ES2556629T3 - Moléculas pequeñas quiméricas para el reclutamiento de anticuerpos contra células cancerosas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la estructura química:**Fórmula** Cada n en una molécula es un número entero de 1 a 15 En la que A es un resto de unión a anticuerpos (ABT) de acuerdo con la estructura química:**Fórmula** En la que Y' es H o NO2; X es O, CH2, NR1, S(O), S(O)2, -S(O)2O; -OS(O)2 o OS(O)2O; R1 es H, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo -C(O)(C1-C3); caracterizándose el compuesto porque: B es un resto de unión celular (CBT) capaz de unirse al antígeno de membrana específico prostático en la superficie celular de las células en un paciente de acuerdo con la estructura química:**Fórmula** en la que X1 y X2 son cada una independientemente CH2, O, NH o S; X3 es O, CH2, NR1, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2 o OS(O)2O; R1 es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo -C(O)(C1-C3); y k es un número entero de 0 a 20; L es un enlazador que une el [CON] a A o a B en una molécula de acuerdo con la fórmula química:**Fórmula** O un enlazador de polipropilenglicol o polipropilen-co-polietilenglicol que tiene entre 1 y 100 unidades de glicol; En la que Ra es H, alquilo C1- C3 o alcanol o forma un anillo cíclico con R3 (prolina) y R3 es una cadena lateral derivada de un aminoácido; y m es un número entero de 1 a 45; o L es un enlazador de acuerdo con la fórmula química:**Fórmula** En la que Z y Z' son cada una independientemente un enlace, -(CH2)i-O, -(CH2)¡-S, -(CH2)¡-N-R,**Fórmula** en la que dicho grupo -(CH2)¡, si está presente en Z o Z', está unido a [CON], ABT o CBT; Cada R es independientemente H o un grupo alquilo C1-C3 o alcanol; Cada R2 es independientemente H o un grupo alquilo C1-C3; Cada Y es independientemente un enlace, O, S o N-R; Cada i es independientemente de 0 a 100; D es**Fórmula** -(CH2)m-;**Fórmula** o un enlace, con la condición de que Z, Z' y D no son cada una enlaces simultáneamente; j es de 1 a 100; m' es de 1 a 100; n' es de 1 a 100; y X1 es O, S o N-R, Cada R es independientemente H o un grupo alquilo C1-C3 o alcanol; [CON] es un resto de acuerdo con la estructura química:**Fórmula** En la que X2 es O, S, NR4, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2 o OS(O)2O; X3 es NR4, O o S; y R4 es H, un grupo alquilo C1-C3 o alcanol o un grupo -C(O)(C1-C3); o una sal, un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.

Description

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vitamina E, el mineral selenio, té verde y vitamina D. Un estudio a gran escala ha implicado a los productos lácteos, especialmente la leche baja en grasa y otros productos lácteos a los que se les ha añadido palmitato de vitamina A. Esta forma de vitamina A sintética se ha vinculado con el cáncer de próstata porque reacciona con el zinc y las proteínas para formar un complejo no absorbible. El cáncer de próstata también se ha vinculado con la inclusión de
5 la hormona somatotropina bovina en determinados productos lácteos.
También existen algunos vínculos entre el cáncer de próstata y medicamentos, procedimientos médicos y afecciones médicas. El uso diario de medicamentos antiinflamatorios tales como la aspirina, el ibuprofeno o el naproxeno puede disminuir el riesgo de cáncer de próstata. El uso de los medicamentos reductores del colesterol conocidos como las estatinas también puede disminuir el riesgo de cáncer de próstata. La infección o la inflamación de la próstata (prostatitis) puede aumentar la probabilidad de padecer cáncer de próstata y la infección por las infecciones de transmisión sexual por clamidia, gonorrea o sífilis parece aumentar el riesgo. La obesidad y los niveles sanguíneos de testosterona elevados pueden aumentar el riesgo de cáncer de próstata.
15 El cáncer de próstata se clasifica como un adenocarcinoma, o cáncer glandular, que comienza cuando las células prostáticas secretoras de semen normales mutan a células cancerosas. La región de la próstata en la que el adenocarcinoma es más habitual es la zona periférica. Inicialmente, pequeños grupos de células cancerosas permanecen confinadas a la próstata por lo demás normal, una afección conocida como carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial prostática (PIN). Aunque no existen pruebas de que la PIN sea una precursora del cáncer, está estrechamente relacionada con el cáncer. Con el tiempo estas células cancerosas comienzan a multiplicarse y a propagarse al tejido prostático circundante (el estroma) formando un tumor. Con el tiempo, el tumor puede crecer al tamaño suficiente para invadir los órganos cercanos como las vesículas seminales o el recto, o las células tumorales pueden desarrollar la capacidad de viajar en el torrente sanguíneo y el sistema linfático. El cáncer de próstata se considera un tumor maligno porque es una masa de células que pueden invadir otras partes del cuerpo.
25 Esta invasión de otros órganos se llama metástasis. El cáncer de próstata metastatiza con mayor frecuencia a los huesos, los ganglios linfáticos, el recto y la vejiga.
En el cáncer de próstata, las glándulas uniformes de la próstata normal se reemplazan por glándulas irregulares y grupos de células. Cuando un hombre tiene síntomas de cáncer de próstata, o un ensayo de detección indica un mayor riesgo de cáncer, se ofrece una evaluación más invasiva. El único ensayo que puede confirmar plenamente el diagnóstico de cáncer de próstata es una biopsia, la eliminación de pequeños trozos de la próstata para el examen microscópico. Sin embargo, antes de una biopsia, pueden utilizarse varias otras herramientas para reunir más información acerca de la próstata y el tracto urinario. La cistoscopia muestra el tracto urinario desde el interior de la vejiga, utilizando un tubo de cámara flexible delgado, que se inserta por la uretra. La ecografía transrrectal crea una
35 imagen de la próstata utilizando ondas sonoras de una sonda en el recto.
Después de la biopsia, las muestras de tejido se examinan entonces con un microscopio para determinar si hay células cancerosas presentes y para evaluar las características microscópicas (o puntuación de Gleason) de cualquier cáncer que se encuentre. Además, las muestras de tejido pueden teñirse para determinar la presencia de PSA y de otros marcadores tumorales con el fin de determinar el origen de las células malignas que han metastatizado. Varios otros enfoques potenciales para el diagnóstico del cáncer de próstata están en desarrollo tales como el antígeno de cáncer de próstata temprano 2 (EPCA-2) y el análisis de prostasomas.
Además de la terapia que utiliza los compuestos de acuerdo con la presente invención, la terapia (incluyendo la
45 terapia profiláctica) para el cáncer de próstata es compatible con papeles en la reducción del cáncer de próstata para el selenio alimenticio, la vitamina E, el licopeno, los alimentos de soja, la vitamina D, el té verde, los ácidos grasos omega-3 y los fitoestrógenos. El fármaco modulador selectivo del receptor de estrógenos toremifeno ha demostrado ser prometedor en los ensayos preliminares. Dos medicamentos que bloquean la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona (y reducen la tendencia hacia el crecimiento celular), finasterida y dutasterida, se demuestra que son útiles. Los productos fitoquímicos indol-3-carbinol y diindolilmetano, que se encuentra en las verduras crucíferas (coliflor y brócoli), tienen propiedades antiandrogénicas y moduladoras de la inmunidad favorables. El riesgo de cáncer de próstata se reduce en una dieta vegetariana.
El tratamiento del cáncer de próstata puede involucrar la vigilancia activa, la cirugía (prostatectomía u orquiectomía),
55 la radioterapia incluyendo la braquiterapia (braquiterapia prostática) y la radiación de haz externo, así como la terapia hormonal. Existen varias formas de terapia hormonal, que incluyen las siguientes, cada una de las cuales puede combinarse con compuestos de acuerdo con la presente invención.
 Los antiandrógenos tales como flutamida, bicalutamida, nilutamida y acetato de ciproterona que bloquean directamente la acción de la testosterona y DHT en el cáncer de próstata las células.
 Los medicamentos tales como el ketoconazol y la aminoglutetimida que bloquean la producción de andrógenos suprarrenales como el DHEA. Estos medicamentos se utilizan generalmente solamente en combinación con otros métodos que pueden bloquear el 95% de los andrógenos fabricados por los testículos. Estos métodos combinados se denominan bloqueo androgénico total (TAB), que también puede conseguirse utilizando
65 antiandrógenos.  Los moduladores de la GnRH, incluyendo los agonistas y los antagonistas. Los antagonistas de la GnRH
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suprimen la producción de LH directamente, mientras que los agonistas de la GnRH suprimen la LH a través del proceso de regulación negativa después de un efecto de estimulación inicial. El Abarelix es un ejemplo de un antagonista de la GnRH, mientras que los agonistas de la GnRH incluyen la leuprolida, la goserelina, la triptorelina y la buserelina.
5  El uso de acetato de abiraterona puede utilizarse para reducir los niveles de PSA y los tamaños tumorales en el cáncer de próstata agresivo en estadio terminal en tanto como el 70% de los pacientes. El sorafenib también puede utilizarse para tratar el cáncer de próstata metastásico.
Cada tratamiento descrito anteriormente tiene inconvenientes que limitan su uso en determinadas circunstancias. Los agonistas de la GnRH con el tiempo causan los mismos efectos secundarios que la orquiectomía, pero pueden causar síntomas peores al inicio del tratamiento. Cuando se utilizan los agonistas de la GnRH por primera vez, las oleadas de testosterona pueden conducir al aumento del dolor óseo del cáncer metastásico, por lo que los antiandrógenos o el abarelix se añaden a menudo para mitigar estos efectos secundarios. Los estrógenos no se utilizan habitualmente, ya que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular y de coágulos sanguíneos. Los
15 antiandrógenos generalmente no causan impotencia y normalmente causan una menor pérdida de masa ósea y muscular. El ketoconazol puede causar daño hepático con el uso prolongado y la aminoglutetimida puede causar erupciones cutáneas.
Los cuidados paliativos para el cáncer de próstata en estadio avanzado se centran en extender la vida y aliviar los síntomas de la enfermedad metastásica. Como se ha señalado anteriormente, el acetato de abiraterona muestra cierta promesa en el tratamiento del cáncer de próstata en estadio avanzado como lo hace el sorafenib. La quimioterapia puede ofrecerse para ralentizar la progresión de la enfermedad y posponer los síntomas. La pauta más utilizada habitualmente combina el fármaco quimioterápico docetaxel con un corticoesteroide tal como la prednisona. Se ha demostrado que los bisfosfonatos tales como el ácido zoledrónico retrasan las complicaciones
25 esqueléticas tales como las fracturas o la necesidad de radioterapia en pacientes que padecen cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas. El Alpharadin puede utilizarse para actuar selectivamente sobre la metástasis ósea. El ensayo de fase II muestra una prolongación de los tiempos de supervivencia de los pacientes, una reducción del dolor y una mejor calidad de vida.
El dolor óseo debido a la enfermedad metastásica se trata con analgésicos opiáceos tales como la morfina y la oxicodona. La radioterapia de haz externo dirigida a las metástasis óseas puede proporcionar alivio del dolor. Las inyecciones de determinados radioisótopos, tales como el estroncio-89, el fósforo-32 o el samario-153, también actúan selectivamente sobre las metástasis óseas y pueden ayudar a aliviar el dolor.
35 Como alternativa a la vigilancia activa o a los tratamientos definitivos, las terapias alternativas también pueden utilizarse para el abordaje del cáncer de próstata. Se ha demostrado que el PSA disminuye en los hombres que padecen cáncer de próstata aparentemente localizado llevando una dieta vegana (pescado permitido), haciendo ejercicio regularmente y reduciendo el estrés. Se ha demostrado que muchos otros agentes individuales reducen el PSA, ralentizan los tiempos de duplicación del PSA o tienen efectos similares en marcadores secundarios en los hombres que padecen cáncer localizado en ensayos a corto plazo, tales como el zumo de granada o la genisteína, una isoflavona que se encuentra en diversas legumbres.
Las manifestaciones o las afecciones secundarias o los efectos del cáncer de próstata metastásico y avanzado pueden incluir la anemia, la supresión de la médula ósea, la pérdida de peso, las fracturas patológicas, la
45 compresión de la médula espinal, el dolor, la hematuria, la obstrucción infravesical y/o ureteral, la retención urinaria, la insuficiencia renal crónica, la incontinencia urinaria y los síntomas relacionados con las metástasis óseas o de tejidos blandos, entre otros.
Los fármacos adicionales para la próstata que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de reclutamiento de anticuerpos quiméricos de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, los fármacos/agentes para la hipertrofia prostática benigna, así como el eulexin, la flutamida, la goserelina, la leuprolida, el lupron, el nilandron, la nilutamida, el zoladex y las mezclas de los mismos. Los fármacos/agentes para la hipertrofia prostática benigna como se han mencionado anteriormente, incluyen, por ejemplo, ambenyl, ambophen, amgenal, atrosept, bromanyl, bromodifenhidramina-codeína, bromotuss-codeína, carduran, clorfeniramina,
55 hidrocodona, ciclopirox, clotrimazol-betametasona, dolsed, dutasterida, finasterida, flomax, gecil, hexalol, lamisil, lanased, loprox, lotrisone, metenamina, meten-bella-met IB-sal fen, met-hios-atrp-azul M-AB-salf, MHP-A, mybanil, prosed/DS, Ro-Sed, S-T Forte, tamsulosina, terbinafina, trac, tussionex, ty-methate, uramine, uratin, uretron, uridon, uro-ves, urstat, usept y mezclas de los mismos.
El término "tumor" se utiliza para describir un crecimiento o una tumefacción malignos o benignos.
Las expresiones "resto terminal de unión a anticuerpos", "extremo de unión a anticuerpos" o "resto de unión a anticuerpos" se utilizan para describir esa porción de un compuesto quimérico de acuerdo con la presente invención que comprende al menos una molécula o un hapteno pequeños. El término "hapteno" se utiliza para describir una 65 molécula inorgánica u orgánica de pequeño peso molecular que por sí sola no es antigénica pero que cuando se une a otra molécula, tal como una proteína transportadora (albúmina, etc.) o, en el caso de la presente invención, un
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resto terminal de unión celular de los presentes compuestos, es antigénica; y un anticuerpo generado contra el hapteno (por lo general, el hapteno unido o complejado al transportador) reaccionará con el hapteno solo.
Se prefiere que el extremo de unión a anticuerpos comprenda un hapteno que sea reactivo (se una a) un anticuerpo
5 endógeno que preexiste en el paciente antes de iniciar la terapia con los compuestos de la presente invención y que no tenga que generarse por separado como parte de una pauta de tratamiento. Por tanto, los haptenos comprenden un grupo o di- o trinitrofenilo como se muestran a continuación.
El resto hapteno de di- o trinitrofenilo (ABT) para su uso en la presente invención pueden representarse por la 10 siguiente fórmula:
imagen7
En la que Y' es H o NO2;
15 X es O, CH2, NR1, S(O), S(O)2, -S(O)2O; -OS(O)2 o OS(O)2O; R1 es H, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo -C(O)(C1-C3);
Las expresiones "resto terminal de unión celular", "extremo de unión celular" o "resto de unión celular" se utilizan para describir esa porción de un compuesto quimérico de acuerdo con la presente invención que comprende al
20 menos una molécula o un resto pequeños que pueden unirse específicamente al antígeno de membrana específico prostático (PSMA).
Los grupos CBT para su uso en la presente invención se exponen a continuación:
imagen8
En los que X1 y X2 son cada una independientemente CH2, O, NH o S; X3 es O, CH2, NR1, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2 o OS(O)2O; R1 es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo -C(O)(C1-C3);
30 k es un número entero de 0 a 20, de 8 a 12, de 1 a 15, de1 a 10,de 1 a 8, de 1 a 6, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; o una sal de los mismos.
El término "enlazador" se refiere a una entidad química que conecta un resto de extremo de unión a anticuerpos (ABT) a un resto de extremo de unión celular (CBT), opcionalmente a través de un resto conector a través de 35 enlaces covalentes. El enlazador entre las dos porciones activas de la molécula, es decir, el extremo de unión a anticuerpos (ABT) y el extremo de unión celular (CBT), oscila de aproximadamente 5 Å a aproximadamente 50 Å o más de longitud, de aproximadamente 6 Å a aproximadamente 45 Å de longitud, de aproximadamente 7 Å a aproximadamente 40 Å de longitud, de aproximadamente 8 Å a aproximadamente 35 Å de longitud, de aproximadamente 9 Å a aproximadamente 30 Å de longitud, de aproximadamente 10 Å a aproximadamente 25 Å de 40 longitud, de aproximadamente 7 Å a aproximadamente 20 Å de longitud, de aproximadamente 5 Å a aproximadamente 16 Å de longitud, de aproximadamente 5 Å a aproximadamente 15 Å de longitud, de aproximadamente 6 Å a aproximadamente 14 Å de longitud, de aproximadamente 10 Å a aproximadamente 20 Å delongitud, de aproximadamente 11 Å a aproximadamente 25 Å de longitud, etc. Pueden preferirse los enlazadores que se basan en unidades de etilenglicol y que tienen entre 8 y 12 unidades de glicol de longitud. Al tener un 45 enlazador con una longitud como se describe por lo demás en el presente documento, el resto ABT y el resto CBT pueden estar situados para aprovechar ventajosamente la actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la presente invención que se unen al antígeno de membrana específico prostático (PSMA) y atraen a los anticuerpos endógenos a la célula a la que se unen los compuestos, lo que resulta en la muerte celular selectiva y específica de esas células, en cualesquiera de los tejidos en los que residan, que tengan PSMA. La selección de un componente 50 enlazador se basa en sus propiedades documentadas de biocompatibilidad, su solubilidad en medios acuosos y orgánicos y su baja inmunogenicidad/antigenicidad. Aunque pueden utilizarse numerosos enlazadores como se describen por lo demás en el presente documento, un enlazador en base a enlaces de polietilenglicol (PEG), enlaces
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O un enlazador de polipropilenglicol o polipropilen-co-polietilenglicol que tiene entre 1 y 100 unidades de glicol (de 1 a 75, de 1 a 60, de 1 a 55, de 1 a 50, de 1 a 45, de 1 a 40, de 2 a 35, de 3 a 30, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 8, de 1
5 a 6, 1, 2, 3, 4 o 52 y 50, 3 y 45); En la que Ra es H, alquilo C1- C3 o alcanol o forma un anillo cíclico con R3 (prolina) y R3 es una cadena lateral derivada de un aminoácido seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en alanina (metilo), arginina (propilenguanidina), asparagina (metilencarboxiamida), ácido aspártico (ácido etanoico), cisteína (tiol, di-tiol reducido u oxidado), glutamina (etilcarboxiamida), ácido glutámico (ácido propanoico), glicina (H), histidina (metilenimidazol),
10 isoleucina (1-metilpropano), leucina (2-metilpropano), lisina (butilenamina), metionina (etilmetiltioéter), fenilalanina (bencilo), prolina (R3 forma un anillo cíclico con Ra y el grupo nitrógeno adyacente para formar un grupo pirrolidina), serina (metanol), treonina (etanol, 1-hidroxietano), triptófano (metilenindol), tirosina (metilenfenol) o valina (isopropilo); m es un número entero de 1 a 45, de 1 a 40, de 2 a 35, de 3 a 30, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 8, de 1 a 6, 1, 2, 3, 4
15 o 5; o L es un enlazador de acuerdo con la fórmula química:
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20 En la que Z y Z' son cada una independientemente un enlace, -(CH2)i-O, -(CH2)¡-S, -(CH2)¡-N-R,
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en la que dicho grupo -(CH2)¡, si está presente en Z o Z', está unido a [CON] si está presente, a ABT o a CBT;
25 Cada R es independientemente H o un grupo alquilo C1-C3 o alcanol; Cada R2 es independientemente H o un grupo alquilo C1-C3; Cada Y es independientemente un enlace, O, S o N-R; Cada i es independientemente de 0 a 100, de 1 a 100, de 1 a 75, de 1 a 60, de 1 a 55, de 1 a 50, de 1 a 45, de 1 a 40, de 2 a 35, de 3 a 30, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 8, de 1 a 6, 1, 2, 3, 4 o 5;
30 D es
-(CH2)m-;
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o un enlace, con la condición de que Z, Z' y D no son cada una enlaces simultáneamente;
40 j es de 1 a 100, de 1 a 75, de 1 a 60, de 1 a 55, de 1 a 50, de 1 a 45, de 1 a 40, de 2 a 35, de 3 a 30, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 8, de 1 a 6, 1, 2, 3, 4 o 5; m' es de 1 a 100, de 1 a 75, de 1 a 60, de 1 a 55, de 1 a 50, de 1 a 45, de 1 a 40, de 2 a 35, de 3 a 30, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 8, de 1 a 6, 1, 2, 3, 4 o 5; Cada n en una molécula es un número entero de 1 a 15;
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citratos o los fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como el cloruro de sodio o la dextrosa. La preparación parenteral puede envasarse en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.
5 Si se administra por vía intravenosa, los vehículos preferidos son la solución salina fisiológica o la solución salina tamponada con fosfato (PBS).
En una realización, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto frente a la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo los implantes y los
10 sistemas de liberación microencapsulados. Pueden utilizarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como el vinilacetato de etileno, los polianhídridos, el ácido poliglicólico, el colágeno, los poliortoésteres y el ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de dichas formulaciones serán evidentes para aquellos expertos en la materia.
15 Las suspensiones liposomales también pueden ser vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de los EE.UU. Nº 4.522.811. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse disolviendo un lípido o lípidos apropiados (tales como la fosfatidil etanolamina de estearoílo, fosfatidil colina de estearoílo, fosfatidil colina de aracadoílo y el
20 colesterol) en un disolvente inorgánico que después se evapora, dejando atrás una delgada película de lípido seco sobre la superficie del recipiente. Después se introduce una solución acuosa del compuesto activo en el recipiente. El recipiente después se agita a mano para liberar el material lipídico de los lados del recipiente y para dispersar los agregados lipídicos, formando de este modo la suspensión liposomal.
25 Síntesis química general
Los compuestos de reclutamiento de anticuerpos quiméricos de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse fácilmente utilizando la conectividad química convencional entre el enlazador y el extremo de unión celular (CBT) y el extremo de unión de anticuerpos (ABT), junto con los grupos protectores apropiados cuando sea 30 necesario. El enfoque utiliza la química de grupos funcionales convencional con el fin de unir un resto de unión celular a un resto de unión a anticuerpos a través de un enlazador, que, en aspectos preferidos, proporciona un resto conector opcional (entre el enlazador y el ABT o el enlazador y el CBT dependiendo de los grupos funcionales, las reacciones utilizadas, etc.) que se forma cuando el CBT se une covalentemente (se conecta) al ABT de unión de anticuerpos a través del enlazador. Se observa en el presente documento el hecho de que el resto conector no se
35 requiere per se y el enlazador; como se describe por lo demás en el presente documento, puede unirse covalentemente directamente a un CBT y/o a un ABT sin la formación de un resto conector específico. En la presente invención, la formación del resto conector, que se incluye en los compuestos de reclutamiento de anticuerpos quiméricos de acuerdo con la presente invención, es reflejo de químicas de síntesis favorables para proporcionar compuestos quiméricos como se desvelan por lo demás en el presente documento.
40 Como se representa en el esquema general a continuación, un ácido carboxílico, tal como E-A, puede acoplarse a ya sea una amina o un alcohol, tal como el C-A, para generar ésteres o amidas a través de condiciones de carbodiimida convencionales (DCC, EDC, DIC, junto con una base y una amina catalítica (DMAP, imidazol), mediante la conversión en el cloruro de ácido a través del cloruro de oxalilo o del cloruro de tionilo etc. seguido de la
45 adición de la amina/alcohol.
Adicionalmente, por ejemplo, una amina o un alcohol, tales como A-A, pueden acoplarse a un isocianato o a un isotiocianato, tales como C-E, para generar ureas, tioureas o los carbonatos o tiocarbonatos correspondientes.
50 En otro enfoque más, un triazol puede sintetizarse a través de una reacción de cicloadición entre una azida, tal como C-B y un alquino, tal como E-C. Esto puede catalizarse con cobre, tal como el sulfato de cobre junto con el ácido ascórbico, para facilitar una reacción limpia.
Sin embargo, en un enfoque adicional, por ejemplo, puede hacerse un heteroenlazador a través del tratamiento de
55 un nucleófilo, tal como A-A, con el grupo saliente apropiado, tal como L-E. Algunos grupos salientes podrían ser halógenos, tales como el bromo, o sulfonatos, tales como los triflatos o los tosilatos.
20
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Claims (4)

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    imagen5
  2. 19.
    La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12 para su uso como un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente.
  3. 20.
    La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-16 para su uso como medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata en un paciente que lo necesite.
  4. 21.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 20 en la que dicho cáncer de próstata es el cáncer de próstata metastásico.
    32
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