ES2554330T3

ES2554330T3 - Derivados de quinazolina y uso terapéutico de los mismos

Info

Publication number: ES2554330T3
Application number: ES05723255.5T
Authority: ES
Inventors: Young Bok Lee; Chang Ho Ahn
Original assignee: Rexahn Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Opus Genetics Inc
Priority date: 2004-02-19
Filing date: 2005-02-17
Publication date: 2015-12-18
Anticipated expiration: 2025-02-17
Also published as: BRPI0507903A; JP2007523177A; EP1720841B1; WO2005080352A2; KR20070028340A; EP2650286A1; US20050187231A1; WO2005080352A3; US20090030021A1; US7388014B2; CN1956966A; JP4934432B2; AU2005214373A1; MXPA06009475A; KR100942865B1; US8404698B2; CN1956966B; AU2005214373B2; CA2557433C; EP1720841A2

Abstract

Un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, que es un compuesto de la fórmula:**Fórmula** en el cual: (R1)n se selecciona entre 6-NHCH2R3, H, 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro, 5-metilo y 6,7-dietoxi; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH(CH3)2 y Ar, donde Ar se selecciona de (a) fenilo 4-sustituido, donde el 4-sustituyente se selecciona entre -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 y -Ph; (b) fenilo 3-sustituido, donde el 3-sustituyente se selecciona entre metoxi, 4-clorofenoxi, benciloxi, 4-metoxifenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi y metilo; (c) fenilo 2-sustituido, donde el 2-sustituyente se selecciona entre metilo, nitro y benciloxi; (d) fenilo disustituido seleccionado de 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo y 3,4-etilendioxifenilo; (e) piridina-3-y'; y (f) naftilen-1-ilo, opcionalmente sustituido con metoxi en la posición 2; y (i) cuando (R1)n es 6-NHCH2R3, entonces, R2 se selecciona de 3-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, y (ii) cuando (R1)n es 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro o 5-metilo, entonces, R2 se selecciona de: (a) ciclohexilo; (b) un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo; (c) CH2Ar, donde Ar se selecciona entre naftilen-1-ilo; 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo; (d) (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; (e) α-metilbencilo; y (f) 4-fenilbutilo; (iii) cuando (R1)n es 6,7-dietoxi, entonces R2 se selecciona de: (a) (CH2)mAr, donde, m es 1, 2 o 4 y, cuando m >= 1, Ar se selecciona de 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo y 3,5-dimetoxifenil;o cuando m >= 2, entonces Ar se selecciona de fenilo y 3-fluorofenilo y cuando m >= 4, Ar es fenilo; y (b) α-metilbencilo; y (iv) cuando (R1)n es H, entonces R2 se selecciona de: (a) ciclohexilo; (b) un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo; (c) CH2Ar, donde Ar se selecciona entre naftilen-1-ilo; 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo; (d) (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; y (e) 4-fenilbutilo o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Description

Derivados de quinazolina y uso terapéutico de los mismos

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos y composiciones de quinazolina y su uso en procedimientos terapéuticos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, incluido el cáncer, mediante la administración de compuestos de quinazolina.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de quinazolina son un grupo diverso con una amplia variedad de efectos y actividades fisiológicas. Los derivados de 4-aminoquinazolina han demostrado tener actividad fungicida y acaricida (patente de los EE.UU. No. 3.541.094). Las quinazolinas que tienen un [4-(arilamino)] sustituyente secundario muestran una relación estructura-actividad para la inhibición de la ATPasa gástrica (H+/K+) (Ife et al., J. Med. Chem., 38: 2763-2773 (1995)). Los compuestos de changrolina y afines, que son derivados de quinazolina pueden tener efectos antiarrítmicos (Sun et al, Yao Xue Bao., 16: 564-570 (1981)). Ciertos derivados de quinazolina han demostrado ser inhibidores de la activación de NF-KB y pueden tener un efecto antiinflamatorio en el edema plantar inducido por carragenina en ratas (Tobe et al., Bioorg. Med. Chem., 11: 383-391 (2003)).

Algunas quinazolinas se han sugerido para el tratamiento del crecimiento y la diferenciación celular, caracterizada por una actividad del receptor de tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Véase, por ejemplo, Myers et. al, patente de los EE.UU. No. 5.721.237. Algunos derivados de la quinazolina se han sugerido para el tratamiento del cáncer, que expresan receptores específicos tirosina quinasa, especialmente aquellos que expresan el receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epitelial (EGF). Véase, por ejemplo, Barker, Patente de los EE.UU. No.

5.457.105. Mientras que algunos compuestos de quinazolina inhiben el crecimiento de células tumorales del cerebro, otros con una actividad inhibidora de la tirosina quinasa igualmente potente no lo hacen (Narla et. al., Clin. Cancer Res., 4:1405-1414 (1998); Narla et. al., Clin. Cancer Res., 4: 2463-2471 (1998)). Por lo tanto, varios tumores que expresan receptores EGF no son eliminados por los compuestos de quinazolina, mientras que algunos tumores que no expresan receptores de EGF sí lo son. La actividad citotóxica de los compuestos de quinazolina no puede atribuirse a la actividad inhibidora de la tirosina quinasa del compuesto y, en particular, a la capacidad del compuesto para inhibir el receptor tirosina quinasa EGF. No se ha establecido una relación química estructura-actividad para determinar la actividad anticancerígena de derivados de quinazolina.

Hay una necesidad de compuestos de quinazolina nuevos, como moléculas terapéuticas para el tratamiento de trastornos como el cáncer. Se necesitan procedimientos para el uso de compuestos de quinazolina tanto conocidos como nuevos en el tratamiento de trastornos particulares.

Breve descripción de los gráficos

La Fig. 1 es un gráfico, que muestra la inhibición del crecimiento del tumor por RX-0183 en ratones desnudos a los que se les inyectan células de carcinoma de colon humano HCT116 por vía subcutánea.

Sumario de la invención

Se sintetizaron y analizaron compuestos de quinazolina para actividades terapéuticas, incluso actividades anticancerígenas. Se demuestra que los compuestos de quinazolina de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, incluso tumores, como tumores de mama, tumores cerebrales y tumores renales.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Los términos "quinazolina", "compuesto de quinazolina" y "derivado de quinazolina" se utilizan indistintamente en esta solicitud para designar compuestos de fórmula I, como se define a continuación. Todos los términos científicos y técnicos usados en esta solicitud tienen significados comúnmente utilizados en la técnica, salvo que se especifique lo contrario. Conforme se utilizan en esta solicitud, las siguientes palabras o frases tienen los significados especificados.

Halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcanoílo, etc., denotan grupos tanto lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual, como "propilo" abarca solo el radical de cadena lineal, y se hace referencia específica a un isómero de cadena ramificada, como "isopropilo". alquilo (C1-C4) incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo y sec-butilo; alcoxi (C1-C4) incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi y sec-butoxi; y alcanoilo (C1-C4) incluye acetilo, propanoílo y butanoílo.

Como se usa en la presente, "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa cualquier material que, al combinarse con un compuesto de la invención, permite al compuesto mantener actividad biológica, como la capacidad de potenciar la actividad antibacteriana de los mastocitos y macrófagos. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar, como solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones, como

emulsiones aceite/agua, y diversos tipos de agentes humectantes. Las composiciones que comprenden dichos vehículos se formulan por procedimientos convencionales reconocidos (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, capítulo 43, 14ª ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.).

El término "conjugado" significa un compuesto formado como una combinación de dos o más moléculas. Más específicamente, en la presente invención, el derivado de quinazolina está unido, por ejemplo mediante un enlace covalente, a restos que se dirigen a células específicas, que forman un compuesto conjugado para la liberación eficiente y específica del agente a una célula de interés.

La frase "fragmento dirigido" significa una molécula, que sirve para enviar el compuesto de la invención a un sitio específico para la actividad deseada. Los fragmentos dirigidos incluyen, por ejemplo, las moléculas que unen específicamente moléculas sobre una superficie celular específica. Dichos fragmentos dirigidos útiles en la invención incluyen anticuerpos antiantígeno de la superficie celular. Las citoquinas, que incluyen interleucinas y factores como factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GMCSF) son también fragmentos de direccionamiento específicos, conocidos por unirse a células específicas, que expresan niveles altos de sus receptores.

El término "resto profármaco" es un grupo de sustitución, que facilita el uso de un compuesto de la invención, por ejemplo, facilitando la entrada del fármaco en las células o la administración del compuesto. El resto profármaco puede escindirse del compuesto, por ejemplo mediante enzimas de escisión in vivo. Los ejemplos de restos profármaco incluyen grupos fosfato, enlaces peptídicos y azúcares; estos restos pueden hidrolizarse in vivo.

"Tratar" significa inhibir, reducir, modular, mejorar o bloquear al menos un síntoma que caracteriza a una condición patológica en un individuo amenazado o afectado por dicha condición.

Un "trastorno hiperproliferativo" es un trastorno caracterizado por la proliferación anormal de las células y, genéricamente, incluye trastornos de la piel, como la psoriasis, así como tumores benignos y malignos de todos los sistemas de órganos. Esta última clase de trastornos hiperproliferativos incluye, por ejemplo, carcinomas de la mama (incluso carcinoma lobular y del conducto mamario) y otros tumores sólidos, carcinomas, sarcomas, y cánceres, incluso carcinomas de pulmón, como carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células grandes, carcinoma escamoso y adenocarcinoma , mesotelioma de pulmón, adenocarcinoma colorrectal, carcinoma de estómago, adenocarcinoma de próstata, carcinoma de ovario, como cistoadenocarcinoma seroso y cistoadenocarcinoma mucinoso, tumores de células germinales del ovario, carcinomas testiculares y tumores de células germinales, adenocarcinoma de páncreas, adenocarcinoma biliar, carcinoma heptacelular, carcinoma de vejiga, incluso carcinoma de células de transición, adenocarcinoma y carcinoma escamoso, adenocarcinoma de células renales, carcinomas endometriales, incluso adenocarcinomas y tumores de Müller mixtos (carcinosarcomas), carcinomas del endocérvix, ectocérvix, y la vagina, como adenocarcinoma y carcinoma escamoso, tumores de la piel, como carcinoma de células escamosas , carcinoma de células basales, melanoma y tumores de anexos cutáneos, carcinoma de esófago, carcinomas de la nasofaringe y la orofaringe, incluso carcinoma escamoso y adenocarcinomas, carcinomas de las glándulas salivales, tumores cerebrales y del sistema nervioso central, incluso tumores de origen glial, neuronal y meníngeo, tumores del nervio periférico, sarcomas de tejidos blandos y sarcomas de hueso y cartílago.

La presente invención se refiere a compuestos de quinazolina y su uso en el tratamiento de un trastorno, una enfermedad o una condición hiperproliferativa en un individuo (por ejemplo, un paciente humano o un animal). Dicho tratamiento puede, por ejemplo, prevenir, mejorar y/o inhibir los síntomas de la condición hiperproliferativa y/o puede prevenir o inhibir la proliferación o el crecimiento celular, por ejemplo, en un tumor, como un neoplasma maligno. Una estrategia de tratamiento que utilice un compuesto de la invención sería disminuir la carga tumoral, por lo menos en un grado medible, y mejorar la supervivencia de los pacientes que sufren de la condición hiperproliferativa. Entre las enfermedades, los trastornos y las condiciones susceptibles de tratamiento por medio de agentes de la invención se incluyen las neoplasias y, más específicamente, los tumores de diversos orígenes (pulmón, colon, estómago, músculo liso, esófago, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, etc.).

Compuestos útiles en procedimientos de conformidad con la invención

La presente invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, que es un compuesto de la fórmula:

en el cual

(R1)n se selecciona entre 6-NHCH2R3, H, 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro, 5-metilo y 6,7-dietoxi; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH(CH3)2 y Ar, donde Ar se selecciona de

(a): fenilo 4-sustituido, donde el 4-sustituyente se selecciona entre -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 y —Ph;

(b): fenilo 3-sustituido, donde el 3-sustituyente se selecciona entre metoxi, 4-clorofenoxi, benciloxi, 4-metoxifenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi y metilo;

(c): fenilo 2-sustituido, donde el 2-sustituyente se selecciona entre metilo, nitro y benciloxi;

(d): fenilo disustituido seleccionado de 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo y 3,4-etilendioxifenilo;

(e): piridina-3-y'; y

(f): naftilen-1-ilo, opcionalmente sustituido con metoxi en la posición 2; y

(i): cuando (R1)n es 6-NHCH2R3, entonces, R2 se selecciona de 3-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, y

(ii): cuando (R1)n es 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro o 5-metilo, entonces, R2 se selecciona de:

(a): ciclohexilo;

(b): un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo;

(c): CH2Ar, donde Ar se selecciona entre naftilen-1-il; 2-trifluorometilfenil y 3-trifluorometilfenil;

(d): (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo;

(e): α-metilbencilo; y

(f): 4-fenilbutilo;

(iii) cuando (R1)n es 6,7-dietoxi, entonces R2 se selecciona de:

(a): (CH2)mAr, donde, m es 1, 2 o 4 y, cuando m = 1, Ar se selecciona de 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo y 3,5-dimetoxifenil;o cuando m = 2, entonces Ar se selecciona de fenilo y 3-fluorofenilo y cuando m = 4, Ar es fenilo; y

(b): α-metilbencilo; y

(iv) cuando (R1)n es H, entonces R2 se selecciona de:

(a): ciclohexilo;

(c): CH2Ar, donde Ar se selecciona entre naftilen-1-ilo; 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo;

(d): (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; y

(e) 4-fenilbutilo o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Más particularmente, los compuestos para uso de conformidad con la invención pueden tener la fórmula

en la cual X = F e Y = C1 o X = H e Y = Br. Es decir, un compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas IIa o IIb:

donde R3 es isopropilo o se selecciona de (a) fenilo 4-sustituido, donde el 4-substituyente se selecciona entre

5 -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 y —Ph; (b) fenilo 3-sustituido, donde el 3-substituyente se selecciona de metoxi, 4-clorofenoxi, benciloxi, 4-metoxifenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi y metilo; (c) fenilo 2-sustituido, donde el 2-sustituyente se selecciona de metilo, nitro, y benciloxi; (d) fenilo disustituido seleccionado de 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo y 3,4-etilendioxifenilo; (e) piridina-3-il; y (f) naftilen-1-ilo, opcionalmente sustituido con metoxi en la posición 2.

10 Alternativamente, el compuesto puede tener fórmula III:

en la cual R se selecciona de H, 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro y 5-metilo. Es decir, un compuesto que tenga una de las Fórmulas IIIa a IIIf:

donde R2 se selecciona de (a) ciclohexilo; (b) un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenil; (c) CH2Ar, donde Ar se selecciona entre naftilen-1-ilo; 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo; (d) (CH2)2AR, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; (e) α-metilbencilo y (f) 4-fenilbutilo.

En otra realización, el compuesto para uso de conformidad con la invención puede tener fórmula IV.

en la cual R es etilo. Es decir, un compuesto de Fórmula IVb:

donde R2 se selecciona de (a) (CH2)m,Ar, donde, m = 1, 2 o 4 y, cuando m = 1, Ar se selecciona de 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo y 3,5-dimetoxifenilo; cuando m = 2, entonces Ar se selecciona de fenilo y 3-fluorofenilo y cuando m = 4, Ar es fenilo; y (b).

En algunas realizaciones que tienen la estructura de Fórmula II, R3 se selecciona de 4-isopropilfenilo, 2-metilfenilo y 2,4-dimetoxifenilo. En algunas realizaciones que tienen la estructura de Fórmula III, R2 se selecciona de 2-(3-fluorofenil)etilo, 2-feniletilo, naftilen-1-ilmetilo, 2-trifluorometilfenilmetilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilmetilo, ciclohexilo, 2-clorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, αmetilbencilo y 4-fenilbutilo. En algunas realizaciones que tienen la estructura de Fórmula IV, R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo.

En otras realizaciones, un compuesto para uso de conformidad con la invención tiene Fórmula IIa, y R3 se selecciona entre 4-isopropilfenilo y 2,4-dimetoxifenilo. En otra realización, un compuesto de conformidad con la invención tiene Fórmula IIb, y R3 es 2-metilfenilo. En incluso otras realizaciones, un compuesto de conformidad con la invención tiene Fórmula IIIc o IIId, y R2 se selecciona de 2-(3-fluorofenil)etilo, 4-fenilbutilo, 2-feniletilo, naftilen-1-ilmetilo, 2-trifluorometilfenilmetilo y 2-fluoro-4-clorofenilo. En realizaciones adicionales, un compuesto de conformidad con la invención tiene Fórmula IIIb, y R2 es 2,4,6-trimetilfenilo. Otras realizaciones incluyen un compuesto de conformidad con la invención que tiene Fórmula IIIa, y R2 se selecciona de 2-(3-fluorofenil)etilo, α-metilbencilo y 4-fenilbutilo. En otras realizaciones, un compuesto de conformidad con la invención tiene Fórmula IIIc, y R2 es 4-flurofenilo. Algunas realizaciones tienen Fórmula IIIe o IIIf, y R2 es 2-(4-fluorofenil)etilo. Algunas realizaciones tienen Fórmula IIId, y R2 se selecciona de 3-trifluorometilfenilmetilo, ciclohexilo y 2-clorofenilo. Ciertas realizaciones incluyen un compuesto de Fórmula IVb, donde R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo.

En realizaciones ejemplares, un compuesto para uso de conformidad con la invención es de Fórmula:

(i): IIb, donde R3 es 2-metilfenilo;

(ii): IIIa, donde R2 es 4-fenilbutilo;

(iii) IIId, donde R2 es 2-feniletilo; o

(iv) Fórmula IVb, donde R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo.

En otro aspecto, la presente invención incluye cualquiera de los compuestos para uso de conformidad con la presente invención, que no se conoce previamente. En particular, la presente invención excluye específicamente compuestos donde

(a): cuando R2 es (CH2)2Ph o bencillo, (R1)n no es H, 6-nitro, 6-bromo, o 6-yodo;

(b): cuando (R1)n es H, R2 no es (CH2)4Ph, α-metilbencilo o 2-clorofenilo; y

(c) cuando (R1). es Br, R2 no es α-metilbencilo. De este modo, en otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula:

5 en el cual: (R1)n se selecciona entre 6-NHCH2R3, H, 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro, 5-metilo y 6,7-dietoxi; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH(CH3)2 y Ar, donde Ar se selecciona de

(a) fenilo 4-sustituido, donde el 4-sustituyente se selecciona entre -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 y —Ph;

10 (b) fenilo 3-sustituido, donde el 3-sustituyente se selecciona entre metoxi, 4-clorofenoxi, benciloxi, 4-metoxifenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi y metilo;

15 (e) piridin-3-ilo; y

(f) naftilen-1-ilo, opcionalmente sustituido con metoxi en la posición 2; y en el cual

(i): cuando (R1)n es 6-NHCH2R3, entonces, R2 se selecciona de 3-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo,

(ii): cuando (R1)n es 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro o 5-metilo, entonces, R2 se selecciona de:

(a) ciclohexilo;

20 (b) un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo;

(d): (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4fluorofenilo; y

(e) α-metilbencilo; y 25 (f) 4-fenilbutilo;

(iii) cuando (R1)n es 6,7-dietoxi, entonces R2 se selecciona de:

(a) (CH2)mAr, donde, m es 1, 2 o 4 y, cuando m = 1, Ar se selecciona de 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo y 3,5-dimetoxifenilo; cuando m = 2, entonces Ar se selecciona de fenilo y 3-fluorofenilo y cuando m = 4, Ar es fenilo; y

30 (b) α-metilbencilo;

(iv) cuando (R1)n es H, entonces R2 se selecciona de:

(c) un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo; y

(d) (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre 3-fluorofenilo y 4fluorofenilo; y 35 (v) cuando (R1)n es 6-nitro, entonces R2 se selecciona de:

(a): ciclohexilo;

(e): (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4fluorofenilo; y

(f): 4-fenilbutilo; con la salvedad de que

(a) cuando R2 es (CH2)2Ph (R1)n no es H, 6-nitro, 6-bromo, o 6-yodo; y

(b): cuando (R1)n es Br, R2 no es α-metilbencilo. Dicho compuesto puede ser un compuesto donde

(A): R2 = 3-cloro-4-fluorofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 se selecciona de 4-isopropilfenilo y 2,4-dimetoxifenilo;

(B): R2 = 3-bromofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 es 2-metilfenilo;

(C): (R1)n = 6-bromo o 6-yodo y R2 se selecciona de 2-(3-fluorofenil)etilo, 4-fenilbutilo, naftilen-1-imetilo, 2-trifluorometilfenilmetilo y 2-fluoro-4-clorofenilo;

(D): (R1)n = 6-nitro y R2 = 2,4,6-trimetilfenilo;

(E): (R1)n = H y R2 = 2-(3-fluorofenil)etilo;

(F): (R1)n = 5-metilo y R2 = 2-(4-fluorofenil)etilo;

(G): (R1)n = 6-yodo y R2 se selecciona de 3-trifluorometilfenilmetilo, ciclohexilo y 2-clorofenilo; o

(H): (R1)n = 6,7-detoxi y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y .2-cloro-6-fluorofenilmetilo En otra realización de la invención, el compuesto es de la fórmula que se define anteriormente, donde:

(A): R2 = 3-cloro-4-fluorofenilo o 3-bromofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 se selecciona de 4-isopropilfenilo, 2-metilfenilo y 2,4-dimetoxifenilo;

(B): (R1)n = [[H]], 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro o 5-metilo y R2 se selecciona de 2-(3fluorofenil)etilo, 4-fenilbutilo, naftilen-1-ilmetilo, 2-trifluorometilfenilmetilo 2-(4-fluorofenil)etilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, trifluorometilfenilmetilo, ciclohexilo,

2-clorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo y 4-fenilbutilo;

(C): (R1)n = 6,7-dietoxi y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo; o

(D): (R1)n = H y R2 se selecciona de 2-(3-fluorofenil)etilo, 2-(3-fluorofenil)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-clorofenilo y 2,4,6-trimetilfenilo.

Por ejemplo, el compuesto puede ser de la fórmula definida anteriormente, donde

(A): R2 = 3-bromofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 = 2-metilfenilo; o

(B): (R1)n = 6,7-dietoxi y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo.

Los compuestos de la invención pueden ser muy activos contra una amplia gama de enfermedades hiperproliferativas, incluso tumores. Por ejemplo, los compuestos de conformidad con la invención pueden ser activos contra los tumores del ovario, tumores de la mama, tumores cervicales, tumores de la próstata, tumores del hígado, tumores pulmonares, tumores renales, tumores de colon, tumores pancreáticos, tumores cerebrales, tumores estomacales y melanoma. Por muy activo, se entiende que un compuesto puede tener un IC50 no mayor que 10 µM, no mayor que 5,0 µM, no mayor que 1,0 µM o no mayor que 0,5 µM con respecto a al menos una línea celular de un tumor particular. Las líneas celulares ejemplares para determinar la actividad incluyen OVCAR-3 humana para tumores de ovario, MCF-7 o Hs 578T o MDA-MB-231 para tumores de mama, HeLa para tumores cervicales, PC3 para tumores de próstata, HepG2 para tumores de hígado, A549 para tumores pulmonares, Caki-1 o UMRC2 para tumores renales, HT-29 para tumores de colon, PANC-1 para tumores pancreáticos, U251 para tumores cerebrales, MKN-45 para tumores estomacales y Lox IMVI para el melanoma.

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Composiciones farmacéuticas y administración

Los compuestos de la invención son útiles como composiciones farmacéuticas preparadas con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, como se define en la presente, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de quinazolina de la invención pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un individuo en necesidad de tratamiento, por ejemplo, un mamífero, como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, por ejemplo, por vía oral o parenteralmente, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea.

Así, los compuestos de quinazolina de la invención pueden ser administrados sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable o por inhalación o insuflación. Pueden estar contenidos en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en tabletas o incorporarse directamente con el alimento en la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, los compuestos de quinazolina se pueden combinar con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos que pueden ingerirse, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Los compuestos de quinazolina se pueden combinar con un vehículo inerte en polvo fino y ser inhalados por el individuo o insuflarse. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1% de compuestos de quinazolina. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, modificarse y puede oscilar convenientemente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificación unitaria determinada. La cantidad de compuestos de quinazolina en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación efectivo.

Las tabletas, comprimidos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes, como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes, como fosfato dicálcico; un agente desintegrante, como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante, como estearato de magnesio; y un agente edulcorante, como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, o un agente aromatizante, como menta, aceite de gaulteria o saborizante de cereza pueden agregarse. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo antes mencionado, un vehículo líquido, como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o de otra manera para modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos, como conservantes, un colorante y saborizante, como cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, los compuestos de quinazolina pueden incorporarse en dispositivos y preparados de liberación sostenida.

Los compuestos de quinazolina también se pueden administrar por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Las soluciones de los compuestos de quinazolina se pueden preparar en agua, opcionalmente mezclados con un tensioactivo no tóxico. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de ellos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estos preparados pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.

Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden los compuestos de quinazolina que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El vehículo o excipiente líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de ellos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula exigido en el caso de dispersiones o por el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede producirse por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación de los compuestos de quinazolina en la cantidad exigida en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son secado al vacío y técnicas de secado por congelación, los que producen un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.

Para la administración tópica, los compuestos de quinazolina se pueden aplicar en forma pura. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos en la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser sólido o líquido.

Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos, como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Otros vehículos sólidos incluyen nanopartículas o micropartículas poliméricas no tóxicas. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de glicol/hidroalcohol, donde los compuestos de quinazolina se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Los adyuvantes, como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales, pueden añadirse para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse con almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendajes y otros apósitos o pulverizarse sobre el área afectada mediante el uso de pulverizadores de tipo bomba o aerosol.

Los espesantes, como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados pueden emplearse también con vehículos líquidos para formar pastas untables, geles, pomadas, jabones y similares, para aplicación directa sobre la piel del usuario.

Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden utilizarse para los aplicar los compuestos de quinazolina en la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, véanse Jacquet et al. (patente de los EE.UU. No. 4.608.392), Geria (patente de los EE.UU. No. 4.992.478), Smith et al. (patente de los EE.UU. No. 4.559.157) y Wortzman (patente de los EE.UU. No. 4.820.508).

Las dosificaciones útiles de los compuestos de fórmula I se pueden determinar por comparación de su actividad in vitro frente a la actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de las dosificaciones eficaces en ratones y otros animales a seres humanos son conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la patente de EE.UU. No. 4.938.949.

Generalmente, la concentración de los compuestos de quinazolina en una composición líquida, como una loción, será de aproximadamente 0,1 a 25% en peso o de aproximadamente 0,5 a 10% en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida, como un gel o un polvo, puede ser de aproximadamente 0,1 a 5% en peso o aproximadamente 0,5 a 2,5% en peso.

La cantidad de los compuestos de quinazolina requerida para el uso en el tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se busca tratar y la edad y afección del paciente y, finalmente, estará sujeta a la discreción del médico o clínico.

Las vías de administración y dosis eficaces de los agentes de la invención son convencionales. La cantidad exacta (dosis efectiva) del agente variará de sujeto a sujeto, por ejemplo, en función de la especie, edad, peso y estado general o clínico del sujeto, la gravedad o mecanismo de cualquier trastorno que se busque tratar, el agente o vehículo particular utilizado, el procedimiento y cronograma de administración y similares. Una dosis terapéuticamente eficaz se puede determinar empíricamente, por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds., MacmIIIan Publishing Co., Nueva York. Por ejemplo, una dosis eficaz puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular o en modelos animales adecuados. El modelo animal también se puede usar para determinar las vías de administración y los rangos de concentración adecuados. Esta información puede usarse luego para determinar las dosis y vías de administración útiles en seres humanos. Una dosis terapéutica también se puede seleccionar por analogía a dosificaciones para agentes terapéuticos comparables.

El médico tratante seleccionará el modo particular de administración y el régimen de dosificación, en función de las particularidades del caso (por ejemplo, el sujeto, la enfermedad, el estado de avance de la enfermedad y si el tratamiento es profiláctico). El tratamiento puede implicar dosis diarias o múltiples diarias del compuesto durante un período de unos pocos días a meses o incluso años.

En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día, como 3, a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, de 6 a 90 mg/kg/día o en el intervalo de 15 a 60 mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis adecuadas pueden ser de 0,5, 5, 10, 25, 50, 100, 250 o 500 mg/kg de peso corporal por día.

Los compuestos de quinazolina se administran convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, pueden contener de 5 a 1.000 mg, de 10 a 750 mg o de 50 a 500 mg del principio activo por forma de dosificación unitaria.

Los compuestos de quinazolina se pueden administrar para alcanzar concentraciones pico en plasma de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 75 µM, de aproximadamente 1 a 50 µM o de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 µM. Las concentraciones plasmáticas deseables ejemplares incluyen al menos o no más de 0,25, 0,5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 o 200 µM. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante inyección intravenosa de una solución de 0,05 a 5% de los compuestos de quinazolina, opcionalmente en solución salina, o administrarse por vía

oral como un bolo que contiene aproximadamente 1 a 100 mg de los compuestos de quinazolina. Los niveles en sangre deseables pueden mantenerse por infusión continua para proporcionar aproximadamente 0,01 a 5,0 mg/kg/hr, por ejemplo, al menos o no más de 0,005, 0,01, 0,1, 2,5, 5,0 o 10,0 mg/kg/hr. Por otro lado, dichos niveles se pueden obtener mediante infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0,4 a 15 mg/kg, por ejemplo, al menos o no más de 0,25, 0,5, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0 o 25,0 mg kg de los compuestos de quinazolina.

Los compuestos de quinazolina se pueden presentar convenientemente como dosis única o dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una cantidad de administraciones discretas libremente espaciadas, como inhalaciones múltiples de un insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.

Dirigir las quinazolinas a las células

En una realización ejemplar, el compuesto de quinazolina está dirigido a las células donde se desea el tratamiento, por ejemplo, células cancerosas humanas. El compuesto está dirigido a la célula deseada por conjugación a una porción objetivo que une específicamente la célula deseada, por la que se direcciona la administración de una molécula conjugada. Las porciones objetivo útiles son ligandos que unen específicamente antígenos de células o ligandos de la superficie celular, por ejemplo, anticuerpos contra el antígeno de las células B, CD19 (por ejemplo, B43) y similares.

Para formar los conjugados de la invención, las porciones objetivo están enlazadas covalentemente a sitios en el compuesto de quinazolina. La porción objetivo, que a menudo es una molécula de polipéptido, se une a compuestos de la invención en los sitios reactivos, lo que incluye NH2, SH, CHO, COOH y similares. Se utilizan agentes de enlace específicos para unir los compuestos. Los agentes de unión se eligen de conformidad con el sitio reactivo al que se va a unir la porción objetivo.

Los procedimientos para la selección de un sitio reactivo y agente de unión adecuado para la unión de la porción objetivo con el compuesto de la invención son conocidos y se describen, por ejemplo, en Hermanson, et al, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996.; Hermanson, et al, Immobilized Affinity Ligand Techniques, Academic Press., 1992; y Catálogo y Manual de Pierce , 1996, pp. T155-T201.

Ejemplos

La invención puede clarificarse adicionalmente mediante la referencia a los siguientes Ejemplos, que sirven para ejemplificar algunas de las preparaciones preferidas.

EJEMPLOS 1-4. Síntesis de derivados de quinazolina

Todos los productos químicos se adquirieron en Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis., y se utilizaron directamente para síntesis. Solventes anhidro solventes como acetonitrilo, metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, cloroformo, y cloruro de metileno se adquirieron en Aldrich como ampollas selladas bajo nitrógeno y se transfirieron a los recipientes de reacción mediante canulación.

Características físicas

Los puntos de fusión no están corregidos. El espectro 1H NMR se registró utilizando un espectrómetro Bruker 300 MHz en DMSO-d6, CDCl3, acetonitrilo-d3 o acetona-d6. Los cambios químicos se informan en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno a cero ppm. Las constantes de acoplamiento (J) se brindan en Hertzs y las abreviaciones s, d, t, q, y m refieren a singulete, doblete, triplete, cuarteto y multipleto, respectivamente. Se ejecutó TLC sobre un plato precubierto de de gel de sílice (Silica Gel KGF; Whitman Inc). Se usó gel de sílice (200-400 mesh, Whitman Inc.) para todas las separaciones de cromatografía en columna. Todos los productos químicos son de tipo reactivo y se adquirieron en Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.) o Sigma Chemical Company (St. Louis, Mo.).

Ejemplo 1. N4-Fenilo, compuestos quinazolina N6-disustituidos

N4-Fenilo, derivativos quinazolina N6-disustituidos se sintetizaron y caracterizaron como se plantea en el Esquema 1. Las estructuras y los datos físicos se indican a continuación:

Esquema 1

R1 = a: 3-chloro-4-fluoro, b: 3-bromo TABLA 1

No. Comp RX-: No. Comp RX

1057: 1086

1058: 1089

1059: 1090

(continuación tabla 1)

1066: 1092

1070: 1093

1071: 1096

1074: 1098

1078: 1099

1082: 1100

1083: 1147

TABLA 2

No. Comp RX-: No. Comp RX

1010: 1143

1025: 1144

1140: 1145

1141: 1146

1142

Preparación de N'-(2-ciano-4-nitro-fenil)-N,N-dimetil-formamidina (compuesto 2) -Se agregó quince gramos de 5-nitroanthranilonitrilo (compuesto 1, 92 mmol) a 25 mL de N, N-dimetilformamida en 200 mL de cloroformo y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 hrs a 170 °C. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min y a 4 °C durante 1 hr, el residuo sólido se lavó con éter dietílico para proporcionar 19,23 g de compuesto 2 (Rendimiento, 96 %). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8,48 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,17 (s, 3H).

Preparación del compuesto 3b -Una solución de 10 g de compuesto 2 (45,82 mmol) y 8,7 g de 3-bromoanilina (50,5 mmol) en 50 ml de ácido acético se calentó bajo reflujo durante 8 hr a 120 °C. Después de enfriar la mezcla de reacción, el residuo sólido se lavó con éter dietílico para proporcionar 11,8 g de compuesto 3b (Rendimiento, 75%). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) 7,98 (d, 2H, J= 21 Hz), 7,93 (d, 2H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto 4b -Una solución de 10 g de compuesto 3b, 6-nitro-4-(3-bromofenilanilina)quinazolina (28 mmol), 30 ml de ácido acético y 7,8 g de Fe (144 mmol) en 100 mL de alcohol etílico se calentó bajo reflujo durante 8 hrs a 120 °C. Después de enfriar la mezcla de reacción, el residuo sólido se lavó con agua y alcohol etílico. El sólido en bruto se purificó mediante cromatografía de SiO2 en columna (gel de sílice; malla 230-400) para proporcionar 5,5 g de compuesto 4b (Rendimiento, 60 %). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8,38 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,32(s, 1H) 7,21 (m, 4H), 5,52 (s, 2H).

Preparación del compuesto 5b (RX-1010) -Compuesto 4a, 1,2 eq. de 2,5-dimetoxibenzaldehído y 1,2 eq. de triacetoxiborohidruro de sodio se mezclaron en diclorometano y la mezcla se agitó durante 8hrs a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido en bruto se purificó mediante cromatografía de SiO2 en columna (gel de sílice; malla 230-400) para proporcionar compuesto 5b. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 8,60 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (t, 2H, J= 8,0 Hz), 7,21 (m, 5H), 6,82(m, 4H), 4,42 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1025 -Reacción del compuesto 4b con 3,5-dimetoxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1025. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,36 (m, 4H), 6,64 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,7 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,71 (s, 6H).

Preparación del compuesto RX-1057 -Reacción del compuesto 4a con 1-naftaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1057. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 8,42 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,54 (m, 7H), 7,07 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 6,94 (m, 2H), 4,68 (s, 2H).

Preparación del compuesto RX-1058 -Reacción del compuesto 4a con 4-isopropilbenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1058. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,85 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,39 (m, 7H), 6,69 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,92 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 1,18 (d, 6H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1059 -Reacción del compuesto 4a con 2,4-dimetoxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1059. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,96 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 6,83 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 6,51 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1066 -Reacción del compuesto 4a con 4-propoxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1066. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,54 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,87 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,68(d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,45(m, 1H), 7,25(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,75(s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,91(t, 2H, J= 12,0 Hz), 1,81(m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1070 -Reacción del compuesto 4a con 2-benciloxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1070. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,36 (m, 11H), 7,11 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,47 (s, 2H).

Preparación del compuesto RX-1071 -Reacción del compuesto 4a con 3-[3-(trifluorometil)fenoxi]benzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1071. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,58 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,72 (d, 1H,J= 6,0 Hz), 7,35 (m, 10 H), 6,72 (s, 1H), 4,38 (s, 2H).

Preparación del compuesto RX-1074 -Reacción del compuesto 4a con m-tolualdehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1074. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,85 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,28 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,39 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 2,30 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1078 -Reacción del compuesto 4a con 2-metoxi-lnaftaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1078. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,61 (s, 1H), 7,87 (m, 6H), 7,40 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 6,91 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1082 -Reacción del compuesto 4a con 3,5-dimetoxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto

RX-1082. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,41 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,37 (m, 4H), 6,64 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 6,39 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,37 (d, 2H, J= 12,0 Hz), 3,72 (s, 6H).

Preparación del compuesto RX-1083 -Reacción del compuesto 4a con isobutiraldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1083. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,58 (s, 1H), 7,90 (t, 1H, J = 3,0 z), 7,54 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J— 9,0 Hz), 6,70 (t, 2H, J= 3,0 Hz), 6,62 (s, 1H), 2,98 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 2,05 (m, 1H), 1,02 (t, 6H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1086 -Reacción del compuesto 4a con 3-metoxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1086. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,58 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,51 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,70 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1089 -Reacción del compuesto 4a con 3-(4-clorofenoxi)benzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1089. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,52 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,33 (s, 2H).

Preparación del compuesto RX-1090 -Reacción del compuesto 4a con 3-piridinacarboxaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1090. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,83 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,44 (t, 2, J= 9,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,23 (m 1H), 4,11 (m, 2H).

Preparación del compuesto RX-1092 -Reacción del compuesto 4a con 2,6-dimetoxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1092. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,91 (m. 1H), 7,48 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,72 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,28 (s, 2H), 3,85 (s, 6H).

Preparación del compuesto RX-1093 -Reacción del compuesto 4a con 4-benciloxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1093. 11H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,41 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,92 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,34 (m, 10H), 7,00 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 6,66 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,35 (s, 2H).

Preparación del compuesto RX-1096 -Reacción del compuesto 4a con 3-benciloxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1096. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,55 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J 6,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,35 (m, 9H), 6,98 (m, 2H), 6,66 (m, 3H), 6,65 (s, 111), 5,05 (s, 2H), 3,33 (s, 2H).

Preparación del compuesto RX-1098 -Reacción del compuesto 4a con 3-(4-metoxifenoxi)benzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1098. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,58 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 6,95 (m, 3H), 6,85 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1099 -Reacción del compuesto 4a con 3-(metilfenoxi)benzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1099. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,55(s, 1H), 7,84 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,11 (m, 5H), 6,99 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1100 -Reacción del compuesto 4a con 2,5-dimetilbenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1100. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8,59 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,13 (m, 5H), 6,73 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 4,26 (s, 2H), 2,33 (s, 6H).

Preparación del compuesto RX-1140 -Reacción del compuesto 4b con 2-benciloxibenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1140. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 7,32 (m, 9H), 7,11 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,92 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,48 (d, 2H, J= 6,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1141 -Reacción del compuesto 4b con 3-[3-(trifluorometil)fenoxi]benzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1141. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,50 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,13 (m, 5H), 7,04 (s, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (s, 1H), 4,33 (s, 2H).

Preparación del compuesto RX-1142 -Reacción del compuesto 4b con o-tolualdehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1142. 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): 8,49 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,02 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,77 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1143 -Reacción del compuesto 4b con 3-metilbenzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto 5 RX-1143. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,37 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (m, 7H), 7,06 (s, 1H), 6,69 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 4,39 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 2,28 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1144 -Reacción del compuesto 4b con 4-bisfenilcarboxaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre. SiO2, proporcionó compuesto RX-1144. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,66 (m,

10 4H), 7,56 (m, 3H), 7,36 (m, 6H), 7,24 (s, 1H), 6,81 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 4,50 (d, 2H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1145 -Reacción del compuesto 4b con 1,4-benzodioxano-6-carboxaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1145. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,59 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,80 (m, 4H), 4,46 (s, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,11 (s, 2H).

15 Preparación del compuesto RX-1146 -Reacción del compuesto 4b con 3-(4-clorofenoxi)benzaldehído como se indica anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1146. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,35 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (m, 8H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,83 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 4,46 (d, 2H, J= 6,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1147 -Reacción del compuesto 4a con 2-nitrobenzaldehído como se indica

20 anteriormente, preparación del compuesto 5b, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1147. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,35 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,89 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 4,80 (d, 2H, J= 6,0 Hz)

EJEMPLO 2. Compuestos amino quinazolina 4-sustituidos

R: a=6-NO2; b=6-H, c=6-Br, d=7-F, e=5-Me, f=6-I

TABLA 3

No. Comp RX-: No. Comp RX

1122: 1137

1123

TABLA 4

No. Comp RX-: No. Comp RX

0183: 1160

1169: 1195

TABLA 5

No. Comp RX-: No. Comp RX

1230: 1251

1236: 1260

1242: 1277

1243: 1279

TABLA 6

No. Comp RX-: No. Comp RX

1294: 1297

TABLA 7

No. Comp RX-: No. Comp RX

1541: 1573

1567

TABLA 8

No. Comp RX-: No. Comp RX

1656: 1674

1659: 1675

1664: 1679

1668: 1682

1670: 1701

Preparación del compuesto 7a -Una solución de 18,2 g de compuesto 6a (100 mmol) en 76,5 g (64 ml) de formamida (1,7 mol) se calentó bajo reflujo durante 4 hrs a 120125 °C. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido en bruto se recristalizó a partir de alcohol etílico para proporcionar 12,7 g de compuesto 7a (Rendimiento, 87 %). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8,13 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).

Preparación del compuesto 8a -A 7,3 g de compuesto 7a (50 mmol) se agregó por goteo 230 mL de cloruro de tionilo (2 mol) a 0 °C, agitándose. A una mezcla se agregó 2-3 gotas de N,N-dimetilformamida y se calentó bajo reflujo durante 3-4 hrs. Se eliminó el cloruro de tionilo bajo presión reducida y el residuo resultante se lavó con carbonato de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de SiO2 en columna (gel de sílice; malla 230-400) para proporcionar 6,47 g de compuesto 8a (Rendimiento, 79 %). 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,03 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).

Preparación del compuesto RX-1122 -Una solución de 30 mg de compuesto 8a (0,18 mmol) y 1,2 eq. de 2,4,6-trimetil anilina en acetonitrilo se calentó bajo reflujo durante 8 hrs. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el sólido en bruto se purificó mediante cromatografía de SiO2 en columna (gel de sílice; 230-400 mesh) para proporcionar compuesto RX-1122. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9,08 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).

Preparación del compuesto RX-1123 -Reacción del compuesto 8a con alfa-metilbencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1123. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,76 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,42 (m, 5H), 6,26 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,69 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 1,76 (d, 3H, J = 6,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1137 -Reacción del compuesto 8a con 3-fluorofenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1137. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,80 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,02 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 4,02 (q, 2H, J = 15,0 Hz, J = 6,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1160 -Reacción del compuesto 8b con alfa-metilbencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1160. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,68 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,50-7,31 (m, 6H), 5,92 (d, 1H, J = 6,08 Hz), 5,66 (t, 1H, J = 6,90 Hz), 1,72 (m, 3H).

Preparación del compuesto RX-1169 -Reacción del compuesto 8b con fenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1169. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,71 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,75 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,35 (m, 5H), 5,78 (s, 1H), 3,97 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,06 (t, 2H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-0183 -Reacción del compuesto 8b con 4-fenilbutilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-0183. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,68 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,70 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,21 (m, 5H), 6,21 (s, 1H) 3,72 (d, 2H, J= 3,0 Hz), 2,77 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 2,08 (t, 2H, J= 8,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1195 -Reacción del compuesto 8b con 3-fluorofenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1195. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,70 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,74(t, 1H, J= 7,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,44 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 7,28 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 7,02 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 3,96 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 3,05 (t, 2H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1230 -Reacción del compuesto 8c con 1-naftalenometilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1230. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,79 (s, 1H), 8,06 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 7,93 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,54 (m, 4H), 5,88 (s, 1H), 5,28 (s, 2H).

Preparación del compuesto RX-1236 -Reacción del compuesto 8c con alfa-metilbencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1236. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,65 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,37 (m, 5H), 6,09 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,64 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 1,70 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1242 -Reacción del compuesto 8c con 3-fluorofenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1242. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,69 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,28 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 6,96 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, ,1= 6,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1243 -Reacción del compuesto 8c con fenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1243.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,69 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 5,86 (s, 1H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1251 -Reacción del compuesto 8c con 4-fenilbutilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1251. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,67 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,79 (m. 2H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 3,68 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 2,69 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 1,77 (m, 4H).

Preparación del compuesto RX-1260 -Reacción del compuesto 8c con 2-(trifluorometil)bencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1260. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,66 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,63 (m. 3H), 7,52 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,51 (s, 1H), 5,07 (d, 1H, J = 3,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1277 -Reacción del compuesto 8c con 4-fluoroanilina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1277. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,75 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,68 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1279 -Reacción del compuesto 8c con 4-cloro-2-fluoroanilina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1279. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,80 (s, 1H), 8,48 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,07 (s, 1H) 7,89 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,68 (S, 1H), 7,22(m, 2H).

Preparación del compuesto RX-1294 -Reacción del compuesto 8d con 4-fluorofenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1294. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,65 (s, 1H), 7,65 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 6,97 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,04 (t, 2H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1297 -Reacción del compuesto 8d con fenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1297. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,65 (s, 1H), 7,60 (t, 1H, J =6,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 6,02 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,04 (t, 2H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1541 -Reacción del compuesto 8e con 4-fluorofenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1541. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,06 (s, 1H), 7,66 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,52 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,01 (m. 3H), 6,02 (s, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,06 (t, 2H, J= 9,0 Hz), 2,61 (s, 3H).

Preparación del compuesto RX-1567 -Reacción del compuesto 8e con alfa-metilbencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía

sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1567. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,56 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,55 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,36 (m, 4H), 7,21 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 6,31 (s, 1H), 5,60 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 2,90 (s, 3H), 1,68 (d, 3H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1573 -Reacción del compuesto 8e con 4-fenilbutilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre

SiO2, proporcionó compuesto RX-1573. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,58 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,55 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,18 (m, 5H), 6,10 (s, 1H), 3,66 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,70 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 1,78 (m 4H).

Preparación del compuesto RX-1656 -Reacción del compuesto 8f con 3-(trifluoromethidbencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1656. 1H-NMR (300 MHz, d6-Aectona): 8,61 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 5,00 (d, 2H, J= 3,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1659 -Reacción del compuesto 8f con ciclohexilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1659. 1H-NMR (300 MHz, d6-Aectona): 8,55 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,38 (d, 1H, 0,02), 4,28 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 2,07 (m, 4H), 1,80 (m, 3H), 1,39 (m, 3H).

Preparación del compuesto RX-1664 -Reacción del compuesto 8f con 2-cloroanilina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1664. 1H-NMR (300 MHz d6-Aectona): 7,41 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,82 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 6,24 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 6,13 (m, 2H), 6,00 (m, 2H).

Preparación del compuesto RX-1668 -Reacción del compuesto 8f con 3-fluorofenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto

RX-1668. 1H-NMR (300 MHz d6-Acctona): 8,53 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,00 (t, 1H, J= 7,0 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H).

Preparación del compuesto RX-1670 -Reacción del compuesto 8f con 4-fenilbutilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1670. 5 11-I-NMR (300 MHz, d6-Aectona): 8,51 (s, 2H), 8,01 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,67 (s, 111), 7,50 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,20 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 2,66 (t, 2H, J6,0 Hz), 1,74 (m, 4H).

Preparación del compuesto RX-1674 -Reacción del compuesto 8f con 1-naftalenometilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1674. III-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,77 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,94 (m, 4H), 7,53 (m, 5H), 5,84 (s, 1H),

10 5,37 (d, 2H, J= 3,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1675 -Reacción del compuesto 8f con fenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1675. IH-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,61 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,32 (m, 5H), 5,93 (s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J= 9,0 Hz).

15 Preparación del compuesto RX-1679 -Reacción del compuesto 8f con α-metilbencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1679. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,65 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,00 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 5,61 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 1,67 (m, 3H).

Preparación del compuesto RX-1682 -Reacción del compuesto 8f con 2-(trifluorometil)bencilamina como se indica

20 anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1682. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,58 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 5,08 (t, 2H, J= 9,0 Hz).

Preparación del compuesto RX-1701 -Reacción del compuesto 8f con 4-cloro-2-fluoroanilina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1122, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto

25 RX-1701. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 7,59 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 9,0 Hz).

EJEMPLO 3. Compuestos amino quinazolina 6,7-dietoxi-4-sustituidos

TABLA 9

No. Comp RX-: No. Comp RX

1758: 1779

1763: 1792

1766: 1798

1767: 1799

1777

Preparación del compuesto 15 -A 30 g de ácido 3,4-dihidroxibenzoico (0,19 mol) en 90 mL de anhidro tetrahidrofurano se agregó 225 mL de hidróxido de sodio 4,0 M a 0 °C con agitación, seguido de la adición de por goteo 32,7 mL de yoduro de etilo (0,409 mol) a 0 °C, agitándose. La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y se calentó a 100 °C hasta que la TLC no detectó el material de partida. Después de enfriar y lavar con n-hexano, la solución se

acidificó hasta un pH de 2 con 1N-HCI y se lavó con acetato de etilo para proporcionar 37 g de compuesto 15 (Rendimiento, 90 %). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,28 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,13 (m, 4H), 1,46 (m, 6H).

Preparación del compuesto 16 -A una mezcla de 11,4 mL de cloruro de Tin(IV) (0,097 mol) y 0,1 mL de ácido nítrico con vapores (0,155 mol) en 100 mL de diclorometano se agregó por goteo 17 g de compuesto 15 (0,08 mol) en 100 mL de diclorometano a -25 °C, agitándose. Después de 5 min, se agregó 200 mL de agua y el producto se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar compuesto 16 (16,4 g, 85 %). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,28 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,13 (m, 4H), 1,46 (m, 6H).

Preparación del compuesto 17 -Una solución de compuesto 16 (8 g, 0,033 mol) en alcohol metílico (30 ml) se hidrogenó sobre Pd/C 5 % y se filtró a través de Celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de SiO2 en columna (gel de sílice; 230-400 mesh) para proporcionar compuesto 17 (5,0 g, 67 %). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,28 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,13 (m, 4H), 1,46 (m, 6H).

Preparación del compuesto 18 -Una solución de compuesto 17 (5 g, 0,22 mol) e hidrocloruro de formamidina (500mg, 0,356 mol) se calentó bajo reflujo durante 15 min a 210°C. Luego de enfriar a 80 °C, la solución se basificó con hidróxido de sodio 0,33 M (5 ml) y se lavó con n-hexano y agua para proporcionar compuesto 18 (4,2 g, 81 %). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8,27 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) 7,09 (s, 1H), 4,19 (m, 4H), 1,38 (m, 6H).

Preparación del compuesto 19 -A 4,2 g de compuesto 18 (18 mmol) se agregó por goteo 52 mL de cloruro de tionilo (0,72 mol) a 0 °C, agitándose. Se eliminó el cloruro de tionilo bajo presión reducida y el residuo resultante se lavó con carbonato de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de SiO2 en columna (gel de sílice; malla 230400) para proporcionar 1,5 g de compuesto 19 (Rendimiento, 33 %). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8,27 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) 7,09 (s, 1H), 4,19 (m, 4H), 1,38 (m, 6H).

Preparación del compuesto RX-1758 -Una solución de compuesto 19 y 1,2 eq. de -metilbencilamina en acetonitrilo se calentó bajo reflujo durante 8 hrs a 100 °C. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de SiO2 en columna (gel de sílice; 230-400 mesh) para proporcionar compuesto RX-1758. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,51 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,36 (m, 5), 6,89 (s, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,18 (m, 4H), 1,53 (m, 6H), 0,85 (m, 3H).

Preparación del compuesto RX-1763 -Reacción del compuesto 19 con 3-(trifluorometil)bencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1758, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1763. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 4,82 (d, 2H, J= 3,0 Hz), 4,13 (m, 4H), 1,35 (m, 6H).

Preparación del compuesto RX-1766 -Reacción del compuesto 19 con fenetilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1758, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1766. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,71 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,18 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 1,65 (m, 6H).

Preparación del compuesto RX-1767 -Reacción del compuesto 19 con 4-fenilbutilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1758, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1767. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,70 (s, 1H), 7,42 (m, 6H), 7,00 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,36 (m, 4H), 3,82 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,86 (d, 2H, J = 0,02 Hz), 1,87 (m, 4H), 1,68 (m, 6H).

Preparación del compuesto RX-1777 -Reacción del compuesto 19 con 3,5-dimetoxibencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1758, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1777. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,58 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,41 (s, 1H), 4,79 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,22 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 1,52 (m, 6H).

Preparación del compuesto RX-1779 -Reacción del compuesto 19 con 2-fluorobencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1758, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1779. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,58 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,15 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,93 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,18 (m, 4H), 1,53 (m, 6H).

Preparación del compuesto RX-1792 -Reacción del compuesto 19 con 2-cloro-6-fluorobencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1758, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1792. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,59 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,96 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 1,50 (m, 6H).

Preparación del compuesto RX-1798 -Reacción del compuesto 19 con 2-clorobencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1758, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1798. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 3,0 Hz), 7,09 (s, 1H), 4,81 (d, 2H, J = 3,0 Hz), 4,16 (m, 4H), 1,37 (m, 6H).

Preparación del compuesto RX-1799 -Reacción del compuesto 19 con 4-clorobencilamina como se indica anteriormente, preparación del compuesto RX-1758, seguido por cromatografía sobre SiO2, proporcionó compuesto RX-1799. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,55 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,84 (d, 2H, J= 3,0 Hz), 4,15 (m, 4H), 1,53 (m, 6H).

EJEMPLO 4. Inhibición del crecimiento celular de compuestos de quinazolina

Cultivos de líneas celulares de cáncer

Las células cancerosas utilizadas en este estudio para determinar el efecto de los compuestos de quinazolina se obtuvieron de las siguientes fuentes: OVCAR-3 humano (ovario), MCF-7 (mama, dependiente de hormonas), Hs 578T (mama), MDA-MB-231 (mama), HeLa (cérvix), PC3 (próstata), HepG2 (hígado), A549 (pulmón), Caki-1 (riñón), HT-29 (colon), HCT116 (colon) y PANC-1 (páncreas) de American Type Culture Collection (ATCC) (Manassas, VA); U251 (cerebro) de Riken (Japón); MKN-45 (estómago) de DSMZ (Alemania); UMRC2 (riñón) y Lox IMVI (melanoma) del Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos (Bethesda, MD). Todas las líneas celulares excepto Hs 578T, MDA-MB-231, HCT116, UMRC2, Caki-1 y PANC-1 se sometieron a cultivo en el medio RPMI 1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA), suplementado con 10% de suero bovino fetal ("PBS"), 1 mM de piruvato de sodio, 10 mM de HEPES y 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina ("P/S"). Las células Hs 578T, MDA-MB-231, HCT116, UMRC2, Caki-1 y PANC-1 se mantuvieron en el medio Eagle modificado de Dulbecco ("DMEM", Invitrogen) suplementado con 10% de FBS, P/S, 10 mM de HEPES y 2 mM de L-glutamina. Todas las células se incubaron a 37° C en 5% de CO2 humidificado.

Ensayo de inhibición de crecimiento celular

Se evaluó la inhibición del crecimiento de los compuestos derivados de quinazolina sustituida contra una variedad de células tumorales humanas. También se estudió la importancia relativa de determinados grupos sustituyentes en los compuestos. Los compuestos derivados de quinazolina sustituida, preparados como se describe anteriormente, se pusieron a prueba junto con DMSO como control.

El ensayo de inhibición de crecimiento de diversos compuestos contra 15 líneas celulares tumorales humanas se realizó con el procedimiento de sulforodamina B ("SRB") (Skehan et al, J. National Cancer Institute, 82.: 1107-1112 (1990)). En pocas palabras, las células tumorales en crecimiento exponencial se inocularon en una placa de 96 pocillos a una densidad de 2 -3 x103 células/pocillos y se trataron con compuestos de quinazolina al día siguiente. Se usaron pocillos por triplicado para cada tratamiento. Las células se incubaron con los diferentes compuestos durante 96 horas a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2 humidificado. Después de la incubación de 96 horas, las células se fijaron con 10% de ácido tricloroacético ("TCA"), se incubaron durante 1 hora a 4°C y se lavaron 3 veces con agua del grifo. Posteriormente las células se tiñeron con 0,4% de sulforrodamina B en ácido acético al 1% durante 30 minutos, se lavaron 4 veces con ácido acético al 1% y se secaron al aire de nuevo. Después de 5 minutos de agitación en solución 10 mM Tris se midió la absorbancia de cada pocillo a 530 nm mediante el uso del lector Benchmark Plus de microplacas (BioRad Laboratories, Hercules, CA).

Para traducir los valores OD530 en la cantidad de células vivas en cada pocillo, los valores OD530 se compararon contra las curvas de cantidad de células en OD530 estándar, generadas para cada línea celular. El porcentaje de supervivencia se calculó mediante la fórmula:

% de supervivencia = cantidad de células vivas [prueba]/cantidad de células vivas [control] x 100

Los valores IC50 se calcularon mediante el análisis de regresión no lineal.

Mediante el uso de QSAR y técnicas de química combinatoria, se sintetizaron una gran cantidad de compuestos, incluidos los compuestos que se muestran en las Tablas 1 a 9 que se mencionan más arriba. Los compuestos sintetizados se analizaron contra al menos tres líneas celulares, MCF-7, HepG2 y MKN-45, aproximadamente a la concentración de 1μM. Se seleccionaron los compuestos que muestran actividad en al menos una de estas líneas celulares para su posterior detección. Los compuestos enumerados en las Tablas 1 a 9 mostraron una actividad sustancial para uso terapéutico. De estos compuestos, treinta y seis se seleccionaron para una evaluación adicional como agentes antiproliferativos de amplio espectro.

La inhibición del crecimiento celular (IC50, μM) para los treinta y seis compuestos de quinazolina seleccionados se muestra en las Tablas 10 y 11:

TABLA 10 Inhibición del crecimiento celular (IC50, μM) de los compuestos de quinazolina contra las líneas celulares de cáncer humano. Fármaco A549 HepG 2 MKN-45 PANC-1 HT-29 PC3 HCT116 LT251

RX-0183 1,13 0,25 0,091 0,95 0,33 0,47 RX-1058 2,01 0,7 0,68 * * 1,93 RX-1059 * 0,95 1,13 2,16 * * 2,50 RX-1122 2,00 2,39 1,33 1,42 2,55 0,88 0,57 RX-1142 0,72 0,45 029 0,87 1,78 1,9 0,73 RX-1160 * 1,29 * 0,76 * * 1,96 RX-1195 2,10 1,18 0,34 2,07 1,95 RX-1230 * 2,20 * * 0,60 RX-1242 2,40 0,9 * * * * 0,56 RX-1243 * 0,71 * 1,43 * 0,61 RX-1251 1,92 0,90 * * * * 0,42 RX-1260 * 2,25 * * * 0,69 RX-1279 2,86 0,75 * * 2,97 RX-1541 1,89 0,91 * 0,22 1,26 1,78 RX-1656 * 1,21 * * * * 0,46 RX-1659 * 1,00 * * 0,51 RX-1664 * 2,17 * * 0,71 RX-1668 * 0,30 * 1,83 * 0,27 RX-1670 1,51 * * * 0,62 RX-1674 0,90 * * 0,36 RX-1675 * 0,60 * * * 0,30 RX-1682 * 1,51 * 0,53 RX-1701 * 1,16 * * * * 2,19 RX-1792 0,74 1,01 0,25 1,07 0,53 0,52 0,35 RX-1798 0,91 1,93 0,38 3,00 1,23 0,94 0,56

*: >3,0 uM

TABLA 11

Inhibición del crecimiento celular (IC50, μM) de los compuestos de quinazolina contra las líneas celulares de cáncer humano.

A-MB-MD 23

Fármaco HeLa Lox IMVI OVCAR-3 MCF-7 Hs 578T UMRC2 Caki-1

RX-0183 * 1,62 2,46 0,33 0,13 0,035 0,11 RX-1058 1,59 * 0,89 2,47 0,82 1,76 0,58 1,01 RX-1059 * * 1,18 * 0,73 1,51 1,20 0,83 RX-1122 1,30 1,10 1,01 0,63 0,73 1,35 1,09 1,11 RX-1142 0,87 2,53 0,37 0,80 0,14 0,44 0,32 0,45 RX-1160 * * * 1,55 1,10 0,33 1,03 * RX-1195 * 2,16 2,60 1,53 0,46 0,44 0,41 * RX-1230 * 1,62 * 0,52 1,98 2,44 * 3,04 RX-1242 * 0,73 0,58 0,88 1,03 1,29 2,39 RX-1243 * * 0,56 2,12 0,68 1,33 1,65 RX-1251 * 0,19 * 0,55 0,34 0,43 0,47 1,96 RX-1260 * * * 0,74* * * * RX-1279 * * * * * 2,15 RX-1541 * 2,96 2,86 1,26 0,47 0,53 0,37 * RX-1656 * * * 0,36 * * * RX-1659 * 1,95 0,36 * 1,71 RX-1664 * * * 0,68 * * RX-1668 * * * 0,23 * 0,89 1,83 2,93 RX-1670 * 0,88 0,43 1,06 1,35 1,53 * RX-1674 * * 0,41* * * * RX-1675 * 0,24 1,35 * 2,61 RX-1682 * * * 0,55 * * RX-1701 * * 1,36 * * * 2,85 RX-1792 0,55 0,94 0,32 0,29 0,42 0,62 0,43 1,17 RX-1798 1,37 * 0,85 0,53 0,72 2,00 0,92 2,95

*: >3,0 uM

5 Los compuestos que se incluyen en las Tablas 10 y 11 muestran actividad contra una amplia gama de líneas celulares de tumor. Muchos de los compuestos tienen actividades, como determina el valor de IC50, de significativamente menor que 2 μM o 2,5 μM, con varios por debajo de 1,0 μM o incluso 0,5 μM. En particular, RX-0183 tenía un IC50 de aproximadamente 0,1 μM o menor en tres líneas celulares, PANC-1, Hs 578T y UMRC2 y una actividad significativa en

10 otras 9 líneas celulares. El compuesto RX-1142 era significativamente activo en prácticamente todas las líneas celulares, con un IC50 <0,5μM en 7 de las 15 líneas celulares sometidas a ensayo, con actividad particularmente alta (IC50 = 0,14 μM) hacia MDA-MB-231. También se observaron actividades menores que 1 μM para RX-1675. El

compuesto RX-1792 muestra un amplio espectro de actividad a bajas concentraciones, con un IC50 <1 µM en casi todas las líneas celulares ensayadas. RX-1798 también mostró un amplio espectro de actividad, con un IC50 <2 μM para 11 de las 15 líneas celulares evaluadas, y un IC50 <1 µM en 8 líneas celulares. Como puede verse en las Tablas 10 y 11, muchos de los otros compuestos ensayados mostraron un IC50 <1 µM para una cantidad de líneas celulares, con IC50 <0,5 µM en varios de ellos. Los valores de IC50 menores o iguales que 2,5 µM, 2,0 µM, 1,5 µM, 1,0 µM o 0,5 µM pueden reflejar una actividad terapéutica significativa. El IC50 de los compuestos de las Tablas 10 y 11 reflejan, por lo tanto, una actividad terapéutica significativa.

Ejemplo 5. Estudio ex vivo de xenotransplante

Con el fin de observar la inhibición del crecimiento de tumores en un modelo animal, se llevó a cabo un estudio ex vivo de xenotransplante en ratones desnudos mediante el uso de RX-0183. Las líneas celulares de cáncer humano adecuadas eran las que ya han sido probadas para la inhibición del crecimiento celular del cáncer y, particularmente preferidas eran las de carcinoma de colon HCT116. La eficacia antitumoral de RX-0183 se evaluó contra xenotransplantes de tumores inyectados por vía subcutánea en ratones desnudos y el volumen del tumor se midió tras el tratamiento con RX-0183.

Se inyectó la suspensión de células HCT116 (2 x 106 células en 0,1 ml de RPMI), por vía subcutánea, en el flanco derecho de un ratón atímico macho de seis semanas de edad (BALB/c nu/nu) en el día 0. Se inyectó una cantidad suficiente de ratones con la suspensión de células HCT116 de modo de que los tumores en un rango de volumen tan estrecho como sea posible se seleccionen para el ensayo en el día de inicio del tratamiento. Se dejaron alcanzar un tamaño de 60 a 65 mm3 a los tumores antes del inicio del tratamiento con RX-0183 en el día 10. Los animales con tumores en el rango de tamaño adecuado fueron asignados a diversos grupos de tratamiento. RX-0183 se disolvió en 10% de DMSO en PBS y el disolvente solo sirvió como control. Todos los medicamentos del estudio (control, RX-0183 1 mg/kg/día, RX-0183 de 3 mg/kg/día) se administraron por inyección intraperitoneal tres veces por semana a partir de día 10 y hasta el día 35. Para cuantificar el crecimiento del tumor se midieron tres diámetros perpendiculares de los tumores con calibres cada 3-5 días y se verificó el peso corporal de los ratones para determinar toxicidad. El volumen tumoral se calculó usando la fórmula: volumen tumoral (mm3) = (ancho) x (largo) x (altura) x π/6.

El volumen del tumor (media ± SEM) en cada grupo de animales se presenta en la Fig. 1, que muestra una medición del volumen del tumor como indicador de la eficacia de RX-0183 contra los xenotransplantes de carcinoma de colon humano HCT116. El tratamiento con RX-0183 fue bien tolerado, sin muertes, y se observaron cambios de peso no mayores a 1 g. Después de 35 días, el volumen del tumor se redujo significativamente en los ratones tratados con RX-0183 a un tratamiento con 1 y 3 mg/kg comparado con el control.

Las realizaciones ilustradas y discutidas en esta memoria descriptiva pretenden enseñar a aquellos entendidos en la técnica el mejor modo conocido por los inventores para hacer y utilizar la invención. Todos los ejemplos presentados son representativos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, que es un compuesto de la fórmula:

en el cual:

5 (R1)n se selecciona entre 6-NHCH2R3, H, 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro, 5-metilo y 6,7-dietoxi; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH(CH3)2 y Ar, donde Ar se selecciona de

(a)

fenilo 4-sustituido, donde el 4-sustituyente se selecciona entre -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 y —Ph;

(b)

fenilo 3-sustituido, donde el 3-sustituyente se selecciona entre metoxi, 4-clorofenoxi, benciloxi, 4-metoxifenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi y metilo;

10 (c) fenilo 2-sustituido, donde el 2-sustituyente se selecciona entre metilo, nitro y benciloxi;

(d)

fenilo disustituido seleccionado de 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo y 3,4-etilendioxifenilo;

(e)

piridina-3-y'; y

(f) naftilen-1-ilo, opcionalmente sustituido con metoxi en la posición 2; y 15 (i) cuando (R1)n es 6-NHCH2R3, entonces, R2 se selecciona de 3-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, y

(ii) cuando (R1)n es 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro o 5-metilo, entonces, R2 se selecciona de:

(a)

ciclohexilo;

(b)

un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo;

20 (c) CH2Ar, donde Ar se selecciona entre naftilen-1-ilo; 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo;

(d)

(CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo;

(e)

α-metilbencilo; y

(f)

4-fenilbutilo;

(iii) cuando (R1)n es 6,7-dietoxi, entonces R2 se selecciona de:

25 (a)(CH2)mAr, donde, m es 1, 2 o 4 y, cuando m = 1, Ar se selecciona de 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo y 3,5-dimetoxifenil;o cuando m = 2, entonces Ar se selecciona de fenilo y 3-fluorofenilo y cuando m = 4, Ar es fenilo; y

(b) α-metilbencilo; y

(iv) cuando (R1)n es H, entonces R2 se selecciona de: 30 (a) ciclohexilo;

(b)

un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo;

(c)

CH2Ar, donde Ar se selecciona entre naftilen-1-ilo; 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo;

(d)

(CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; y

(e) 4-fenilbutilo

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el compuesto es uno en el cual:

(A)

R2 = 3-cloro-4-fluorofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 se selecciona de 4-isopropilfenilo y 5 2,4-dimetoxifenilo;

(B)

R2 = 3-bromofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 es 2-metilfenilo;

(C)

(R1)n = 6-bromo o 6-yodo y R2 se selecciona de 2-(3-fluorofenil)etilo, 4-fenilbutilo, naftilen-1-imetilo, 2-trifluorometilfenilmetilo y 2-fluoro-4-clorofenilo;

(D)

(R1)n = 6-nitro y R2 = 2,4,6-trimetilfenilo; 10 (E) (R1)n = H y R2 = 2-(3-fluorofenil)etilo;

(F)

(R1)n = 5-metilo y R2 = 2-(4-fluorofenil)etilo;

(G)

(R1)n = 6-yodo y R2 se selecciona de 3-trifluorometilfenilmetilo, ciclohexilo y 2-clorofenilo; o

(H)

(R1)n = 6,7-detoxi y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo
3. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el compuesto es uno en el cual:

15 (A) R2 = 3-cloro-4-fluorofenilo o 3-bromofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 se selecciona de 4-isopropilfenilo, 2-metilfenilo y 2,4-dimetoxifenilo;

(B)

(R1)n = [[H]], 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro o 5-metilo y R2 se selecciona de 2-(3

(C)

fluorofenil)etilo, 4-fenilbutilo, naftilen-1-ilmetilo,

(D) 2-trifluorometilfenilmetilo 2-(4-fluorofenil)etilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, trifluorometilfenilmetilo, ciclohexilo, 20 2-clorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo y 4-fenilbutilo;

(E)

(R1)n = 6,7-dietoxi y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo; o

(F)

(R1)n = H y R2 se selecciona de 2-(3-fluorofenil)etilo, 2-(3-fluorofenil)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-clorofenilo y 2,4,6-trimetilfenilo.
4. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el compuesto es uno en el cual: 25 (A) R2 es 3-bromofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 es 2-metilfenilo;

(B)

(R1)n es H yR2 es 4-fenilbutilo;

(C)

(R1)n es 6-yodo y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo; o

(D)

(R1)n = H y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo.
5.

Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1, donde el compuesto es
6.

Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1, donde dicho trastorno hiperproliferativo incluye un tumor.
7.

Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 6, donde el tumor se selecciona de tumores del ovario, tumores de ovario dependientes de hormonas, tumores de la mama, tumores cervicales, tumores de la

35 próstata, tumores del hígado, tumores de pulmonares, tumores renales, tumores de colon, tumores pancreáticos, tumores cerebrales, tumores estomacales y melanoma.
8. Un compuesto de fórmula:

en el cual:

(R1)n se selecciona entre 6-NHCH2R3, H, 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro, 5-metilo y 6,7-dietoxi; y R3 se selecciona 5 entre el grupo que consiste en -CH(CH3)2 y Ar, donde Ar se selecciona de

(a)

fenilo 4-sustituido, donde el 4-sustituyente se selecciona entre -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 y —Ph;

(b)

fenilo 3-sustituido, donde el 3-sustituyente se selecciona entre metoxi, 4-clorofenoxi, benciloxi, 4-metoxifenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometilfenoxi y metilo;

(c)

fenilo 2-sustituido, donde el 2-sustituyente se selecciona entre metilo, nitro y benciloxi;

10 (d) fenilo disustituido seleccionado de 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo y 3,4-etilendioxifenilo;

(e)

piridin-3-ilo; y

(f)

naftilen-1-ilo, opcionalmente sustituido con metoxi en la posición 2;

y en el cual 15 (i) cuando (R1)n es 6-NHCH2R3, entonces, R2 se selecciona de 3-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo,

(ii) cuando (R1)n es 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro o 5-metilo, entonces, R2 se selecciona de:

(g)

ciclohexilo;

(h)

un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo;

(i) CH2Ar, donde Ar se selecciona entre naftilen-1-ilo; 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo; 20 (j) (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4fluorofenilo; y

(k)

α-metilbencilo; y

(l)

4-fenilbutilo;

(iii) cuando (R1)n es 6,7-dietoxi, entonces R2 se selecciona de:

(a) (CH2)mAr, donde, m es 1, 2 o 4 y, cuando m = 1, Ar se selecciona de 2-clorofenilo, 4-clorofenilo,

25 2-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo y 3,5-dimetoxifenil;o cuando m = 2, entonces Ar se selecciona de fenilo y 3-fluorofenilo y cuando m = 4, Ar es fenilo; y

(b) α-metilbencilo;

(iv) cuando (R1)n es H, entonces R2 se selecciona de:

(a)

un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo; 30 y

(b) (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre 3-fluorofenilo y 4fluorofenilo; y

(v) cuando (R1)n es 6-nitro, entonces R2 se selecciona de:

(a) ciclohexilo;

(b)

un fenilo sustituido, seleccionado de 2,4,6-trimetilfenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-clorofenilo; 35 (c) CH2Ar, donde Ar se selecciona entre naftilen-1-ilo; 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo;

(d) (CH2)2Ar, donde Ar se selecciona entre fenilo, 3-fluorofenilo y 4fluorofenilo; y

(e) 4-fenilbutilo; con la salvedad de que

(a) cuando R2 es (CH2)2Ph (R1)n no es H, 6-nitro, 6-bromo, o 6-yodo; y 5 (b) cuando (R1)n es Br, R2 no es α-metilbencilo.
9. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 8, en el cual:

(A)

R2 = 3-cloro-4-fluorofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 se selecciona de 4-isopropilfenilo y 2,4-dimetoxifenilo;

(B)

R2 = 3-bromofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 es 2-metilfenilo;

10 (C) (R1)n = 6-bromo o 6-yodo y R2 se selecciona de 2-(3-fluorofenil)etilo, 4-fenilbutilo, naftilen-1-imetilo, 2-trifluorometilfenilmetilo y 2-fluoro-4-clorofenilo;

(D)

(R1)n = 6-nitro y R2 = 2,4,6-trimetilfenilo;

(E)

(R1)n = H y R2 = 2-(3-fluorofenil)etilo;

(F) (R1)n = 5-metilo y R2 = 2-(4-fluorofenil)etilo; 15 (G) (R1)n = 6-yodo y R2 se selecciona de 3-trifluorometilfenilmetilo, ciclohexilo y 2-clorofenilo; o

(H) (R1)n = 6,7-detoxi y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo
10. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 8, en el cual:

(I) R2 = 3-cloro-4-fluorofenilo o 3-bromofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 se selecciona de 4-isopropilfenilo, 2-metilfenilo y 2,4-dimetoxifenilo;

20 (J) (R1)n = [[H]], 6-nitro, 6-bromo, 6-yodo, 7-fluoro o 5-metilo y R2 se selecciona de 2-(3

(K)

fluorofenil)etilo, 4-fenilbutilo, naftilen-1-ilmetilo, 2-trifluorometilfenilmetilo 2-(4-fluorofenil)etilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, trifluorometilfenilmetilo, ciclohexilo, 2-clorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo y 4-fenilbutilo;

(L)

(R1)n = 6,7-dietoxi y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo; o

(M) (R1)n = H y R2 se selecciona de 2-(3-fluorofenil)etilo, 2-(3-fluorofenil)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 25 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-clorofenilo y 2,4,6-trimetilfenilo.
11. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 8, en el cual:

(N)

R2 = 3-bromofenilo y (R1)n = 6-NHCH2R3, donde R3 = 2-metilfenilo; o

(O)

(R1)n es 6,7-dietoxi y R2 se selecciona de 2-clorofenilmetilo y 2-cloro-6-fluorofenilmetilo.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, que tiene un IC50 no mayor a 10 µM con respecto a al

30 menos una línea celular de un tumor seleccionado de tumores de ovario, tumores de mama, tumores cervicales, tumores de próstata, tumores de hígado, tumores de pulmón, tumores renales, tumores de colon, tumores pancreáticos, tumores cerebrales, tumores de estómago y melanoma.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en el que dicha línea celular se selecciona de OVCAR-3 para tumores de ovario humano; MCF-7, Hs 578T y MDA-MB-231 para tumores de mama; HeLa para tumores

35 cervicales; PC3 para tumores de próstata; HepG2 para tumores de hígado; A549 para tumores pulmonares; Caki-1 o UMRC2 para tumores renales HT-29 y HCT116 para tumores de colon; PANC-1 para tumores pancreáticos; U251 para tumores cerebrales; MKN-45 para tumores estomacales y Lox IMVI para melanomas.
14.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, que tiene un IC50 no mayor que 1,0 µM.
15.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, que tiene un IC50 no mayor que 0,5 µM.

40 16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, que es un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
18. Un compuesto para el uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, que es un compuesto como se define en la reivindicación 17 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Fig. 1. RX-0183 provoca la inhibición del crecimiento del tumor por RX-0183 en ratones desnudos a los que se les inyectan células de carcinoma de colon humano HCT116 por vía subcutánea.