ES2556625T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib o sus sales - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica, en la forma de una cápsula que comprende: un gránulo que comprende un compuesto terapéutico en una mezcla íntima con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto terapéutico es 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N[5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y en donde dicho gránulo comprende además un tensioactivo, y en donde dicha composición farmacéutica comprende un lubricante, y la concentración de dicho lubricante no supera el 1% en peso de la composición farmacéutica.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas que comprenden nilotinib o sus sales Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, como se describe en las reivindicaciones, que comprende un compuesto terapeutico de formula I (vease mas abajo) que es el nilotinib. Dicha composicion farmaceutica puede prepararse mediante un procedimiento de granulation en humedo para preparar granulos con los que se rellenan posteriormente capsulas. La presente invencion tambien se refiere a un metodo, como se describe en las reivindicaciones, para preparar una composicion farmaceutica que comprende nilotinib o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Antecedentes de la invencion
El nilotinib es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida. Una sal particularmente util de nilotinib es el monohidrato de hidrocloruro de nilotinib. Estos compuestos terapeuticos son utiles como inhibidores de la actividad de la protema tirosina quinasa (TK) de Bcr-Abl. Los ejemplos de afecciones que pueden tratarse con dichos compuestos terapeuticos incluyen, aunque no estan limitados a, leucemia mieloide cronica y tumor del estroma gastrointestinal.
El documento WO 2006/089781 describe composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto terapeutico de pirimidilaminobenzamida y un inhibidor de quinasa de RAF, y un metodo para tratar o prevenir un enfermedad proliferativa usando dicha combination. El documento WO 2006/079539 describe el uso de compuestos de pirimidilaminobenzamida para la preparation de un farmaco para el tratamiento de una enfermedad que responde a la modulation de quinasa, especialmente la actividad de tie-2 quinasa, especialmente para el tratamiento curativo y/o profilactico de leucemia, smdromes mielodisplasicos o hipertension pulmonar.
Existe una necesidad de formular nilotinib y su sales en composiciones farmaceuticas, especialmente formas de administration solidas orales, tales que los beneficios terapeuticos de los compuestos puedan administrarse a un paciente que lo necesite. El reto que se plantea es resolver esta necesidad de ciertas propiedades fisicoqmmicas de dichos compuestos terapeuticos. Nilotinib y su sales son compuestos poco solubles en agua y dificiles de preparar farmaceuticamente y administrar (es decir, hacerlos biodisponibles cuando se ingieren oralmente). Un objeto de la presente invencion es proporcionar una solution ejemplar preparando una composicion farmaceutica en la forma de una forma de administracion oral solida que puede ingerirse por un paciente.
Compendio de la invencion
La presente invencion proporciona una nueva composicion farmaceutica que comprende un compuesto terapeutico, que es nilotinib o una de sus sales. La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en la forma de una capsula que comprende: un granulo que comprende un compuesto terapeutico en una mezcla mtima con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en donde dicho compuesto terapeutico es 4-metil-3-[[4-(3- piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, preferiblemente en donde dicho compuesto terapeutico es monohidrato de hidrocloruro de nilotinib, y en donde dicho granulo comprende ademas un tensioactivo, y en donde dicha composicion farmaceutica comprende un lubricante, y la concentration de dicho lubricante no supere el 1% en peso de la composicion farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas descritas en este documento estan en la forma de formas de administracion solidas orales, especialmente capsulas. Las capsulas se rellenan con granulos del compuesto terapeutico mezclado con una fase externa que comprende al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Un procedimiento particularmente util para preparar los granulos es un procedimiento de granulacion en humedo. El compuesto
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terapeutico y cualesquiera excipientes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo un tensioactivo, se amasan en humedo con agua purificada (o disolventes organicos) y posteriormente se secan para formar granulos. Un ejemplo de un tensioactivo particularmente util es un poloxamero tal como el poloxamero 188. Se ha encontrado que el uso de un tensioactivo permite una disminucion en la concentration de otros excipientes (tales como los lubricantes).
En otra realization ejemplar de la presente invention, el procedimiento de granulation en humedo para preparar los granulos incluye las siguientes etapas: a) formar una mezcla en polvo del compuesto terapeutico (por ejemplo, nilotinib o una de sus sales) y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; b) anadir un liquido de granulacion a la mezcla en polvo con agitation para formar una masa en humedo; c) granular la masa en humedo para formar granulos humedos y d) secar los granulos humedos; en donde la mezcla en polvo comprende un tensioactivo
Description detallada de la invencion
La presente invencion proporciona una composition farmaceutica, en la forma de una capsula que comprende: un granulo que comprende un compuesto terapeutico en una mezcla mtima con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en donde dicho compuesto terapeutico es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]- N[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida,
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, preferiblemente en donde dicho compuesto terapeutico de nilotinib es un monohidrato de hidrocloruro, y en donde dicho granulo comprende ademas un tensioactivo, preferiblemente en donde dicho tensioactivo esta a una concentracion de hasta, e incluyendo, el 1% en peso de dicha composicion farmaceutica, y en donde dicha composicion farmaceutica comprende un lubricante, y la concentracion de dicho lubricante no supere el 1% en peso de la composicion farmaceutica.
Dichas composiciones farmaceuticas pueden prepararse sometiendo al compuesto terapeutico a granulacion en humedo con un liquido de granulacion para formar granulos o una mezcla de granulos. Los granulos o la mezcla de granulos pueden ser posteriormente encapsulados en capsulas de gelatina duras, preparadas en forma de comprimidos, o rellenas en sobrecitos para formar formas de administration solidas orales.
Los compuestos dentro del alcance de la formula I y el procedimiento para su fabrication se describen en el documento WO 04/005281, publicado el 15 de Enero de 2004.
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Tales compuestos terapeuticos son adecuados para la preparation de una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa, especialmente enfermedades dependientes de quinasa de Bcr-Abl y Tie-2; por ejemplo, como farmacos para tratar una o varias enfermedades proliferativas.
Segun se usa en este documento, cuando se usa la forma plural para compuestos, sales y similares, esto pretende significar tambien un compuesto individual, sal o similares.
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Las sales de los compuestos de formula I se forman, por ejemplo, como sales de adicion de acido, por ejemplo con acidos organicos o inorganicos, a partir de compuestos de formula I con un atomo de nitrogeno basico, especialmente las sales farmaceuticamente aceptables. Los acidos inorganicos adecuados incluyen, aunque no estan limitados a, acidos de halogenos, tales como acido clorddrico, acido sulfurico o acido fosforico. Los acidos organicos adecuados son, por ejemplo, el acidos carboxflico, fosfonico, sulfonico o sulfamico, por ejemplo acido acetico, acido propionico, acido octanoico, acido decanoico, acido dodecanoico, acido glicolico, acido lactico, acido fumarico, acido sucdnico, acido adipico, acido pimelico, acido suberico, acido azelaico, acido malico, acido tartarico, acido dtrico, aminoacidos, tales como el acido glutamico o el acido aspartico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido metilmaleico, acido ciclohexanocarboxflico, acido adamantancarboxflico, acido benzoico, acido salidlico, acido 4-aminosalidlico, acido ftalico, acido fenilacetico, acido mandelico, acido cinnamico, acido metano- o etano- sulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido etano-1,2-disulfonico, acido bencenosulfonico, acido 2- naftalenosulfonico, acido 1,5-naftaleno-disulfonico, acido 2-, 3- o 4-metilbencenosulfonico, acido metilsulfurico, acido etilsulfurico, acido dodecilsulfurico, acido N-ciclohexilsulfamico, acido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfamico, u otros acidos organicos protonicos, tales como el acido ascorbico.
Cuando estan presentes radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, tambien pueden formarse sales con bases, por ejemplo sales de metal o amonio, tales como sales de metal alcalino o metal alcalinoterreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amonio con amonio o aminas organicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina o bases heterodclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina.
El compuesto terapeutico en la presente invencion es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H- imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida (tambien llamado nilotinib) que tiene la estructura:
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Una sal particularmente util de nilotinib es el monohidrato de hidrocloruro de nilotinib, o hidrato de hidrocloruro de 4- metil-N-[3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(triflurometil)fenil]-3-[(4-piridina-3-ilpirimidin-2-il)amino]benzamida. Las sales de nilotinib adecuadas y sus polimorfismos se describen de modo general en los documentos WO2007/015870 y WO2007/015871.
Segun se usa en este documento, la expresion "composicion farmaceutica" significa, por ejemplo, una mezcla que contiene una cantidad espedfica de un compuesto terapeutico; por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto terapeutico en un vehiculo farmaceuticamente aceptable que se administra a un mamifero; por ejemplo, un ser humano para tratar enfermedades dependientes de quinasa.
Segun se usa en este documento, la expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de administracion, que son, dentro del alcance del juicio razonable del medico, adecuados para el contacto con los tejidos de mamiferos, especialmente seres humanos, sin una excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y otras complicaciones problematicas acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.
La concentracion del compuesto terapeutico en la composicion farmaceutica esta presente en una cantidad; por ejemplo, en una cantidad terapeuticamente eficaz que dependera de las tasas de absorcion, inactivacion y excrecion del farmaco asi como de otros factores conocidos por los expertos en la tecnica. Ademas, debe mencionarse que los valores de administracion tambien variaran con la gravedad de la afeccion que se alivia. Se entiende tambien que para cualquier receptor particular, los regimenes de administracion espedficos deberian ajustarse al tiempo segun la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las composiciones farmaceuticas. El compuesto terapeutico puede administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis mas pequenas que se administran a intervalos de tiempo variables. Por tanto, una cantidad apropiada; por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz apropiada, es conocida por los expertos en la tecnica.
Por ejemplo, la dosis del compuesto terapeutico estara en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al dia. Alternativamente, pueden administrarse menores dosis; por ejemplo, dosis de 0,5 a 100 mg; de 0,5 a 50 mg; o de 0,5 a 20 mg por kilogramo de peso corporal al dia. El intervalo de administracion eficaz de las sales farmaceuticamente aceptables puede calcularse segun el peso del
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resto activo que se administra. Si la sal exhibe actividad por sf misma, la administracion eficaz puede estimarse como antes usando el peso de la sal, o por otros medios conocidos por los expertos en la tecnica.
Segun se usa en este documento, la expresion "liberacion inmediata" se refiere a la rapida liberacion de la mayor parte del compuesto terapeutico; por ejemplo, mayor que aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, o aproximadamente 90% en un tiempo relativamente corto; por ejemplo, en 1 hora, 40 minutos, 30 minutos o 20 minutos despues de la ingestion oral. Las afecciones particularmente utiles para la liberacion inmediata son la liberacion de al menos o igual a aproximadamente el 80% del compuesto terapeutico en los treinta minutos despues de la ingestion oral. Las condiciones de liberacion inmediata particulares para un compuesto terapeutico espedfico seran reconocidas o conocidas por cualquier experto ordinario en la tecnica.
Segun se usa en este documento, el termino "excipiente" se refiere a un ingrediente farmaceuticamente aceptable que es comunmente usado en la tecnologfa farmaceutica para preparar formulaciones de administracion en granulos y/o orales solidas. Los ejemplos de categonas de excipientes incluyen, aunque no estan limitados a, aglomerantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, estabilizadores, cargas y diluyentes. Cualquier experto ordinario en la tecnica puede seleccionar uno o varios de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades particularmente deseadas de la forma de administracion en granulos y/o oral solida por experimentacion de rutina y sin una carga excesiva. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la tecnica. Las siguientes referencias que se incorporan por medio de este documento como referencia describe tecnicas y excipientes usados para formular formas de administracion oral. Vease The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edicion, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edicion, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000).
Segun se usa en este documento, la expresion "granulacion en humedo" se refiere al procedimiento general de usar un lfquido de granulacion en el procedimiento de granulacion para formar posteriormente granulos, segun de discute en el Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edicion (2000), Capttulo 45. En una realizacion ejemplar de la presente invencion, la granulacion en humedo incluye las etapas de mezclar; humedecer y amasar; es decir, amasar en humedo; granular (es decir, amasar en caso de una mezcla de alto cizallamiento); secar; y tamizar. Estas etapas se discuten con mas detalle mas abajo.
El procedimiento de granulacion en humedo comienza con la formacion de una mezcla en polvo del compuesto terapeutico y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, especialmente un tensioactivo, mezclando, por ejemplo, con un equipo de granulacion farmaceutica, los ingredientes anteriormente mencionados (es decir, poniendolos en una proximidad mtima) en un recipiente adecuado para formar una mezcla. Los ejemplos de equipos de granulacion farmaceutica incluyen, aunque no estan limitados a, granuladores de cizallamiento (por ejemplo, Hobart, Collette, Beken) en combinacion con un granulador oscilante; mezcladores/granuladores de alta velocidad (por ejemplo, Diosna, Fielder, Collette-Gral), y granuladores de lecho fluido (por ejemplo, Aeromatic, Glatt) con un equipo de tamizado posterior. Los excipientes utiles para inicializar la mezcla con el compuesto terapeutico incluyen; por ejemplo, tensioactivos, aglomerantes, cargas, desintegrantes, diluyentes, y cualesquiera combinaciones de los anteriores. Particularmente util en la mezcla en polvo son los tensioactivos.
Los ejemplos de tensioactivos farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque no estan limitados a, copolfmeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (tambien llamados poloxameros), sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio, estearil sulfato de sodio, oleil sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio), sulfonatos de alquil-arilo (por ejemplo, dodecilbenceno sulfonato de sodio y sulfosuccinatos de dialquil sodio), polietilenglicoles y polisorbatos. Segun se usa en este documento, el termino "poloxamero" se refiere a al menos un polfmero que tenga la formula:
HO(C2H4)a(CsH6O)b(C2H4O)aH
en la que "a" y "b" denotan el numero de unidades de polioxietileno y polioxipropileno respectivamente. Particularmente util es el poloxamero 188 que tiene un valor a y b de 75 y 30, respectivamente. El tensioactivo puede estar presente en una concentracion de hasta, e incluyendo, el 1 % en peso de la composicion (por ejemplo, por el peso del peso de la capsula rellena).
Los ejemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceptable incluyen, aunque no estan limitados a, almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas, polfmeros reticulados; por ejemplo, polivinil pirrolidona o crospovidona reticuladas; por ejemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulosa de sodio o croscarmelosa de sodio reticuladas; por ejemplo, AC-DI-SOl de FMC; y carboximetilcelulosa de calcio reticulada; polisacaridos de soja; y goma guar. El desintegrante puede estar presente en una concentracion de aproximadamente 0 a aproximadamente 50% en peso de la composicion (por ejemplo, por el peso de la capsula rellena).
Los ejemplos de aglomerantes farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque no estan limitados a, almidones, celulosas y sus derivados; por ejemplo, celulosa microcristalina; por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Philadelphia, PA), hidroxipropil celulosa, hidroxiletil celulosa e hidroxilpropilmetil celulosa, por ejemplo METHOCEL de Dow
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Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa, dextrosa, jarabe de mafz, polisacaridos, povidona y gelatina. El aglomerante puede estar presente en una concentracion de aproximadamente 0 a aproximadamente 50% en peso de la composicion (por ejemplo, por el peso de la capsula rellena).
Los ejemplos de cargas farmaceuticamente aceptables y diluyentes farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque no estan limitados a, azucar en polvo, azucar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol y sacarosa. La carga puede estar presente en una concentracion de aproximadamente 0 a aproximadamente 80% en peso de la composicion (por ejemplo, por el peso de la capsula rellena).
Se observaron problemas de adherencia con las capsulas de la presente descripcion durante el relleno automatico de la capsula. Sorprendentemente se encontro que las capsulas que contienen monohidrato de lactosa en una cantidad de menos de aproximadamente 40 % en peso de la composicion no tienen dichos problemas de adherencia. Por tanto, en una realizacion, la presente invencion se refiere a capsulas como las descritas en este documento que contienen monohidrato de lactosa en una cantidad de menos de aproximadamente 40 % p/p del peso total de la capsula; mas espedficamente, en una cantidad de menos de aproximadamente 25 %, mas preferiblemente una cantidad de menos de aproximadamente 20 %, p/p de la fase externa de la capsula.
La siguiente etapa es amasar en humedo la mezcla en polvo anadiendo un lfquido de granulacion mientras se agita la mezcla en polvo hasta que la mezcla en polvo se humedece con el lfquido de granulacion para formar una masa en humedo. Por ejemplo, se anade a la mezcla en polvo de 10% a 35% (p/p) de lfquido de granulacion. Alternativamente, puede anadirse a la mezcla en polvo de 10% a 15% (p/p) de lfquido de granulacion. El lfquido de granulacion, por ejemplo, es farmaceuticamente aceptable y volatil. Los ejemplos de lfquidos de granulacion adecuados incluyen, aunque no estan limitados a, agua (por ejemplo, agua purificada), disolventes organicos (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetona) tanto solos como en combinacion. Un ejemplo de un lfquido de granulacion de combinacion incluye agua, etanol e isopropanol juntos.
Alternativamente, el procedimiento de granulacion en humedo puede comenzar con el compuesto terapeutico en la forma de un polvo mismo.
Durante el amasado en humedo, el lfquido de granulacion que se introduce al polvo es un disolvente que contiene o no uno o varios excipientes disueltos; por ejemplo, un aglomerante y/o un tensioactivo. Independientemente de como se realice el amasado en humedo, despues del amasado en humedo, la mezcla en polvo se humedece con el lfquido de granulacion. En una realizacion ilustrativa, se usa agua purificada como lfquido de granulacion.
Posteriormente despues del procesado con el lfquido de granulacion, la masa en humedo puede tamizarse opcionalmente formando granulos humedos o mojados. La masa en humedo, por ejemplo, puede tamizarse a traves de una malla, tal como un tamiz de malla de 5 hasta 10 mm, por ejemplo de 6 o 8. Cualquier experto ordinario en la tecnica puede seleccionar el tamano apropiado del tamiz para formar el tamano de granulos mas apropiado.
En una realizacion alternativa, puede usarse un molino de trituracion en lugar de la pantalla o el tamiz. Los ejemplos de molinos de trituracion incluyen, aunque no estan limitados a, un oscilador Stokes, un granulador rotario Colton, un molino de trituracion Fitzpatrick, un molino de tornado Stokes).
En todavfa una realizacion mas alternativa, puede usarse un mezclador de alta velocidad equipado, por ejemplo, con cuchillas de triturador para sustituir tanto la pantalla como el molino de trituracion. En este caso, la etapa de granulacion se denomina amasamiento. Esto, por ejemplo, permite que el amasamiento en humedo y la granulacion se combinen en una sola etapa.
Los granulos humedos, por ejemplo, se secan posteriormente. Por ejemplo, los granulos humedos pueden recogerse en bandejas y llevarse a una estufa de secado. Alternativamente, los granulos humedos pueden colocarse en una cabina de secado con una corriente de aire circulante y control de calor termostatico. Otra opcion mas es secar los granulos humedos en un secador de lecho fluido. En esta realizacion ilustrativa, los granulos humedos se suspenden y agitan en una corriente de aire caliente tal que los granulos humedos se mantienen en movimiento. Por ejemplo, la temperatura del aire puede ser de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 90°C, por ejemplo 70°C. Los granulos humedos se secan hasta el valor de perdida por desecacion ("LOD"), menor o igual a aproximadamente cinco por ciento; por ejemplo, menor de dos por ciento, por ejemplo, de 0,5 a 2%, en peso de la composicion.
Otra opcion mas es un procedimiento de un solo pote con granulacion y secado en el mismo equipamiento (por ejemplo, un mezclador de alto cizallamiento con una doble pared para secar como un Zanchetta Roto P o Turbosphere Moritz).
El secado puede llevarse a cabo dentro del equipo de granulacion farmaceutica o aparte de este.
Despues del secado, los granulos pueden tamizarse mas; es decir, se tamizan en seco, solos o en combinacion con al menos un excipiente. Esto da lugar a un tamano de partfculas de los granulos tfpicamente mas uniforme, lo que prepara los granulos para un procesamiento posterior en una forma de administracion oral solida.
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10
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Los granulos pueden formularse con otros excipientes farmaceuticamente aceptables para formar una mezcla mtima que se forma posteriormente en una forma oral; por ejemplo, formas de administracion solidas orales, tales como comprimidos, pfldoras, pastillas, tabletas, capsulas o sobrecitos. Segun se usa en este documento, la expresion "fase externa" se refiere a otros excipientes que se anaden a los granulos antes para formar la forma de administracion final. Cualesquiera otros excipientes usados pueden tamizarse de forma separada a partir de granulos o simultaneamente con el tamizado de los granulos como se describe en la etapa de tamizado en seco anteriormente mencionada. Cualquier experto ordinario en la tecnica sabra apreciar el tamano de partmulas necesario de cada componente que es necesario para que se formule la composicion farmaceutica particular. Por ejemplo, tamanos de partmulas adecuados incluyen aquellos de menos de igual a 1,000 pm, 750 pm, 500 pm o 250 pm. La reconstitucion de los granulos con la fase externa en una mezcla mtima puede realizarse usando cualquier procedimiento farmaceutico convencional como es conocido por cualquier experto en la tecnica; por ejemplo, mezclado, comprimido, co-molido, compactacion o co-micronizacion.
La mezcla mezclada puede, por ejemplo, compactarse posteriormente en un comprimido (por ejemplo, usando una prensa de comprimidos) o rellenarse en una capsula o sobrecito (por ejemplo, usando maquinaria de encapsulacion). Cualquier capsula que se conozca en la tecnica puede usarse para encapsular la mezcla mezclada. Un ejemplo de dicha capsula son las capsulas de gelatina dura, por ejemplo CONI-SNAP fabricado por Capsugel de Morris Plains, Nueva Jersey. Los tamanos adecuados para dichas capsulas incluyen, aunque no estan limitados a tamanos de Nos. 00 hasta de 5. Las composiciones farmaceuticas en la forma de capsulas pueden contener, por ejemplo, de 5 mg a 500 mg de compuesto terapeutico por capsula; por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg de compuesto terapeutico por capsula.
Un excipiente farmaceuticamente aceptable comunmente usado para anadir en la fase externa es un agente deslizante. Dicho excipiente facilita el flujo de la mezcla mezclada en el equipamiento de procesamiento.
Los ejemplos de agentes deslizantes farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque no estan limitados a, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribasico, estearato de aluminio, carbonato de magnesio, oxido de magnesio y celulosa en polvo. El agente deslizante puede estar presente en una concentracion de aproximadamente 0 a 10 %, por ejemplo de 0 a 10%, alternativamente aproximadamente 1 %, por ejemplo 1 %, en peso del peso total de la composicion farmaceutica.
Otro excipiente farmaceuticamente aceptable comunmente usado para anadir a la fase externa es un lubricante. Dicho excipiente ayuda a evitar cualquier pegajosidad en el equipamiento de procesamiento. Aunque un lubricante potencie el procesamiento, puede afectar a la liberacion del compuesto terapeutico de la forma de administracion. A menudo, el lubricante es hidrofobico y consecuentemente retarda o retrasa la liberacion del compuesto terapeutico en la forma de administracion de liberacion inmediata. Sorprendentemente se ha encontrado que la inclusion de un tensioactivo durante el procedimiento de granulacion en humedo da como resultado granulos que se procesan mejor, y permite una reduccion del lubricante. Esta reduccion de la concentracion del lubricante da como resultado en una composicion farmaceutica con un mejor perfil de disolucion que si no se usa tensioactivo. Sin limitarse a ninguna teona particular, el uso de un lubricante puede prevenirse el acceso de agua a los otros excipientes debido a su hidrofobicidad, y consecuentemente a ralentizar la solubilizacion. Por ejemplo, en realizaciones ilustrativas de la presente descripcion, la concentracion del lubricante es menor de 1% en peso de la composicion farmaceutica, por ejemplo, 0,5%.
Los ejemplos de lubricantes, por ejemplo, lubricantes farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque no estan limitados a, talco, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, polietilenglicol, glicerilbehenato, acido estearico, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerilo y estearil fumarato de sodio. El lubricante puede estar presente en una concentracion de aproximadamente 0 a 10%, por ejemplo de 0 a 10%, alternativamente aproximadamente 2%, por ejemplo 2 %, en peso del peso total de la composicion farmaceutica.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no sirven para limitar el alcance de la invencion descrita en este documento. Los ejemplos pretenden solo sugerir un metodo para poner en practica la presente invencion.
Las cantidades de ingredientes, representadas en porcentaje en peso de la composicion farmaceutica usadas en cada ejemplo, se muestran en las correspondientes tablas puestas despues de las respectivas descripciones. Para una capsula, cuando se calcula el peso de la composicion farmaceutica (es decir, el peso de la capsula rellena), el peso de la propia cubierta de la capsula se excluye del calculo.
Ejemplo 1
El compuesto terapeutico en este ejemplo es el monohidrato de hidrocloruro de nilotinib. Este compuesto terapeutico tiene baja solubilidad en medio acuoso. Ademas este compuesto terapeutico tiene una tendencia ligeramente higroscopica.
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15
20
25
La tabla 1 muestra la formulacion del Ejemplo 1
Ingredientes
Cantidad por capsula (mg) Porcentaje (p%/p%)
Granulo
Monohidrato de hidrocloruro de nilotinib
220,60 55,2%
Poloxamero 188
3,18 0,8
Monohidrato de lactosa
78,47 19,6%
Polivinil pirrolidona
15,91 4%
Fase externa
Monohidrato de lactosa
77,64 19,4%
Dioxido de silicio coloidal
2,10 0,5%
Estearato de magnesio
2,10 0,5%
Total
400,0
El monohidrato de hidrocloruro de nilotinib, el monohidrato de lactosa y la polivinil pirrolidona se mezclan juntos usando un mezclador de alto cizallamiento para formar una mezcla en polvo. El poloxamero 188 se solubiliza con agua purificada y luego se anade a la mezcla en polvo para humedecer la mezcla en polvo. Luego, la mezcla se amasa y se seca en un secador de lecho fluido para formar granulos. El monohidrato de lactosa y dioxido de silicio coloidal (como parte de la fase externa) se tamizan junto con los granulos usando un granulador oscilante con una pantalla de 0,8 mm. Se usa un mezclador de contenedor para proporcionar otra mezcla. El estearato de magnesio se tamiza de forma separada en una pantalla de 0,9 mm y se anade a la mezcla para un mezclado final. La mezcla mezclada se rellena en capsulas.
Debido a la leve tendencia higroscopica del monohidrato de hidrocloruro de nilotinib, puede esperarse que las cubiertas de capsula de gelatina dura rellena se deformaran con el envejecimiento. Sorprendentemente, la estabilidad ffsica de las capsulas rellenas de gelatina dura no se deformara substancialmente durante la inspeccion visual en el envejecimiento acelerado (es decir, sometiendo las capsulas a mayores temperaturas y condiciones de humedad relativa (40°C/75%HR)). Preferiblemente, para lograr esta estabilidad, el contenido de agua de la capsulas debena ser tan bajo que en un secado de las capsulas durante 10 min a 80 °C la perdida de peso debena ser menor que el 3,0 %.
Se observaron problemas de adherencia en las capsulas de la presente invencion durante el rellenado automatico de las capsulas. Sorprendentemente, se encontro que las capsulas que contienen monohidrato de lactosa en una cantidad menor de aproximadamente 40 % p/p del peso total de la capsula no presentan dichos problemas de adherencia.
Ejemplo 2 - Perfil de disolucion
La prueba de disolucion se realiza usando el metodo del cesto segun Ph. Eur. 2.9.3 'Prueba de disolucion para formas solidas de administracion' y USP <711> 'Disolucion' a 100 rpm en 1000 ml HCL 0,1 N como material de disolucion. La determinacion de la cantidad de sustancia farmacologica disuelta (%) se realiza con un metodo de deteccion UV. El metodo se ha validado segun la selectividad, exactitud, precision y linealidad.
Tabla 2: Resultados de disolucion de la capsula del Ejemplo 1
Punto de tiempo (min)
Promedio de monohidrato de hidrocloruro de nilotinib disuelto en %
5
29,8
15
97,2
30
98,5
60
99,1

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composition farmaceutica, en la forma de una capsula que comprende:
    un granulo que comprende un compuesto terapeutico en una mezcla mtima con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en donde dicho compuesto terapeutico es
    4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N[5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida:
    imagen1
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y en donde dicho granulo comprende ademas un tensioactivo, y
    en donde dicha composicion farmaceutica comprende un lubricante, y la concentration de dicho lubricante no supera el 1% en peso de la composicion farmaceutica.
  2. 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en donde dicho tensioactivo esta en una concentracion de hasta, e incluyendo, el 1% en peso de dicha composicion farmaceutica.
  3. 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 o 2, en donde dicho agente terapeutico es el monohidrato de hidrocloruro de nilotinib.
  4. 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1,2 o 3, en donde dicho lubricante es estearato de magnesio.
  5. 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1,2, 3 o 4, en donde dicho tensioactivo es un poloxamero.
  6. 6. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende ademas monohidrato de lactosa en una cantidad menor de 40 % en peso de la composicion.
  7. 7. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende las etapas de:
    formar una mezcla en polvo de un compuesto terapeutico que es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N[5-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable;
    amasar en humedo y amasar la mezcla en polvo con un liquido de granulation para formar granulos humedos; y
    secar los granulos humedos para formar granulos, en donde la mezcla en polvo comprende un tensioactivo; opcionalmente ademas que comprende procesar los granulos en una capsula.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, en donde el Kquido de granulacion comprende agua.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, en donde el liquido de granulacion esta presente en una concentracion entre 10% y 25% en peso de la mezcla en polvo.
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 7, que comprende ademas la etapa de tamizar los granulos.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 7, en donde los granulos humedos se secan hasta un valor de perdida por desecacion menor o igual a aproximadamente dos por ciento en peso de los granulos humedos antes del secado.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 7, en donde dicho tensioactivo es un poloxamero, preferiblemente en donde dicho poloxamero es el poloxamero 188.
  13. 13. Una composicion farmaceutica de la siguiente formula
    Ingredientes
    Porcentaje (p%/p%)
    Granulo
    Monohidrato de hidrocloruro de nilotinib
    55,2%
    Poloxamero 188
    0,8
    Monohidrato de lactosa
    19,6%
    Polivinil pirrolidona
    4%
    Fase externa
    Monohidrato de lactosa
    19,4%
    Dioxido de silicio coloidal
    0,5%
    Estearato de magnesio
    0,5%
    en donde los porcentajes se expresan en peso por el peso del peso total de la formulacion.
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