ES2554812T3 - Composiciones de antagonistas de quinasa 1 de tipo receptor de activina y métodos de uso - Google Patents

Composiciones de antagonistas de quinasa 1 de tipo receptor de activina y métodos de uso Download PDF

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Abstract

Una inmunoadhesina de ALK-1 para su uso en la inhibición de la linfangiogénesis en un método de tratamiento de una afección patológica asociada con la linfangiogénesis, seleccionada de cáncer, metástasis tumoral o cancerosa, trastorno proliferativo celular, degeneración macular, enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, retinopatía diabética y soriasis, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de inmunoadhesina de ALK-1, mediante lo cual se inhibe la linfangiogénesis y comprendiendo la inmunoadhesina de ALK-1 los restos de aminoácido 22-352 de la SEC ID Nº: 2, los restos 22-349 de la SEC ID Nº: 4, los restos 22-347 de la SEC ID Nº: 6, los restos 22-350 de la SEC ID Nº: 8 o los restos 22-350 de la SEC ID Nº: 10.

Description

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efectoras” ejemplares incluyen unión a C1q; citotoxicidad dependiente del complemento; unión al receptor de Fc; citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC); fagocitosis; regulación negativa de receptores de superficie celular (por ejemplo, receptor de células B; RCB), etc. Dichas funciones efectoras generalmente requieren que la región Fc se combine con un dominio de unión (por ejemplo, un dominio variable de anticuerpo) y
5 pueden evaluarse usando diversos ensayos como se desvela, por ejemplo, en el presente documento.
Una “región Fc de secuencia nativa” comprende una secuencia de aminoácidos idéntica a la secuencia de aminoácidos de una región Fc encontrada en la naturaleza. Las regiones Fc humanas de secuencia nativa incluyen una región Fc de IgG1 humana de secuencia nativa (alotipos A y no A); una región Fc de IgG2 humana de secuencia nativa; una región Fc de IgG3 humana de secuencia nativa; y una región Fc de IgG4 humana de secuencia nativa así como sus variantes de origen natural.
Una “región Fc variante” comprende una secuencia de aminoácidos que se diferencia de la de una región Fc de secuencia nativa en virtud de al menos una modificación de aminoácido, preferentemente una o más sustituciones 15 de aminoácidos. Preferentemente, la región Fc variante tiene al menos una sustitución de aminoácido en comparación con una región Fc de secuencia nativa o en comparación con una región Fc de un polipéptido parental, por ejemplo, de aproximadamente una a aproximadamente diez sustituciones de aminoácidos y preferentemente de aproximadamente una a aproximadamente cinco sustituciones de aminoácidos en una región Fc de secuencia nativa
o en la región Fc del polipéptido parental. La región Fc variante del presente documento preferentemente poseerá al menos aproximadamente una homología del 80 % con una región Fc de secuencia nativa y/o con una región Fc de un polipéptido parental y más preferentemente al menos aproximadamente una homología del 90 % con la misma, más preferentemente al menos aproximadamente una homología del 95 % con la misma.
Un anticuerpo “aislado” es uno que se ha identificado y separado y/o recuperado de un componente de su entorno
25 natural. Los componentes contaminantes de su entorno natural son materiales que podrían interferir con los usos diagnósticos o terapéuticos para el anticuerpo y puede incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteicos o no proteicos. En realizaciones preferidas, el anticuerpo se purificará (1) a un porcentaje mayor del 95 % en peso del anticuerpo, determinado por el método de Lowry, y más preferentemente mayor del 99% en peso, (2) a un grado suficiente para obtener al menos 15 restos de la secuencia de aminoácidos interna o N terminal mediante el uso de un secuenciador de taza giratoria, o (3) hasta la homogeneidad mediante SDS-PAGE en condiciones reductoras o no reductoras usando azul de Coomassie o, preferentemente, tinción con plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in situ dentro de células recombinantes, dado que al menos un componente del entorno natural del anticuerpo no estará presente. Sin embargo, habitualmente el anticuerpo aislado se preparará mediante al menos una etapa de purificación,
35 Los términos “anticuerpo” y “inmunoglobulina” se usan indistintamente en el sentido más general e incluyen anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales intactos o de longitud completa), anticuerpos policlonales, anticuerpos multivalentes, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos siempre que presenten la actividad biológica deseada) y también pueden incluir determinados fragmentos de anticuerpo (como se describe con mayor detalle en el presente documento). Un anticuerpo puede ser un anticuerpo humano, puede estar humanizado y/o madurado por afinidad.
El término “variable” se refiere al hecho de que determinadas partes de los dominios variables se diferencian bastante en la secuencia entre anticuerpos y se usan en la unión y especificidad de cada anticuerpo particular por su 45 antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no se distribuye homogéneamente a lo largo de los dominios variables de los anticuerpos. Dicha variabilidad se concentra en tres segmentos denominados regiones determinantes de la complementariedad (CDR, por Complementary Determining Regions) o regiones hipervariables tanto en los dominios variables de cadena ligera como de cadena pesada. Las partes más altamente conservadas de los dominios variables se denominan regiones marco conservadas (FR, por framework). Los dominios variables de cada una de las cadenas nativas, pesada y ligera, comprende cuatro regiones FR, adoptando en gran medida una configuración de lámina β, conectada por tres CDR, que forma bucles que conectan, y en algunos casos formando parte de, la estructura de lámina β. En cada cadena, las CDR se sujetan entre sí en estrecha proximidad mediante las regiones FR y, con las CDR de la otra cadena, contribuyen a la formación del sitio de unión al antígeno de los anticuerpos (véase Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición, National
55 Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Los dominios constantes no intervienen directamente en la unión de un anticuerpo con un antígeno, pero presentan diversas funciones efectoras, tales como la participación del anticuerpo en la toxicidad celular dependiente de anticuerpo.
La digestión con papaína de los anticuerpos produce dos fragmentos de unión a antígeno idénticos, denominados fragmentos “Fab”, cada uno de ellos con un solo sitio de unión a antígeno, y un fragmento “Fc” residual, cuyo nombre refleja su capacidad de cristalizar fácilmente. El tratamiento con pepsina produce un fragmento F(ab’)2 que tiene dos sitios de combinación con el antígeno y que incluso puede entrecruzarse con el antígeno.
El fragmento “Fv” es el fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un sitio de reconocimiento y de unión al
65 antígeno completo. En una especie Fv bicatenaria, esta región consiste en un dímero de un dominio variable de cadena ligera y uno de cadena pesada, en estrecha asociación no covalente. En una especie Fv monocatenaria, un
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anteriormente, o la electroporación. La infección con Agrobacterium tumefaciens se usa para la transformación de determinadas células vegetales, como describen Shaw et al., en Gene, 23: 315 (1983) y en el documento WO 89/05859 publicado el 29 de junio de 1989. Para las células de mamífero sin dichas paredes celulares, puede emplearse el método de precipitación con fosfato de calcio de Graham y van der Eb, Virology, 52: 456-457 (1978).
5 En la Patente de Estados Unidos Nº 4.399.216 se describen aspectos generales sobre transfecciones en sistemas hospedadores de células de mamífero. Las transformaciones en levaduras se realizan normalmente según el método de Van Solingen et al., J. Bact., 130: 946 (1977) y de Hsiao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 76: 3829 (1979). Sin embargo, también pueden usarse otros medios para introducir ADN en las células, tales como microinyección nuclear, electroporación, fusión de protoplastos bacterianos con células intactas, o policationes, por ejemplo, polibreno, poliornitina. Para la diversas técnicas de transformación en células de mamífero, véase Keown et al., Methods in Enzymology, 185: 527-537 (1990) y Mansour et al., Nature, 336: 348-352 (1988).
Como células hospedadoras adecuadas para la clonación o expresión del ADN en los vectores del presente documento se incluyen células procariotas, levaduras o células eucariotas superiores. Las procariotas adecuadas 15 incluyen, pero sin limitación, eubacterias, tales como organismos Gram negativos o Gram positivos, por ejemplo, enterobacterias tales como E. coli. Diversas cepas de E. coli se encuentran disponibles para el público, tales como la cepa de E. coli K12, MM294 (ATCC 31.446); la cepa X1776 de E. coli (ATCC 31.537); la cepa W3110 de E. coli (ATCC 27.325) y la cepa K5 772 (ATCC 53.635). Otras células hospedadoras procariotas adecuadas incluyen enterobacterias tales como Escherichia, por ejemplo E. coli, Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, por ejemplo, Salmonella typhimurium, Serratia, por ejemplo, Serratia marcescens y Shigella así como Bacilli tal como
B. subtilis y B. licheniformis (por ejemplo, B. licheniformis 41P desvelada en el documento DD 266.710 publicado el 12 de abril de 1989), Pseudomonas tal como P. aeruginosa y Streptomyces. Estos ejemplos son ilustrativos en lugar de limitativos. La cepa W3110 es una cepa hospedadora habitual para la fermentación de productos de ADN recombinante. Preferentemente, la célula hospedadora secreta cantidades mínimas de enzimas proteolíticas. Por
25 ejemplo, la cepa W3110 puede modificarse para efectuar una mutación genética en los genes que codifican proteínas endógenas en el hospedador, con ejemplos de dichos hospedadores que incluyen la cepa de E. coli W3110 1A2, que tiene el genotipo completo tonA; cepa de E. coli W3110 9E4, que tiene el genotipo completo tonA ptr3; la cepa de E. coli W3110 27C7 (ATCC 55.244), que tiene el genotipo completo tonA ptr3 phoA E15 (argFlac)169 degP ompT kanr; la cepa de E. coli W3110 37D6, que tiene el genotipo completo tonA ptr3 phoA E15 (argFlac)169 degP ompT rbs7 ilvG kanr; la cepa de E. coli W3110 40B4, que es la cepa 37D6 con una mutación de deleción degP no resistente a kanamicina; y una cepa de E. coli que tiene una proteasa periplasmática mutante desvelada en la Patente de Estados Unidos Nº 4.946.783 presentada el 7 de agosto de 1990. Como alternativa, son adecuados métodos de clonación in vitro, por ejemplo, la reacción de la PCR u otras reacciones de polimerasas de ácido nucleico.
35 Además de microbios procariotas, los microbios eucariotas, tales como los hongos filamentosos o las levaduras, son hospedadores adecuados para la clonación o expresión para vectores que codifican inmunoadhesinas. Saccharomyces cerevisiae es un microorganismo hospedador eucariota inferior usado habitualmente. Otros hospedadores incluyen Schizosaccharomyces pombe (Beach y Nurse, Nature, 290: 140 [1981]; documento EP
139.383 publicado el 2 de mayo de 1985); hospedadores de Kluyveromyces (Patente de Estados Unidos Nº 4.943.529; Fleer et al., Bio/Technology, 9: 968-975 (1991)) tal como, por ejemplo K. lactis (MW98-8C, CBS683, CBS4574; Louvencourt et al., J. Bacteriol., 154(2): 737-1742 [1983]), K. fragilis (ATCC 12.424), K. bulgaricus (ATCC 16.045), K. wickeramii (ATCC 24.178), K. waltii (ATCC 56.500), K. drosophilarum (ATCC 36.906; Van den Berg et al., Bio/Technology, 8: 135 (1990)), K. thermotolerans y K. marxianus; yarrowia (EP 402.226); Pichia pastoris 45 (documento EP 183.070; Sreekrishna et al., J. Basic Microbiol., 28: 265-278 [1998]); Candida; Trichoderma reesia (EP 244.234); Neurospora crassa (Case et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76: 5259-5263 [1979]); Schwanniomyces tal como Schwanniomyces occidentalis (documento EP 394.538 publicado el 31 de octubre de 1990); y hongos filamentosos tales como, por ejemplo, Neurospora, Penicillium, Tolypocladium (documento WO 91/00357 publicado el 10 de enero de 1991) y hospedadores de Aspergillus tales como A. nidulans (Ballance et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 112: 284-289 [1983]; Tilburn et al., Gene, 26: 205-221 [1983]; Yelton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 1470-1474 [1984]) y A. niger (Kelly y Hynes, EMBO J., 4: 475-479 [1985]). Las levaduras metilotróficas son adecuadas en el presente documento e incluyen, pero sin limitación, levaduras que pueden crecer en metanol seleccionadas de los géneros que consisten en Hansenula, Candida, Kloeckera, Pichia, Saccharomyces, Torulopsis y Rhodotorula. En C. Anthony, The Biochemistry of Methylotrophs, 269 (1982), puede encontrarse un listado de
55 especies específicas que son ejemplos de esta clase de levaduras.
Las células hospedadoras adecuadas para la expresión de inmunoadhesinas glucosiladas proceden de organismos multicelulares. Como ejemplos de células de invertebrado se incluyen células de insecto, tales como Drosophila S2 y Spodoptera Sf9, así como células vegetales. Los ejemplos de líneas de células hospedadoras de mamífero útiles incluyen células de ovario de hámster Chino (CHO) y COS. Ejemplos más específicos incluyen la línea CV1 de riñón de mono transformada por SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); la línea de riñón embrionario humano (células 293 o 293 subclonadas para el crecimiento en cultivos de suspensión, Graham et al., J. Gen Virol., 36: 59 (1977)); células de ovario de hámster Chino/-DHFR (CHO, Urlaub y Chasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 4216 (1980)); células de sertoli de ratón (TM4, Mather, Biol. Reprod., 23: 243-251 (1980)); células de pulmón humano (W138, ATCC CCL 75);
65 células de hígado humano (Hep G2, HB 8065); y tumor mamario de ratón (MMT 060562, ATCC CCL51). Se considera que la selección de la célula hospedadora apropiada se incluye en las capacidades de la técnica.
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