ES2556229T3 - Aerosoles para suministro sinunasal de fármacos - Google Patents

Abstract

Un método para producir un aerosol farmacéutico para el suministro de un compuesto activo a la mucosa de la nariz, al complejo osteomeatal o a un seno paranasal, comprendiendo dicho aerosol una fase líquida dispersada una fase gaseosa continua, comprendiendo dicho método: (a) proporcionar un generador de aerosol adaptado para emitir un aerosol a un caudal efectivo menor que 5 litros/min; (b) proporcionar medios para efectuar una pulsación de presión de un aerosol que tenga una frecuencia en el intervalo de 10 hasta 90 Hz; (c) proporcionar una composición líquida que comprenda dicho compuesto activo, en donde una dosis unitaria del compuesto activo está comprendida en un volumen menor que 5 ml de dicha composición líquida; y (d) hacer funcionar de forma simultánea dicho generador de aerosol para nebulizar dicha composición líquida como un aerosol a un caudal efectivo menor que 5 litros/min y hacer funcionar dichos medios para efectuar una pulsación de presión del aerosol a una frecuencia en el intervalo de 10 hasta 90 Hz, en el que el caudal efectivo es el caudal del aerosol a medida que penetra en el sistema respiratorio del paciente.

Description

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proporcionar un flujo de aerosol efectivo bajo menor que aproximadamente 5 litros por minuto. Tomando como base el principio de generación de aerosol, éstos requieren un suministro de aire o gas que debe estar por encima de un cierto valor umbral operativo. Típicamente, este flujo es suministrado mediante un compresor. En la técnica anterior, una vibración de presión se sobrepone sobre el flujo de aerosol principal emitido desde un nebulizador de chorro a través de una corriente vibratoria de aire la cual también tiene un flujo neto positivo con el fin de evitar que el aerosol sea succionado dentro del tubo a través del cual se transmiten las vibraciones. El flujo de aire neto, el cual puede estar en la región de 2 litros por minuto, se añade al caudal del aerosol principal para obtener una estimación del flujo de aerosol efectivo tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, el caudal de aerosol efectivo generado por la combinación de nebulizador a chorro y compresor PARI Sinus™ es de aproximadamente 7 litros por minuto. (A. Boehm et al.: Investigating drug delivery to the sinuses: An in vitro deposition study using a nasal cast model. Proceeding Respiratory Drug Delivery IX, 2004, págs. 601-604).

En realizaciones adicionales de la presente invención, el flujo de aerosol efectivo se selecciona para que no sea mayor que 4.5 litros por minuto, y no mayor que 3 litros por minuto, respectivamente. Además, el flujo de aire efectivo puede estar en la región de 0,5 hasta 4.5 litros por minuto, o desde 0,8 hasta 4.5 litros por minuto, o desde 0,8 hasta aproximadamente 3 litros por minuto tal como 1, 2, 3 ó 4 litros por minuto. Los aerosoles que exhiben dichos caudales efectivos bajos pueden ser producidos por nebulizadores que no requieren una corriente de aire o gas para nebulizar un líquido. Por ejemplo, los nebulizadores ultrasónicos y los nebulizadores de membrana vibratoria electrónicos son dispositivos apropiados para llevar a cabo la invención.

En una realización particular, el aerosol se proporciona de tal manera que el flujo de aerosol efectivo no sea constante. Flujo de aerosol no constante, tal como flujo de aerosol intermitente, es un medio alternativo para reconciliar la necesidad de suministrar una medicina en forma de aerosol a un sitio objetivo, p. ej., la mucosa de la región sinunasal, cuyo suministro requiere inherentemente un cierto flujo de aerosol, con la necesidad de un largo tiempo de retención de aerosol una vez que éste llega al sistema respiratorio superior para permitir su entrada al interior de los senos nasales y su deposición en el tejido objetivo. De acuerdo con esta realización, el aerosol se suministra a una primera velocidad de flujo efectivo que es mayor que cero durante un primer periodo de tiempo, seguido por un periodo de tiempo en el cual se utiliza un segundo caudal, segundo caudal que es sustancialmente menor que el primer caudal, o incluso aproximadamente cero (es decir, sin flujo alguno). En este contexto, las expresiones "primer" y "segundo" caudal solamente significa que los caudales se seleccionan de manera independiente y, por lo tanto, pueden diferir uno de otro, pero éstos no especifican necesariamente una secuencia; naturalmente, es posible que la fase inicial de proporcionar el aerosol sea una fase de flujo bajo, seguido por una fase de flujo más alto. Se prefiere, sin embargo, que una fase de flujo bajo o igual a cero típicamente siga a una fase de flujo más alto.

Por ejemplo, el flujo de aerosol se puede proporcionar de una forma intermitente, en la cual las fases de flujo de aerosol son interrumpidas por fases de flujo de aerosol muy bajas o incluso ausentes. De acuerdo con la presente invención, se requiere que por lo menos las fases de flujo bajo exhiban un caudal efectivo como se especificó anteriormente en esta memoria, es decir, de menos de 5 litros por minuto, y en particular menos de 4,5 litros por minuto, tal como el intervalo de 0,5 hasta 4,5 litros por minuto, o desde 0,8 hasta 4,5 litros por minuto, o desde 0,8 hasta 3 litros por minuto tal como 1, 2, 3 ó 4 litros por minuto. Por otro lado, las fases de flujo de aerosol (mayores) pueden exhibir opcionalmente cualquier caudal de aerosol efectivo útil; incluso son posibles caudales efectivos mayores que 5 litros por minuto. En muchos casos, sin embargo, puede ser suficiente también un caudal sustancialmente más pequeño. En una realización particular, el aerosol presenta fases alternantes de flujo de aerosol efectivo sustancialmente ausente y de flujo de aerosol efectivo de 1 hasta 10 litros por minuto.

En el caso de flujo de aerosol no constante, la duración de las fases de flujo de aerosol (más alto) y de flujo de aerosol bajo o ausente, respectivamente, se puede seleccionar de manera independiente. La fase de flujo de aerosol (más alto) puede tener una duración que asegure que la región sinunasal, la cual típicamente tiene un volumen de 15 a 30 ml en adultos, se llene con otra porción del aerosol después de cada una de las fases o intervalos de flujo de aerosol. Para lograr esto, la duración de la fase se puede ajustar tomando en consideración el caudal efectivo durante esta fase. Por ejemplo, si el caudal efectivo es de 5 litros por minuto, se transportan 25 ml de aerosol en el espacio de aproximadamente 0,3 segundos. Por otro lado, si el caudal efectivo es de 0,5 litros por minuto, esto podría durar aproximadamente 3 segundos. Desde luego, también es posible transportar más o menos aerosol que 15 a 30 ml dentro del curso de una fase de flujo.

La duración de la fase de flujo de aerosol más bajo o ausente puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1 milisegundo hasta aproximadamente 10 segundos, o desde aproximadamente 10 milisegundos hasta aproximadamente 3 segundos. En realizaciones adicionales, la duración es de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 2 segundos, o desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 2 segundos. La duración puede ser la misma que la de la fase de flujo de aerosol (más alto), o más corta o más larga. En una realización

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de etanol, glicerol, propilenglicol o polietilenglicol como un disolvente no acuoso. De acuerdo con las realizaciones actualmente más preferidas, sin embargo, la composición está sustancialmente libre de estos disolventes, y en particular de glicerol, propilenglicol o polietilenglicol.

Con el fin de proporcionar un aerosol bien tolerado, la preparación se debe ajustar hasta un valor de pH euhídrico. El término "euhídrico" ya implica que podría haber de nuevo una divergencia entre los requerimientos farmacéuticos y fisiológicos de modo que se debe encontrar un compromiso el cual, por ejemplo, garantice que la preparación es, desde un punto de vista económico, lo suficientemente estable durante el almacenamiento pero, por otro lado, sea bastante bien tolerado. De preferencia, el valor del pH está en la región de ligeramente ácida a neutra, es decir, en el intervalo de valores de pH de aproximadamente 3,5 a 8,5. Se debe señalar que se pueden tolerar mejor desviaciones hacia un entorno débilmente ácido que desplazamientos del valor de pH a la región alcalina. Es particularmente preferido un valor de pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 hasta aproximadamente 7,5.

Para ajustar y, opcionalmente, tamponar el valor de pH, se pueden utilizar ácidos, bases, sales y combinaciones de éstos fisiológicamente aceptables. Excipientes apropiados para disminuir el valor de pH o como componentes de carácter ácido de un sistema tampón son ácidos minerales fuertes, en particular, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico. Además de ello, se pueden utilizar ácidos inorgánicos y orgánicos de fuerza media así como sales de carácter ácido, por ejemplo, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, metionina, hidrógenofosfatos de carácter ácido con sodio o potasio, ácido láctico, ácido glucurónico, etc. Sin embargo, el ácido sulfúrico y ácido clorhídrico son los más preferidos. Son apropiados para elevar el valor de pH o como componente básico para sistemas tampón, en particular, bases minerales tales como hidróxido de sodio u otros hidróxidos y óxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como, en particular, hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio, hidróxido de amonio, y sales de amonio de carácter básico tales como acetato de amonio, así como aminoácidos de carácter básico tales como lisina, carbonatos tales como carbonato de sodio o magnesio, hidrógeno-carbonato de sodio, citratos tales como citrato de sodio etc.

En una de las realizaciones preferidas, la composición líquida contiene un sistema tampón que consiste en dos componentes, y uno de los sistemas tampón preferidos contiene ácido cítrico y citrato de sodio. No obstante, también son apropiados otros sistemas tampón.

No principalmente por razones fisiológicas, sino por razones farmacéuticas, podría ser necesaria la incorporación de uno o más excipientes para lograr la estabilización química. Esto depende principalmente del tipo del agente activo contenido en el mismo. Las reacciones de degradación más comunes de los agentes activos químicamente definidos en preparaciones acuosas comprenden, en particular reacciones de hidrólisis, las cuales pueden estar limitadas, principalmente, por ajustes de pH óptimos, así como reacciones de oxidación. Ejemplos de agentes activos que pueden ser objeto de un ataque oxidativo son aquellos agentes que tienen grupos olefínicos, aldehído, hidroxilo primario o secundario, éter, tioéter, enodiol, ceto o amino. Por lo tanto en el caso de dichos agentes activos sensibles a la oxidación, podría ser aconsejable o necesaria la adición de un antioxidante, opcionalmente en combinación con un sinérgida

Los antioxidantes son sustancias naturales o sintéticas que previenen o interrumpen la oxidación de los agentes activos. Estos son principalmente coadyuvantes que se pueden oxidar por sí mismos o que pueden actuar como agentes reductores tales como, por ejemplo, acetato de tocoferol, glutatión reducido, catalasa, peróxido dismutasa, butil-hidroxianisol (BHA). Sustancias sinérgicas son, por ejemplo, aquellas que no actúan directamente como reaccionantes en procesos de oxidación, sino que contrarrestan la oxidación mediante un mecanismo indirecto tal como la formación de complejos de iones de metales que actúan catalíticamente en la oxidación, lo cual es el caso, por ejemplo, para derivados de EDTA (EDTA: ácido etilendiamintetraacético). Antioxidantes apropiados adicionales son ácido ascórbico, ascorbato de sodio, y otras sales y ésteres de ácido ascórbico (por ejemplo, palmitato de ascorbilo), ácido fumárico y sus sales, ácido málico y sus sales, butil-hidroxi-anisol, galato de propilo, así como sulfitos tales como metabisulfito de sodio. Aparte de EDTA y sus sales, también pueden actuar como agentes quelantes ácido cítrico y citratos, ácido málico y sus sales y maltol (3-hidroxi-2-metil-4H-piran-4-ona).

En una de las realizaciones, la composición contiene por lo menos un antioxidante. En una realización adicional, contiene tanto un antioxidante como un agente quelante. La combinación de un derivado de vitamina E, en particular, acetato de vitamina E, con un derivado de EDTA, en particular, sal disódica de EDTA, es particularmente preferida. En el caso de determinados agentes activos, esta combinación ha demostrado ser particularmente ventajosa para obtener estabilidad química y durabilidad de la composición elevadas. En particular, en combinación con el agente activo budesonida, se prefiere esta combinación de excipientes.

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Para obtener el aerosol de la invención, el cual es apropiado para suministro nasal, seno paranasal o sinunasal, la tensión superficial de la composición de la invención de preferencia se debería ajustar al intervalo de aproximadamente 25 a 80 mN/m, y de preferencia al intervalo de aproximadamente 30 a 75 mN/m. En este contexto, se debe tomar en consideración que, en la parte más baja de este intervalo, se puede esperar una capacidad particularmente adecuada de diseminación de la preparación sobre las membranas mucosas, pero que la calidad del aerosol y la eficiencia de la nebulización se pueden ver afectadas de manera adversa.

Por otro lado si se incorpora un agente tensioactivo con el fin de solubilizar coloidalmente un agente activo muy poco soluble, puede ser muy difícil evitar que la tensión superficial se reduzca en forma bastante acusada por debajo de la del agua o de la disolución tampón fisiológica. Por lo tanto, en cada caso se tiene que encontrar un compromiso dependiendo del compuesto activo y de la aplicación pretendida.

Los autores de la invención han descubierto que, contrariamente a los descubrimientos de la técnica anterior tal como el documento WO 01/02024, no es necesaria una tensión superficial que sea menor que la del agua o de las soluciones tampón acuosas para la deposición de aerosol sinunasal. De hecho, los autores de la presente invención han descubierto que se pueden suministrar de manera efectiva composiciones líquidas que tengan una tensión superficial relativamente alta a las superficies de las mucosas en la cavidad nasal y de los senos paranasales si se observan las enseñanzas de la presente invención. Una presión superficial baja puede ser inevitable si se incorpora un medicamento o excipiente tensioactivo en las composiciones líquidas que se convierten en aerosol, pero si no se requiere agente tensioactivo alguno y si el fármaco por sí mismo no conduce a una reducción marcada de tensión superficial, se prefiere, de acuerdo con la presente invención, que la tensión superficial se seleccione en la región de aproximadamente 65 hasta aproximadamente 80 mN/m tal como en el intervalo de aproximadamente 70 mN/m.

La viscosidad dinámica también tiene influencia sobre la distribución de tamaño de partícula del aerosol formado mediante nebulización y sobre la eficiencia de la nebulización. Ésta se debería ajustar preferiblemente hasta un intervalo de aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 3 mPas. De acuerdo con otra realización, la viscosidad dinámica está en el intervalo de aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 2,5 mPas, o en el intervalo de aproximadamente 1,2 hasta aproximadamente 2,0 mPas.

El compuesto activo comprendido en el aerosol de la invención es típicamente una sustancia farmacológica que es útil para la prevención, gestión o tratamiento de cualquier enfermedad, síntoma o afección que afecte a la nariz, los senos nasales y/o el complejo osteomeatal tal como sinusitis aguda y crónica, tal como sinusitis alérgica, sinusitis estacional, sinusitis bacteriana, sinusitis fúngica, sinusitis viral, sinusitis frontal, sinusitis maxilar, sinusitis del esfenoide, sinusitis del etmoides, sinusitis de vacío; rinitis aguda y crónica tal como rinitis alérgica, rinitis estacional, rinitis bacteriana, rinitis fúngica, rinitis viral, rinitis atrófica, rinitis vasomotora; cualquier combinación de rinitis y sinusitis (es decir, rinosinusitis); pólipos nasales, furúnculos nasales, epistaxis, lesiones de la mucosa nasal o sinunasal tal como después de lesión o cirugía; y síndrome de nariz reseca; afecciones nasales o sinunasales provocadas por enfermedades del tracto respiratorio inferior tales como asma y fibrosis quística. De manera alternativa, esta sustancia puede ser una vacuna, un antígeno tal como un anticuerpo o un ácido nucleico tal como un gen.

Entre los compuestos activos que pueden ser útiles para cumplir uno de estos propósitos se encuentran, por ejemplo, sustancias seleccionadas del grupo que consiste en compuestos anti-inflamatorios, glucocorticoides, fármacos anti-alérgicos, antioxidantes, vitaminas, antagonistas de leucotrieno, agentes anti-infecciosos, antibióticos, antifúngicos, antivirales, mucolíticos, descongestionantes, antisépticos, citostáticos, inmunomoduladores, vacunas, agentes para la cicatrización de heridas, anestésicos locales, oligonucleótidos, péptidos, proteínas y extractos vegetales.

Ejemplos de compuestos anti-inflamatorios potencialmente útiles son glucocorticoides y agentes anti-inflamatorios no esteroides tales como betametasona, beclometasona, budesonida, ciclesonida, dexametasona, desoximetasona, acetonido de fluoconolona, flucinonida, flunisolida, fluticasona, icometasona, rofleponida, acetonido de triamcinolona, fluocortina butilo, hidrocortisona, hidroxicortisona-17-butirato, prednicarbato, aceponato de 6-metilprednisolona, furoato de mometasona, dehidroepiandrosterona-sulfato (DHEAS), elastano, prostaglandina, leucotrieno, antagonistas de bradiquinina, fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) tales como ibuprofeno incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros, estereoisómeros, diastereómeros, epímeros, solvatos u otros hidratos, profármacos, derivados, farmacéuticamente aceptables, o cualesquiera otras formas físicas o químicas de compuestos activos que comprenden los restos activos respectivos.

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-antivirales, incluyendo aciclovir, ganciclovir, birivudin, valaciclovir, zidovudina, didanosina, tiacitidina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, ribavirina, nevirapirina, delaviridina, trifluridina, ritonavir, saquinavir, indinavir, foscarnet, amantadina, podofilotoxina, vidarabina, tromantadina e inhibidores de proteinasa;

-antisépticos, incluyendo derivados de acridina, yodo-povidona, benzoatos, rivanol, clorhexidina, compuestos de amonio cuaternario, cetrimidas, bifenilol, clorofeno y octenidina;

-extractos o ingredientes vegetales tales como extractos vegetales de manzanilla, hamamelis, echinacea, caléndula, tomillo, papaína, pelargonio, pinos, aceites esenciales, mirtol, pineno, limoneno, cineol, timol, mentol, alcanfor, tanino, alfa-hederina, bisabolol, licopodina, vitaferol;

-compuestos para la cicatrización de heridas, incluyendo dexpantenol, alantoína, vitaminas, ácido hialurónico, alfaantitripsina, sales/compuestos de zinc inorgánicos y orgánicos, sales de bismuto y selenio;

-interferones (alfa, beta, gamma), factores de necrosis tumoral, citoquinas, interleuquinas;

-inmunoduladores, incluyendo metotrexato, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, rapamicina, mofetil; mofetil-micofenolato;

citostáticos e inhibidores de metástasis;

-agentes alquilantes tales como nimustina, melfanlano, carmustina, lomustina, ciclofosfosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, busulfano, treosulfano, prednimustina, tiotepa;

-antimetabolitos, p. ej., citarabina, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina;

-alcaloides tales como vinblastina, vincristina, vindesina;

-antibióticos, tales como alcarubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina;

-complejos de elementos del grupo de transición (p. ej. Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Pt) tales como carboplatino, cisplatino y compuestos de tipo metaloceno tales como dicloruro de titanoceno;

-amsacrina, dacarbazina, estramustina, etopósido, beraprost, hidroxicarbamida, mitoxantrona, procarbazina, temipósido;

-paclitaxel, iressa, zactima, inhibidores de la enzima poli-ADP-ribosa-polimerasa (PRAP), banoxantrona, gemcitabina, pemetrexed, bevacizumab, ranibizumab.

Ejemplos de mucolíticos potencialmente útiles son DNasa, agonistas de P2Y2 (denufosol), fármacos que afectan a la permeación de cloruro y sodio tales como metansulfonato de N-(3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carbonil)-N’-{4-[4(2,3-dihidroxipropoxi)-fenil]butil}guanidina (PARION 552-02), heparinoides, guaifenesina, acetilcisteína, carbocisteína, ambroxol, bromhexina, tiloxapol, lecitinas, mirtol y proteínas tensioactivas recombinantes.

Ejemplos de vasoconstrictores y descongestionantes potencialmente útiles que pueden ser útiles para reducir la hinchazón de la mucosa son fenilefrina, nafazolina, tramazolina, tetrizolina, oximetazolina, fenoxazolina, xilometazolina, epinefrina, isoprenalina, hexoprenalina y efedrina.

Ejemplos de agentes anestésicos locales potencialmente útiles incluyen benzocaína, tetracaína, procaína, lidocaína y bupivacaína.

Ejemplos de agentes antialérgicos potencialmente útiles incluyen los glucocorticoides antes mencionados, cromolin sódico, nedocromil, cetrizina, loratidina, montelukast, roflumilast, ziluton, omalizumab, heparinoides y otros antihistamínicos, incluyendo azelastina, cetirizina, desloratadina, ebastina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina.

Los oligonucleótidos anti-sentido son cadenas sintéticas cortas de ADN (o análogos) que son complementarias o anti-sentido para una secuencia objetivo (ADN, ARN) diseñadas para detener un evento biológico tal como transcripción, traducción o corte y empalme. La inhibición resultante de la expresión del gen hace que los

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una pequeña cantidad de líquido.

Aunque puede ser difícil formular dichos compuestos como composiciones líquidas que puedan ser convertidas en aerosol para suministro nasal y/o a los senos nasales, el problema se puede superar utilizando nanopartículas de fármaco, combinando el compuesto activo con un sistema de soporte coloidal o solubilizándolo con un agente o excipiente incrementador de la solubilidad.

En una de las realizaciones, dicha una dosis unitaria del compuesto activo requiere más de aproximadamente 5 ml de agua para que se disuelva a 20 °C y se incorpore dentro del líquido a partir del cual se obtiene el aerosol de la invención en forma de nanopartículas, se incorpore dentro de o se asocie con un soporte coloidal, o en forma solubilizada, en donde la forma solubilizada se logra a través de la incorporación de un agente potenciador de solubilidad. En otras realizaciones, la solubilidad acuosa del ingrediente activo, con relación a su dosis unitaria sigue siendo menor, por ejemplo que requiera por lo menos aproximadamente 10 ml de agua para que se disuelva a 20 °C, o más de aproximadamente 50 ml, o incluso más de aproximadamente 100 ml.

Tal como se utiliza en esta memoria, nanopartículas son partículas de un material semisólido o sólido que tienen un diámetro en el intervalo de hasta aproximadamente 1 µm. Se debe señalar que podría ser difícil observar el estado sólido para dichas partículas pequeñas, y no se puede detectar la interfase sólido-líquido en sistemas líquidos que comprenden dichas nanopartículas. No obstante, el material a partir del cual están constituidas predominante las nanopartículas es un material semisólido o sólido bajo condiciones normales. Las nanopartículas pueden tener diversas formas y estructuras: nanoesferas, nanovarillas y nanocápsulas son solo unos cuantos ejemplos de diferentes tipos de nanopartículas. En una de las realizaciones preferidas, las nanopartículas tienen un diámetro de la mediana de la masa menor que aproximadamente 800 nm, y en una realización adicional, el diámetro de la mediana de la masa es menor que aproximadamente 600 nm o incluso menor que aproximadamente 500 nm. En realizaciones adicionales el diámetro de la mediana de la masa está en el intervalo de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 450 nm. Las más preferidas son partículas que tienen tamaños por debajo de 200 nm, las cuales se pueden esterilizar mediante un proceso de filtración estándar a través de filtros de aproximadamente 220 nm.

Si en la fase líquida del aerosol están presentes nanopartículas, éstas de preferencia se estabilizan utilizando por lo menos un excipiente que se selecciona opcionalmente del grupo de agentes tensioactivos, polielectrolitos y agentes espesantes o gelificantes. La función del estabilizador o estabilizadores es evitar la aglomeración, o por lo menos la aglomeración irreversible de las nanopartículas las cuales tienen una energía de superficie particularmente alta.

De preferencia, las nanopartículas están constituidas predominantemente por el compuesto activo, pero están cubiertas con por lo menos una capa de moléculas de estabilizador. Características opcionales adicionales de nanopartículas de fármaco que se pueden incorporar dentro de composiciones líquidas que son apropiadas para la conversión en aerosol se describen, por ejemplo, en el documento WO96/25918.

Los soportes coloidales, o los soportes de fármaco coloidal, son estructuras en el intervalo de tamaño coloidal, es decir, típicamente tienen un diámetro medio de menos de aproximadamente 1 µm, las cuales pueden estar constituidas principalmente por moléculas de excipiente. En dichas construcciones coloidales se puede incorporar una sustancia farmacológica, o un ingrediente activo puede estar simplemente asociado con el soporte coloidal. Ejemplos no limitativos de dichos soportes coloidales incluyen liposomas, complejos de lípidos, micelas, micelas mixtas, nanopartículas de lípidos, nanopartículas, nanocápsulas, niosomas y conjugados de polímeros. Aspectos adicionales de dichos sistemas coloidales se han descrito anteriormente en esta memoria.

Opcionalmente, la fase líquida del aerosol comprende un agente activo muy poco soluble en agua y un excipiente potenciador de la solubilidad tal como un agente tensioactivo, una base, un ácido, o un agente formador de complejos tal como una ciclodextrina. Tal como se utiliza en esta memoria, un agente potenciador de la solubilidad es un excipiente o una combinación de excipientes, cuya presencia en una composición líquida acuosa, tal como la fase líquida del aerosol de la invención, da como resultado una solubilidad molecular o coloidal sustancialmente incrementada del ingrediente activo incorporado. En particular, un agente o excipiente potenciador de la solubilidad efectúa un incremento en la solubilidad del compuesto activo de por lo menos 20%. En realizaciones adicionales, el incremento en la solubilidad, ya sea molecular o coloidal, es de por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100% y por lo menos aproximadamente 150%, respectivamente. De preferencia, el agente potenciador de la solubilidad se selecciona en cuanto a calidad y cantidad para lograr que una dosis unitaria del compuesto activo, el cual podría no disolverse en 5 ml de agua en ausencia del agente potenciador de la solubilidad a 20 °C, ahora se disuelve o se solubiliza coloidalmente en un volumen de líquido no mayor que aproximadamente 5 ml, y de preferencia en una fase líquida, cuyo volumen es no mayor que aproximadamente 4 ml. De acuerdo con otra realización, el agente activo se disuelve o se solubiliza coloidalmente en un líquido cuyo volumen es menor que

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3 ml, y de preferencia en un intervalo de aproximadamente 0,5 ml hasta aproximadamente 2 ml.

Opcionalmente, el agente potenciador de la solubilidad ajusta el pH de una composición líquida acuosa hasta un valor en el cual el compuesto activo es mas soluble. En este caso, el agente potenciador de la solubilidad se selecciona del grupo de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables. Tal como se utilizan en esta memoria, los términos ácido y base incluyen sales de carácter ácido y básico o, definidos en términos más generales, compuestos cuya disolución acuosa saturada exhibe un pH que es sustancialmente diferente de 7, tal como menor que aproximadamente 6 para ácidos, y mayor que aproximadamente 8 para bases.

Ejemplos de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables incluyen excipientes inorgánicos tales como sales de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, acido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico; y compuestos orgánicos tales como lisina, metionina, arginina, ácido cítrico y ácido fumárico.

De manera alternativa, el agente potenciador de la solubilidad es un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Los agentes tensioactivos son materiales anfifílicos, activos en superficie o en interfase. Dichos compuestos tienen por lo menos una región molecular relativamente hidrofílica y por lo menos una región molecular relativamente hidrofóbica o lipofílica. Estos compuestos se acumulan en las interfases de fase y reducen la tensión superficial. Los agentes tensioactivos se utilizan con frecuencia, entre otros, para estabilizar sistemas multi-fases. Los agentes tensioactivos no iónicos son agentes tensioactivos que no tienen carga iónica real en medio acuoso a pH sustancialmente neutro (por ejemplo, entre pH 4 y 10), pero, a lo sumo, cargas parciales. A un agente tensioactivo también le puede aludir como un detergente o tensioactivo, o, para indicar su función en composiciones particulares, como un emulsionante o agente humectante.

Agentes tensioactivos no iónicos apropiados incluyen, en particular, los que se consideran seguros para inhalación oral o nasal o administración a la mucosa oral. Ejemplos de agentes tensioactivos no iónicos que parecen tener una compatibilidad fisiológica particularmente buena son tiloxapol, polisorbatos tales como polisorbato 80, vitamina E-TPGS y macrogol-hidroxiestearatos tales como macrogol-15-hidroxiestearato.

Opcionalmente, puede estar presente más de un agente tensioactivo en la fase líquida la cual está convertida en aerosol, tal como polisorbato 80 en combinación con vitamina E-TPGS. Se ha observado que el efecto de los agentes tensioactivos sobre las propiedades de la composición, en particular el efecto de solubilización sobre agentes activos poco solubles, puede ser aditivo. Esto significa que incorporando dos agentes tensioactivos en lugar de sólo uno, se puede lograr un efecto deseado en la formulación a una concentración más baja de cada uno de los agentes tensioactivos, lo cual puede ser útil para evitar la aparición de efectos adversos ocasionados por un contenido más alto de sólo un agente tensioactivo particular.

Los fosfolípidos son un ejemplo de agentes tensioactivos iónicos. Se pueden definir como lípidos anfifílicos que contienen fósforo. También conocidos como fosfátidos, desempeñan un papel importante en la naturaleza, en particular, como constituyentes formadores de doble capa de membranas biológicas. Los fosfolípidos que se derivan químicamente de ácido fosfatídico se presentan ampliamente y también se utilizan comúnmente para fines farmacéuticos. Este ácido normalmente es un glicerol-3-fosfato (doblemente) acilado en el cual los residuos ácido graso pueden ser de longitud diferente. Los derivados de ácido fosfatídico incluyen, por ejemplo, las fosfocolinas y fosfatidilcolinas, en las cuales el grupo fosfato se esterifica adicionalmente con colina, además fosfatidiletanolaminas, fosfatidil-inositoles, etc. Las lecitinas son mezclas naturales de diversos fosfolípidos los cuales normalmente tienen una proporción elevada de fosfatidilcolinas. Dependiendo de la fuente de una lecitina particular y de su método de extracción y/o enriquecimiento, esta mezcla también puede comprender cantidades significativas de esteroles, ácidos grasos, triglicéridos y otras sustancias.

Fosfolípidos apropiados son también aquellos que son apropiados para administración mediante inhalación debido asus propiedades fisiológicas. Éstos comprenden, en particular, mezclas de fosfolípidos las cuales se extraen en forma de lecitina a partir de fuentes naturales tales como habas de soja o yema de huevo de gallina, de preferencia en forma hidrogenada y/o libre de lisolecitinas, así como fosfolípidos purificados, enriquecidos o preparados de forma parcialmente sintética, de preferencia con ésteres de ácidos grasos saturados. Se prefieren en particular los fosfolípidos de iones híbridos de cadena media a larga, purificados, enriquecidos o preparados en forma parcialmente sintética, los cuales están libres principalmente de insaturación en las cadenas acilo y libres de lisolecitinas y peróxidos. De las mezclas de fosfolípidos, se prefiere en particular la lecitina. Ejemplos de compuestos enriquecidos o puros son dimiristoil-fosfatidilcolina (DMPC), diestearoil-fosfatidilcolina (DSPC) y dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC). De estos, DMPC actualmente es la más preferida, De manera alternativa, los fosfolípidos con residuos oleílo y fosfatidilglicerol sin residuo colina son apropiados para algunas realizaciones y aplicaciones de la invención.

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activo o, si la fase líquida del aerosol ha de comprender más de un compuesto activo, la formulación sólida comprende por lo menos uno de los compuestos activos.

Por lo tanto, en una realización de la invención la etapa de proporcionar la composición líquida que comprende al compuesto activo comprende: (a) proporcionar una composición sólida que comprende dicho compuesto activo, (b) proporcionar un líquido para reconstituir dicha composición sólida y (c) reconstituir dicha composición sólida con dicho líquido para obtener una composición líquida que comprende el compuesto activo.

Dependiendo del diseño y de la composición de la fase líquida dispersada del aerosol, la composición sólida para reconstitución puede comprender ingredientes adicionales, los cuales se pueden o no seleccionar de cualquiera de los excipientes sólidos descritos anteriormente en esta memoria. Entre los excipientes preferidos se encuentran agentes osmóticos tales como sales inorgánicas; excipientes para ajustar o tamponar el pH tales como sales orgánicas o inorgánicas, ácidos y bases; agentes conferidores de volumen y auxiliares de liofilización tales como sacarosa, lactosa, manitol, sorbitol, xilitol, y otros azúcar-alcoholes; estabilizadores y antioxidantes tales como vitamina E o derivados de vitamina E, ácido ascórbico, sulfitos, hidrógeno-sulfitos, ésteres de ácido gálico, butilhidroxianisol y butil-hidroxitolueno; agentes tensioactivos iónicos y no iónicos, incluyendo fosfolípidos, tales como los agentes tensioactivos descritos anteriormente; agentes formadores de complejos tales como ciclodextrinas, en particular las ciclodextrinas que se describen anteriormente; además de ello, agentes enmascaradores del sabor, desintegrantes, agentes colorantes, edulcorantes y saborizantes.

La composición sólida para reconstitución puede ser parte de un kit farmacéutico. Dicho kit comprende preferiblemente la composición sólida en forma estéril.

La composición sólida se puede preparar proporcionando una composición líquida que sea similar a la composición líquida que se ha de convertir en aerosol, y subsiguientemente secando dicha composición tal como mediante liofilización. Similar significa que la composición líquida a partir de la cual se prepara la composición sólida mediante secado podría no comprender todos los ingredientes sólidos de la composición líquida lista para usar, por ejemplo en el caso de que el soporte líquido para reconstitución esté diseñado para que comprenda uno o más de los excipientes. También, no es necesario que las concentraciones de los ingredientes sean idénticas para estas dos composiciones líquidas.

De manera alternativa, la composición sólida para reconstitución se puede preparar proporcionando el ingrediente activo y, opcionalmente, por lo menos un excipiente, en forma de polvo y posteriormente mezclando éstos para formar una mezcla de polvo.

La composición sólida se envasa preferiblemente en recipientes cerrados, cada uno de los cuales contiene la cantidad de la formulación la cual contiene una dosis unitaria del compuesto activo en un intervalo de volúmenes de aproximadamente 0,25 a 5 ml. De manera alternativa, pero actualmente menos preferida debido al riesgo de contaminación microbiana, un recipiente contiene una pluralidad de dosis unitarias. Adicionalmente, el kit puede comprender un soporte líquido para reconstituir la composición sólida y para preparar una composición líquida para la conversión en aerosol, en donde el aerosol se utiliza para suministrar el o los compuestos activos a la mucosa de la nariz, al complejo osteomeatal o uno o más de los senos paranasales.

De acuerdo con una realización, dicho soporte líquido puede consistir en agua solamente. En otras realizaciones, el soporte también comprende uno o más ingredientes fisiológicamente inactivos tales como uno o más excipientes que se seleccionan de tampones y agentes para ajuste del pH, sales, agentes tensioactivos, etc. El soporte líquido se puede proporcionar en recipientes de envasado separados que contienen la cantidad de líquido que es necesaria para reconstituir una cantidad de formulación sólida que contiene una dosis unitaria. Si la formulación sólida se envasa en recipientes que contienen más de una dosis unitaria, el soporte líquido también se puede envasar en recipientes más grandes. En este caso, ya sea el soporte líquido o la composición sólida también debería comprender un conservante, o una combinación de conservantes, para evitar el crecimiento microbiano después de la reconstitución.

Los recipientes que comprenden el soporte líquido y la composición sólida para reconstitución pueden comprender medios para conectarlos entre sí para facilitar la combinación de sus contenidos respectivos y para permitir la reconstitución fácil y conveniente. En una de las realizaciones, el soporte líquido y la composición sólida se utilizan para llenar dos cámaras separadas de un dispositivo de cámara dual adaptado para almacenar por separado los dos componentes y para mezclarlos a petición sin tener que retirarlos de los recipientes. De esta manera, la reconstitución puede ser más conveniente y se puede efectuar sin una contaminación microbiana.

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De manera alternativa, el kit puede comprender uno o más medios o dispositivos que estén adaptados para retirar el soporte líquido o para mezclar los dos componentes en forma conveniente y efectiva. De preferencia, el kit también contiene instrucciones impresas acerca de cómo reconstituir la formulación y de cómo se ha de convertir en aerosol y administrar la composición líquida reconstituida con el fin de lograr el suministro del compuesto activo a la mucosa de la cavidad nasal y/o de los senos paranasales.

En otra realización, el vial o recipiente que contiene el fármaco disuelto se puede insertar en el dispositivo nebulizador de acuerdo con un tipo de "principio de cierre luer" el cual ya no requiere abrir primero el vial hasta que el contenido se pueda dispensar dentro de la copa del nebulizador que contiene el medicamento. Por lo tanto, el vial se puede diseñar para que actúe como el depósito para contener el medicamento de un nebulizador distinto, asegurando que no se produzca una mezcladura con otros nebulizadores que no tengan las características nuevas de suministro de aerosol. En otra realización, el vial o recipiente se puede diseñar de modo que se adapte a un montaje de sujeción distinto que haga posible, después de la inserción, que el líquido pueda drenar y se pueda nebulizar mediante un generador de aerosol.

El aerosol de la invención se puede utilizar para la prevención, gestión o tratamiento de una afección, estado, síntoma o enfermedad de, o relacionada con estructuras nasales o la mucosa de la cavidad nasal y/o de los senos paranasales, por ejemplo sinusitis aguda y crónica tal como sinusitis alérgica, sinusitis estacional, sinusitis bacteriana, sinusitis fúngica, sinusitis viral, sinusitis frontal, sinusitis maxilar, sinusitis esfenoidea, sinusitis etmoidea, sinusitis de vacío; rinitis aguda y crónica tal como rinitis alérgica, rinitis estacional, rinitis bacteriana, rinitis fúngica, rinitis viral, rinitis atrófica, rinitis vasomotora; cualquier combinación de rinitis y sinusitis (es decir, rinosinusitis); pólipos nasales, furúnculos nasales, epistaxis, heridas de la mucosa nasal o sinunasal tal como después de lesión o cirugía; y síndrome de nariz reseca. Un uso particularmente preferido del aerosol y, por lo tanto, de la composición líquida a partir de la cual se obtiene el aerosol, es para el tratamiento de las formas aguda y crónica de sinusitis. De preferencia, el uso implica la administración repetida, opcionalmente de acuerdo con un régimen de administración regular a lo largo de un periodo de por lo menos tres días, con por lo menos una administración por día. De acuerdo con otra realización, la frecuencia de administración es aproximadamente dos o tres veces por día. De manera opcional, el tratamiento implica una administración más frecuente tal como 4 veces al día, o con una frecuencia mayor. Si se selecciona la administración de una vez al día, también es útil seleccionar un intervalo de tiempo entre dos administraciones consecutivas en el intervalo de aproximadamente 18 a 30 horas tal como cada tarde, cada mediodía o cada mañana, con el fin de evitar periodos largos sin medicamento.

Sorprendentemente, se descubrió en un estudio de centelleo gamma utilizando el aparato de acuerdo con la invención, que la retención del fármaco en las vías respiratorias superiores era 6 a 8 veces más alta en comparación con datos publicados provenientes de sprays y nebulizadores nasales (Suman et al., Pharmaceutical Research, Vol. 16, Nº 10, 1999), lo cual indica un efecto de liberación sostenida cuando se suministra un fármaco en las cavidades paranasales. Este efecto inesperado puede permitir una reducción de la frecuencia de dosificación en comparación con regímenes como los recomendados para sprays nasales y otras vías de administración de fármaco nasales (C. Marriott et al., RDD Europe 2007, proceedings págs.179-185). Por lo tanto, el sistema de suministro sinunasal de fármacos de acuerdo con la invención tiene el potencial de mejorar la aceptación del paciente, debido a que se puede reducir la frecuencia de dosificación en comparación con la administración actual de fármaco mediante sprays con bomba nasales, gotas nasales o tratamientos con nebulizador.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para producir un aerosol farmacéutico para el suministro de un compuesto activo a la mucosa de la nariz, el complejo osteomeatal o un seno paranasal, comprendiendo dicho aerosol una fase líquida dispersada y una fase gaseosa continua. El método comprende las etapas de (a) proporcionar un generador de aerosol adaptado para emitir un aerosol a un caudal efectivo menor que aproximadamente 5 litros por minuto; (b) proporcionar medios para efectuar una pulsación de presión de un aerosol que tenga una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 90 Hz; (c) proporcionar una composición líquida que comprende el compuesto activo, en donde una dosis unitaria del compuesto activo está comprendida en un volumen menor que aproximadamente 5 ml de dicha composición líquida y (d) hacer funcionar simultáneamente dicho generador de aerosol para nebulizar dicha composición líquida como un aerosol a un caudal efectivo menor que aproximadamente 5 litros/min y hacer funcionar dichos medios para efectuar una pulsación de presión del aerosol a una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 90 Hz.

Con respecto a las características opcionales de este método, las características opcionales del aerosol de la invención según se describió anteriormente en esta memoria, así como las características de los dispositivos que han sido descritos como apropiados para producir dicho aerosol y las características de las composiciones líquidas que son útiles para ser nebulizadas en el contexto de esta invención, se deben aplicar al presente método mutatis mutandis.

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ml o incluso 0,5 a 1,5 ml para el suministro de aerosol a las cavidades paranasales con una eficiencia más alta que la descrita en la técnica anterior.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no deben ser entendidos como limitativos del alcance de la invención.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Se nebuliza una disolución acuosa de levofloxacina utilizando el dispositivo de la invención que genera un aerosol pulsante que tiene un caudal efectivo bajo. Su deposición sinunasal se evaluó en un modelo de colada in vitro nasal humano.

Modelo de deposición sinunasal Se construyó un modelo de colada nasal humano basado en las formas y dimensiones anatómicas de la cavidad nasal y el pasaje nasal se construyó de plástico (polioximetileno). En este modelo, los senos paranasales son simulados mediante 6 botellas de vidrio intercambiables, 3 en cada lado, que representan los senos frontal, maxilar y esfenoide, respectivamente. Se utilizaron ostias intercambiables, artificiales, de 10 mm de longitud para conectar las cavidades de los senos artificiales al modelo de nariz. Además de ello, el modelo tiene dos orificios que representan fosas nasales artificiales y un orificio para simular la faringe, la cual conecta la cavidad nasal con la tráquea. El modelo de deposición también está equipado con un detector de presión dentro de la cavidad nasal con el fin de determinar la amplitud de la pulsación de presión del aerosol.

La configuración utilizada para este experimento incluía un volumen interno de 7,5 ml para cada uno de los senos frontales, 23 ml para cada uno de los senos maxilares y 13 ml para cada uno de los senos esfenoides. Los diámetros de las ostias son 1 mm (lado izquierdo) y 3 mm (lado derecho) para todos los senos. El espacio interior de cada una de las botellas de vidrio que representan los senos se revistió un parche de material de filtro.

Formulación de ensayo Se preparó una disolución líquida acuosa de levofloxacina que comprende 3% en peso del ingrediente activo. Los ingredientes inactivos eran xilitol (al 2% en peso), cloruro de sodio (al 0,029% en peso), sulfato de magnesio heptahidrato (al 1,33% en peso), hidroxipropil-metilcelulosa (al 0,01% en peso) y agua.

Generador de aerosol y medios de pulsación Se modificó un prototipo de nebulizador de malla vibratoria electrónico para que reciba un flujo de aire externo que transporta el aerosol a través de un tubo flexible y una pieza nasal que sella herméticamente una de las fosas nasales artificiales del modelo colado. Se fijó una pieza nasal adaptadora a la otra fosa nasal, comprendiendo el adaptador una salida con un regulador de flujo y una entrada que lo conecta a un tubo flexible conectado con un generador de vibraciones que proporciona pulsaciones de presión de aproximadamente 20 mbar (medida en el modelo) a una frecuencia de 36 Hz, pero sin flujo de aire neto alguno. En este montaje particular, el flujo que transporta el aerosol hacia el modelo era sustancialmente el mismo que el flujo de aerosol efectivo como se definió anteriormente, debido a que no se agrega flujo neto adicional a través del generador de vibraciones y no se producía pérdida o atenuación significativa alguna.

Proceso de ensayo Para cada uno de los ensayos, el depósito de nebulizador se cargó con 0,5 ml de la disolución de levofloxacina. El nebulizador se hizo funcionar después en un modo continuo con un flujo de aerosol definido hasta que se vació el depósito y el dispositivo se apagó automáticamente. De manera simultánea con el nebulizador, se hizo funcionar el generador de vibración en un modo continuo. Posteriormente, el depósito se cargó de nuevo con 0,5 ml de la disolución de levofloxacina. El tubo para transportar el aerosol hacia el modelo colado se fijó ahora a la otra fosa nasal, y el nebulizador y generador de vibraciones se hicieron funcionar de nuevo simultáneamente hasta que se vació el depósito. Para evaluar la deposición del aerosol, el modelo se desensambló después. Los componentes respectivos se enjuagaron con un disolvente apropiado para extraer el ingrediente activo, el cual se cuantificó mediante HPLC. De manera similar, se analizó el contenido de fármaco de las zonas de contacto del nebulizador, de las partes restantes del modelo colado y del filtro dentro del regulador de flujo. La sustancia farmacológica encontrada en las partes restantes del modelo colado se agregó al encontrado en los senos nasales para calcular la deposición sinunasal total. Se efectuaron dos ciclos de ensayo completos para cada uno de los caudales.

Resultados La Tabla 1 muestra la deposición en el seno nasal y la deposición sinunasal total de levofloxacina para los diversos caudales (en % en peso). Se señala que los caudales efectivos de 0,8, 1,5, 3,0 y 4,5 litros/min exhiben grados extraordinariamente altos de deposición en el seno nasal y sinunasal, los cuales están muy por encima de cualesquiera otros valores de deposición encontrados por los autores de la invención cuando se ensayan métodos y

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TABLA 4. Composición de la formulación de ensayo

Ingrediente

[% en peso]

Budesonida (Dosis: 120 µg/0,5 ml)

0,0236

Captisol™Ácido cítrico, anhidro

3,57 0,03

Citrato sódico, dihidrato

0,05

Cloruro sódico

0,57

Edetato disódico, dihidrato

0,01

Agua para inyección

hasta 100,0

Proceso de ensayo Para cada uno de los ensayos, el depósito del nebulizador se cargó con 0,5 ml de la disolución de budesonida. El nebulizador se hizo funcionar después en un modo continuo con un flujo de aerosol definido hasta que el depósito se vació y el dispositivo se desconectó automáticamente. Simultáneamente con el nebulizador, se hicieron funcionar los medios de vibración en un modo continuo. Posteriormente, el depósito se cargó de nuevo con 0,5 ml de la disolución de budesonida. El tubo para transportar el aerosol hacia el modelo colado se fijó ahora a la otra fosa nasal, y el nebulizador y los medios de vibración se hicieron funcionar de nuevo simultáneamente hasta que el depósito se vació. Para evaluar la deposición del aerosol, el modelo se desensambló después. Los componentes respectivos se enjuagaron con un disolvente apropiado para extraer el ingrediente activo, el cual se cuantificó mediante HPLC. De manera similar, se analizó el contenido de fármaco de las zonas de contacto del nebulizador, de las partes restantes del modelo colado y del filtro dentro del regulador de flujo. La sustancia farmacológica encontrada en las partes restantes del modelo colado se agregó a la encontrada en los senos nasales para calcular la deposición sinunasal total. El experimento se llevó a cabo tres veces.

Resultados La Tabla 5 muestra la deposición en el seno nasal de Budesonida (en μg). 28% de la cantidad de fármaco cargada depositada en todas las seis cavidades nasales y 33% depositada en la cavidad nasal. Por consiguiente, la deposición sinunasal era de 61%. El tiempo de nebulización para 2 x 0,5 ml estaba en el intervalo de 3,3 a 3,5 minutos en todos los ensayos.

Tabla 5

Posición del seno nasal y Dimensiones Budesonida Depositada en el seno nasal [µg]

Posición Volumen del Diámetro de seno nasal [ml] la ostia [mm]

Frontal derecho 7,5 0,5 0,5 Frontal izquierdo 7,5 0,5 0,5 Maxilar derecho 23 2 25,2 Maxilar izquierdo 23 2 28,0 Esfenoide derecho 12 1 8,3 Esfenoide izquierdo 12 1 9,5

Ejemplo 5

Se efectúa un estudio de centelleo con disolución de cromoglicato disódico radiomarcado con 99mTc-DTPA (IsoCromTM PARI Pharma, Munich, Alemania) en dos voluntarios sanos de la siguiente manera.

Proceso de ensayo El depósito del nebulizador se cargó con aprox. 1,0 ml de la disolución isotónica de cromoglicato marcado con 99mTc-DTPA (ácido dietilentriaminpenta-acético). El nebulizador se hizo funcionar después en un modo continuo con un flujo de aerosol definido de 1,0 l/min y una frecuencia de pulsación de 36 Hz durante 10 segundos en cada una de las fosas nasales. Inmediatamente después de la administración, cada uno de los voluntarios se colocó en posición anterior a la cámara de rayos gamma para adquirir imágenes de deposición. Se obtuvieron imágenes adicionales después de diferentes periodos de tiempo hasta 24 horas después de la administración. Los recuentos corregidos por degradación de cada una de las imágenes se representaron frente al tiempo y se ajustó

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una curva de regresión exponencial a los datos. A partir de la ecuación de regresión se calculan los tiempos de vida media (T1/2) y las constantes de tiempo (). Los datos se muestran en la Tabla 6.

Datos de eliminación publicados (Suman et al., "Comparison of nasal deposition and clearance of aerosol generated by a nebulizer and an aqueous spray pump", Pharmaceutical Research, Vol. 16, Nº 10, 1999) se procesaron de la misma forma para obtener el tiempo de vida media y la constante de tiempo de la retención de actividad de los sprays nasales (T1/2 = 0,75 h,  = 1,0 h) y nebulizadores (T1/2 = 1,0 h,  = 1,5 h).

Tabla 6

Sujeto 1

Sujeto 2

Tiempo [h]

Retención [%] Tiempo [h] Retención [%]

0,03

100 0,06 100

1,28

72,2 0,68 68,8

3,08

63,7 1,2 62,6

22,7

8,4 4,5 48,9

5,9

42,0

24,6

8,7

Resultado:

T1/2 = 6,3 h,  = 9,1 h Resultado: T1/2 = 6,8 h,  = 9,8 h

La retención de fármaco obtenida después de la administración de fármaco a través del aparato de acuerdo con la invención es aproximadamente seis veces más alta en comparación con nebulizadores (aproximadamente 6,5 h frente a 1 h) equipados para la administración nasal de fármaco y aproximadamente ocho veces más alta que los sprays de bomba nasal dosificadores establecidos (aproximadamente 6,5 h frente a 0,75 h).

Ejemplo 6

Las formulaciones para productos de combinación que consisten en dos antibióticos que actúan de forma sinérgica para tratar infecciones bacterianas de la nariz y las cavidades paranasales provocadas por rinosinusitis crónica y/o fibrosis quística pueden estar compuestas por un macrólido con un aminoglucósido, una fluoroquinolona o una cefalosporina o un monobactam. Se dan a continuación algunos ejemplos que hacen uso de iones divalentes como excipientes formadores de complejos.

Ejemplo 6-1 Se formuló un producto de combinación de etanolato de azitromicina monohidrato con tobramicina de la siguiente manera: se disolvieron 5,0 g de azitromicina en aproximadamente 82 g de agua para inyección utilizando HCl (1 M). Se agregó una cantidad equimolar de cloruro de magnesio hexahidrato (aproximadamente 1,4 g) a la disolución y se agitó hasta que se disolvió por completo. Los otros agentes enmascaradores del sabor trehalosa (al 2,0% en peso), sacarina sódica (al 0,025% en peso) y L-mentol (al 0,025% en peso) se agregaron y se disolvieron con agitación, después se ajustó el pH a pH 6,3 con NaOH 1 N y el volumen se llevó hasta 100 ml. Después, se agregaron 10,0 g de tobramicina a esta disolución. La disolución final se filtró en condiciones estériles mediante filtración bajo flujo de aire laminar y 0,5 ml de la misma se utilizaron para llenar un vial con sello de llenado por soplado de polietileno el cual se selló después de esto. Se midió que la osmolaridad de esta formulación era de 748 mOsmol/kg después de almacenar a 2-8 °C durante tres semanas.

Ejemplo 6-2 Se disolvieron 5,0 g de etanolato de azitromicina monohidrato y aproximadamente 2,5 g de cloruro de magnesio hexahidrato en aproximadamente 86 g de agua para inyección mediante la adición gota a gota HCl 1 N para alcanzar un pH de aproximadamente 6. Se agregaron 3,0 g de levofloxacina y la mezcla se agitó hasta que se disolvió. Después de esto, el pH se ajustó a pH 6,3 con NaOH y el volumen se ajustó a 100 ml. La disolución transparente resultante se filtró en condiciones estériles bajo flujo de aire laminar. Después, 2 ml de esta disolución se utilizaron para llenar viales de sello por soplado de polipropileno gasificados con nitrógeno previamente esterilizado.

Ejemplo 7

Este ejemplo describe la fabricación de un liofilizado constituido por 75 mg/ml de aztreonam y 75 mg/ml de azitromicina como un producto de combinación para la nebulización mediante el aparato de acuerdo con la invención para tratar infecciones de la nariz y las cavidades paranasales ocasionadas por bacterias Gram-negativas y Grampositivas.

Se suspendieron aproximadamente 7.5 g de aztreonam en aproximadamente 75 ml de agua para inyección. 90% de la cantidad calculada de lisina monohidrato se disolvió en aproximadamente 15% de la cantidad calculada de agua para inyección (disolución neutralizante I). La disolución de lisina monohidrato (disolución neutralizante I) se añadió lentamente a la suspensión de aztreonam bajo agitación constante y control de pH (pH-metro). 5,0 g de lisina

5 monohidrato se disolvieron en 50,0 ml de agua para inyección (disolución neutralizante II). Esta disolución (disolución neutralizante II) se añadió a la disolución de aztreonam neutralizada hasta que se obtuvo el valor de pH deseado (bajo agitación constante y control de pH). Se agregó agua para inyección para obtener el volumen final calculado (= disolución para liofilización). A esta disolución de aztreonam se añadió una disolución de azitromicina (75 mg/ml) que se prepara de la siguiente manera:

10 Se disolvieron 7,6 g de etanolato de azitromicina monohidrato en aproximadamente 90 g de agua para inyección empleando HCl (1 M). Se añadieron 3% de manitol y aproximadamente 2,1 g de cloruro de magnesio hexahidrato a la disolución y se agitó hasta que se disolvió por completo. El pH se ajustó a pH 6,3 con NaOH 1 N y el volumen se llevó a 100 ml mediante adición de agua para inyección.

Después de esto, se mezclaron entre sí aproximadamente 90 ml de las dos disoluciones en una relación de 1:1 se

15 filtraron a través de un filtro de 0,22 μm. Partes alícuotas de 4 ml se utilizaron para llenar viales de vidrio de color ámbar previamente esterilizados y se colocaron en la liofilizadora (Christ Epsilon 2-6D) y se liofilizaron de acuerdo con las condiciones indicadas a continuación.

Congelación: 6 horas, -40 °C, sin vacío

20 Secado principal: 18 horas, -10 °C, 0,25 mbar Secado secundario: 18 horas, +20 °C, 0,04 mbar

Después de completar los ciclos de secado los viales se cerraron dentro de la liofilizadora y se sellaron después de esto. La torta se disolvió en 2 ml de agua estéril y la disolución se suministró en forma de aerosol con el nuevo sistema de suministro de fármacos paranasal para tratar a un paciente que padece una infección provocada por

25 bacterias Gram-negativas y Gram-positivas y el cual no ha tenido un tratamiento efectivo con diversas clases de antibióticos intravenosos y orales.

Claims (1)

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