ES2553953T3 - Fármaco para la recuperación de la percepción corneal que contiene un compuesto amida - Google Patents

Fármaco para la recuperación de la percepción corneal que contiene un compuesto amida Download PDF

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Abstract

Hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida para usar en la estimulación de la neuritogénesis de la córnea.

Description

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DESCRIPCION
Farmaco para la recuperacion de la percepcion corneal que contiene un compuesto amida Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un agente para estimular la neuritogenesis corneal, a un agente para reparar la sensibilidad corneal, basada en la estimulacion de la neuritogenesis corneal, y a un agente terapeutico para el ojo seco.
Antecedentes
Dado que los procedimientos quirurgicos de la cornea tales como queratectoirna fotorrefractiva laser (PRK, por sus siglas en ingles), la Queratomileusis In Situ Asistida por Laser (LASIK), la queratoplastia y similares seccionan los nervios corneales, se afirma que la reduccion funcional de la sensibilidad de la cornea se produce durante un periodo de generalmente 3 semanas a un ano. Por ejemplo, se ha notificado que tras un procedimiento LASIK aparentemente se produce la seccion del nervio corneal (Tuuli U. Linna et al., Experimental Eye Research, 66:755763, 1998) y que la sensibilidad corneal disminuye en una region de la cornea en la que, despues del procedimiento LASIK, no se observa neurograma, o el haz nervioso es demasiado corto para crear conexiones (Tuuli U. Linna et al., Investigative Ophtalmology & Visual Sciences, 41: 393-397, 2000).
Esta demostrado que la hiposensibilidad de la cornea posterior a PRK y LASIK es responsable de una respuesta menor de la glandula lagrimal y un descenso del lfquido lagrimal (Ang, Robert T. et al., Current Opinion in Ophtalmology, 12: 318-322, 2001). Como consecuencia de la hipofuncion de la sensibilidad corneal, despues de la cirugfa de la cornea los pacientes parpadean menos veces y muestran los smtomas problematicos del ojo seco. En el paciente con ojo seco, la hipofuncion lagrimal da lugar a una hiposensibilidad corneal que, combinada con una hipofuncion lagrimal adicional, agrava de manera importante el estado de la superficie de la cornea.
Sin embargo, en la actualidad, la recuperacion de la sensibilidad corneal tras una cirugfa de la cornea se conffa a la recuperacion espontanea y, en el tratamiento del ojo seco, no se proporciona ningun tratamiento activo para recuperar la sensibilidad de la cornea. Es mas, aun cuando la hiposensibilidad corneal esta causada por enfermedades que acompanan a la neurodegeneracion corneal tales como queratopatfa neuroparalftica, ulcera de la cornea, queratopatfa diabetica y similares, de momento no se dispone de ningun tratamiento apropiado.
La rho-quinasa es una quinasa de serina/treonina que se activa junto con la activacion de Rho, que es una protema G de bajo peso molecular, de la que se sabe que controla diversas funciones fisiologicas tales como la contraccion del musculo liso, la retraccion de la neurita y similares, por medio de la fosforilacion de distintos sustratos. Cabna esperar que un compuesto que tenga una actividad inhibitoria de dicha rho-quinasa proporcione diversos usos farmaceuticos y se ha sugerido su empleo como medicamento terapeutico para, por ejemplo, la hipertension, la angina de pecho, la contraccion cerebro-vascular, el asma, el trastorno circulatorio periferico, la arteriosclerosis, osteoporosis, retinopatfa y similares, asf como a modo de un medicamento anticanceroso, un medicamento antiinflamatorio, un inmunosupresor y similares (por ejemplo, documento WO 98/06433). Adicionalmente, se sabe que los inhibidores de rho-quinasa son de utilidad para mejorar el trastorno de la funcion visual puesto que poseen una accion de elongacion sobre el axon de las celulas ganglionares de la retina (documento WO 02/083175). Debido a esta accion, se considera que los inhibidores de rho-quinasa estimulan la regeneracion de celulas del nervio optico y son utiles para tratar los trastornos de la funcion visual asociados con diferentes enfermedades oculares causadas por lesiones, defectos, degeneracion y acciones similares sobre la retina y el nervio optico. Sin embargo, esta cita bibliografica no describe en absoluto los efectos de un inhibidor de rho-quinasas sobre enfermedades de la cornea tales como hiposensibilidad corneal y similares.
La sensibilidad de la cornea esta controlada por el nervio trigemino (nervio corneal), que es un nervio sensorial distribuido en la cornea. En lo que se refiere a la relacion entre Rho y el nervio trigemino, se ha informado de que en un sistema de cultivo de tejido del nervio trigemino de rata (tracto trigemino en cultivos “whole mount" o completos), un activador de Rho (acido lisofosfatfdico) inhibe la elongacion del axon nervioso inducida por una neurotrofina (por ejemplo, el factor de crecimiento nervioso (NGF, por sus siglas en ingles), etc.), en un mecanismo facilitado por la introduccion del Rho negativo dominante en una celula (Ozdinler, P. Hande et al., The Journal of Comparative Neurology, 438: 377-387, 2001). No obstante, en una descripcion se informa de que se desconoce si Rho es eficaz para la elongacion del axon del nervio trigemino en ausencia de neurotrofina (Ozdinler, P. Hande et al., The Journal of Comparative Neurology, 438: 377-387, 2001), y no se ha determinado el efecto de un inhibidor de la rho-quinasa sobre el nervio trigemino.
Existen referencias bibliograficas que indican que los compuestos que estimulan la regeneracion neuronal o el brote de neuritas son utiles para el tratamiento de las lesiones del nervio corneal despues de procedimientos quirurgicos tales como LASIK y similares y, como ejemplo de estos compuestos, se menciona la Neurotrofina, que es un estimulador del factor neurotrofico y similares (documento WO 03/020281). Sin embargo, el documento WO 03/020281 no hace referencia en absoluto a una rho-quinasa o a un inhibidor de la misma, ni ofrece ninguna descripcion que permita sugerirlos.
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El documento EP-A-1378247 (emparentado con el documento WO-A-02/083175) describe compuestos de amida para usar en el tratamiento de trastornos de la funcion visual.
El documento EP-A-1034793 describe compuestos de amida para usar en el tratamiento del glaucoma.
Los documentos EP-A-1566184 y US-A-6.277.855 describen compuestos utiles para mejorar la sensibilidad de la cornea y/o en el tratamiento del ojo seco.
Descripcion de la invencion
La presente invencion esta dirigida a ofrecer un agente farmaceutico para la recuperacion eficaz de la sensibilidad corneal despues de un procedimiento quirurgico de la cornea tal como queratectoirna fotorrefractiva laser (PRK), queratomileusis laser (LASIK), LASEK; queratomileusis epitelial laser (Jutta Horwath-Winter et al., J. Cataract Refract Surg, 30: 2316-2321, 2004), queratoplastia y similares, y enfermedades neurodegenerativas de la cornea tales como queratopatfa diabetica y similares, la hipofuncion de la sensibilidad corneal asociada con el ojo seco, asf como un agente farmaceutico para la recuperacion eficaz del ojo seco en pacientes afectos de hiposensibilidad corneal.
Con la finalidad de proporcionar un agente farmaceutico novedoso, capaz de mejorar la recuperacion de la sensibilidad corneal despues de procedimientos de cirugfa de la cornea y el ojo seco asociado con la hiposensibilidad corneal, los presentes inventores han estudiado y encontrado que un compuesto de amida, dotado de una estructura particular, actua sobre el nervio trigemino y estimula eficazmente la neuritogenesis de las celulas del nervio trigemino. Basandose en este hallazgo, han encontrado, ademas, que el compuesto de amida es util como agente farmaceutico para la estimulacion de la neuritogenesis corneal, la recuperacion de la sensibilidad corneal y el tratamiento del ojo seco, lo cual ha tenido como resultado la presente invencion.
En consecuencia, la presente invencion se refiere a
(1) hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida para usar en la estimulacion de la neuritogenesis de la cornea;
(2) el compuesto del punto (1) anterior para usar en la estimulacion de la neuritogenesis de la cornea, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
(3) hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida para usar en la recuperacion de la sensibilidad corneal.
(4) El compuesto del punto (3) anterior para usar en la recuperacion de la sensibilidad corneal, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
(5) Hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida para usar en el tratamiento del ojo seco.
(6) El compuesto del punto (5) anterior para usar en el tratamiento del ojo seco, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
(7) Un agente que comprende hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida, para usar en la estimulacion de la neuritogenesis corneal.
(8) El agente del punto (7) anterior para usar en la estimulacion de la neuritogenesis corneal, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
(9) Un agente que comprende hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida para usar para la recuperacion de la sensibilidad de la cornea.
(10) El agente del punto (9) anterior para usar en la recuperacion de la sensibilidad de la cornea, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
(11) Un agente que comprende hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida para usar en el tratamiento del ojo seco.
(12) El agente del punto (9) anterior para usar en el tratamiento del ojo seco, que es el monohidrocloruro de (R)- (+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
En la presente descripcion, el agente de estimulacion de la neuritogenesis corneal, el agente para recuperar la sensibilidad de la cornea y el agente para tratar el ojo seco, los cuales comprenden el hidrocloruro de benzamida al
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que se ha hecho alusion anteriormente, se deben considerar de forma colectiva como “el agente farmaceutico de la presente invencion”.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1 es una imagen de microscopia de fluorescencia de celulas cultivadas del nervio trigemino de conejo en el Ejemplo Experimental 1, en la que A es una imagen de microscopia de fluorescencia de la celula cultivada en un medio de cultivo libre de compuesto 1, y B es una imagen de microscopia de fluorescencia de la celula cultivada en un medio de cultivo suplementado con compuesto 1.
Figura 2 es un grafico que muestra la proporcion de celulas neuritogenicas del trigemino en el Ejemplo Experimental 1, en el que el eje vertical muestra el porcentaje (%) de celulas neuritogenicas con respecto al numero total de celulas, en donde cada valor es la media ± desviacion estandar de 3 casos, y * es la significacion (p<0,001) en relacion con el grupo de control.
Figura 3 muestra los resultados experimentales de las variaciones en el tiempo de la sensibilidad de la cornea de conejo en el Ejemplo Experimental 2, en donde -O- es un grupo de control, -□- es un grupo de administracion de la sustancia de prueba durante una semana, -♦- es un grupo de administracion de la sustancia de prueba durante dos semanas, y * muestra la significacion (n=7-8, media ± error estandar, *: p<0,05) en relacion con el grupo de control.
Descripcion detallada de la invencion
En la presente descripcion, la expresion “nervio corneal” se refiere al plexo anular formado en la cornea circundante, el plexo estromatico distribuido de forma reticular en el estroma de la cornea, el plexo sub-epitelial formado inmediatamente por debajo de la membrana de Bowman, y el plexo de celulas basales y las fibras nerviosas, formados inmediatamente despues de penetrar en la membrana de Bowman, bajo el control del nervio trigemino, que es una neurona sensorial. El termino “neurita” se refiere a una protrusion (dendrita y axon) del cuerpo celular de una neurona (celula nerviosa), y “genesis” se refiere al crecimiento y/o elongacion de la neurita anteriormente mencionada desde el cuerpo de la celula. Para los expertos en la tecnica resulta evidente que nivel de neuritogenesis se considera estimulacion. El nivel de neuritogenesis se puede confirmar, por ejemplo, por la tincion fluorescente de la celula nerviosa y la observacion de la forma de la celula con un microscopio de fluorescencia. Adicionalmente, las imagenes observadas con un microscopio de fluorescencia se pueden analizar usando un software de analisis de imagenes. Ademas, mediante el uso de un anticuerpo capaz de reconocer una sustancia constitutiva del cuerpo de la celula nerviosa y la neurita, tal como un neurofilamento, y un reactivo que determine el desarrollo de color, la cantidad de neurofilamento se puede establecer midiendo la absorbancia, y este valor se usa como mdice de neuritogenesis.
El agente farmaceutico de la presente invencion recupera la sensibilidad de la cornea que se ha reducido como consecuencia de la lesion, el corte o la perdida del nervio corneal en marnfferos (por ejemplo, humanos, monos, ratas, ratones, conejos, animales bovinos, cerdos, perros, gatos, etc.) y aves (por ejemplo, pollo, paloma, pavo, etc.), y es util como medicamento terapeutico capaz de mejorar los smtomas de ojo seco que se asocian con la hiposensibilidad corneal. Por ejemplo, recupera la funcion de sensibilidad de la cornea que ha disminuido a consecuencia de una cirugfa de catarata o de un procedimiento quirurgico de la cornea tal como PRK, LASIK, LASEK, cirugfa de queratoplastia o similares, o de enfermedades neurodegenerativas de la cornea tales como queratopatfa neuroparalftica, ulcera corneal, queratopatfa diabetica y similares, siendo util como medicamento terapeutico contra el ojo seco asociado con la hiposensibilidad de la cornea. Ademas, el agente es util como medicamento terapeutico para la recuperacion, en el paciente con ojo seco, de los trastornos del ojo seco y la hiposensibilidad corneal asociada con el ojo seco.
El agente farmaceutico de la presente invencion se administra de manera sistemica o topica. En el caso de administracion sistemica, se administra por via oral o, en el caso de administracion parenteral, se administra como inyeccion intravenosa, inyeccion subcutanea, inyeccion intramuscular y similares. Cuando se usa la via topica, se administra en el ojo.
Como formas de dosificacion del agente farmaceutico de la presente invencion pueden mencionarse agentes solidos tales como polvos, granulos, comprimidos, capsulas, supositorios y similares; lfquidos tales como jarabes, inyecciones, soluciones oftalmicas y similares. Para la produccion de granulos y comprimidos, se puede fabricar cualquier forma de dosificacion usando, por ejemplo, excipientes (lactosa, sacarosa, glucosa, almidon, celulosa microcristalina, y similares), lubricantes (estearato de magnesio, talco, acido estearico, estearato de calcio y similares), desintegrantes (almidon, carmelosa sodica, carbonato de calcio y similares), aglutinantes (solucion de pasta de almidon, solucion de hidroxipropilcelulosa, solucion de carmelosa, solucion de goma arabiga, solucion de gelatina, solucion de alginato sodico y similares), etc. Para los granulos y comprimidos, se puede formar una pelfcula de recubrimiento usando agentes de recubrimiento adecuados (gelatina, sacarosa, goma arabiga, cera carnauba y similares), recubrimientos entericos (por ejemplo, acetato ftalato de celulosa, copolfmero de acido metacnlico, ftalato de hidroxipropilo, carboximetil etilo y similares), etc.
Para la produccion en forma de capsula, se mezcla o granula de manera uniforme una mezcla de excipientes apropiados tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, anhfdrido de acido silfcico ligero y similares
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para mejorar la fluidez y deslizabilidad, celulosa microcristalina, lactosa y similares para la fluidez bajo presion, agregando cantidades adecuadas del desintegrante mencionado anteriormente y similares, o se forman granulos recubiertos con un agente de recubrimiento apropiado para producir una pelfcula y se envasa en una capsula, o se moldea por encapsulacion con una base de capsula dotada de una mayor plasticidad y que contiene una base de capsula adecuada (gelatina y similares), glicerina, manitol o sorbitol y similares. Estas capsulas pueden contener agentes colorantes, conservantes (dioxido de azufre, parabenos [paraoxibenzoato metilico, paraoxibenzoato etflico o paraoxibenzoato propflico]) y similares en cantidades necesarias. La capsula puede ser del tipo convencional, una capsula con recubrimiento enterico, una capsula con recubrimiento gastrico o una capsula de liberacion controlada. En la fabricacion de una capsula enterica, en una capsula convencional se envasan un compuesto provisto de un recubrimiento enterico, o una mezcla del compuesto y los excipientes adecuados citados anteriormente, o la propia capsula puede estar recubierta con un agente de recubrimiento enterico, o se puede utilizar un polfmero enterico para moldear una base.
Para la fabricacion en forma de supositorio, se puede seleccionar y utilizar una base adecuada para supositorios (por ejemplo, manteca de cacao, macrogol y similares).
Para la produccion en forma de jarabe, se pueden seleccionar y usar, por ejemplo, estabilizantes (edetato sodico y similares), agentes de suspension (goma arabiga, carmelosa y similares), agentes correctores (jarabe simple, glucosa y similares), agentes aromaticos y similares que resulten apropiados.
Para la produccion del agente farmaceutico de la presente invencion en forma de inyeccion o solucion oftalmica, el producto se puede disolver o dispersar en una solucion que, de manera apropiada, contiene aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de isotonicidad (cloruro sodico, cloruro de potasio, glicerina, manitol, sorbitol, acido borico, borax, glucosa, propilenglicol y similares), sustancias tampon (tampon fosfato, tampon acetato, tampon borato, tampon carbonato, tampon citrato, tampon Tris, tampon glutamato, tampon £-aminocaproato y similares), conservantes (p-oxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bendlico, cloruro de benzalconio, dehidroacetato sodico, edetato sodico, acido borico, borax y similares), agentes de suspension (carboximetilcelulosa sodica, Polisorbato 80, alginato sodico), espesantes (hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivimlico, polietilenglicol y similares), estabilizantes (bisulfito sodico, tiosulfato sodico, edetato sodico, citrato sodico, acido ascorbico, dibutilhidroxitolueno y similares), agentes para ajustar el pH (acido clorhfdrico, hidroxido sodico, acido fosforico, acido acetico y similares), etc.
Aunque la cantidad de aditivos que se debe utilizar para el jarabe, la inyeccion y la solucion oftalmica anteriormente citados vana en funcion del tipo de aditivo empleado, el uso y otros similares, estos se pueden agregar en una concentracion capaz de lograr el objetivo del aditivo; un agente de isotonicidad se agrega, por lo general, en una concentracion de 0,5 a 5,0% p/v para obtener una presion osmotica de 229 a 343 mOsm. Adicionalmente, se agregan 0,01 a 2,0% p/v de una sustancia tampon, 0,01 a 1,0% p/v de un espesante, y 0,001 a 1,0% p/v de un estabilizante. De manera adecuada, se agrega un agente para ajustar el pH para alcanzar un pH de 3 a 9, preferiblemente 4 a 8.
Para el uso particular como solucion oftalmica, por lo general se ajusta el lfmite inferior de la concentracion del compuesto de amida representado por la formula (I) a 0,00001% p/v, preferiblemente a 0,00005% p/v o, mas preferiblemente, a 0,0001% p/v, y el lfmite superior se ajusta a 1% p/v, preferiblemente a 0,1% p/v, mas preferiblemente a 0,05% p/v y, todavfa mas preferiblemente, a 0,02% p/v.
El agente farmaceutico de la presente invencion tiene una accion inhibitoria de la rho-quinasa y se considera que, especialmente a causa de este efecto, estimula la neuritogenesis corneal. En la elongacion de neuritas por NGF (factor de crecimiento nervioso), la inhibicion de la rho-quinasa determina la despolimerizacion de la F-actina y se inicia la neuritogenesis. A continuacion, la F-actina experimenta una repolimerizacion en las neuritas por medio de Rac1 activada y se produce una elongacion adicional de la neurita (Negishi M, y Katoh H., J. Biochem., 132, 157166, 2002). Teniendo en consideracion un mecanismo de neuritogenesis de este tipo, cuando la accion inhibitoria de rho-quinasa se prolonga durante mucho tiempo, la neuritogenesis puede sufrir una deceleracion o inhibicion para resistir la repolimerizacion de la F-actina.
Aun cuando la dosis y el periodo de administracion del agente farmaceutico de la presente invencion vanan en funcion de la enfermedad a tratar, el smtoma, el sujeto tratado, el metodo de administracion y otros factores, teniendo en consideracion la accion y el mecanismo anteriormente citados del agente farmaceutico de la presente invencion, la administracion se lleva a cabo, preferiblemente, durante un breve periodo de tiempo no superior a 3 dfas, no superior a 5 dfas, no superior a 1 semana, no superior a 2 semanas y similares. Por ejemplo, para la administracion topica a corto plazo, como agente para la recuperacion de la sensibilidad corneal del ojo de un adulto tras una cirugfa PRK, preferiblemente se instila una solucion oftalmica que contiene 0,01% p/v del compuesto de hidrocloruro de benzamida varias veces al dfa durante un plazo de hasta 2 semanas a dosis de 20 a 50 pL por instilacion. Ademas, por ejemplo, para la administracion oral a corto plazo como agente para recuperar la sensibilidad corneal de un adulto tras una cirugfa LASIK, se administra preferiblemente un comprimido que contiene 10 mg del compuesto de hidrocloruro de benzamida una o dos veces al dfa.
Sin embargo, el agente farmaceutico de la presente invencion se puede utilizar no solo para una administracion a corto plazo, sino tambien para la administracion prolongada ajustando la dosis y la frecuencia diaria de administracion. Ademas, tambien es posible efectuar una administracion intermitente, a intervalos de d^as o similares, estando disponibles diversos planes terapeuticos que se consideran apropiados para la situacion.
5 Por ejemplo, para una administracion a largo plazo como agente de recuperacion de la sensibilidad corneal en un adulto tras una cirugfa LASIK, se administra preferiblemente una solucion oftalmica que contiene 0,01% p/v del compuesto de hidrocloruro de benzamida 2 a 8 veces al dfa, a dosis de 20 a 50 pL por administracion, durante la primera semana y, a continuacion, se administra una solucion oftalmica que contiene 0,003% p/v o 0,001% p/v de dicho producto, 2 a 4 veces al dfa durante 3 a 6 semanas. Como ejemplo de metodo de tratamiento intermitente para 10 la administracion como agente de recuperacion de la sensibilidad corneal a un adulto tras cirugfa LASIK, se instila varias veces al dfa una solucion oftalmica que contiene 0,01% p/v del compuesto de hidrocloruro de benzamida, a dosis de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 pL por administracion, de manera consecutiva durante la primera semana y, seguidamente, se interrumpe la instilacion durante 1 o 2 semanas. Despues de la interrupcion, la administracion se reanuda bajo las mismas condiciones y se prosigue durante una semana y, a continuacion, se 15 interrumpe nuevamente la instilacion. Este tipo de administracion intermitente se repite preferiblemente hasta que la sensibilidad corneal recupera su nivel normal.
El compuesto de hidrocloruro de benzamida segun la invencion se puede utilizar en un metodo de estimulacion de la neuritogenesis de la cornea, un metodo para recuperar la sensibilidad corneal y en un metodo para tratar el ojo seco.
La presente invencion incluye, asimismo, una composicion que contiene el compuesto de hidrocloruro de benzamida 20 para la neuritogenesis de la cornea, la recuperacion de la sensibilidad corneal o el tratamiento del ojo seco.
Ejemplos
La presente invencion se explica de forma mas detallada haciendo referencia a los Ejemplos siguientes, que no se deben considerar limitantes. En los siguientes Ejemplos, compuesto 1 significa hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida (1). El compuesto 1 se puede preparar segun el metodo descrito 25 en el Ejemplo 9 del documento WO 95/28387.
Ejemplo Experimental 1
Efecto estimulante de la neuritogenesis sobre celulas nerviosas cultivadas del trigemino de conejo
1) Animales utilizados
Conejos blancos japoneses (2 a 3 dfas de edad), adquiridos en KITAYAMA LABES Co., Ltda.
30 2) Sustancia de prueba
Compuesto 1 3) Metodo de ensayo
(Cultivo celular)
De acuerdo con el informe de Chan et al. (Chan, Kuan Y. Y Haschke, Richard H., Exp. Eye Res., 41; 687-699, 1985), 35 se aislaron las celulas nerviosas del trigemino. Espedficamente, bajo anestesia con eter y tras la perfusion cardiaca con solucion salina, se extrajeron los ganglios del trigemino y se dispersaron usando una solucion de dispersion de nervios (SUMITOMO BAKELlTE Co., Ltda.) para obtener una suspension celular. Para el cultivo celular, se uso medio Neurobasal (Invitrogen Corp.) suplementado con Suplemento B27 (Invitrogen Corp., concentracion final 1 mM) y las condiciones de cultivo fueron 5% de CO2 y 95% de aire a 37°C. Las celulas se sembraron con una 40 densidad de aproximadamente 3 x 103 celulas/pocillo en un cubreobjetos (SUMITOMO BAKELITE) con un recubrimiento de polilisina/laminina, que se sumergio en una placa de 24 pocillos. Como sustancia de prueba, se agrego compuesto 1 (concentracion final 1 pM); en el grupo de control no se produjo esta adicion
(Inmunotincion)
Despues de 48 h de cultivo, las celulas se fijaron con paraformaldeddo al 4% a temperatura ambiente durante 2 h y 45 el cuerpo de la celula nerviosa y las neuritas se tineron con fluorescencia usando un anticuerpo anti-neurofilamento 200 (Sigma) que reconoce espedficamente los neurofilamentos, que son filamentos intermedios espedficos para una celula nerviosa, y un anticuerpo secundario fluorescente capaz de reaccionar con el anterior.
(Analisis de imagen)
Las celulas tenidas se importaron como imagenes desde un microscopio de fluorescencia a un ordenador y, 50 utilizando un software de analisis de imagenes (Image-Pro Plus, version 4.0, Planetron, Inc.), se midieron el diametro del cuerpo celular y la longitud de las neuritas en las imagenes importadas de las celulas. Se midieron las celulas de
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15
20
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30
35
40
45
3 pocillos para cada uno de los grupos de adicion del compuesto 1 y para el grupo de control. Las celulas con una neurita cuya longitud fue mayor que el doble del diametro del cuerpo celular se consideraron celulas neuritogenicas, y se calculo el porcentaje (%) de celulas neuritogenicas con respecto al numero total de celulas medidas.
4) Resultados del ensayo
Figura 1 muestra imagenes de microscopia de fluorescencia de celulas nerviosas cultivadas del trigemino de conejo, en donde A muestra las celulas del grupo de control sin adicion, y B muestra las celulas del grupo al que se agrego compuesto 1. En el grupo sin adicion, no muchas celulas mostraban una neurita elongada, en tanto que en el grupo de adicion del compuesto 1, se observaron numerosas celulas con una neurita elongada. Figura 2 es un grafico que muestra la proporcion del numero de celulas neuritogenicas en el numero total de celulas medidas. La proporcion del grupo de control y del grupo de adicion del compuesto 1 fue de 24% y 54,6%, respectivamente, y el grupo de adicion del compuesto 1 exhibio un porcentaje significativamente elevado de celulas neuritogenicas con respecto al grupo de control (*: p<0,001; prueba t, N=3, media ± desviacion estandar).
Sobre la base de los resultados anteriores, se ha encontrado que el compuesto 1 estimula la neuritogenesis de celulas nerviosas cultivadas del trigemino de conejo.
Ejemplo Experimental 2
Mejona del efecto sobre la hiposensibilidad corneal del conejo con el uso de un microqueratomo
1) Animales utilizados
Se emplearon conejos blancos japoneses (peso corporal 2,5 a 3,0 kg), adquiridos en Japan SLC. Desde su llegada hasta el final del ensayo, los animales se alojaron en jaulas separadas en una sala con una temperatura ambiente fijada en 23 ± 3°C, humedad de 55 ± 10%, con ciclos de luz de 12 h (encendido de la luz a las 8 a.m. y apagado a las 8 p.m.). Los animales recibieron una cantidad limitada de un pienso solido (Labo R-stock, Nosan Corporation, 100 g por dfa), permitiendo el acceso libre al agua potable.
2) Sustancia de prueba
Como sustancia de prueba se uso compuesto 1. El compuesto 1 se disolvio al 0,01% en la solucion de base siguiente y se administro por instilacion. En el grupo de control, se administro la solucion de base por instilacion.
Formulacion de la solucion de base:
Dihidrogeno fosfato sodico dihidrato 0,1 g
Cloruro sodico 0,9 g
Hidroxido sodico cantidad adecuada (pH 7)
Agua purificada cantidad total 100 mL
3) Metodo de ensayo
(Seleccion de animales y medicion del valor inicial de sensibilidad corneal)
Antes de iniciar el experimento, se analizo visualmente el segmento anterior del ojo del animal y se registro la presencia de marcas tenidas con fluorescema en la cornea; se seleccionaron los conejos que no mostraron anomalfas. El valor inicial de la sensibilidad corneal se midio usando un dispositivo de medicion de la sensibilidad corneal Cochet-Bonnet (fabricado por LUNEAU).
(Preparacion del colgajo de cornea)
Los animales recibieron una inyeccion intramuscular (0,9 mL/kg) de una mezcla de Celactal (xilacina al 25):Ketalar (ketamina al 5%) = 0,5:1 para inducir anestesia sistemica y se expuso el globo ocular de manera suficiente. Mediante un microqueratomo (MK2000, Nidek) unido a un adaptador para el ojo del conejo en el interior de un anillo de succion, se preparo un colgajo de cornea (diametro 8,5 mm) con una hoja de 130 pm de grosor (Arbelaez, M.C. et al., J. Refract. Surg., 2002, May-Jun 18 (Supl. 3): pags. 357-60). Bajo control microscopico, se repuso el colgajo de cornea en su posicion original y el animal se desperto de la anestesia, manteniendolo bajo observacion para evitar el desplazamiento del colgajo.
(Agrupacion de animales)
Al dfa siguiente de la preparacion del colgajo de cornea, se reviso el estado de los animales y se seleccionaron aquellos cuyo colgajo de cornea estuvo situado correctamente. Estos animales se agruparon por medio de un diseno aleatorio de bloques, con la aplicacion de multiples variables, empleando el programa preclmico SAS (Version 5.0,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
SAS Institute, Japon) de tal forma que se uniformo el valor inicial de la sensibilidad corneal antes de la preparacion del colgajo de cornea.
(Administracion)
La solucion de la sustancia de prueba y la solucion de base de control se administraron por instilacion durante 1 o 2 semanas a partir del d^a siguiente a la preparacion del colgajo de cornea. La administracion por instilacion en el ojo intervenido se realizo 4 veces al dfa (50 pL cada vez) a intervalos de 2 h, utilizando una micropipeta. Simultaneamente con la instilacion 4 veces al dfa de la sustancia de prueba durante una semana despues de la operacion, se administro una solucion oftalmica de bromfenac sodico al 0,1% (solucion oftalmica Bronuck, Senju Pharmaceutical Co., Ltda.) como agente antiinflamatorio, con las primera y tercera instilaciones, y una solucion oftalmica al 0,3% de hidrocloruro de lomefloxacina (solucion oftalmica Lomeflon, Senju Pharmaceutical Co., Ltda.) como agente antibacteriano, con las segunda y cuarta instilaciones.
(Medicion de la sensibilidad corneal)
La sensibilidad corneal se midio con un dispositivo de medicion de la sensibilidad corneal Cochet-Bonnet una vez a la semana desde una hasta ocho semanas despues de la intervencion. Se llevo a cabo una medicion en condiciones ciegas para que el responsable del procedimiento no supiera el grupo de administracion al que perteneda el conejo estudiado.
(Analisis estadfstico)
Para el analisis estadfstico se uso una prueba parametrica de multiples comparaciones de Dunnett (unilateral) (programa preclmico SAS; Version 5.0, sAs Institute, Japon), evaluandose como significativo un riesgo menor que 5%.
Resultados experimentales
Figura 3 muestra las variaciones en el tiempo de la sensibilidad corneal. La sensibilidad corneal se expresa por medio de la longitud maxima de un filamento de nailon (diametro 0,12 mm) del dispositivo de medicion de la sensibilidad corneal de Cochet-Bonnet capaz de inducir un reflejo de parpadeo desencadenado por el contacto de la punta del filamento con el centro de la cornea; la longitud se muestra en el eje vertical de la Figura 3. Una semana despues de la cirugfa, se observo una rapida reduccion de la sensibilidad corneal tanto en el grupo al que se administro la base (grupo de control) como en el grupo con administracion de la solucion de la sustancia de prueba.
A partir de ese momento, el grupo de control exhibio una recuperacion gradual de la sensibilidad corneal, y el grupo al que se administro la sustancia de prueba mostro una mejor recuperacion de la sensibilidad corneal que el grupo de control. Durante las 2 a 8 semanas siguientes a la cirugfa, los resultados fueron correctos en el grupo de 1 semana de administracion, el grupo de 2 semanas de administracion y el grupo de control, en este orden. Como consecuencia del analisis estadfstico, la sensibilidad corneal del grupo de 1 semana de administracion, 5 semanas despues de la cirugfa, fue significativamente mayor en comparacion con la del grupo de control.
En la queratomileusis laser (LASIK), un colgajo de cornea cortado mediante el uso de un microqueratomo se pliega para exponer el estroma corneal, el estroma corneal se corta por irradiacion de laser excimer para corregir la refraccion, y el colgajo de la cornea se repone en su posicion original. Este ensayo examina el efecto del compuesto 1 sobre la estimulacion de la recuperacion de la sensibilidad corneal, empleando un modelo de hiposensibilidad corneal de conejo preparado con el microqueratomo mencionado. Los resultados de este experimento indican que el compuesto 1 tiene el efecto de estimular la recuperacion de la hiposensibilidad corneal causada por la seccion del nervio de la cornea. Asimismo, se ha sugerido la posibilidad de que, cuando se utiliza la misma dosis, se puede obtener un resultado mas eficaz con un tiempo de administracion abreviado.
Ejemplo de preparacion 1 - comprimido

Compuesto 1 10 mg

Lactosa 80 mg

Almidon 17 mg

Estearato de magnesio 3 mg

Celulosa microcristalina 10 mg
Con el empleo de los ingredientes citados como materiales para un comprimido, este se forma segun un metodo convencional. Si es necesario, los comprimidos pueden estar recubiertos con un recubrimiento enterico convencional (por ejemplo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y similares), o con un recubrimiento de azucar o una pelfcula (por ejemplo, etilcelulosa). Modificando la proporcion de mezcla de los aditivos se pueden preparar comprimidos que
contienen el compuesto 1 en cantidades de 20 mg, 5 mg, 1 mg, 0,5 mg, 0,1 mg/comprimido (cantidad de ingrediente).
Ejemplo de preparacion 2 - capsula

Compuesto 1 50 mg

5 Manitol 75 mg

Almidon 17 mg

Estearato de calcio 3 mg
Cuando se utilizan los ingredientes anteriores como materiales para una capsula, se les mezcla uniformemente, se les granula segun un metodo convencional y se envasan en una capsula dura. Antes de envasarlos, si es necesario, 10 los granulos se pueden recubrir con un recubrimiento enterico convencional (por ejemplo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa), un recubrimiento de azucar o una pelfcula (por ejemplo, etilcelulosa). Modificando la proporcion de mezcla de los aditivos, se pueden preparar capsulas que contienen el compuesto 1 en cantidades de 20 mg, 5 mg, 1 mg, 0,5 mg, 0,1 mg/capsula.
Ejemplo de preparacion 3 - inyeccion
15 Compuesto 1 750 mg
Carboximetilcelulosa sodica 500 mg
Agua para inyeccion cantidad total 100 mL
Los ingredientes citados anteriormente se mezclan de forma aseptica, segun un metodo convencional, para obtener una solucion inyectable. Modificando la proporcion de mezcla de los aditivos, se pueden preparar inyecciones que 20 contienen el compuesto 1 en cantidades de 1.000 mg, 500 mg, 200 mg, 100 mg/100 mL.
Ejemplo de preparacion 4 - solucion oftalmica
Compuesto 1 0,005 g

Acido borico 0,7 g
Borax cantidad adecuada (pH 7)

25 Cloruro sodico 0,5 g

Hidroximetilcelulosa 0,5 g
Edetato sodico 0,05 mg
Cloruro de benzalconio 0,005 g
Agua esterilizada purificada cantidad total 100 mL
30 Se calienta agua esterilizada purificada (80 mL) a aproximadamente 80°C, se agrega hidroximetilcelulosa y la mezcla se agita hasta que la temperatura del lfquido alcanza temperatura ambiente. A esta solucion se agregan compuesto 1, cloruro sodico, edetato sodico y cloruro de benzalconio para su disolucion. Se agrega una cantidad apropiada de borax para ajustar el pH a 7. Se agrega agua esterilizada purificada hasta completar 100 mL. Modificando la proporcion de mezcla de los aditivos, se pueden preparar soluciones oftalmicas que contienen el 35 compuesto 1 en cantidades de 0,1% p/v, 0,05% p/v, 0,03% p/v, 0,01% p/v, 0,003% p/v y 0,001% p/v.
Ejemplo de preparacion 5 - solucion oftalmica

Compuesto 1 10 mg

D-manitol 4,5 g

Dihidrogeno fosfato sodico 0,1 g
40 Hidroxido sodico cantidad adecuada (pH 7)
Agua esterilizada purificada cantidad total 100 mL
Al agua esterilizada purificada se agregan compuesto 1, D-manitol y dihidrogeno fosfato sodico (80 mL) para lograr su disolucion. Se agrega una cantidad apropiada de hidroxido sodico para ajustar el pH a 7. Se agrega agua
esterilizada purificada hasta completar 100 mL. La solucion oftalmica preparada se filtra de manera aseptica con un filtro de membrana, se envasa en un recipiente desechable (dosis unitaria) y se sella. Modificando la proporcion de mezcla de los aditivos, se pueden preparar soluciones oftalmicas que contienen el compuesto 1 en cantidades de 0,1% p/v, 0,05% p/v, 0,03% p/v, 0,005% p/v, 0,003% p/v y 0,001% p/v.
5 Aplicabilidad industrial
Dado que el agente farmaceutico de la presente invencion tiene un efecto estimulante sobre la neuritogenesis corneal, resulta util para mejorar la hipofuncion de la sensibilidad corneal causada por una lesion del nervio corneal y similar, asf como mejorar el ojo seco que se asocia con la hipofuncion de la sensibilidad corneal. De forma espedfica, cabe esperar un efecto de mejona sobre la hiposensibilidad corneal tras la cirugfa de catarata y despues 10 de los procedimientos quirurgicos PRK, LASIK, LASEK o queratoplastia, sobre la hiposensibilidad corneal asociada con la neurodegeneracion de la cornea tales como queratopatfa neuroparalftica, la ulcera corneal, la queratopatfa diabetica y similares, asf como del ojo seco.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida para usar en la estimulacion de la neuritogenesis de la cornea.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1 para usar en la estimulacion de la neuritogenesis de la cornea, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
  3. 3. Hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida para usar en la recuperacion de la sensibilidad corneal.
  4. 4. El compuesto segun la reivindicacion 3 para usar en la recuperacion de la sensibilidad corneal, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
  5. 5. Hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida para usar en el tratamiento del ojo seco.
  6. 6. El compuesto segun la reivindicacion 5 para usar en el tratamiento del ojo seco, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
  7. 7. Un agente que comprende hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida, para usar en la estimulacion de la neuritogenesis de la cornea.
  8. 8. El agente segun la reivindicacion 7 para usar en la estimulacion de la neuritogenesis de la cornea, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
  9. 9. Un agente que comprende hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida, para usar en la recuperacion de la sensibilidad corneal.
  10. 10. El agente segun la reivindicacion 9 para usar en la recuperacion de la sensibilidad corneal, que es el monohidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
  11. 11. Un agente que comprende hidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida, para usar en el tratamiento del ojo seco.
  12. 12. El agente segun la reivindicacion 11 para usar en el tratamiento del ojo seco, que es el monohidrocloruro de (R)- (+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida.
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