ES2555968T3

ES2555968T3 - Procedimiento para la producción de derivados de ciclopropano

Info

Publication number: ES2555968T3
Application number: ES09748813.4T
Authority: ES
Inventors: Mehul Thathagar; Peter Poechlauer; Sascha Braune
Original assignee: DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH and Co KG
Current assignee: Patheon Austria GmbH and Co KG
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2009-11-12
Publication date: 2016-01-11
Anticipated expiration: 2029-11-12
Also published as: US20110301359A1; CN102216243B; JP6383975B2; EP2370377A1; JP5657557B2; US8497384B2; CN102216243A; WO2010055106A1; DK2370377T3; JP2017039750A; JP2015017115A; EP2370377B1; JP2012508721A

Abstract

Un proceso para la preparación de un derivado de ciclopropano de Fórmula (I),**Fórmula** por reacción de una olefina de Fórmula (II),**Fórmula** con un carbeno de fórmula: CR1R2, en un recipiente de reacción, opcionalmente en presencia de un disolvente, donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(O)R7 o -NR8 2; R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(O)R9 o -NR10 2, -SR11, -S(O)R11, o -SO2R11, o R3 y R6 se definen como arriba y R4 y R5 forman juntos un anillo, anillo que es carbociclilo, heterociclilo, aromático o heteroaromático; R7 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo, ariloxi, heteroarilo o -NR10 2; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R9 es hidrógeno, hidroxi, alquil-C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo, ariloxi o heteroarilo; R10 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(O)R12; R11 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; y R12 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo o ariloxi, en presencia de cobre metálico u óxido de cobre, en el que el proceso es un proceso continuo.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la produccion de derivados de ciclopropano

La presente invencion se refiere a un proceso para preparar un derivado de ciclopropano mediante la adicion de un carbeno a una olefina, utilizando cobre metalico u oxido de cobre como catalizador.

Los derivados de ciclopropano son intermedios utiles para la produccion de compuestos farmaceuticamente activos. A menudo se preparan mediante la adicion de una resto de carbeno a una olefina en presencia de un catalizador de complejo de un metal de transicion, tal como un complejo de rodio o de paladio. Debido a los costes elevados de metales tales como rodio o paladio, es deseable un proceso alternativo que evite la utilizacion de tales catalizadores.

Adicionalmente, llevar a cabo la reaccion de adicion de carbeno utilizando un catalizador de complejo metalico requiere una etapa de separacion del catalizador del producto, de forma que se pueda reutilizar el catalizador. Es deseable encontrar un catalizador que no requiera una etapa de separacion, de forma que la reaccion se pueda realizar de forma simple y por ello a bajo coste. Esto permitina un proceso continuo eficiente para la produccion del derivado de ciclopropano deseado a utilizar.

La adicion catalftica de carbenos a olefinas esta bien documentada en el estado de la tecnica, por ejemplo por Doyle en Chem. Rev. (1986) 86, 919-39. Los catalizadores de complejos de cobre, plata y oro son analizados por Dfaz- Requejo y Perez en J. Organometallic Chemistry (2005) 690, 5441-50. El uso de catalizadores de rodio y paladio en la ciclopropanacion se menciona en el documento EP0774461A1. Se describen mas catalizadores de complejos de cobre en JACS (1973) 95:10, 3300-3310.

Los carbenos se pueden generar por eliminacion de N2 de diazocompuestos. La smtesis de diazocompuestos esta bien establecida, por ejemplo el diazometano se puede producir a partir de N-metil-N-nitroso-p-toluensulfonamida, y los diazoacetatos se pueden producir por nitrosacion de ester de glicina. En las siguientes referencias se describen reacciones de diazocompuestos: Bruckner, Reaktionsmechanismen, 3 Auflage (2004), Spectrum Akad. Verlag. ISBN 3-8274-1579-9; Greiss, Annalen der Chemie, 1858, 106, 123; y Bollinger, Tuma, L.D. Synlett (1996) 407. Sin embargo, los diazocompuestos son compuestos potencialmente peligrosos; la eliminacion de N2 causa una rapida reaccion, lo que podna generar grandes cantidades de calor y una potencial explosion, por lo que se debe tener un gran cuidado al utilizarlos.

El uso de reactores de flujo continuo es descrito por Wiles y Watts en Eur. J. Org. Chem. (2008) 10, 1655-71.

Sigue existiendo la necesidad de una smtesis de derivados de ciclopropano que sea economica y practica a escala industrial. Tambien existe la necesidad de smtesis de ciclopropanos a partir de materias primas facilmente accesibles con un metodo que sea no solo economico y practico, sino tambien seguro y fiable. Mas aun, existe el proposito de reducir el impacto en el medio ambiente por la produccion a escala industrial de derivados de ciclopropano minimizando la generacion de productos residuales, o la energfa empleada para tratar los productos residuales.

Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que el cobre metalico y el oxido de cobre tienen un efecto catalttico en la adicion de ciertos carbenos a olefinas. Se ha encontrado que el grado de catalisis permite un proceso economicamente favorable comparado con el uso de catalizadores conocidos de complejos de rodio metalico.

De esta forma, la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de un derivado de ciclopropano de Formula (I),

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de Formula (II),

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con un carbeno de formula: CR1R2, en un recipiente de reaccion, opcionalmente en presencia de un disolvente, en la que

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(O)R7 o -NR82;

R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, heterociclilo, -c(o)R9, -NR102, -SR11, -S(O)R11, o -SO2R11, o

R3 y R6 son como se definen anteriormente, y R4 y R5 forman juntos un anillo, anillo que es carbociclilo, heterociclilo, aromatico o heteroaromatico;

R7 es hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo, ariloxi, heteroarilo o -NR102;

R8 es hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo;

R9 es hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo, ariloxi o heteroarilo;

R10 es hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(O)R12;

R11 es hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; y

R12 es hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo o ariloxi,

en presencia de cobre metalico u oxido de cobre, en el que el proceso es un proceso continuo.

Segun se utiliza en el presente documento, alquilo de C1-C6 significa un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 atomos de carbono. Puede ser ramificado o no. Tfpicamente es un grupo alquilo de C1-C4, preferiblemente un grupo alquilo de C1-C2. Ejemplos incluyen metilo etilo, npropilo, ipropilo, nbutilo, sbutilo y ‘butilo. Si no se indica lo contrario, un grupo alquilo puede estar sustituido o no.

Segun se utiliza en el presente documento, alquenilo de C2-C6 significa un grupo alquilo que comprende de 2 a 6 atomos de carbono y al menos un enlace C=C. Puede ser ramificado o no. Tfpicamente es un grupo alquenilo de C2- C4. Ejemplos incluyen etenilo, propenilo y butenilo. Si un grupo alquenilo contiene mas de un enlace C=C, son preferiblemente conjugados. Si no se indica lo contrario, un grupo alquenilo puede estar sustituido o no, pero esta preferiblemente no sustituido.

Segun se utiliza en el presente documento, alcoxi de C1-C6 significa un grupo alquilo de C1-C6 como se define anteriormente, enlazado mediante un atomo de oxfgeno. De forma similar, un grupo alcoxi de C1-C4 significa un grupo alquilo de C1-C4 como se define anteriormente, enlazado mediante un atomo de oxfgeno.

Segun se utiliza en el presente documento, arilo significa un sistema de anillo de hidrocarburo aromatico mono-, bi- o tridclico. Arilo incluye sistemas de anillos condensados en los que un grupo arilo se condensa con un grupo carbociclilo o heterociclilo monodclico. Ejemplos de grupos arilo incluyen los grupos fenilo, naftilo y antracilo. El fenilo es preferido. Excepto que se especifique de otro modo, un grupo arilo puede estar sustituido o no.

Segun se utiliza en el presente documento, ariloxi significa un grupo arilo como se define anteriormente, enlazado mediante un atomo de oxfgeno.

Segun se utiliza en el presente documento, heteroarilo significa un sistema de anillo aromatico mono-, bi- o tridclico en el que al menos un anillo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O, N y S. Heteroarilo incluye sistemas de anillos condensados en los que un grupo heteroarilo se condensa con un grupo carbociclilo o heterociclilo monodclico. Contiene tfpicamente uno o dos heteroatomos, preferiblemente uno, en un anillo aromatico. Preferiblemente es un sistema monodclico. Ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Particularmente preferidos son tienilo y furanilo, mas preferiblemente tienilo. Excepto que se especifique de otro modo, un grupo heteroarilo puede estar sustituido o no, pero esta preferiblemente no sustituido.

Segun se utiliza en el presente documento, un grupo carbociclilo significa un anillo de hidrocarburo no aromatico saturado o insaturado. Tiene tfpicamente de 3 a 7 atomos de carbono. Preferiblemente es un anillo de hidrocarburo saturado (es decir, un grupo cicloalquilo). Preferiblemente tiene 5 o 6 atomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y cicloexilo. Excepto que se especifique de otro modo, un grupo carbociclilo puede estar sustituido o no, pero esta preferiblemente no sustituido.

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Segun se utiliza en el presente documento, heterociclilo significa un anillo no aromatico carbodclico monodclico saturado o insaturado, que tiene tipicamente de 5 a 10 atomos de carbono, en el que uno o mas de los atomos de carbono, por ejemplo 1, 2 o 3, se sustituye por un heteroatomo seleccionado entre N, O o S. Son preferibles grupos heterodclicos saturados. Ejemplos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, dioxolanilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, dioxanilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tioxanilo. Excepto que se especifique de otro modo, un grupo heterociclilo puede estar sustituido o no, pero esta preferiblemente no sustituido.

Segun se utiliza en el presente documento, halogeno significa fluor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente es fluor o cloro, mas preferiblemente cloro.

Un grupo esta sustituido cuando uno o mas atomos de hidrogeno del grupo estan reemplazados por una resto diferente. Si esta sustituido, un grupo lleva tfpicamente uno o dos sustituyentes, preferiblemente uno. Un sustituyente puede no estar a su vez sustituido. Sustituyentes tfpicos son halogenos, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, arilo, ariloxi, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(O)R13 o -NR142, en el que R13 es hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo o ariloxi; y cada R14 es independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo.

Un disolvente se selecciona entre los apropiados para disolver el diazocompuesto y la olefina. El disolvente debe ser inerte en las condiciones de reaccion. De este modo, son preferibles los disolventes saturados. Disolventes particularmente preferidos incluyen dicloroetano y diclorometano. El disolvente tambien podna ser una mezcla de disolventes. Para sustratos dados (diazocompuesto y olefina), el experto puede determinar un disolvente apropiado mediante pruebas rutinarias de su solubilidad e inercia a la reaccion en un disolvente propuesto. Preferiblemente, sin embargo, no se usa disolvente.

Segun se utiliza en el presente documento, cobre metalico significa metal solido que comprende al menos 90% en peso de atomos de Cu(0). Los atomos de Cu(0) se pueden definir como cobre elemental. Preferiblemente, el metal comprende al menos 95% en peso de atomos de Cu(0). Mas preferiblemente, comprende al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o de la forma mas preferible 99,5% en peso de atomos de Cu(0). Preferiblemente, el metal es cobre metalico puro, o al menos sustancialmente puro. Puesto que el cobre metal tiene un efecto catalttico, no se requiere mas catalizador en la reaccion descrita anteriormente. Tfpicamente, en el proceso de la presente invencion no se usa otro catalizador distinto del cobre metal descrito anteriormente.

El cobre metalico puede estar en cualquier forma apropiada, por ejemplo partfculas de cobre metal, un recubrimiento de cobre metal sobre partfculas de sustrato, un recubrimiento de cobre metal en el interior del recipiente de reaccion, o el propio recipiente de reaccion. Los mencionados recubrimientos pueden estar en forma de nanopartfculas.

El cobre metalico se puede aplicar mediante tecnicas conocidas en la bibliograffa. Cuando el interior del recipiente de reaccion esta recubierto de cobre metalico, por ejemplo, se puede verter cobre metalico fundido por el recipiente de reaccion. Cuando el cobre metalico esta presente sobre partfculas de sustrato, el cobre metalico se puede aplicar depositando una sal de cobre, por ejemplo CuCl2, en la superficie del sustrato y reduciendola utilizando, por ejemplo, NaBH4 o hidrogeno a alta temperatura.

Segun se utiliza en el presente documento, oxido de cobre significa CuO o Cu2O solido. Preferiblemente, el oxido de cobre es CuO. El oxido de cobre puede estar en cualquier forma apropiada, por ejemplo partfculas de oxido de cobre, un recubrimiento de oxido de cobre sobre partfculas de sustrato o un recubrimiento de oxido de cobre en el interior del recipiente de reaccion.

El oxido de cobre se puede aplicar mediante tecnicas conocidas en la bibliograffa. Por ejemplo, puesto que el cobre metalico se puede oxidar facilmente en presencia de oxfgeno en el aire o algun otro agente oxidante, el oxido de cobre se puede producir simplemente haciendo fluir un gas que contenga oxfgeno sobre una superficie de cobre metalico. Un ejemplo es hacer pasar aire por un recipiente de reaccion de cobre (o recubierto de cobre). Otro ejemplo es electrodepositar una capa fina de Cu2O sobre cobre metalico por reduccion de lactato de cobre.

Cuando se utilizan partfculas de cobre metalico o de oxido de cobre, o un recubrimiento de cobre metalico o de oxido de cobre sobre partfculas de sustrato, dichas partfculas se pueden mantener en su lugar dentro del recipiente de reaccion mediante una estructura de soporte, por ejemplo una jaula de malla fina. Una ventaja de utilizar partfculas dentro de una estructura de soporte es que la cafda de presion a traves del reactor se aumenta. Esto lleva a una mayor turbulencia en el caudal de la mezcla de reaccion que atraviesa el reactor y a una mejor mezcla de los reactivos.

Se entiende por proceso continuo un proceso en el que el material de partida se puede anadir continuamente a un recipiente de reaccion y el producto es retirado continuamente del recipiente de reaccion. La velocidad de adicion y de extraccion de materiales mantiene el volumen de reaccion en un nivel espedfico. En otras palabras, una reaccion continua es aquella en la que se alcanza un estado estacionario de volumen de reaccion. Por ejemplo, la olefina de

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formula (II) se puede anadir continuamente y el derivado de ciclopropano de formula (I) se puede retirar continuamente del recipiente de reaccion. Un proceso continuo es por tanto distinto de un proceso por lotes. Un proceso continuo implica la introduccion de una o mas corrientes de alimentacion en el recipiente de reaccion, y la retirada de una corriente de producto del recipiente de reaccion. La corriente de producto contiene al menos el producto deseado, por ejemplo, el derivado de ciclopropano de formula (I).

Por recipiente de reaccion se entiende bien un aparato diferenciado o una porcion de un aparato en la que ocurre la reaccion definida.

El carbeno de formula :CR1R2 se genera preferiblemente in situ a partir de un diazocompuesto de formula N2CR1R2, en el que R1 y R2 son como se define mas arriba. En este proceso se genera N2. Por generado in situ se entiende generado en el recipiente de reaccion en el que tiene lugar la adicion del carbeno a la olefina. El material de partida para este proceso es el diazocompuesto, mientras que la especie reactiva es el compuesto de carbeno.

En el estado de la tecnica se ensenan metodos para la smtesis del diazocompuesto de formula N2CR1R2 y de la olefina de formula (II), ya sea directamente o por analogfa con una smtesis descrita directamente.

Tfpicamente R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C6, -C(O)R7 o -NR82. Preferiblemente R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, -C(O)R7 o -NR82. Mas preferiblemente, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, -C(O)R7 o -NR82, siendo R7 hidroxi o alcoxi de C1-C6 (preferiblemente metilo o etilo), y cada R8 es hidrogeno. Cuando uno de los residuos R1 y R2 es -NR8, preferiblemente el otro residuo R1 o R2 es hidrogeno. Son particularmente preferidas las combinaciones: R1 y R2 son cada uno -CO2Me; R1 y R2 son cada uno -CO2Et; R1 es -CO2Me y R2 es H; R1 es -CO2Me y R2 es H; R1 es -NH2 y R2 es H.

^picamente, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo o heterociclilo, o R3 y R6 se definen como arriba y R4 y R5 forman juntos un anillo, anillo que es carbociclilo, heterociclilo, aromatico o heteroaromatico. Preferiblemente, R4 y R5 forman juntos un anillo.

Cuando R4 y R5 forman un anillo, preferiblemente el anillo es aromatico o heteroaromatico. Mas preferiblemente es heteroaromatico; por ejemplo furano o tiofeno; lo mas preferible es que sea tiofeno. Preferiblemente, cuando R4 y R5 forman un anillo, R3 y R6 son cada uno hidrogeno o alquilo de C1-C6, lo mas preferiblemente hidrogeno. Lo mas preferible es que la olefina de Formula (II) sea tiofeno.

Cuando R4 y R5 forman un anillo, tfpicamente, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo o heteroarilo. Preferiblemente R3, R4, R5 y R6 son cada uno hidrogeno alquenilo de C2-C6 o arilo. Mas preferiblemente R3 es hidrogeno, alquenilo de C2-C6 o arilo, y cada uno de R4, R5 y R6 son hidrogeno. Aun mas preferiblemente R3 es hidrogeno, etenilo o fenilo, y cada uno de R4, R5 y R6 son hidrogeno.

R7 es tfpicamente hidroxi, alcoxi de C1-C6 o ariloxi. Preferiblemente R7 es hidroxi o alcoxi de C1-C6. Mas preferiblemente R7 es hidroxi, metoxi o etoxi.

Cada R8 es tfpicamente hidrogeno o alquilo de C1-C6. Preferiblemente al menos un R8 en un atomo de nitrogeno dado es hidrogeno. Mas preferiblemente ambos R8 en un atomo de nitrogeno dado son hidrogeno.

R9 es tfpicamente hidroxi, alcoxi de C1-C6 o ariloxi. Preferiblemente R9 es hidroxi o alcoxi de C1-C6. Mas preferiblemente R9 es hidroxi, metoxi o etoxi.

Cada R10 es tfpicamente hidrogeno o alquilo de C1-C6. Preferiblemente al menos un R10 en un atomo de nitrogeno dado es hidrogeno. Mas preferiblemente ambos R10 en un atomo de nitrogeno dado son hidrogeno.

R11 es tfpicamente hidrogeno, alquilo de C1-C6 o arilo. Preferiblemente R11 es hidrogeno alquilo de C1-C6, por ejemplo metilo o etilo, o fenilo.

R12 es tfpicamente hidroxi, alcoxi de C1-C6 o ariloxi. Preferiblemente R12 es hidroxi o alcoxi de C1-C6. Por ejemplo metoxi o etoxi.

En una realizacion de la presente invencion, para simplificar el presente proceso adicionalmente y asf reducir el costo del proceso, el cobre metalico descrito mas arriba puede formar parte del recipiente de reaccion. Esto evita la necesidad de anadir un material catalizador separado al recipiente de reaccion y de separarlo de la corriente de producto. De este modo, el proceso de la presente invencion tfpicamente se lleva a cabo en un recipiente de reaccion en el que una porcion de la superficie interna del recipiente de reaccion es cobre metalico. Preferiblemente la superficie interna de dicho recipiente de reaccion es sustancialmente, preferiblemente completamente, cobre metalico. Mas preferiblemente dicho recipiente de reaccion es propiamente de cobre metalico. En su forma mas simple el recipiente de reaccion puede ser un tubo de cobre.

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Por una porcion de la superficie interna del recipiente de reaccion se entiende cualquier cantidad. Sin embargo, una cantidad preferida se puede definir por la razon de area superficial por unidad de volumen del area superficial de cobre por unidad de volumen de la mezcla de reaccion en el recipiente de reaccion. En un tubo de diametro interno de D mm esta razon es (Dn)/[(D/2)2n) mm2/mm3. Por ejemplo, en un tubo de 1 mm de diametro interno, la razon es 4 mm2/mm3, o 4000 m2/m3 Tfpicamente el area superficial de cobre por unidad de volumen de mezcla de reaccion en el recipiente de reaccion es de al menos 500 m2/m3

Preferiblemente, es al menos 1000 m2/m3 En realizaciones de la invencion en las que el cobre metalico no necesariamente forma parte de la superficie interna del recipiente de reaccion, el area superficial de cobre por unidad de volumen de mezcla de reaccion en el recipiente de reaccion tambien es tfpicamente al menos 500 m2/m3, preferiblemente al menos 1000 m2/m3

Tal como se menciona mas arriba, la eliminacion de N2 de un diazocompuesto para generar un carbeno puede generar grandes cantidades de calor y una potencial explosion. Los propios carbenos son tambien altamente reactivos, liberando su energfa de reaccion rapidamente y causando un rapido aumento de la temperatura de la mezcla de reaccion. Tal reaccion tiene el potencial de “embalarse”, o de perder selectividad del producto, a no ser que se controle, por ejemplo mediante baja temperatura o baja dilucion del carbeno. Por lo tanto, se debe tener gran cuidado en el manejo de la reaccion de diazocompuestos. En un proceso preferido de la presente invencion, el diazocompuesto se convierte en un carbeno que se anade entonces, sin aislarlo, a una olefina para producir un derivado de ciclopropano. Por tanto, la reaccion de la presente invencion se lleva a cabo preferiblemente en unas condiciones y utilizando un equipamiento que minimizan el riesgo de reaccion “embalada” explosiva. Tfpicamente, la reaccion de la presente invencion se realiza en un recipiente de reaccion, siendo el recipiente de reaccion un microrreactor.

Segun se utiliza en el presente documento, un microrreactor significa un micro o minirreactor. Cada uno de estos solo se diferencia de los reactores de tamano convencional en las dimensiones y construcciones de las estructuras del canal de reaccion.

Segun se utiliza en el presente documento, un microrreactor es un reactor miniaturizado con dimensiones caractensticas (anchura y profundidad del canal, o anchura de placa) en micrometros a milfmetros. Las dimensiones caractensticas son las dimensiones en perpendicular al flujo de la mezcla de reaccion a traves del microrreactor. Tfpicamente las dimensiones caractensticas son 20 mm o menos. Preferiblemente, las dimensiones caractensticas estan entre 0,01 mm y 10 mm; mas preferiblemente entre 0,5 y 2 mm.

Un numero de microrreactores se puede combinar en paralelo para formar un reactor microestructurado. Asf, el volumen disponible para la reaccion depende del diametro y la longitud del microrreactor y, en el caso de utilizar un reactor microestructurado, de la dimension de los canales paralelos y del numero de canales paralelos. El volumen total de un microrreactor o de un reactor microestructurado se situa tfpicamente en el intervalo entre 1 ml a 1 m3, preferiblemente entre 10 ml y 50 litros.

Preferiblemente, un microrreactor se define como un reactor con un canal con diametro hidraulico de 20 mm o menos. El diametro hidraulico Dh se define como 4A/U, donde A es el area de la seccion recta del canal del reactor y U es el penmetro de dicha seccion recta. Mas preferiblemente, el diametro hidraulico esta entre 0,01 mm y 10 mm, aun mas preferiblemente entre 0,5 y 2 mm.

Para un tubo redondo, el diametro hidraulico Dh es igual al diametro del tubo. Para un conducto rectangular, que tiene una seccion recta con forma rectangular, el diametro hidraulico es igual a 4LW/2(L+W), donde L es la longitud de la cara mas larga del rectangulo y W es la anchura del rectangulo. Para el caso especial del conducto cuadrado, el diametro hidraulico Dh es igual a L. Para un conducto anular, el diametro hidraulico es Dh = (4 0,25n(Do2 - Di2))/n(Do-Di) = Do - Di, donde Do es el diametro exterior del anillo y Di es el diametro interior. Sin embargo, se debe notar que la formula general 4A/U, donde A es el area de seccion recta del canal de reaccion y U es el penmetro de dicha seccion recta, permite el calculo del diametro hidraulico de cualquier forma de canal de reaccion.

El microrreactor utilizado en el proceso de la presente invencion es apto para procesos continuos. La configuracion de reaccion a utilizar en el proceso de acuerdo a la invencion comprende un reactor miniaturizado con pasos de corriente discretos para recibir corrientes de alimentacion y para emitir una corriente de producto.

El microrreactor consiste en un dispositivo que permite a los reactivos entrar en el y fluir continuamente a traves de el. Los reactivos se ponen en contacto entre sf en el dispositivo, permitiendo que tenga lugar una reaccion qmmica en un espacio confinado estrecho como un canal o entre dos placas. Una (en el caso de las placas) o dos (en el caso de canales o ranuras) dimensiones del microrreactor se eligen de forma que los tiempos caractensticos para transferencia de calor y/o masa sean muy bajos. Por tanto se pueden manejar altas velocidades de reaccion y transferencia de calor de manera controlada. La transferencia de calor se realiza a un fluido o desde un fluido de transferencia de calor que no entra en contacto con los reactivos ni los productos.

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Un numero de microrreactores se puede combinar en paralelo para formar un reactor microestructurado. Los reactivos entrantes se distribuyen en una multitud de sistemas u otros sistemas de distribucion a los microrreactores individuales. Cada reactor microestructurado puede incluir zonas de mezclado para mezclar los reactivos entrantes y/o el medio de reaccion. Cada reactor microestructurado puede contener zonas de residencia para permitir que el medio de reaccion alcance suficiente conversion. El reactor microestructurado puede construirse con, o contener, un numero de subunidades paralelas (zonas de mezclado con zonas de residencia) en un concepto de multiplicacion para obtener suficiente capacidad de produccion. Un ejemplo es un reactor monolftico multicanal, por ejemplo.

Se han desarrollado microrreactores, micromezcladores, microintercambiadores de calor, por ejemplo en Alemania (es decir: IMM, MAINZ, y Forschungszentrum Karlsruhe) y en los EE.UU. (es decir: MIT y DuPont).

El proceso de la presente invencion se realiza preferiblemente en un reactor multicanal microestructurado, tal como por ejemplo un reactor monolftico, un reactor HEX o un reactor de intercambio de calor de circuito impreso. El diametro hidraulico del canal esta preferiblemente entre 0,01 y 10 mm, mas preferiblemente entre 0,1 y 1 mm. La corriente de ftquido puede ser un sistema monofasico o multifasico. La longitud de los canales depende del tiempo de residencia deseado, que puede variar por ejemplo entre 0,01 segundos y 1000 segundos, y esta preferiblemente entre 1 segundo y 100 segundos.

Preferiblemente la superficie interna del microrreactor es sustancialmente cobre metalico, preferiblemente completamente. Mas preferiblemente, el propio microrreactor es de cobre metalico.

Un microrreactor proporciona una alta capacidad de transferencia de masa y de calor a la reaccion. Realizando el proceso en un microrreactor, se reducen los problemas de seguridad y se minimiza la existencia de condiciones peligrosas. Se elimina el peligro de explosion o al menos los riesgos de explosiones se reducen drasticamente. De hecho, una ventaja de usar un microrreactor es que permite el uso de condiciones mas duras, por ejemplo temperaturas mas altas o concentracion de reactivos mas elevada. Esto aumenta el rendimiento de la reaccion y hace el uso de catalizadores menos eficientes economicamente mas factible que, por ejemplo, los catalizadores de complejos de rodio previamente conocidos mas eficientes.

Una ventaja de que el microrreactor este hecho de cobre es el coste de fabricacion del microrreactor. Tal dispositivo es mas simple, al estar hecho todo el de un solo material. Es mas, el cobre es un material facil de mecanizar y facil de grabar qmmicamente, y por ello el dispositivo se puede fabricar facilmente y a un coste relativamente bajo. Es en sf mismo una materia prima de bajo coste.

Los carbenos son todos especies altamente reactivas, teniendo practicamente todos tiempos de vida inferiores a 1 segundo. La reaccion de un carbeno con una olefina para formar un derivado de ciclopropano ocurre en competicion con la dimerizacion del carbeno, una reaccion secundaria no deseable. Para reducir las posibilidades de dimerizacion del carbeno, convencionalmente la reaccion se lleva a cabo con una baja concentracion del diazocompuesto a partir del que se genera el carbeno. Una concentracion ftpica del diazocompuesto en un disolvente es de 0,5% en peso a 5% en peso, preferiblemente 1% en peso a 2% en peso. En consecuencia se requerina un elevado volumen de disolvente para llevar a cabo la reaccion. En el presente proceso, para evitar gastos excesivos, cuando existe un disolvente, es preferible por tanto reciclar el disolvente. Esto quiere decir separar una porcion del disolvente de la corriente de producto, anadir diazocompuesto al disolvente separado y alimentar el diazocompuesto en disolvente en el recipiente de reaccion, en una corriente de alimentacion. El disolvente se separa del producto ftpicamente destilando mediante metodos conocidos en la tecnica.

Un disolvente apropiado es uno que no interfiere con la reaccion de ciclopropanacion de la presente invencion, por ejemplo un disolvente saturado. La persona con experiencia puede seleccionar disolventes preferidos.

Adicionalmente, para aumentar la tasa de adicion a la olefina y producir un derivado de ciclopropano, es preferible una alta proporcion molar de olefina comparada con el diazocompuesto. En consecuencia, la corriente de producto contendna olefina sin reaccionar. Para evitar el gasto, por las mismas razones que el reciclado de disolvente, se prefiere por tanto reciclar la olefina no reaccionada. Mediante esto se entiende separar la olefina no reaccionada de la corriente de producto y alimentar la olefina sin reaccionar de nuevo en el recipiente de reaccion. La olefina se separa ftpicamente del producto por destilacion mediante metodos conocidos en la tecnica.

Preferiblemente, el diazocompuesto es soluble en la olefina. En tal caso, no es necesario disolvente en la reaccion. La persona experimentada puede determinar mediante experimentos rutinarios si un diazocompuesto dado es soluble en una olefina dada. Un ejemplo es diazoacetato de etilo soluble en tiofeno. Una ventaja de un proceso como este es que no se requiere otro disolvente. Por tanto habra poco o preferiblemente ningun desperdicio de disolvente u olefina de Formula (II), porque se puede reciclar y, como reactivo, se puede hacer reaccionar con carbeno. En otras palabras, preferiblemente no hay disolvente presente.

Segun se ha discutido mas arriba, el diazocompuesto de formula N2CR1R2 puede obtenerse con metodos conocidos en la tecnica. Un peligro asociado a la utilizacion de diazocompuestos en general es que tienen la capacidad potencial de descomponerse, con eliminacion de N2, en una reaccion muy exotermica y explosiva. Por tanto es

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deseable minimizar el almacenamiento y transporte de diazocompuestos. Un metodo de hacer esto es preparando el diazocompuesto inmediatamente antes de requerirlo. En una realizacion de la presente invencion, el propio diazocompuesto se produce en un proceso continuo. Preferiblemente el proceso de la presente invencion comprende las etapas de producir el diazocompuesto de formula N2CR1R2 en un proceso continuo y continuamente con la preparacion del ciclopropano de Formula (I). En otras palabras, hay un proceso continuo desde los reactivos para producir el diazocompuesto al derivado de ciclopropano de Formula (I). Este proceso implica producir un diazocompuesto y hacer reaccionar el diazocompuesto mediante un carbeno con una olefina para producir un derivado de ciclopropano.

La formacion de diazocompuesto implicara tipicamente varios pasos. Un diazocompuesto preferido es el diazoacetato de etileno (N2CHcO2Et). Su preparacion tfpicamente implica i) disolver sal de ester de glicina en agua con tiofeno; ii) anadir NaNO2 en agua, y a continuacion iii) anadir acido sulfurico para efectuar la transferencia diazo. Estas tres etapas se pueden realizar en continuo. El diazoacetato de etileno producido se puede aportar en continuo como corriente alimentada al recipiente de reaccion para la reaccion continua con la olefina de Formula (II).

Las ventajas de utilizar una reaccion totalmente continua son la facilidad de utilizacion, la eficiencia global del proceso y el hecho de que se evita el almacenamiento y el transporte de materiales potencialmente explosivos.

Otra dificultad de la utilizacion de diazocompuestos es que las reacciones utilizadas para su formacion implican tfpicamente una etapa altamente exotermica, por ejemplo la transferencia diazo, reacciones que en recipientes de reaccion convencionales debenan por tanto efectuarse a baja temperatura. Por ejemplo, la smtesis de diazoacetato de etileno por transferencia diazo se efectua convencionalmente a -23°C. Si la transferencia diazo de esta reaccion se efectua en un ambiente que puede operar a mayor temperatura por la rapida transferencia de calor, la velocidad de reaccion se puede aumentar de manera controlada y segura.

Un ambiente que puede disipar rapidamente el calor generado se puede producir mediante un microrreactor. Asf pues, preferiblemente el diazocompuesto de formula N2CR1R2 se produce mediante un proceso que utiliza al menos un microrreactor. Preferiblemente el diazocompuesto de formula N2CR1R2 se produce por un proceso que implica transferencia diazo. Si el diazocompuesto de formula N2CR1R2 se produce por un proceso que implica transferencia diazo, preferiblemente al menos esta etapa se efectua en un microrreactor. Mas preferiblemente, todas las etapas de la smtesis del diazocompuesto se efectuan en un microrreactor, o en una serie de microrreactores.

El microrreactor apropiado para su utilizacion en la produccion del diazocompuesto es como el descrito mas arriba, excepto porque no requiere comprender cobre metalico.

Asf pues, la presente invencion puede efectuarse en una serie de dos o mas microrreactores. Se entendera que el sistema de reaccion alternativamente podna comprender dos o mas reactores microestructurados en continuo, en vez de dos o mas microrreactores en continuo.

En una realizacion, todas las etapas del proceso de la presente invencion se efectuan en una secuencia de microrreactores de forma que el proceso se puede llevar a cabo de forma segura con baja acumulacion del reactivo o de los intermediarios peligrosos. Otra ventaja de tal proceso es la productividad o rendimiento incrementado resultante de la conversion directa de intermediarios inestables.

Tfpicamente, en el proceso de la presente invencion, la adicion de carbeno a olefina se efectua a una temperatura de entre 50°C y 300°C, preferiblemente entre 100°C y 200°C.

Tfpicamente, en el proceso de la presente invencion, la adicion de carbeno a olefina se realiza a una presion de entre la atmosferica y 150 bares, preferiblemente 100 bares.

Tfpicamente, en el proceso de la presente invencion, la reaccion de adicion de carbeno a olefina se efectua con un tiempo de residencia de entre 0,5 segundos y 20 minutos, preferiblemente entre 1 segundo y 10 minutos, mas preferiblemente entre 5 segundos y 5 minutos, aun mas preferiblemente entre 10 segundos y 3 minutos. El tiempo de residencia es el tiempo medio que la mezcla de reaccion permanece en el recipiente de reaccion. Puesto que, en un proceso continuo, la mezcla de reaccion fluye a traves del recipiente de reaccion, este se puede medir como el tiempo que le toma a la mezcla de reaccion pasar a traves del recipiente de reaccion.

Tfpicamente, en el proceso de la presente invencion, la reaccion de adicion de carbeno a olefina se efectua con una concentracion de entre 0,5% en peso y 5% en peso, preferiblemente entre 1% en peso y 2% en peso de diazocompuesto en el disolvente. La concentracion de olefina es tfpicamente superior a la de diazocompuesto, por ejemplo tfpicamente entre 0,5% en peso y 5% en peso, preferiblemente entre 1% en peso y 2% en peso. Preferiblemente la olefina se utiliza en estado puro. Las concentraciones relativas de la olefina y el diazocompuesto se determinaran por la cantidad de cada componente introducida en el reactor en las corrientes de alimentacion. Tfpicamente la relacion molar de olefina de Formula (II) a diazocompuesto de formula N2CR1R2 esta entre 1 y 20, preferiblemente entre 2 y 10, mas preferiblemente entre 3 y 5.

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Una realizacion preferida de la presente invencion es un proceso segun se describe mas arriba, en el que el derivado de ciclopropano de Formula (I) es un derivado de ciclopropano de Formula (I'),

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En el que R1, R3 y R6 son como se describe mas arriba.

Una realizacion particularmente preferida de la invencion es un proceso segun se describe mas arriba, en el que el derivado de ciclopropano de Formula (I) es un derivado de ciclopropano de Formula (la),

imagen4

la olefina de Formula (II) es tiofeno, el carbeno de formula :CR'R2 es etoxicarbonilcarbeno (:CHCO2Et) y el diazocompuesto de formula N2CR1R2 es diazoacetato de etilo (N2CHCO2Et).

El derivado de ciclopropano de Formula (Ia) tiene los estereoisomeros (Ib) a (Ie),

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Los principales estereoisomeros del derivado de ciclopropano de Formula (Ia) producidos por el proceso de la invencion son (Ib) y (Ic).El compuesto (Ib) es especialmente preferido. El derivado de ciclopropano de Formula (Ib) o (Ic) se puede aislar de los otros estereoisomeros producidos de (Ia). El aislamiento se puede efectuar mediante tecnicas convencionales. Una realizacion preferida de la presente invencion es un proceso segun se define mas arriba, que adicionalmente comprende la etapa de aislar un derivado de (Ib),

del derivado de ciclopropano de Formula

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Una realizacion preferida de la presente invencion es un proceso para la preparacion de un derivado de ciclopropano de Formula (Ia),

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por reaccion de tiofeno con :CHCO2Et, generado in situ a partir de diazoacetato de etilo (N2CHCO2Et), en un microrreactor de cobre metalico, en el que el tiofeno actua como disolvente y se recicla; el diazoacetato de etilo se produce en un proceso continuo, utilizando al menos un microrreactor, y en continuo con la preparacion del derivado de ciclopropano de Formula (la). Preferiblemente comprendiendo adicionalmente la etapa de aislar un derivado de ciclopropano de (Ib),

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del derivado de ciclopropano de Formula (Ia).

Aun otra realizacion preferida de la presente invencion es un proceso segun se describe mas arriba, que adicionalmente comprende la reaccion del derivado de ciclopropano de Formula (lb) con un donante de hidroxido para producir un compuesto de Formula (Ill),

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Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invencion y no se pretende que sean limitantes. EJEMPLOS

Ejemplo de preparacion 1 Sintesis de tosilazida

Una disolucion de 35 g (0,5 moles) de azida sodica en 200 ml de agua se puso en un matraz Erlenmeyer de 2 litros y se diluyo con 400 ml de etanol acuoso de 90%. A esta disolucion se anadio bajo agitacion una disolucion templada (45 °C) de 96 g (0,50 moles) de cloruro de p-toluensulfonilo en 1 litro de etanol 99%. Durante la adicion se separo cloruro sodico. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mayor parte del disolvente se elimina a 35 °C (15 mm) con un evaporador rotativo. El residuo se mezclo con 1,2 litros de agua en un embudo de decantacion, y la azida de p-toluensulfonilo oleosa se separo. Este aceite se lavo con dos porciones de agua de 100 ml y se seco con sulfato sodico anhidro. Una filtracion con succion dio 50 g (60% basado en cloruro de p-toluensulfonilo) de azida de p-toluensulfonilo pura incolora que cristalizo completamente a 5°.

Ejemplo de preparacion 2 Sintesis de dimetildiazomalonato

9,9 g (0,075 moles) de dimetilmalonato, 50 ml de acetonitrilo anhidro y 7,6 g (0,075 moles) de trietilamina (p.eb. 88,5-90,5 °C) se anadieron en un matraz de doble camisa de 300 ml con un embudo de adicion, condensador de reflujo y agitacion mecanica (Rushton). La temperatura de la mezcla se ajusto a 20 °C y se anadieron gota a gota 14,8 g (0,075 moles) de azida de p-toluensulfonilo en 50 ml de CH3CN con agitacion vigorosa a lo largo de 15 minutos. La adicion causo que la mezcla de reaccion se calentara a 38-40 °C y que tomara un color amarillo. Tras agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas, el disolvente se evaporo a 35 °C (12mm). El residuo parcialmente cristalino se trituro con 100 ml de eter, y la mezcla, incluyendo el residuo insoluble, se coloco en un embudo de decantacion de 500 ml. La mezcla se lavo sucesivamente con 50 ml de una solucion de hidroxido de

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potasio (2N) y 50 ml de una solucion de hidroxido de potasio (0,5 N). La fase eterea amarilla-anaranjada se seco con sulfato sodico anhidro y el disolvente se evaporo a 35 °C (15 mm) hasta que el residuo alcanzo un peso constante. El diazoester amarillo anaranjado peso 5 g. El producto fue comprobado mediante espectroscop^a 1HNMR y se encontro una pureza de ca. 90%.

Ejemplo de preparacion 3

Sintesis de diazoacetato de etilo (DAE) en microrreactor

Una disolucion al 10% de sal de ester de glicina, una disolucion al 10% de NaNO2 y una disolucion al 5% de H2SO4 se prepararon cada una en agua fna. Primero se mezclaron la disolucion de ester de glicina (10%) y tiofeno en una mezcladora en T de SS316. A esta mezcla bifasica se mezclo NaNO2 (10%) en una segunda mezcladora en T. A esta mezcla se anadio H2SO4 5% en una tercera mezcladora en T. La mezcla de reaccion se hizo entonces pasar a traves de un microrreactor tubular SS316 (acero inoxidable) de 1,27 mm de diametro interno y volumen de 8 ml. La temperatura del microrreactor se fijo en 5 °C utilizando un bano de agua y hielo. Todos los productos qrnmicos se dosificaron utilizando bombas de HPLC. El producto se colecto en una disolucion de NaHCO3 5%. La mezcla de reaccion bifasica con agua y tiofeno se separo y la fase organica se analizo utilizando GC. La proporcion molar NaNO2/sal de ester de glicina fue 1,2. La proporcion molar H2SO4/sal de ester de glicina fue de 0,06. La proporcion en volumen tiofeno/disolucion de glicina fue 3. El tiempo de residencia fue de 1 min. El rendimiento fue del 70%.

Ejemplo comparativo 1

La reaccion de acrilato de butilo y diazomalonato de dietilo se efectuo en un reactor por lotes equipado con un condensador, con una proporcion molar de 10. Se probaron diversas condiciones y los resultados se muestran a continuacion. El analisis se efectuo utilizando GC MS y NMR. (DCE = dicloroetano)

Reac. N°: Catalizador Temp. Disolv. Comentarios

1: 72 - 75 °C DCE Se observo evolucion de N2. Pero muy lenta GC-MS muestra definitivamente presencia de producto secundario pirazolina. Tras aislarlo, la cantidad de producto era mucho menor.

2: Rh2(Oac)4 80 °C DCE Rapida evolucion de N2. Muchos productos secundarios observados en GC-MS

3: Trozo de Cu metalico 90 °C CH3CN Se produce el producto de reaccion ciclopropanico deseado.

4: Rh2(Oac)4 45 °C DCM De nuevo se observan muchos picos en GC-MS

5: Trozo de Cu metalico 110 °C DCE Se produce el producto de reaccion ciclopropanico deseado. No se vio producto secundario de pirazolina en esta reaccion. Conversion observada en torno al 50%.

Ejemplo comparativo 2

Se anadieron 10 mmol de estireno a 1 mmol de diazomalonato de dietilo (DMDE) en dicloroetano (DCE) a 110 °C. Se corto un pequeno trozo de cobre metal de una tubena de cobre y se anadio a la mezcla de reaccion. No se anadio diazomalonato de dietilo gota a gota. El producto deseado se produjo con un buen rendimiento (50%). La HNMR del producto es comparable a la de la muestra comercial aportada por Aldrich. 1H-NMR (CDCh, 300 MHz): 8 = 0,84 (t, 3H, CH3); 1,30 (t, 3H, CH3); 1,71 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 3,22 (m, 1H); 3,83 (m, 2H, CH2) 4,25 (m, 2H, CH2); 7,26 (m, 5H, Phe).

Ejemplo 1

Una disolucion de estireno 50% y una disolucion de DMDE 4% en DCE se mezclaron en la proporcion requerida en una mezcladora en T. Se utilizo como reactor (actua tambien como catalizador) tubena de cobre tipo muelle de 1,65 mm de diametro interno y volumen de 8,6 ml. El reactor se coloco en el bano de aceite y la temperatura se vario entre 120 °C -220 °C.

: Reactor Alimentaciones

N°: Temp. Tiempo de residencia Proporcion Rendimiento

: °C Min Estireno/DMDE %

M1: 160 15.0 14 9.0

M2: 160 10 14 22.6

M3: 160 5 14 15.5

M4: 160 2 14 10.5

M5: 185 15 14 6.5

M6: 185 10 14 18.5

: Reactor Alimentaciones

N°: Temp. Tiempo de residencia Proporcion Rendimiento

: °C Min Estireno/DMDE %

M7: 185 5 14 22.3

M8: 185 2 14 17.9

M9: 185 5 4 3.9

M10: 185 2 4 1.5

M11: 180 5 6 5.3

M12: 180 10 6 5.7

M13: 180 5 2 1.0

M14: 180 2 4 7.4

M15: 180 5 4 12.9

M22: 130 3.0 3 10.0

M23: 150 2.9 3 7.9

M24: 170 2.9 3 12.9

M26: 200 2.9 3 49.6

M27: 200 1.9 3 55.2

M28: 200 1.4 3 50.2

M29: 130 10 5 1.9

M30: 130 5 5 0.0

M31: 160 10 5 66.3

M32: 160 5 5 24.9

M33: 180 10 5 88.8

M34: 180 5 5 79.1

M35: 200 3 5 28.1

M36: 200 5 5 53.2

M37: 170 10 5 58.9

M38: 180 3 5 51.3

M39: 200 2 5 37.3

Ejemplo comparativo 3

Una disolucion de estireno 25% y una disolucion de DMDE 4% se mezclaron entre s^ en la proporcion requerida en 5 una mezcladora en T de acero inoxidable. Se utilizo como reactor tubena de acero inoxidable tipo muelle de 1,27 mm de diametro interno y volumen de 4,28 ml. El reactor se coloco en un bano de aceite y la temperatura se vario entre 160 °C -220 °C.

: Reactor Alimentaciones

N°: Temp. Tiempo de residencia Proporcion Rendimiento

: °C Min Estireno/DMDE %

S1: 160 5.0 5 0

S2: 160 10 5 0

S3: 180 5 5 11.4

S4: 180 10 5 18.5

S5: 200 5 5 19.8

S6: 200 10 5 12.9

S7: 200 3 5 18.9

10 Las reacciones anteriores se repitieron utilizando un reactor de acero inoxidable con un volumen de 8,5 ml.

: Reactor Alimentaciones

N°: Temp. Tiempo de residencia Proporcion Rendimiento

: °C Min Estireno/DMDE %

S8: 160 5 5 0

S9: 180 5 5 11.7

S10: 180 10 5 17.1

S11: 200 10 5 18.5

S12: 200 5 5 21.9

S13: 220 5 5 27.6

Ejemplo 2

15 El procedimiento del Ejemplo 1 se repitio, pero utilizando tolueno como disolvente y la misma tubena de cobre pero

tras un periodo de dos meses sin usarla.

Una disolucion de estireno 25% y una disolucion de DMDE 4% en tolueno se mezclaron entre s^ en la proporcion requerida en una mezcladora en T. La misma tubena de cobre de 1,65 mm de diametro interno y volumen de 8,6 ml 5 se utilizo como reactor segun se ha descrito previamente.

: Reactor Alimentaciones

N°: Temp. Tiempo de residencia Proporcion Rendimiento

: °C Min Estireno/DMDE %

M41: 180 5 5 83.9

M42: 180 3 5 75.0

M43: 180 3 3 60.8

M44: 180 3 1 64.8

M45: 200 3 5 70.0

M46: 200 5 5 64.3

M47: 200 3 3 54.2

M48: 200 3 1 55.1

Por los resultados parece que la tubena de cobre, tras ser utilizada varias veces, todavfa funciona igual que antes.

10 Ejemplo 3

Se repitio el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando tolueno como disolvente. Durante la reaccion, el diazomalonato se descompone y produce N2 gas, que ocupa un cierto volumen del reactor. Consecuentemente el tiempo de residencia (TR) real sera inferior al medido. Partiendo de la concentracion del DMDE y de la presion y 15 temperatura de la reaccion, se calculo el tiempo de residencia real utilizando la ley de los gases ideales (PV=nRT).

TR = 5 y 10 min (calculado TR=4,2 min y TR=8,5 min)

: Proporcion TR=5 TR=10

Temp.: Estireno/DMDE Rendimiento Rendimiento

130: 5 0.0 2

160: 5 25.0 66

180: 5 84.0 88

200: 5 64.0 -

Ejemplo 4

20 Se repitio el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando tolueno como disolvente. El tiempo de residencia actual se calculo como en el Ejemplo 3.


: Proporcion T=180°C T=200°C TR calculado

Temp.: TR Estireno/DMDE Rendimiento Rendimiento -

180: 10 5 88.0 - 8.4

180: 5 5 85.0 64 4.2

180: 3 5 70.0 54 2.5

Ejemplo 5 25

Se repitio el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando tolueno como disolvente. El tiempo de residencia actual se calculo como en el Ejemplo 3.


: Proporcion T=180°C T=200°C

Temp.: TR Estireno/DMDE Rendimiento Rendimiento

180: 3 5 75.0 70

180: 3 3 60.0 54

180: 3 1 58.0 55

30 Ejemplo 6

Se preparo una disolucion de diazoacetato de etilo (DAE; 1% en peso) en tiofeno. La disolucion se mezclo removiendo un tiempo o agitando. La disolucion se bombeo utilizando bombas de HPLC a una tubena de cobre tipo muelle de 1,65 mm de diametro interno con 4 ml de volumen puesta en un bano de aceite a cierta temperatura. El 35 tiempo de residencia de la reaccion se controlo ajustando el caudal. Despues de pasar la mezcla de reaccion a traves del reactor, paso a traves de tubena de acero inoxidable para enfriado. Se utilizo un dispositivo de control de

presion para mantener una presion de 25 bares en el reactor. Se colectaron muestras en una botella de vidrio y se analizaron por GC.

Temp: Tiempo de residencia Dfmeros % Rendimiento de ciclopropilo

°C: Min %

140: 4 7.4 19.2

150: 4 7.5 23.3

150: 4 8.2 24.5

160: 4 8.6 26.9

160: 3 7.8 25.6

160: 2 7.0 25.6

170: 2 6.5 24.3

170: 1 6.7 25.2

180: 1 7.0 26.4

180: 2 6.2 24.6

200: 0.8 9.0 18.2

200: 1.0 10.9 19.8

200: 1.0 11.1 18.2

5 Ejemplo 7

Se repitio el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando tubena de cobre de volumen 8,5 ml.

Temp: Tiempo de residencia Conversion de DAE Dfmeros % Rendimiento de ciclopropilo

°C: min % %

110: 11 84.2 4.2 20

100: 17 86.8 8.9 19

100: 11 82.9 10.3 19

100: 9 81.3 10.9 20

100: 7 77.5 11.8 21

130: 9 92.8 11.4 24

80: 2 9.8 0.0 2

80: 4 41.3 5.8 9

80: 9 62.7 8.1 13

80: 11 68.6 8.8 15

110: 4 75.0 8.7 18

110: 9 89.7 10.0 22

10 Ejemplo comparativo 4

Los siguientes catalizadores se anadieron a 3 ml de tiofeno en un matraz de fondo redondo colocado en un bano de aceite a las siguientes temperaturas. Una disolucion de 1 mmol de DAE en 2 ml de tiofeno se anadio gota a gota a lo largo de 1 hora en el matraz con el catalizador mientras se agitaba (ver tabla mas abajo). Una muestra se tomo 15 entonces y se analizo mediante GC.

Catalizador: Cat. Tiempo Temp. Conversion de DAE Ciclopropilo

: mol % h °C % %

Rh(OAc)2: 0.5 3 45 100 59

Complejo Ru(II): 1 5 80 65 11

Cu metalico: 6 80 46 7

Ejemplo 8

20 Se preparo una disolucion de diazoacetato de etilo (DAE) en tiofeno. La disolucion se mezclo bien removiendo un tiempo o agitando. La disolucion se bombeo utilizando bombas de HPLC a un reactor de tubo relleno con un diametro interno de 2,1 mm y una longitud de 25 cm, que contema partfculas de cobre con un diametro medio de 250 pm. El reactor de tubo relleno se puso en un bano de aceite a cierta temperatura. El tiempo de residencia de la reaccion se controlo ajustando el caudal. Despues de pasar la mezcla de reaccion a traves del reactor, paso a traves 25 de tubena de acero inoxidable para enfriado. Se utilizo un dispositivo de control de presion para mantener una presion de 25 bares en el reactor. Se colectaron muestras en una botella de vidrio y se analizaron por cromatograffa de gases.

Disolucion de DAE 0,5% en peso usada:

5

10

15

20

25

Temp: Tiempo de Res. DAE Conversion DAE Dfmeros Rendimiento de ciclopropilo

°C: Seg ml/min % % %

185: 10.2 5 97.5 4.05 29.56

185: 13.2 4 99.7 3.29 29.80

185: 17.4 3 100.0 3.30 29.11

185: 25.8 2 100.0 3.28 28.97

185: 30 1.72 100.0 3.29 28.78

185: 60 0.866 100.0 3.19 29.72

Disolucion de DAE 2% en peso usada:

Temp: Tiempo de Res. DAE Conversion DAE Dfmeros Rendimiento de ciclopropilo

°C: Seg ml/min % % %

185: 17.32 3 98.87 15.62 27.17

185: 5.20 10 93.81 15.53 28.68

185: 6.50 8 96.03 15.06 27.64

185: 8.66 6 98.59 15.16 27.62

Ejemplo 9

Se repitio el metodo del ejemplo 8 utilizando una disolucion de 5% en peso de DAE y una mezcla de 3,5% de partfculas de cobre con un diametro medio de 150 pm con AhO3 (un material inerte) con un diametro medio de 300 pm.

Temp: Tiempo de Res. DAE Conversion DAE Dfmeros Rendimiento de ciclopropilo

°C: Seg ml/min % % %

160: 1.00 0.866 100 1.9 20.8

160: 0.67 1.29 98 2.1 28.9

160: 0.50 1.72 93 2.1 27.0

175: 1.00 0.866 100 3.6 16.5

175: 0.67 1.29 100 2.2 29.7

175: 0.30 2.88 97 2.2 31.5

175: 0.26 3.31 96 2.1 30.9

180: 0.20 4.33 94 2.1 30.8

180: 0.50 1.72 100 2.2 30.7

180: 0.40 2.165 100 2.2 31.9

Ejemplo 10

Se repitio el metodo del ejemplo 8 utilizando una disolucion de 2% en peso de DAE y una mezcla de 3,5% de partfculas de CuO con un diametro de entre 50 y 150 pm con A^O3 (un material inerte) con un diametro medio de 300 pm.

Temp: Tiempo de Res. Conversion DAE Dfmeros Rendimiento de ciclopropilo

°C: Seg % % %

190: 1.66 80.13 9.35 17.82

190: 2.08 83.00 9.98 18.85

190: 2.77 90.68 10.19 20.74

190: 4.16 97.13 10.27 22.39

190: 8.31 99.68 10.26 22.35

Ejemplo comparativo 5

Se repitio el metodo del Ejemplo 9, pero en ausencia de partfculas de cobre. El producto ciclopropil deseado no se produjo; solo se observaron dfmeros.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparacion de un derivado de ciclopropano de Formula (I),

imagen1

por reaccion de una olefina de Formula (II),

imagen2

con un carbeno de formula: CR1R2, en un recipiente de reaccion, opcionalmente en presencia de un disolvente, donde

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(O)R7 o -NR82;

R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(O)R9 o -NR2, -SR11, -S(O)R11, o -SO2R11, o

R3 y R6 se definen como arriba y R4 y R5 forman juntos un anillo, anillo que es carbociclilo, heterociclilo, aromatico o heteroaromatico;

R7 es hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo, ariloxi, heteroarilo o -NR102;

R8 es hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo;

R9 es hidrogeno, hidroxi, alquil-C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo, ariloxi o heteroarilo;

R10 es hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(O)R12;

R11 es hidrogeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; y

R12 es hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, arilo o ariloxi,

en presencia de cobre metalico u oxido de cobre, en el que el proceso es un proceso continuo.
2. Un proceso segun la reivindicacion 1, en el que una porcion de la superficie interna del recipiente de reaccion es cobre metalico.
3. Un proceso segun las reivindicaciones 1 y 2, en el que el recipiente de reaccion es un microrreactor.
4. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que un disolvente esta presente y dicho

disolvente se recicla.
5. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que no hay disolvente.
6. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la olefina de Formula (II) sin

reaccionar se recicla.
7. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende generar el carbeno in situ a partir de un diazocompuesto de formula N2CR1R2, en el que R1 y R2 son segun se define en la reivindicacion 1.
8. Un proceso segun la reivindicacion 7, que comprende adicionalmente la etapa de producir el

5

10

15

20

25

30

35

diazocompuesto de formula N2CR1R2, en un proceso continuo, y continuamente con la preparacion del derivado de ciclopropano de Formula (I).
9. Un proceso segun la reivindicacion 8, en el que el diazocompuesto de formula N2CR1R2 se produce en un proceso que utiliza al menos un microrreactor.
10. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el derivado de ciclopropano de Formula (I) es un derivado de ciclopropano de Formula (I'),

imagen3

siendo R1, R3 y R6 segun se definen en la reivindicacion 1.
11. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el derivado de ciclopropano de Formula (I) es un derivado de ciclopropano de Formula (la),

imagen4

la olefina de Formula (II) es tiofeno, el carbeno de formula :CR1R2 es etoxicarbonilcarbeno (:CHCO2Et) y el diazocompuesto de formula N2CR1R2 es diazoacetato de etilo (N2CHCO2Et).
12. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que adicionalmente comprende la etapa de aislar un derivado de ciclopropano de Formula (Ib),

imagen5

del derivado de ciclopropano de Formula (Ia).
13. Un proceso para la preparacion de un derivado de ciclopropano de Formula (Ia),

imagen6

por reaccion de tiofeno con :CHCO2Et, generado in situ a partir de diazoacetato de etilo (N2CHCO2Et), en un microrreactor de cobre metalico, en el que el tiofeno se recicla; el diazoacetato de etilo se produce en un proceso continuo, utilizando al menos un microrreactor, y en continuo con la preparacion del derivado de ciclopropano de Formula (Ia).
14. Un proceso segun la reivindicacion 13, que adicionalmente comprende la etapa de aislar un derivado de ciclopropano de Formula (Ib),

imagen7

del derivado de ciclopropano de Formula (la).

5
15. Un proceso segun la reivindicacion 12 o la reivindicacion 14, que adicionalmente comprende la reaccion del derivado de ciclopropano de Formula (Ib), con un dador de hidroxido para producir un compuesto de formula (III),

imagen8