ES2554772T3 - Azabenzoxazoles sustituidos novedosos - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; para su uso en un método para medir los depósitos de amiloide un paciente, que comprende las etapas de administración al paciente de una cantidad detectable de dicho compuesto de fórmula I o sal o solvato del mismo y la detección de la unión del compuesto a depósitos de amiloide en el paciente; en el que: Z se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, benzotiazolilo, indolilo, piridilo, pirazolopiridinilo, benzodioxolilo y pirrolopiridinilo todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R2, R3 o R4; R representa hidrógeno o -alquilo C1-6; R1 representa hidrógeno, -heterociclo C5-10, -N(R2)2, CN, -halo (CH2)n, CF3,-O(CH2)nR, -O(CH2)nheterociclilo C5-10, -alquilo C1-6, -OCF3, -O(CH2)nF, -phalo (O(CH2)s), -(O(CH2)s)pOR, -C(O)OR, o hetero-espirociclo, dichos alquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, con la condición de que R1, R2, R3 y R4 no sean hidrógeno al mismo tiempo, o cuando R1 es hidrógeno, Z es fenilo y dos de R2, R3 y R4 son hidrógeno, entonces el otro de R2, R3 y R4 no es metilo, furilo, halo, hidroxilo, etoxi, dimetoxi, isopropiloxi, amino, metilamino, dimetilamino o metoxi; R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, -halo(CH2)n, -alquilo C1-6, -CF3,-(CH2)nOR, (CH2)nC5-10 heterociclilo, -N(R)2, dicho alquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; Ra representa -CN, NO2, halo, CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -alquinilo C1-6, -halo (CH2)n, -OR, -NRR1, -C(>=NR1)NR2R3, -N(>=NR1)NR2R3, - NR1COR2, -NR1CO2R2, -NR1SO2R4, -NR1CONR2R3, -SR4, -SOR4, -SO2R4, - SO2NR1R2, -COR1, -CO2R1, -CONR1R2, -C(>=NR1)R2 o-C(>=NOR1)R2; n representa 0-6; s representa 2-4; y p representa 1-3.

Description

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los pacientes y la asignación a las cohortes. La presente invención servirá como uno de los biomarcadores del estado de la enfermedad para conseguir a los pacientes correctos en la cohorte de prueba PhIIb adecuada. Además, la presente invención puede servir como un marcador de pronóstico de la enfermedad como un criterio de inclusión de entrada para aumentar la probabilidad de que la enfermedad avance en el brazo de tratamiento con placebo, un

5 problema que ha plagado los ensayos clínicos recientes EA. Finalmente, la presente invención puede servir como un biomarcador de la progresión de la enfermedad para monitorizar el curso clínico de los pacientes en terapia y podría proporcionar una medida de biomarcador independiente de respuesta al tratamiento con un fármaco terapéutico.

Los compuestos dentro de esta invención son inhibidores y/o aglutinantes de monoaminaoxidasa B (MAO-B). Los

10 compuestos y las variantes marcadas isotópicamente de los mismos, pueden ser útiles para la diagnosis y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson. Los medios de detección de marcadores son bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los marcadores isotópicos pueden detectarse usando técnicas de detección, película fotográfica o contadores de centelleo. En una realización preferida, el marcador se detecta in vivo en el cerebro del sujeto mediante técnicas de detección, por ejemplo

15 tomografía de emisión de positrones (PET).

El compuesto marcado de la invención preferentemente contiene al menos un radionuclideo como un marcador. Los radionuclideos emisores de positrones son todos cantidatos para el uso. En el contexto de esta invención el radinuclideo se selecciona preferentemente entre 11C, 13C, 14C, 11F, 15O, 13N, 35S, 2H y 3H, más preferentemente entre

20 11C, y 18F.

La sonda puede seleccionarse de acuerdo con el método de detección escogido. Antes de realizar el método de la presente invención, se administra una cantidad diagnósticamente eficaz de un compuesto marcado o no marcado de la invención a un cuerpo vivo, incluyendo un ser humano.

25 La cantidad diagnósticamente eficaz de un compuesto marcado o no marcado de la invención se debe administrar antes de realizar el método in vivo para la, está dentro de un intervalo de 0,1 ng a 100 mg por kg de peso corporal, preferentemente dentro de un intervalo de 1 ng a 10 mg por kg de peso corporal.

30 De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporcionan métodos para la preparación de compuestos heterocíclicos como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, los compuestos heterocíclicos descritos anteriormente pueden prepararse usando técnicas químicas sintéticas bien conocidas en la técnica (véase Comprehensive Heterociclic Chemistry, Katritzky, A. R. y Rees, C. W. eds., Pergamon Press, Oxford, 1984) a partir de un precursor del heterociclo sustituido de Fórmula 1 como se indica a continuación. Los compuestos marcados

35 isotópicamente de esta invención, se preparan incorporando un isótopo, tal como 11C,13C, 14C, 18F, 15O,13N, 35S, 2H y 3H en la molécula sustrato. Esto se logra utilizando reactivos que tienen uno o más de los átomos contenidos en el mismo, haciéndolos radioactivos colocándolos en una fuente de radioactividad, tal como un reactor nuclear, un ciclotrón y similares. Además muchos reactivos marcados isotópicamente, tal como 2H2O, 3H3Cl, 14C6H5Br, ClCH214COCl y similares, están disponibles en el mercado. Los reactivos marcados isotópicamente se usan después en técnicas

40 sintéticas de química orgánica convencional para incorporar el átomo isótopo o átomos, en un compuesto de Fórmula I como se describe a continuación. Los siguientes Esquemas ilustran como fabricar los compuestos de fórmula I.

Las abreviaturas usadas en la descripción de la química y en los Ejemplos que siguen, son:

CH2Cl2 diclorometano

Boc terc-butoxicarbonilo DIEA diisopropiletilamina PMB 4-metoxi-bencilo PMBBr bromuro de 4-metoxi-bencilo THF tetrahidrofurano

TFA ácido trifluoroacético

MeOH metanol

PS-PPh3 trifenilfosfina poliestireno

DMF N,N-dimetilformamida

DMA N,N-dimetilacetamida EtOAc acetato de etilo EA Enfermedad de Alzheimer

RMN Resonancia Magnética Nuclear DMSO dimetilsulfóxido

45 Se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de esta invención en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Los materiales de partida y los intermedios necesarios, están en algunos casos disponibles en el mercado, o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos bibliográficos o como se ilustran en el presente documento.

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