ES2556468T3 - Mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico - Google Patents

Mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico Download PDF

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Abstract

Una secuencia peptídica que comprende la SEC ID Nº 1 (TKIIRNRGE).

Description

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correspondiente al nucleótido 1722 de la SEC ID Nº 7, que provoca el cambio de aminoácido S492R en la proteína EGFR correspondiente (SEC ID Nº 8) en las muestras de dos pacientes. Ambos tumores eran KRAS, BRAF y PIK3CA no mutantes y no presentaban amplificación del gen de EGFR. La mutación S492R de EGFR no se detectó en tejido normal coincidente disponible de dichos pacientes.
5
Ejemplo 3. Presencia de la mutación S492R de EGFR y resistencia a cetuximab
[0084] Para establecer si la mutación S492R de EGFR de la invención era responsable de la resistencia observada a cetuximab, se expresó de forma ectópica el EGFR no mutante de longitud completa y la mutación de EGFR S492R en la línea celular de fibroblastos embrionarios de ratón NIH3T3 cultivados que carecía de expresión endógena detectable de EGFR.
[0085] Se estimuló EGFR con su ligando natural EGF en presencia de cetuximab o panitumumab en células transfectadas. En células con EGFR no mutante, tanto cetuximab como panitumumab inhibieron la activación de
15 EGFR mientras que en células que portaban la mutación S492R, panitumumab, pero no cetuximab, bloqueó de forma eficaz la activación de EGFR inducida por EGF (FIG. 2B).
[0086] Estas conclusiones se derivaron del ensayo de la FIG. 2B, que es un análisis de transferencia de Western de EGFR total y fosforilado (en Tyr1068; en la presente llamado pEGFR) en lisados celulares NIH3T3 que sobreexpresan EGFR no mutante (wt EGFR) y mutante S492R de EGFR cultivados en presencia de cetuximab o panitumumab. Las células NIH3T3 que sobreexpresan EGFR no mutante (wt EGFR) y el mutante S492R de EGFR se cultivaron en presencia de cetuximab o panitumumab (10 µg/ml), después de 2 horas las células se estimularon con EGF 10 µg/ml durante 15 minutos. Los lisados celulares se sometieron a análisis de transferencia de Western de EGFR total y fosforilado (Tyr1068 de la SEC ID Nº 8) para determinar la activación del receptor. El cetuximab no
25 fue capaz de revertir la activación inducida por ligando en células mutantes S492R de EGFR como se observa en la banda correspondiente al pEGFR cuando se realizó el ensayo con este moAb.
[0087] Para recoger los lisados, las células se lavaron con PBS y se rasparon en tampón de lisis tampón Nonidet P-40 (Tris-HCl (pH = 7,4) 50 mM, NaCl 150 mM, NP40 al 1%, EDTA 5 mM, NaF 5 mM, Na3VO4 2 mM, PMSF 1 mM, Leupeptina 5 µg/ml y Aprotinina 5 µg/ml). Después de agitar durante 30 min a 4ºC, las muestras se centrifugaron a 13200 rpm durante 30 min y el sobrenadante se dividió en alícuotas y se almacenó a -20ºC hasta su uso. Las muestras (30 µg/carril) se sometieron a SDS-page y se transfirieron a membranas de nylon. Se realizó transferencia de Western según procedimientos convencionales usando anticuerpos secundarios conjugados a peroxidasa de rábano picante para detección de señales. Las proteínas diana se visualizaron después de tratamiento de
35 quimioluminiscencia potenciada de las membranas y posterior exposición a película de rayos X. Se adquirieron los siguientes anticuerpos de los fabricantes enumerados a continuación: fosfo EGFR (Y1068 o Tyr1068), EGFR, se obtuvieron de Cell Signalling Technology (Beverly, MA, EEUU).
[0088] Además la citometría de flujo así como ensayos de unión bioquímica e inmunoprecipitación mostraron que en células que expresan EGFR no mutante, tanto cetuximab como panitumumab podían unirse a EGFR; sin embargo en células que expresan S492R EGFR, panitumumab era capaz de unirse a EGFR mientras que no se detectaba unión de cetuximab-EGFR (véase la FIG. 1, FIG. 2C y 2D).
[0089] La FIG. 1 muestra la capacidad de cetuximab y panitumumab de interaccionar con EGFR no mutante y el 45 mutante S492R de EGFR in vitro por ensayo de unión directa.
[0090] Como se ha indicado anteriormente, este ensayo se realizó para verificar adicionalmente que el S492R EGFR impactaba directamente sobre la unión a cetuximab. Los estudios de unión bioquímica in vitro se realizaron usando formas recombinantes purificadas del dominio extracelular (EC) de EGFR no mutante y el mutante S492R (FIG. 1).
[0091] El ensayo de unión competitiva se realizó del siguiente modo: Se comparó la unión de Ab anti-EGFR al dominio extracelular (ECD) no mutante (WT) y mutante de EGFR en un ELISA tipo sándwich competitivo. Se inmovilizó la proteína de fusión de ECD de EGFR recombinante con Fc humano (WT, WT-ECD-Fc; o mutante,
55 S492R-ECD-FC en la FIG. 1) en una superficie de plástico durante una noche. La placa después se bloqueó con PBS que contenía BSA. Se diluyeron en serie los Ab anti-EGFR y un Ab de control negativo huIgG y se mezclaron con un volumen igual de panitumumab o cetuximab marcado con biotina a una concentración fija, se añadió la mezcla a la placa. La muestra se incubó durante 2 horas. La placa se lavó y se añadió conjugado de estreptavidinaperoxidasa de rábano picante (SA-HRP) como detección. Se añadió el sustrato tetrametilbencidina (TMB) a la placa, y la reacción se detuvo con ácido. La placa se leyó a dos valores de longitud de onda (DO 450/620 nm) y se compararon los resultados de unión competitiva de Ab de ECD WT y mutante.
[0092] Coherente con los ensayos basados en células, los estudios de unión bioquímica confirmaron que el mutante S492R de EGFR es selectivamente deficiente para la unión a cetuximab, pero no a panitumumab. No se 65 observó detección de cetuximab marcado con biotina a ninguna concentración de Ab anti-EGFR en el experimento
10
con mutante S492R, lo que significa que no existe unión.
[0093] Esto también se concluyó a partir de los resultados de un ensayo de inmunoprecipitación (FIG. 2C) de los lisados celulares de NIH3T3 que expresan EGFR no mutante (wt EGFR) y S492R EGFR después de inmunizarse
5 con 10 µg/ml de cetuximab y panitumumab, donde se usó IgG no específica como control negativo. Como se muestra en la FIG. 2C, el análisis de transferencia de Western de EGFR total confirmó que cetuximab no era capaz de unirse a y precipitar el mutante S492R de EGFR. Las fracciones de introducción (I) y sobrenadante (SN) de los precipitados se usaron como controles para confirmar la presencia de EGFR en los lisados celulares.
[0094] Finalmente, los resultados anteriores también se confirmaron por citometría de flujo. La FIG. 2D muestra que aunque cetuximab y panitumumab eran capaces de interaccionar con el 60% de las células que expresan EGFR no mutante (wt EGFR), solamente panitumumab era capaz de unirse a células que expresan la mutación S492R de EGFR. Se incubaron células NIH3T3 tratadas con tripsina que expresaban el EGFR no mutante y el mutante S492R de EGFR con 1 µg/ml de cetuximab o panitumumab como anticuerpos primarios. La unión se analizó por citometría
15 de flujo usando un anticuerpo secundario conjugado con ficoeritrina dirigido contra IgG humana. Se usaron células NIH3T3 que expresaban el vector vacío (E) como control negativo. Los histogramas muestran el porcentaje de células detectadas por ambos anticuerpos.
[0095] La citometría de flujo se realizó del siguiente modo:
Para el análisis de distribución del ciclo celular, se cultivaron células y se trataron con cetuximab durante 24 h, 48 h y 72 h. Después del tratamiento, las células se recogieron por tratamiento con tripsina, se lavaron dos veces con PBS frío y se fijaron con etanol al 70% durante una noche. Se retiró el etanol lavando las células dos veces con PBS frío. Las células se tiñeron para el ADN con PBS que contenía 50 µg/ml de yoduro de propidio y 100
25 µg/ml de RNasa al menos durante 48 h a 4ºC protegidas de la luz. Se midió la distribución del ciclo celular usando el citómetro de flujo FACScalibur (Beckton Dickinson). Para medir la unión de cetuximab y panitumumab a EGFR, se recogieron las células por tratamiento con tripsina y se lavaron dos veces con PBS. Las células se incubaron con reactivo de bloqueo de Fc (MACS®) durante 15 minutos en hielo para bloquear la unión no específica de Fc de inmonoglobulinas. Las células se lavaron e incubaron con los anticuerpos monoclonales para detectar la unión de EGFR durante 30 minutos en hielo. Se usó un anticuerpo de cabra anti-IgGγ humana conjugado con ficoeritrina (Invitrogen), como anticuerpo secundario. La unión de EGFR se analizó usando el citómetro de flujo FACScan (Beckton Dickinson).
Ejemplo 4. Detección de la mutación S492R de EGFR en un paciente con cáncer colorrectal que demuestra 35 resistencia adquirida (o tratamiento secundario) a cetuximab
[0096] Para evaluar la relevancia clínica de esta mutación como mecanismo de resistencia adquirida a cetuximab, se examinó si la mutación S492R de EGFR podía encontrarse en pacientes colorrectal metastásico que experimentaban progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial a cetuximab.
[0097] Se analizaron muestras emparejadas de tumor de 10 pacientes antes de recibir terapia con cetuximab y después del fallo al tratamiento (muestra post-tratamiento). Todas las muestras pre-tratamiento eran del tumor de colon primario excepto en un caso donde la muestra era de una lesión hepática, que era un tejido metastatizado de un mCRC primario. Las muestras post-tratamiento eran de metástasis hepática obtenidas por biopsia percutánea
45 con guía con ultrasonidos. La mayoría de los pacientes había recibido previamente al menos una línea de quimioterapia para enfermedad metastásica y se administró cetuximab junto con irinotecano u oxaliplatino en todos los casos.
[0098] .El estado mutacional de la región del dominio extracelular de la proteína EGFR así como el de KRAS, BRAF y PIK3CA se evaluó por análisis de secuencia de ADN (como se ha detallado anteriormente). También se estudió el número de copias del gen de EGFR por FISH (como se ha detallado en el Ejemplo 1).
[0099] Todas las biopsias pre-tratamiento eran no mutantes para EGFR, KRAS, BRAF y PIK3CA. Las muestras de tumor post-tratadas con cetuximab no albergaban ninguna mutación conocida de KRAS, BRAF y PIK3CA; sin
55 embargo, se identificó la mutación S492R en dos pacientes. De forma notable, la mutación observada en un paciente estaba asociada con el cambio de sustitución de nucleótido A→C en el nucleótido 1720 de la SEC ID Nº 7, que también provoca una sustitución de serina a arginina en el aminoácido 492 de la proteína EGFR (SEC ID Nº 8) la secuenciación de células normales del paciente mostró solamente la secuencia no mutante, lo que indica que la mutación S492R era una mutación somática. La mutación observada en el otro paciente era la misma que en los estudios in vitro.
[0100] Uno de los dos pacientes que portaba la mutación S492R se trató con cetuximab (400 mg/m2 de dosis inicial seguida por 250 mg/m2 por semana después de ello) más oxaliplatino 85 mg/m2 en el día 1, más leucovorina 200 mg/m2 y fluorouracilo en forma de un bolo de 400 mg/m2 seguido por una infusión de 600 mg/m2 durante 22 65 horas en los días 1 y 2. Tres meses después del inicio del tratamiento una exploración por tomografía computerizada
11

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