ES2555681T3 - Procedimiento para la sincronización de la ovulación para la fecundación programada sin detección del celo - Google Patents
Procedimiento para la sincronización de la ovulación para la fecundación programada sin detección del celo Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una composición para sincronizar la ovulación en cerdos sin detección del celo, comprendiendo la composición una hormona seleccionada del grupo que consiste en (a) una hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), (b) una hormona luteinizante (LH), y (c) una gonadotropina coriónica humana (hCG), o (d) un análogo de GnRH, en el que la composición se usa para provocar la ovulación en un momento definido tras la administración a una cerda después de un parto tras el destete de los lechones y en el que el uso es la administración de una única hormona seleccionada de (a) a (d), sin ninguna otra administración de una hormona y en el que la cerda va a fecundarse tras la administración de la hormona usando una única etapa de inseminación artificial.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para la sincronizacion de la ovulacion para la fecundacion programada sin deteccion del celo Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a la gestion reproductiva de cerdas y cerdas jovenes y mas particularmente a procedimientos para la sincronizacion de la ovulacion en tales cerdos para la fecundacion artificial programada con una reduccion de o sin tener en consideracion la deteccion del estro.
Antecedentes de la invencion
La administracion de hormonas para controlar el proceso reproductivo en animales domesticos tales como caballos, vacas, ovejas, cabras y cerdos se conoce bien en la tecnica. Un enfoque para gestionar los procesos reproductivos en animales domesticos implica la administracion directa de gonadotropinas a animales domesticos. Las gonadotropinas se producen por el lobulo anterior de la hipofisis y se caracterizan como hormona estimulante del folfculo (FSH) y hormona luteinizante (LH). Normalmente, tales hormonas se extraen de las hipofisis porcinas y se administran a animales domesticos para controlar o estimular el proceso ovulatorio. Una formulacion de gonadotropina es FSH-P producida por Schering-Plough Corp. FSH-P tiene un contenido bastante alto y variable de hormona luteinizante y aunque es eficaz en la produccion de una respuesta ovulatoria, ha sido peor que lo deseable en la produccion de altas tasas de fertilizacion y embriones viables. Otra formulacion, que contiene un nivel bajo y controlado de hormona luteinizante con alta actividad estimulante del folfculo, se da a conocer en la patente estadounidense n.° B1 4.780.451 concedida a Donaldson. Tambien puede usarse hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para estimular la ovulacion tal como se relata en la patente estadounidense n.° 5.180.711 concedida a Hodgen. En ese caso, se administra GnRH posteriormente a un antagonista de GnRH que suprime eficazmente los niveles de gonadotropina naturales. La GnRH estimula entonces la liberacion de FSH y LH endogenas conduciendo al desarrollo del folfculo y a la ovulacion. El uso de hormonas similares para el control de la ovulacion en ganado se describe en la patente estadounidense n.° 5.589.457 concedida a Wiltbank.
Varias preparaciones diferentes de gonadotropinas estan disponibles comercialmente incluyendo Fertagyl, Cystorelin, Chorulon, Folltropin-V, Factrel, PG600, Receptal y otras. Ademas, tambien estan disponibles determinados analogos o agonistas de GnRH, tales como deslorelina y buserelina. Estas hormonas pueden administrarse a las diversas especies domesticas mediante implante, mediante inyeccion intramuscular o subcutanea o mediante aplicaciones a la mucosa tales como vfas intranasal e intravaginal. Las gonadotropinas tambien pueden administrarse con excipientes o sistemas de administracion, que retrasan o controlan la liberacion a lo largo del tiempo para producir patrones de liberacion mas naturales o incluso prolongados de LH. Vease la patente estadounidense n.° 6.051.558 concedida a Burns, et al.
Un objetivo principal de la produccion comercial de cerdos es maximizar la eficacia reproductiva. El aumento de la eficacia reproductiva ofrece a los productores oportunidades sustanciales para reducir los costes de produccion y potenciar la rentabilidad. Parte de los costes de produccion son el resultado de una fuerte dependencia de la deteccion diaria del celo de animales individuales (W. L. Flowers y H.-D. Alhusen, (1992) J. Animal Science 70:615621) puesto que las cerdas jovenes y cerdas se fecundan segun ciclos de estro espontaneos. Aproximadamente la mitad del trabajo en instalaciones de reproduccion de cerdos se dedica a la deteccion del estro en cerdas y cerdas jovenes para fecundacion. Las cerdas jovenes o cerdas deben comprobarse al menos una vez al dfa con el fin de que se fecunden en el momento correcto y, si se usa inseminacion artificial (“AI”), puede ser necesario comprobar dos veces al dfa con el fin de lograr los mejores resultados. Es necesaria una deteccion del celo rigurosa porque es diffcil predecir el dfa de celo para cualquier cerda en campo abierto o cerda joven dclica, incluso con buenos registros de deteccion del celo.
Brussow et al, Theriogenology, 46. 1994, 925-934 dan a conocer la administracion de GnRH o un analogo de GnRH como ultima etapa en un protocolo de inseminacion artificial a tiempo fijo de multiples etapas. Se emplea una administracion secuencial de multiples cocteles hormonales. Se administra GnRH en combinacion con altrenogest o eCG.
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un medio de induccion de la ovulacion que permita la inseminacion artificial en ausencia de deteccion del celo.
Sumario de la invencion
Las realizaciones de la invencion son:
1. El uso de una composicion para sincronizar la ovulacion en cerdos sin deteccion del celo, comprendiendo la composicion una hormona seleccionada del grupo que consiste en
(a) una hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),
(b) una hormona luteinizante (LH), y
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(c) una gonadotropina corionica humana (hCG), o
(d) un analogo de GnRH,
en el que la composicion se usa para provocar la ovulacion en un momento definido tras la administracion a una cerda despues de un parto tras el destete de los lechones y en el que el uso es la administracion de una unica hormona seleccionada de (a) a (d), sin ninguna otra administracion de una hormona y en el que la cerda va a fecundarse tras la administracion de la hormona usando una unica etapa de inseminacion artificial.
2. El uso segun la realizacion 1, en el que la hormona es GnRH.
3. El uso segun la realizacion 1, en el que la hormona es un analogo de GnRH.
4. El uso segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, en el que la hormona se administra en un dispositivo de
administracion polimerico.
5. El uso segun la realizacion 4, en el que la hormona se administra a la cerda 96 horas tras el destete de los lechones.
6. El uso segun la realizacion 4 o 5, en el que la cerda se fecunda aproximadamente 28 horas tras administrarse la hormona.
7. El uso segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, en el que la hormona se administra por via intravaginal.
8. El uso segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, en el que la hormona se administra como una composicion que comprende materiales que forman hidrogel.
9. El uso segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, en el que la hormona se administra como una formulacion de liberacion sostenida.
10. El uso segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, en el que la composicion comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en acetato-isobutirato de sacarosa y copolfmeros de bloque a base de oxido de etileno y oxido de propileno.
11. El uso segun la realizacion 9, en el que la formulacion de liberacion sostenida comprende una resina de intercambio ionico.
12. El uso segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, en el que la composicion comprende acetato-isobutirato de sacarosa.
13. El uso segun la realizacion 9, en el que la formulacion de liberacion sostenida se administra en un dispositivo de deposito medico.
14. El uso segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en el que el uso induce la fecundidad de la cerda.
Se ha desarrollado un metodo para sincronizar la ovulacion en cerdos con el fin de proporcionar una gestion reproductiva eficaz a traves de inseminacion artificial programada sin deteccion del estro (celo). Puede administrarse una hormona, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folfculo (FSH), gonadotropina corionica humana (hCG) o un farmaco de combinacion con actividad similar tal como PG600, a una cerda despues de un parto en un intervalo programado tras el destete con el fin de estimular la ovulacion. Tras un periodo de tiempo adecuado (segun registros de fecundacion de cerdos y partos porcinos), se administra una unica fecundacion por AI programada para lograr tasas de prenez y tamanos de camada normales sin tener en consideracion la deteccion del estro.
Preferiblemente, la GnRH se administra en forma de 50 mcg de deslorelina en un portador de liberacion prolongada tal como el excipiente SAIB disponible de Birmingham Polymers. Otras preparaciones de GnRH pueden administrarse en el intervalo de 10-100 mcg. Productos tales como hCG pueden administrarse en dosis de hasta 750 UI. Las cantidades de dosis tal como se designan en el presente documento son para las hormonas en su “forma nativa” o en el caso de analogos de GnRH, tales como deslorelina, se designan como la cantidad equivalente de la hormona en cuestion en la “forma nativa”.
Los ejemplos demuestran que el metodo de sincronizacion era altamente eficaz en comparacion con los controles que requenan tecnicas de fecundacion mucho mas laboriosas.
Breve descripcion de los dibujos
Las figuras 1a y 1b son graficos que muestran que una unica inyeccion de 50 mcg de deslorelina en SAIB produjo un pico de LH de aproximadamente el doble del valor normal (figura 1a), en comparacion con Hansel et al., (1973) Biology of Reproduction 8, 222 (figura 1b), que volvio al nivel inicial a las 18 horas tal como se determino mediante RIA.
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Descripcion detallada de la invencion
La gestion reproductiva eficaz de cerdos se ha convertido en un factor importante para los productores de cerdos, particularmente en vista de la integracion vertical continua de la industria en la que el modelo predominante es un metodo de produccion de “todo dentro, todo fuera”. En este metodo se producen oleadas de cerdos para lograr rentabilidad, control de enfermedades y racionamiento de pienso para producir grupos de cerdos que alcanzan los pesos de mercado ideales al mismo tiempo. El control reproductivo es la primera etapa en el procedimiento mediante el cual se llenan parideras con cerdas jovenes y/o cerdas que se fecundan para parir durante un intervalo estrecho, habitualmente de 5 a 7 dfas. Esto garantiza que el destete de los lechones de toda la paridera puede producirse el mismo dfa y a su vez los grupos de cerdos de cualquier unidad son de la misma edad, parecidos en cuanto al tamano y la fase de desarrollo. En la cna de cerdos comercial esto ayuda a controlar enfermedades, reduce el estres entre grupos agregados y maximiza la utilizacion de diversas formulaciones de pienso a medida que los cerdos avanzan hacia el peso de mercado.
Los expertos en la tecnica de la produccion de cerdos conocen bien que, para maximizar la eficacia reproductiva, la deteccion del estro se convierte en una tarea importante y principal. El estro es el periodo de receptividad de la fecundacion o el cerdo macho. La deteccion del estro, tal como se pone en practica actualmente en granjas de cerdos comerciales, es un proceso laborioso que se realiza diariamente o dos veces al dfa. El proceso implica la exposicion individual de cada cerda joven o cerda a un cerdo macho y aplicar presion manual sobre el lomo (la “prueba de montar”) en cada animal para determinar si se desencadena el reflejo de “inmovilizacion” por celo en posicion de montar (Gordon, I., Controlled Reproduction in Pigs, CAB International, 1997). Esto se realiza en cada individuo en el grupo de fecundacion que no se sabe que se haya fecundado recientemente y haya salido del estro. El proceso continua a lo largo de todo el periodo de estro y la cerda o cerda joven se fecunda multiples veces hasta que ya no se considera receptiva.
Al comienzo de un estro normal (celo) en animales domesticos, el cerebro secreta grandes cantidades de GnRH que a su vez provoca una liberacion de hormona estimulante del folfculo y hormona luteinizante (LH) que provocaran la ovulacion de los folfculos de Graaf a lo largo de un periodo de tiempo de 24-48 horas. En cerdos, los niveles pico de estradiol se producen varios dfas antes de los signos de estro y, de hecho, el pico de LH se produce a menudo en el momento en el que se manifiesta el estro (Niswender et al Endocrinology 37, 576-580 (1970)).
La duracion del ciclo de estro en la cerda es relativamente constante durante todo el anos a 21 dfas sin estacionalidad obvia (Asdell, (1964) Patterns of Mammalian Reproduction, 2a ed. Cornell University Press, Ithaca, EE.UU., pags. 670; Dziuk, (1991) Reproduction in the pig. En: Cupps, P.T. (ed.) Reproduction in Domestic Animals, 4a ed. Academic Press, Nueva York, pags. 471-489) aunque puede haber alguna tendencia a menos regularidad al final del verano (Stork, M.G. (1979) Veterinary Record 104, 49-52; Hurtgen y Leman, (1980) J. Amer. Vet. Med. Ass. 177, 631-635) posiblemente debido al acortamiento de la longitud del dfa. Las cerdas jovenes pueden tender a ciclos mas cortos que las cerdas maduras (Asdell, (1964) Patterns of Mammalian Reproduction, 2a ed. Cornell University Press, Ithaca, EE.UU., 670 pags.). El estro de comportamiento se produce a lo largo de un periodo de 2-3 dfas, cuyo inicio va precedido por niveles pico de estradiol y coincide con niveles pico de LH (Hansel et al., (1973) Biol. Repro. 8, 222) que son responsables de la maduracion y ovulacion de los folfculos (Hunter y Polge, (1966) J. Repro. Fert. 12, 525-531; Hunter (1977) Brit. Vet. J. 133, 499-501). La ovulacion se produce aproximadamente 40 horas tras el comienzo del estro si el estro tiene 2 dfas de duracion o aproximadamente en un momento en el que se ha alcanzado el 75% de la duracion total del estro si es mas largo de 2 dfas (Gordon, 1997 Controlled Reproduction in Pigs, CAB International, 1997). Las multiples ovulaciones se producen a lo largo de aproximadamente 1-6 horas (Betteridge y Raeside, (1962) Res. Vet. Sci. 3, 390-398; Du Mesnil du Buisson y Signoret, 1970 Du Mesnil du Boisson, F. y Signoret, J.P. (1970) Vet. Rec. 87, 562-568; Soede y Kemp, 1993 Soede, N.M. y Kemp, B. (1993) Theriogenology 39, 1043-1053).
El control hormonal intentado del periodo de estro y la ovulacion se describe bien en la bibliograffa. Los controles se han descrito usando mas de un esteroide/gonadotropina/prostaglandina o sus analogos en serie o combinacion de inyecciones en diversos momentos dependiendo de la naturaleza del grupo particular, incluyendo cerdas jovenes pubertales y prepubertales, cerdas que han parido pero antes del destete, en el momento del destete o tras el destete. Progesterona y progestagenos inyectables y orales (Ulberg et al (1951) J. Animal Sci. 10, 665-671); Gerrits et al., (1963) J. Animal Sci. 21, 1022-1025), altrenogest (Martinat-Botte et al., 1985 Martinatt-Botte, F., Bariteau, F., Badouard, B. y Terqui, M. (1985) J. Reprod. Fert. Suppl. 33, 211-228) altrenogest con PMSG y GnRH/hCG (Busch et al., (1992) Monatshefte fur Veteriarmedizin 47, 307-316), prostaglandinas (Jackson y Hutchinson, Veterinary Record 106 33-34), metalibura, PMSG y hCG (Polge et al., (1968) Veterinary Record 83, 136-142; F. De Rensis et al., (2003) Animal Reproduction Science 76: 245-250) o han tenido un exito limitado (progestagenos), han fallado (prostaglandinas), se han retirado del mercado (metalibura) o requieren una dosificacion oral diaria (altrenogest), inyecciones multiples (estradiol, progesterona) o combinaciones de farmacos (PMSG, hCG GnRH) junto con deteccion del celo continua con el fin de crear eficacias de fecundacion detectables.
Los expertos en la tecnica siguen usando intervencion hormonal secuencial multiple con el fin de controlar el momento del estro y el momento de la ovulacion en la cerda joven en ciclo estral, tal como una secuencia de altrenogest o metalibura para inhibir la gonadotropina hipofisaria seguido por eCG o hCG o una GnRH, y cerda despues de un parto, tal como eCG tras el destete seguido por una GnRH o una combinacion de una GnRH y hCG
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con fecundacion mediante una AI programada (Brussow et al, (1996) Theriogenology 46: 925-934). Se ha investigado GnRH como “potenciador de la fecundidad” en la cerda mediante inyeccion 1 dfa o de 11 a 12 dfas tras el primer monta (Peters et al, (2000) Vet. Record 147:649-652). Tan recientemente como en 2003 (DeRensis et al, 2003), los expertos en la tecnica siguieron investigando PG 600 inyectado en o antes del destete como metodo para acortar el intervalo del destete al estro pero no para la ovulacion programada para una fecundacion programada. Revisiones recientes de los metodos hormonales para controlar el estro y la fecundacion de cerdas despues de un parto y cerdas jovenes en ciclo estral siguen citando los procedimientos identificados anteriormente (Kirkwood, (1999) Swine Health Prod. 7(1):29-35; Day, et al. Control of reproduction in the female pig. 30th Annual Meeting, American Association of Swine Practitioners, Workshop #6, St. Louis, MO 27 de febrero de 1999, pags. 23-39). La bibliograffa cientffica desde el comienzo de la decada de 1960 hasta 2003 informa del requisito de o bien multiples tratamientos hormonales secuenciales en cerdas jovenes en ciclo estral o bien el uso de diversas combinaciones de o un unico uso de gonadotropinas para intentar gestionar el momento del estro en cerdas despues de un parto. Ningun experto en la tecnica ha informado de una unica inyeccion de una GnRH despues de un parto seguida por una o dos fecundaciones programadas que den como resultado fecundidad normal en ausencia de deteccion del estro y fecundidad asociada con el estro detectado.
El objetivo final de la sincronizacion del estro y/o la ovulacion, la reduccion de los intervalos tras el destete hasta el estro o la fecundacion de cerdas jovenes como reemplazos es mantener las parideras llenas y agrupadas para la produccion “todo dentro, todo fuera”. Mientras tanto, todos los programas de gestion de la fecundacion utilizan metodos de deteccion del celo convencionales a lo largo de toda la deteccion temprana y el periodo de estro hasta que se completa la fecundacion y la cerda joven o cerda ya no es receptiva.
Hay una gran cantidad de informacion que indica que la induccion hormonal del estro tras el destete con gonadotropinas individuales o con un farmaco de combinacion tal como PG600 es eficaz en la produccion de un estro fertil tras el destete (Kirkwood, R.N. (1999) Swine Health Prod. 7(1):29-35; Sechin et al., (1999) Theriogenology 51:1175-1182). Sin embargo, F. De Rensis et al. afirman que aunque la inyeccion de gonadotropinas en el destete producira un estro fertil mas temprano, al inducir un estro mas temprano el tiempo entre el comienzo del estro y la ovulacion aumenta, lo que hace que la prediccion de la ovulacion sea incluso mas diffcil (Knox et al. (2001) J. Animal Sci. 79:796-802). Ademas, la investigacion ha demostrado que el exito de la induccion de un estro fertil se correlaciona con el dfa de lactancia en el que se trata, correlacionandose el mayor exito con el tratamiento en dfa 25 despues de un parto (Hodson et al. 1981), lo que no concuerda con los programas comerciales que realizan el destete 17-21 dfas tras parir. En todos los casos, el exito de estos protocolos experimentales estaba vinculado con la deteccion diaria o dos veces al dfa del estro a lo largo del periodo de receptividad y con multiples fecundaciones.
I. Metodos para la administracion
El uso segun la reivindicacion 1 para sincronizar la ovulacion en cerdos sin deteccion del celo incluye administrar a un cerdo, habitualmente a los 21 dfas tras el momento del destete, una dosis de una hormona tal como una hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), una hormona luteinizante (LH), una gonadotropina corionica humana (hCG), o analogos de las mismas, o combinaciones de las mismas, en una cantidad eficaz para estimular la ovulacion de folfculos del ovario; y tras aproximadamente un dfa, fecundar la cerda sin deteccion del celo. La fecundacion es artificial.
El cerdo es una cerda despues de un parto y preferiblemente la hormona se administra a la cerda 96 horas tras el destete de sus lechones. En otra realizacion, el cerdo es una cerda despues de un parto en el primer dfa de estro tras el destete; y la hormona se administra y el cerdo se fecunda sin deteccion del celo adicional. Alternativamente, la hormona se administra a los primeros signos detectables de estro.
Preferiblemente, la cerda se fecunda aproximadamente 28 horas tras administrarse la hormona.
Estudios han demostrado ahora que una inyeccion programada de una unica hormona tal como deslorelina (analogo de GnRH) en excipiente SAIB y una fecundacion programada sin deteccion del celo dan como resultado fecundidad y numeros de lechones normales en cerdas tras el destete. La inyeccion programada y la fecundacion programada detienen abruptamente la deteccion del celo tras detectarse el primer signo de estro. Tambien pueden usarse una inyeccion programada de una unica hormona, deslorelina (analogo de GnRH), en excipiente SAlB y una fecundacion programada sin deteccion del celo tras la administracion de prostaglandina PGF2a en cerdas jovenes en un estado de pseudoprenez.
II. Composiciones para la sincronizacion del estro Hormonas
La composicion contiene hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), hormona luteinizante (LH), gonadotropina corionica humana (hCG) o analogo de GnRH de las mismas, y combinaciones de las mismas, en una cantidad eficaz para estimular la ovulacion de folfculos del ovario; tal como se demuestra en los ejemplos, se uso deslorelina a una dosis de 50 mcg en SAIB administrada por via subcutanea cerca de la vulva. Las dosificaciones de hormonas comparables en su forma nativa u otros analogos de GnRH de las mismas se ha aprobado para algunas aplicaciones en animales para la produccion de carne y leche. Sujetas a los requisitos para su aprobacion por la
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FDA y, tal como reconoceran los expertos en la tecnica, tales dosis pueden variar puesto que actualmente no hay ninguna indicacion de la etiqueta para cerdos aprobada por la FDA.
Mediante el termino “forma nativa” quiere decirse que la hormona tiene la misma secuencia de aminoacidos y la misma escala de actividad que se encuentra en la naturaleza. Por tanto, la forma nativa de GnRH incluira la forma de la hormona, independientemente de como se sintetice, que es tal como se produce por el hipotalamo. Las GnRH que estan disponibles comercialmente con los nombres comerciales Cystorelin o Factrel son productos sinteticos con las mismas secuencias de aminoacidos y actividades que se producen de manera natural en el animal, y por tanto se considera que son la forma nativa de la hormona. Las tasas de dosificacion que se administran en el presente documento son para el analogo de GnRH, deslorelina, y deben hacerse ajustes correspondientes para las formas nativas, que tienen menor actividad. Por tanto la dosificacion de 50 mcg de deslorelina es la tasa de dosis para un analogo de la hormona GnRH de modo que una forma nativa que tiene, como ejemplo, un quinto de la actividad tendna que dosificarse a una tasa de 250 mcg.
Excipientes
La hormona se suspende o se disuelve en un excipiente inyectable de liberacion sostenida o controlada. En la realizacion mas preferida, este es un material tal como SAlB, que se obtiene de Durect con la marca comercial sistema de administracion SABER™. Usa un componente de base de alta viscosidad, tal como acetato-isobutirato de sacarosa (SAlB), para proporcionar la liberacion controlada de principios activos. Tras la administracion de una formulacion de SABEr™, el disolvente se elimina por difusion, dejando una matriz viscosa, adhesiva de los tres componentes (SAlB, farmaco y cualquier aditivo). Este sistema incluye un componente de base insoluble en agua, de alta viscosidad, una pequena cantidad de disolvente organico farmaceuticamente aceptable, tal como etanol, NMP o Miglyol® 810, para crear una disolucion de baja viscosidad antes de la aplicacion, que puede administrarse por medio de inyeccion, por via oral o como un aerosol, y forma un deposito adhesivo, biodegradable, para la administracion del farmaco. Esto puede disenarse para liberar el farmaco a lo largo de un periodo de un dfa a tres meses. Para esta aplicacion se desea la administracion mas rapida.
Tambien pueden usarse otros excipientes adecuados. BASF comercializa materiales de tipo PLURONIC™, que son copolfmeros de bloque a base de oxido de etileno y oxido de propileno. Pueden funcionar como agentes antiespumantes, agentes humectantes, dispersantes, espesantes y emulsionantes. Otros materiales incluyen materiales que forman hidrogel tales como colageno, acido hialuronico, alginato y fibrina. Tambien estan disponibles muchos otros materiales y dispositivos de liberacion prolongada, incluyendo diversos dispositivos de deposito medicos que tienen perfiles de liberacion similares. Otras formulaciones de liberacion prolongada o sostenida pueden prepararse usando materiales tales como resinas de intercambio ionico o dispositivos de administracion polimericos.
La presente invencion se entendera adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1: El tratamiento con una unica dosis de hormona produjo tamanos de camada superiores.
Se realizo un estudio de respuesta a la dosis usando deslorelina en SAlB en un modelo de cerda joven sensibilizada con estrogenos sometida a ovariectoirna (Barb, et al. (1999) Proceed. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 26). Tal como se muestra en la figura 1a, 50 mcg de deslorelina en SAlB produjeron un pico de LH de aproximadamente el doble del valor normal, en comparacion con Hansel et al., (1973) Biology of Reproduction 8, 222, figura 1b, que volvio al nivel inicial a las 18 horas tal como se determino mediante RlA.
Ejemplo 2: Comparacion de la administracion intravulvar con la inyeccion de deslorelina.
Basandose en estos resultados, se realizo un estudio utilizando cerdas despues de un parto maduras con 75 individuos de prueba y 75 controles. Se asignaron las cerdas aleatoriamente en bloques de dos o bien a control o bien a inyeccion por via intravulvar de 50 mcg de deslorelina en SAlB en el momento de la deteccion del estro para cerdas en las que se detecto por primera vez el estro por la manana y 12 horas despues para aquellas en las que se detecto por primera vez el estro por la tarde. Se fecundaron los animales tratados por Al tras detectarse el estro y de nuevo 24 horas despues si todavfa estaban en estro. Los controles recibieron una inyeccion de solucion salina al detectarse por primera vez comportamiento de estro y se fecundaron segun procedimientos normales de la granja.
Tal como se muestra en la tabla 1, no hubo ninguna diferencia significativa en las tasas de prenez para cerdas del grupo control frente al grupo tratado pero hubo un numero 0,6 mayor de lechones vivos nacidos por camada en el grupo tratado frente al grupo control.
Tabla 1: Estro y tasas de prenez tras el tratamiento con deslorelina en cerdas
- Solucion salina (control) Deslorelina (tratado)
- Duracion del estro (horas)
- 40,70 (n=73) 40,81 (n=69)
- Tasa de prenez
- 92% (n=75) 91% (n=75)
- Cerdas con solucion salina fecundadas al detectarse el estro de manera que concuerda con las cerdas de la granja. Cerdas con deslorelina inyectada por via intravulvar con 1 ml (50 |ig de
5
10
15
20
25
30
acetato de deslorelina) en la primera deteccion del estro y AI, luego AI de nuevo si segman en el estro al dfa siguiente.
Numero de lechones vivos 0,6> en cerdas con deslorelina frente a cerdas con solucion salina
Ejemplo 3: Se lograron tasas de prenez normales tras el tratamiento hormonal en cerdas.
Se dividieron de manera aleatoria aproximadamente 170 cerdas despues de un parto en dos grupos iguales compuestos por animales control y tratados. Tras el destete, se detecto el estro de los controles y se fecundaron siguiendo los procedimientos normalizados de trabajo normales para las granjas en las que residfan. Las cerdas tratadas recibieron una dosis de 50 mcg de deslorelina en SAIB a las 96 horas tras el destete y se fecundaron con una unica inseminacion 28+/-2 horas despues sin tener en consideracion la deteccion del estro. Se examinaron las cerdas para detectar la prenez mediante ecograffa a los 21 dfas y se sacrificaron aproximadamente 28 dfas tras la fecundacion. Se extrajo todo el aparato reproductor y se contaron los cuerpos luteos y embriones.
Los datos en la tabla 2 demuestran que se lograron tasas de prenez normales tras una unica inyeccion programada de deslorelina en SAIB, a un intervalo programado tras el destete, seguido por una unica inseminacion programada, en ausencia de cualquier deteccion del estro (celo).
Tabla 2: Tasas de prenez y numeros de embriones tras el tratamiento con deslorelina en cerdas
- Numero en el grupo Cerdas prenadas Embriones vivos CL Supervivencia de embriones Tasa de prenez
- Controles
- 82 54 13,6 20,2 68% 66%
- Tratados
- 84 60 13,4 20,9 64% 71%
Ejemplo 4: Se lograron tasas de prenez y tamanos de camada normales tras el tratamiento hormonal en cerdas.
Se distribuyeron aleatoriamente cerdas despues de un parto en tres grupos diferentes compuestos por controles, tratamiento 1 y tratamiento 2, con la excepcion del sitio 3, que se dividio en dos grupos, control y tratamiento 2. Se detecto el estro de las cerdas control tras el destete, y se fecundaron siguiendo los procedimientos normalizados de trabajo normales para las granjas en las que residfan. Se detecto el estro de las cerdas en tratamiento 1 tras el destete, y recibieron una dosis de 50 mcg de deslorelina por la manana cuando estaban levantadas y se fecundaron mediante AI 4 horas despues y de nuevos a las 24+/-2 horas despues. Las cerdas en tratamiento 2 cerdas recibieron una dosis de 50 mcg de deslorelina en SAIB a las 96 o 120 horas tras el destete y se fecundaron con una unica inseminacion 28+/-2 horas despues sin tener en consideracion la deteccion del estro.
Tal como se muestra en la tabla 3, tabla 4 y tabla 5, el tratamiento con deslorelina dio como resultado tamanos de camada normales en cerdas independientemente de la deteccion del estro.
Tabla 3: Tamano de camada tras el tratamiento con deslorelina en cerdas del sitio 1
- Numero en el grupo Cerdos totales prom. nacidos Cerdos totales prom. vivos
- Controles
- 38 12,74 11,35
- Tratamiento 1
- 39 12,10 11,03
- Tratamiento 2
- 40 12,37 11,24
Tabla 4: Tamano de camada tras el tratamiento con deslorelina en cerdas del sitio 2
- Numero en el grupo Cerdos totales prom. nacidos Cerdos totales prom. vivos
- Controles
- 68 11,23 10,57
- Tratamiento 1
- 72 11,21 10,25
- Tratamiento 2
- 66 10,68 10,02
Tabla 5: Tamano de camada tras el tratamiento con deslorelina en cerdas del sitio 3
- Numero en el grupo Cerdos totales prom. nacidos Cerdos totales prom. vivos
- Controles
- 58 11,26 10,58
- Tratamiento 2
- 60 11,09 10,27
Tal como se muestra en la tabla 6, se obtuvieron tasas de prenez normales tras el tratamiento con deslorelina en cerdas.
La tabla 3, tabla 4 y tabla 5 demuestran que se lograron tamanos de camada normales tras el tratamiento con una unica dosis de deslorelina en SAIB en cerdas despues de un parto. La tabla 3, tabla 4 y tabla 5 representan datos obtenidos de tres granjas diferentes. La tabla 6 resume los datos de la tabla 2, tabla 3, tabla 4 y tabla 5 y demuestra
que se obtuvieron tasas de prenez normales tras el tratamiento con deslorelina en cerdas. Significativamente, estos resultados demuestran que puede obtenerse el mismo numero de cerdos con la cantidad mmima de trabajo.
Tabla 6: Tasa de prenez tras el tratamiento con deslorelina en cerdas
- Numero en el grupo Numero de animales prenados % de animales prenados
- Controles
- 246 172 69,92%
- Tratamiento 2
- 250 177 70,80%
Claims (11)
- 10
- 2.
- 3.15 4.
- 5.
- 6.20
- 7.
- 8.25 9.
- 10.30 11.
- 12.
- 13. 35
- 14.REIVINDICACIONESUso de una composicion para sincronizar la ovulacion en cerdos sin deteccion del celo, comprendiendo la composicion una hormona seleccionada del grupo que consiste en(a) una hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),(b) una hormona luteinizante (LH), y(c) una gonadotropina corionica humana (hCG), o(d) un analogo de GnRH,en el que la composicion se usa para provocar la ovulacion en un momento definido tras la administracion a una cerda despues de un parto tras el destete de los lechones y en el que el uso es la administracion de una unica hormona seleccionada de (a) a (d), sin ninguna otra administracion de una hormona y en el que la cerda va a fecundarse tras la administracion de la hormona usando una unica etapa de inseminacion artificial.Uso segun la reivindicacion 1, en el que la hormona es GnRH.Uso segun la reivindicacion 1, en el que la hormona es un analogo de GnRH.Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la hormona se administra en un dispositivo de administracion polimerico.Uso segun la reivindicacion 4, en el que la hormona se administra a la cerda 96 horas tras el destete de los lechones.Uso segun la reivindicacion 4 o 5, en el que la cerda se fecunda aproximadamente 28 horas tras administrarse la hormona.Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la hormona se administra por via intravaginal.Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la hormona se administra como una composicion que comprende materiales que forman hidrogel.Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la hormona se administra como una formulacion de liberacion sostenida.Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la composicion comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en acetato-isobutirato de sacarosa y copolfmeros de bloque a base de oxido de etileno y oxido de propileno.Uso segun la reivindicacion 9, en el que la formulacion de liberacion sostenida comprende una resina de intercambio ionico.Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la composicion comprende acetato- isobutirato de sacarosa.Uso segun la reivindicacion 9, en el que la formulacion de liberacion sostenida se administra en un dispositivo de deposito medico.Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el uso induce la fecundidad de la cerda.
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