácido trifluoroacético, en un disolvente inerte tal como dietil éter, 1,4-dioxano, diclorometano o ácido acético; dado el caso, esta reacción también puede llevarse a cabo sin adición de un disolvente inerte. En el caso del bencilo o benciloxicarbonilo como grupo protector, éstos se eliminan preferiblemente mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activo. El grupo (9H-fluoren-9ilmetoxi)carbonilo se escinde generalmente con ayuda de una base de amina secundaria tal como dietilamina o piperidina.
A este respecto, un resto éster E2 en el compuesto (VIII) [E2 = alquilo (C1-C4) o bencilo] se selecciona de tal manera que las condiciones de su escisión sean compatibles con el grupo protector PG utilizado en cada caso del compuesto (VII).
Los compuestos de fórmula (VII) pueden producirse de manera análoga, por ejemplo porque en primer se acopla N(benciloxicarbonil)-L-valina de fórmula (XIV)
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en la que Z representa el grupo protector de benciloxicarbonilo, con ayuda de un agente de condensación con un compuesto de fórmula (XV)
en la que E3 representa alquilo (C1-C4),
o una sal de este compuesto para dar un compuesto de fórmula (XVI)
15 en la que E3 y Z tienen los significados indicados anteriormente,
éste, tras la eliminación hidrogenolítica del grupo protector Z, se acopla entonces en presencia de un agente de condensación con N-metil-L-valina N-protegida de fórmula (XVII)
en la que
PG representa un grupo protector de amino como por ejemplo (9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonilo, tercbutoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
para dar un compuesto de fórmula (XVIII)
15
Esquema 3
Esquema 4
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En comparación con ello, en esta prueba, la monometilauristatina E (MMAE) y la monometilauristatina F (MMAF) presentan en este ensayo un valor de Papp (B-A) de 89 nm/s, respectivamente 73 nm/s.
B-6. Determinación de las propiedades de sustrato para la glucoproteína P (P-gp):
Muchas células tumorales expresan proteínas de transporte para principios activos, lo que a menudo va asociado a un desarrollo de resistencia frente a sustancias citostáticas. Las sustancias que no son sustratos de tales proteínas de transporte como, por ejemplo, la glucoproteina P (P-gp) o BCRP, podrían presentar por lo tanto un perfil de actividad mejorado.
Se determinaron las propiedades de sustrato de una sustancia para P-gp (ABCB1) mediante un ensayo de flujo utilizando células LLC-PK1, que sobreexpresan P-gp (células L-MDR1) [A.H. Schinkel et al., J. Clin. Invest. 96, 16981705 (1995)]. Para ello, se cultivaron las células LLC-PK1 ó L-MDR1 en placas de filtro de 96 pocillos durante 3-4 días. Para la determinación de la permeación, se añadió la respectiva sustancia de prueba, sola o en presencia de un inhibidor (como, por ejemplo, ivermectina o verapamilo), en un tampón HEPES, o bien de manera apical (A) o bien de manera basal (B) a las células y se incubó durante 2 h. Después de 0 h y después de 2 h se extrajeron muestras de los compartimentos cis y trans. Las muestras se separaron mediante HPLC utilizando columnas de fase inversa. El sistema de HPLC estaba acoplado a través de una interfaz de pulverización iónica Turboa un espectrómetro de masas API 3000 de cuadrupolo triple (Applied Biosystems Applera, Darmstadt, Alemania). Se evaluó la permeabilidad con ayuda de un valor de Papp, que se calculó mediante la fórmula publicada por Schwab et al. [D. Schwab et al., J. Med. Chem. 46, 1716-1725 (2003)]. Se clasificó una sustancia como sustrato de P-gp cuando la relación de flujo de salida de Papp (B-A) con respecto a Papp (A-B) era > 2.
Como criterios adicionales para la evaluación de las propiedades de sustrato de P-gp pueden compararse entre sí las relaciones de flujo de salida en células L-MDR1 y LLC-PK1 o la relación de flujo de salida en presencia o ausencia de un inhibidor. Cuando estos valores se diferencian en más de un factor 2, entonces la sustancia en cuestión se trata de un sustrato P-gp.
C. Ejemplos de realización de composiciones farmacéuticas
Los compuestos según la invención pueden transformarse en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera:
Comprimido:
Composición:
100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de bóveda 12 mm.
Preparación:
Se granula la mezcla del compuesto según la invención, lactosa y almidón con una disolución al 5% (m/m) de PVP en agua. Después del secado, se mezcla el granulado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Se comprime esta mezcla con una prensa para comprimidos habitual (véase arriba el formato del comprimido). Como valor de referencia para la compresión se utiliza una fuerza de presión de 15 kN.
Suspensión de administración oral:
Composición:
1000 mg del compuesto según la invención, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una dosis individual de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 10 ml de suspensión oral.
Preparación:
Se suspende Rhodigel en etanol, se añade el compuesto según la invención a la suspensión. La adición del agua tiene lugar bajo agitación. Hasta la finalización del hinchamiento del Rhodigel se agita aproximadamente 6 h.
Disolución de administración oral:
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-
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