ES2556732T3 - Polímeros anti-microbianos y sus composiciones - Google Patents

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Abstract

Polímeros de acroleína antimicrobianos obtenibles mediante polimerización acuosa, catalizada por base, de: (a) acroleína y/o su acetal derivado de ácido hidroxi-alcanoico, y; (b) polietilenglicol.

Description

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DESCRIPCION
PoKmeros anti-microbianos y sus composiciones Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a polfmeros anti-microbianos y sus composiciones. Los polfmeros se derivan de la polimerizacion acuosa, catalizada por base, de acrolema y/o sus acetales con acidos hidroxi-alcanoicos - opcionalmente en presencia de acido ascorbico y/o anti-oxidante y/o alcanol. La presente invencion esta dirigida en parte a la fabricacion de estos compuestos, y usos in vitro o in vivo de las composiciones derivadas de ellos, especialmente como agentes anti-microbianos en los tractos gastro-intestinales de seres humanos o animales.
Fundamento de la tecnica
Un polfmero “puro” es inherentemente una mezcla de diferentes moleculas. Estas moleculas tienen diferentes pesos moleculares, y a menudo, diferentes configuraciones - dependiendo de las condiciones de polimerizacion por las que se formo el polfmero a partir de su(s) monomero(s). Como resultado, el modo de polimerizacion del monomero determina la estructura qmmica y por lo tanto, todas las propiedades del polfmero. No tiene fundamento y con mucha frecuencia es incorrecto asumir que todos los polfmeros de un monomero son o bien iguales o reaccionan de la misma forma. En particular, la acrolema (2-propeno-1-al) tiene sitios de reaccion alternativos y cada “poliacrolema” no es igual.
En esta invencion, se describen polimerizaciones para dar una serie de polfmeros nuevos y utiles de acrolema y/o sus acetales con acidos hidroxi-alcanoicos, para dar asf distintos polfmeros de diferentes y deseadas propiedades ffsicas, qmmicas y anti-microbianas.
La polimerizacion de acrolema se presento por primera vez1 en 1843 - proporcionando un solido, insoluble en todos los disolventes habituales, y de ningun uso significativo.
Mucho mas tarde en 1987, Melrose et al2 describio primero la fabricacion, composiciones y usos de una serie de polfmeros de acrolema como agentes anti-microbianos; demostrando una analogfa estructural entre los polfmeros y el agente de esterilizacion qmmico glutaraldehndo (pentano-1,5-dial), los carbonilos se asignaron como los sitios anti- microbianos en los polfmeros. Como el agua es el dominio de crecimiento de casi todos los micro-organismos, la solubilidad en agua o al menos una capacidad para dispersarse es esencial para la actividad anti-microbiana frente a estos micro-organismos; por lo tanto, normalmente, los polfmeros tambien conteman co-monomeros hidrofilos, para hacer asf a los polfmeros mas solubles en agua. Pero aun, la actividad anti-microbiana de los polfmeros permaneda baja, debido a sus altos contenidos de co-monomero que solo contribrnan a la hidrofilicidad.
En un intento de eludir esta insolubilidad limitante en agua - la tecnica posterior3-7 siempre necesita en primer lugar, la homo-polimerizacion anionica del monomero de acrolema solo, para dar una poliacrolema insoluble. Por lo tanto, esto se continuo en segundo lugar, por filtracion del polfmero insoluble en agua resultante - despues en tercer lugar, auto-oxidacion prolongada del polfmero por calentamiento en aire u oxfgeno durante varios dfas, para dar el polfmero de acrolema, poli(2-propenal, acido 2-propenoico) que tiene un contenido de 0,1 a 5 moles de carboxilo (hidrofilo)/kg de polfmero, de manera que alcanza la solubilidad en agua, sin embargo solo4 a pH por encima de 5,5. En cuarto lugar, el polfmero auto-oxidado puede tratarse con polietilenglicol (PEG) durante un intervalo que incluye condiciones tanto debilmente basicas como debilmente acidas, para dar un polfmero de acrolema que tiene hidrofilicidad aumentada, y grupos acetales derivados de la reaccion con el polietilenglicol. Sin embargo, esta smtesis secuencial esta considerablemente limitada, ya que su etapa de auto-oxidacion es tan prolongada - y tenue, debido a la propension bien conocida de los polfmeros de acrolema a volver a gomas insolubles durante la filtracion, y especialmente en el calentamiento - una propiedad8 que habfa inhibido su uso durante mas de cien anos. Como consecuencia directa de estas desventajas, este procedimiento no puede repetirse, con exito, en una base regular.
Asf, es un (primer) objetivo de esta invencion, proporcionar polfmeros de acrolema nuevos, anti-microbianos y solubles en agua, mediante una ruta sintetica practica - y en particular, haciendo esto, evitar la necesidad de proceder a traves de una etapa de auto-oxidacion de polfmero.
En el tracto gastro-intestinal de los seres humanos, la bacteria Helicobacter pylori'0 puede albergarse en la placa dental; tambien rodeada por polfmeros naturales protectores, se encuentra en el estomago de aproximadamente el 50% de las personas del mundo. En los seres humanos, esta asociada ineqmvocamente con ulceras de estomago y duodeno y cancer; digno de atencion, la bacteria se desarrolla en los pH acidos del estomago. La terapia para pacientes infectados incluye necesariamente un regimen de una serie de diferentes antibioticos - ya que cada vez mas se esta frustrando por cepas de H. pylori que son resistentes a antibioticos conocidos. En los animales, aunque con menos certeza, otras Helicobacter se han asociado tambien con la enfermedad gastro-intestinal.
Siempre, los polfmeros solubles de acrolema han mostrado un intervalo excepcionalmente amplio de actividad antimicrobiana - incluso frente a germenes resistentes a antibiotico - y esto se explica por el contenido en los polfmeros de grupos carbonilo que reaccionan de forma destructiva e indiscriminada con protemas siempre
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presentes en las membranas externas de todos los micro-organismos. Particularmente, Melrose et al7 han presentado actividad anti-microbiana del polfmero de acrolema, poli(2-propenal, acido 2-propenoico) frente a H. pylori, in vitro a pH 4 o pH 7 - aunque la solubilidad en agua y la actividad anti-microbiana del polfmero se reduce en gran medida a los bajos pH asociados con los contenidos estomacales (esto es, por debajo de pH 4).
De hecho, si se analiza, cada polfmero de acrolema que es soluble en disolventes acuosos - ha demostrado actividad anti-microbiana. Sin embargo, es un principio central de esta invencion que ha sido siempre un compromiso exigente a esta propiedad anti-microbiana latente de todos los polfmeros de acrolema: es la solubilidad. Particularmente, la carencia de solubilidad compromete la manifestacion de las propiedades esenciales y ampliamente anti-microbianas del polfmero durante intervalos de bajo pH en agua.
Asf, es un segundo objetivo de esta invencion proporcionar nuevos polfmeros procedentes de acrolema, de manera que los polfmeros sean solubles durante los intervalos de bajo pH encontrados en el estomago de los seres humanos, y asociados con el crecimiento de especialmente, H. pylori.
Se sabe bien3-7,9, que la acrolema puede ser una fuente de irritacion extrema para los seres humanos o animales. Se reconoce generalmente que cualquier molecula que tiene peso molecular menor que 800, pasa razonablemente de forma libre a traves de las membranas naturales (piel o intestinos); por consiguiente, el monomero irritante de acrolema, oligomeros de bajo peso molecular de acrolema o sus acetales tienen la propension de penetrar las membranas protectoras en los seres humanos o animales y por tanto, entrar en el sistema vascular, provocando irritacion.
Por lo tanto, es un tercer objetivo de esta invencion proporcionar polfmeros a partir de acrolema que son nuevos, solubles en agua a todos los pH y anti-microbianos - y que tienen tambien estructuras con menos propensiones a migrar a traves de las membranas.
La memoria WO 2005/044874 describe un metodo para la fabricacion de lo que se denomina como polfmeros de acrolema solubles, microbiologicamente activos y estables. De forma importante, el polfmero descrito no se deriva directamente de la acrolema y esta sometido a los problemas conocidos asociados con la filtracion inicial de una acrolema derivada y esta limitado en consecuencia por la formacion de emulsiones y gomas. Estas cuestiones se han resaltado en la tecnica anterior4. Los polfmeros producidos por este metodo no son significativamente anti- microbianos y las concentraciones mortales mmimas (MKC) descritas en la memoria se sabe que implican un tiempo de exposicion de 24 hrs. El metodo de fabricacion descrito incluye un numero de limitacion ademas del anotado inmediatamente anterior. Estos incluyen condiciones de auto-oxidacion/calentamiento severo a 65°C y superiores (que se describen como esenciales), derivacion en condiciones acidas, una necesidad para el posterior tratamiento del polfmero con base para alcanzar la estabilidad, degradacion esencial del polfmero como es evidente por el color marron del mismo, y el polfmero derivado de esta manera es poli-acetal adicional y contiene carboxilo considerable como es evidente a partir de su disolucion en disolucion de carbonato sodico (normalmente aproximadamente a pH 11) dando solo un pH de 8 como resultado de la neutralizacion del carboxilo.
Esta exposicion del fundamento solo se pretende para facilitar un entendimiento de la presente invencion. La exposicion no es un conocimiento o admision de que cualquier material al que se hace referencia es o fue parte del conocimiento general comun como en la fecha de prioridad de la solicitud.
En esta memoria:
(a) A menos que se designe espedficamente, siempre, un “alcanol” describe cualquier compuesto que tenga uno o mas grupos hidroxilo, que incluyen hidroxi-derivados de alcanos, alquenos, alquinos, compuestos aromaticos, heterociclos, azucares, polfmeros naturales o sinteticos;
(b) A menos que se designe espedficamente, siempre, un “acido hidroxi-alcanoico” o “alcanol que contiene grupos carboxilo(s)” incluye analogos de acido hidroxi-carboxflico relacionados con alcanos, alquenos, alquinos, compuestos aromaticos, heterociclos, azucares, polfmeros naturales o sinteticos - y ademas de referirse a compuestos mono-funcionales en uno o ambos de estos grupos funcionales - pueden incluir ademas dichos componentes que contienen mas de un grupo hidroxilo y/o mas de un grupo carboxilo y/u otros grupos que no interfieren materialmente con la funcionalidad de los grupos tanto hidroxilo como carboxilo;
(c) A menos que se designe espedficamente, siempre, “acetal” puede describir mono-acetal y/o di-acetal;
(d) A menos que se designe espedficamente, siempre, “polimerizacion”, puede describir homo-polimerizacion y/o co-polimerizacion;
(e) A menos que se designe espedficamente, siempre, “monomero olefmico que contiene grupo(s) carboxilo” describe un monomero de olefina capaz de polimerizacion y que contiene uno o mas grupos carboxilo en cualquier estado de ionizacion;
(f) A menos que se designe espedficamente, siempre, “acrolema” puede describir y/o puede incluir no solo el monomero de acrolema libre, sino tambien en el mismo contexto, el residuo de acrolema en un polfmero;
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(g) Mientras H. pylori se trata en particular en esta memoria, la invencion es aplicable a otros Helicobacter u otros micro-organismos, especialmente entre otros, bacterias, hongos, levaduras, virus y/o protozoos;
(h) Mientras la presente invencion se describe con referencia a la acrolema, no se va a entender como limitada a ella, sino que mas bien incluye derivados de acrolema (tal como, metacrolema).
A lo largo de la memoria y las reivindicaciones, a menos que el contexto solicite otra cosa, la palabra “comprender” o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, se entendera que implica la inclusion de un numero entero o grupo de numeros enteros indicados aunque no la exclusion de cualquier otro numero entero o grupo de numeros enteros.
Descripcion de la invencion
De acuerdo con la presente invencion se proporcionan polfmeros derivados directamente del monomero de acrolema que son esencialmente solubles en agua y/o medios acuosos.
Preferiblemente, los polfmeros de la presente invencion son solubles a un pH de menos de aproximadamente 4.
Aun preferiblemente, no se emplea etapa de auto-oxidacion intermedia en la preparacion de los polfmeros de la presente invencion.
Todavfa mas preferiblemente, los polfmeros de la presente invencion son esencialmente anti-microbianos.
Todavfa aun mas preferiblemente, los polfmeros de la presente invencion tienen un peso molecular promedio de mas de aproximadamente 1000 Daltons. Los polfmeros pueden prepararse de manera que tengan menos propensiones a migrar a traves de las membranas como resultado de tener altos niveles de polaridad y/o hidrofilicidad debido a grupos carboxilo incluidos, tanto en acidos hidroxi-alcanoicos unidos a los poifmeros como grupos acetales, como en residuos de monomero en los polfmeros -y por lo cual estos polfmeros de peso molecular promedio mayor que 1000 Daltons se inhiben considerablemente de pasar a traves de las membranas que se designan para ser transmisibles a todas las moleculas hasta el peso molecular de 1000 Daltons.
Los polfmeros de la presente invencion pueden prepararse adicionalmente o mas de manera que tengan menos propensiones para migrar a traves de las membranas como resultado de tener dentro, estructuras que resultan de la reaccion entre alcanol (y/o su ion) y carbonos proximos al carbonilo en residuos de acrolema en los polfmeros - y por lo cual estos polfmeros de peso molecular promedio mayor que 1000 Daltons se inhiben considerablemente de pasar a traves de las membranas que se designan para ser transmisibles a todas las moleculas hasta peso molecular de 1000 Daltons.
Los polfmeros de la presente invencion tienen preferiblemente un contenido de carboxilo de entre aproximadamente 0,1 y 25 moles/kg de polfmero.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona ademas una composicion, que es una disolucion, gel, emulsion o suspension de materia que comprende al menos en parte polfmeros como se definen anteriormente.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona aun adicionalmente una composicion anti-microbiana in vitro y/o in vivo que comprende al menos en parte polfmeros como se definen anteriormente.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona todavfa aun adicionalmente un metodo para la smtesis de los polfmeros definidos anteriormente, habiendose preparado los polfmeros de manera que incorporan estructuras de acetal que resultan de la reaccion entre acrolema (monomero o residuo) y acido hidroxi-alcanoico (y/o su ion), o de manera que se incorporan dentro, estructuras que resultan de la reaccion entre alcanol (y/o su ion) y carbonos proximos al carbonilo en residuos de acrolema en los polfmeros.
El metodo puede comprender ademas la polimerizacion, en disolucion acuosa basica en presencia de un catalizador basico, de acrolema, y/o acrolema mas alcanol, y/u otro nucleofilo organico, y/o acetal de acrolema con un acido hidroxi-alcanoico - opcionalmente, en disolucion con otro monomero, y/o acido ascorbico (y/o su ion) y/u otro antioxidante y/u otro acido.
El medio acuoso basico es preferiblemente hidroxido sodico acuoso a un pH de entre 9 a 14, mas preferiblemente entre pH 10 a 13.
El acido hidroxi-alcanoico es preferiblemente acido tartarico y/o acido ascorbico. El acetal se forma preferiblemente por catalisis acida, mas preferiblemente usando acido sulfurico diluido. El alcanol es preferiblemente un polialquilenglicol. El polialquilenglicol es preferiblemente polietilenglicol.
El polietilenglicol preferiblemente tiene peso molecular promedio de 200 a 10.000 Daltons. La relacion de polietilenglicol:acrolema o acrolema incorporada como su acetal, es preferiblemente mayor que 1:1 v/v, preferiblemente mayor que 4:1 v/v.
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Preferiblemente, el monomero es acido acnlico, mas preferiblemente a una relacion de acido acnlico:acrolema o acrolema incorporada como su acetal en el intervalo de 0,05 a 0,10:1 en p/p. El nucleofilo organico es preferiblemente un acido carboxflico. La relacion de acido ascorbico:acrolema o acrolema incorporada como su acetal esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 10:1,00 en p/p. Aun preferiblemente, la relacion de acido ascorbico:acrolema o acrolema incorporada como su acetal esta en el intervalo de 0,1 a 2,0:1,0 en p/p - y preferiblemente 0,6:1,0 en p/p.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona aun adicionalmente metodos para el tratamiento del cancer, trastornos de coagulacion, y/o trastornos inflamatorios, comprendiendo cada metodo la administracion a un sujeto de una cantidad farmaceuticamente aceptable de un polfmero como se describe anteriormente, o una composicion que lo contiene.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona todavfa aun adicionalmente el uso de un polfmero como se describe anteriormente en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de uno o mas de cancer, trastornos de coagulacion y/o trastornos o procesos inflamatorios.
Se supone en esta memoria, que la insolubilidad completa, ubicua, de polfmeros que resultan de polimerizaciones de la tecnica anterior de monomero de acrolema3-7 - puede inhibirse o prevenirse (y las propiedades anti- microbianas manifestarse) por cualquiera o una combinacion de dos o tres metodos; en primer lugar, se supone que la totalidad de la insolubilidad solo es coherente con reticulado inter-molecular en los polfmeros:
Metodo 1: Como este reticulado estuvo teniendo lugar a pH alcalinos, se concluyo que los reticulados de formacion rapida no podnan ser acetal, ya que estos se forman solo bajo condiciones acidas11; por tanto, las uniones que provocan insolubilidad senan probablemente de origen radical y podnan inhibirse durante o despues de la polimerizacion por acido ascorbico, (que tiene las propiedades de un anti-oxidante soluble en agua y tambien, de un acido).
Asf, este primer metodo, que usa acido ascorbico y/o su ion (vease Ejemplo 5(a) a continuacion), de acuerdo con los objetivos uno y dos de esta invencion se ha usado con exito - sin una etapa de auto-oxidacion - para proporcionar polfmeros que son nuevos, anti-microbianos y solubles en agua a todos los pH.
Es importante anotar que las tres de las “poliacrolemas” derivadas de la tecnica anterior (vease Ejemplo 1 a continuacion) y el polfmero de la polimerizacion anterior de acrolema en presencia de acido ascorbico (Ejemplo 5(a)) - son muy diferentes: obviamente, el polfmero final de cualquier smtesis se deriva de un precursor diferente - el polfmero de la tecnica anterior, de un segundo polfmero intermedio (Ejemplo 1) - el polfmero de esta invencion, directamente desde el monomero (Ejemplo 5(a)); ademas, el polfmero de la tecnica anterior es insoluble por debajo de pH 4, tiene un contenido en carbonilo de 380% y esta fuertemente coloreado, indicando conjugacion considerable en la molecula - mientras el polfmero de esta invencion es soluble a todos los pH por debajo de pH 4, tiene un contenido en carbonilo de solo 40% y esta sin color significativo o aparentemente, conjugacion. El primer polfmero intermedio de la tecnica anterior es totalmente insoluble y es de forma demostrable, una “poliacrolema” diferente. Mientras la “poliacrolema” de la tecnica anterior, denominada el segundo polfmero intermedio (y que se deriva de la auto-oxidacion del primer polfmero intermedio) es esencialmente anti-microbiano (solo una pequena cantidad se necesita para la inhibicion del crecimiento microbiano) - el polfmero de esta invencion es inicialmente, ocho veces menos anti-microbiano; el tratamiento de este segundo polfmero intermedio de la tecnica anterior con base y polietilenglicol, aumento en dos veces la cantidad de polfmero necesario para la inhibicion (Ejemplo 1) - el tratamiento similar de la poliacrolema de la presente invencion, produjo el efecto contrario, disminuyendo cuarenta veces la cantidad de polfmero necesario para la inhibicion (Ejemplo 5); ademas, este segundo polfmero intermedio es ademas obviamente diferente del polfmero totalmente soluble en esta memoria, por tanto no es soluble por debajo del pH 5,5.
Metodo 2: Si, durante la polimerizacion ionica por nucleofilo organico basico, se incluye especialmente alcanol - se supone que la formacion de enlaces intermoleculares que provocan insolubilidad del polfmero puede inhibirse mediante impedimento esterico entre moleculas separadas - como resultado de la union de alcanol o su ion por reaccion tipo Michael11A para activar (en el sentido de propension activa para perder hidrogeno unido), los carbonos proximos a los grupos carbonilo en los polfmeros - formando asf grupos laterales voluminosos en las moleculas de polfmero separadas que inhiben el reticulado y la insolubilidad.
Asf, este segundo metodo, que usa alcanol (veanse los Ejemplos 6 y 7 a continuacion) de acuerdo con los objetivos uno y dos de esta invencion se han usado con exito - sin una etapa de auto-oxidacion - para proporcionar polfmeros que son nuevos, anti-microbianos y solubles en agua a todos los pH.
La prevencion exitosa del reticulado y su insolubilidad resultante de polfmeros de acrolema de esta forma, en esta memoria (Ejemplos 6 y 7), fue inicialmente inesperada, por la razon de que anteriormente, las polimerizaciones entre acrolema y alcanol siempre han dado polfmeros insolubles9. Ademas, dada la inmediatez de las precipitaciones del polfmero en la tecnica anterior4, es adicionalmente inesperado que la reaccion provocada por el alcanol durante la polimerizacion en esta memoria sea suficientemente rapida, de manera que evita cualquier precipitacion o incluso turbidez.
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La diferencia entre el poUmero derivado de esta forma en esta memoria (Ejemplo 7), y el poKmero (tambien tratado con alcanol) en la tecnica anterior5 (Ejemplo 1) es evidente: En primer lugar, el polfmero de esta invencion (el primero) se ha sintetizado directamente del monomero de acrolema - el polfmero de la tecnica anterior (el ultimo) se ha sintetizado a partir de poli(2-propenal, acido 2-propenoico); en segundo lugar, el primero, que se ha preparado enteramente bajo condiciones basicas no puede ser de estructura acetal11B - mientras, el ultimo preparado bajo condiciones que incluyen tratamiento acido, se ha asignado una estructura acetal con el alcanol; en tercer lugar, el primero es soluble a pH por debajo de 4 - el ultimo no; en cuarto lugar, el primero es incoloro - el ultimo es rojo oscuro, que indica considerable insaturacion en la molecula; en quinto lugar, el primero tiene un contenido en carbonilo de 20% - el ultimo tiene 380%; en sexto lugar, el primero es muchas veces mas activo de forma anti- microbiana, inhibiendo los microbios mezclados a 100 ppm y matando 106 E. coli en 3 minutos - mientras que para el ultimo, los parametros fueron 500 ppm y 3 horas, respectivamente.
Adicionalmente, el polfmero (Ejemplo 6) de la presente invencion tiene diferencias similares al polfmero de la tecnica anterior (Ejemplo 1).
En resumen, ademas de ser muchas veces mas anti-microbiano que el polfmero “super-activado” de la tecnica anterior5 - los polfmeros de la presente invencion son solubles en agua durante un amplio intervalo de pH, mientras que el polfmero de la tecnica anterior no lo es.
Metodo 3: Si, antes de la polimerizacion, al menos una parte de la acrolema se convirtio a su derivado acetal con un acido hidroxi-alcanoico - se supone que la formacion de los enlaces inter-moleculares que provocan la insolubilidad pueden inhibirse, especialmente bajo condiciones basicas, como resultado de la repulsion inter-molecular entre los carboxilos ionizados en las moleculas de polfmero de la presente invencion.
Por consiguiente, de acuerdo con los objetivos uno y dos de esta invencion se proporciona un tercer metodo - sin una etapa de auto-oxidacion - para la preparacion de polfmeros que son nuevos, anti-microbianos y solubles en agua a todos los pH, derivados de la polimerizacion de acrolema, sus derivados y/o sus acetales con acido hidroxi- alcanoico (vease el Ejemplo 3 a continuacion) - opcionalmente, realizado adicionalmente en presencia de acido ascorbico, dando ademas el metodo en rendimiento considerable, polfmeros que son solubles en agua a todos los pH, y anti-microbianos (vease el Ejemplo 4 a continuacion).
Ademas, los nuevos polfmeros anti-microbianos de acrolema proporcionados por los tres metodos tienen niveles practicos de estabilidad bajo pH y tiempo de residencia simulados en el estomago.
Intencionadamente en esta memoria, otra ventaja importante en la formacion de los acetales con acido hidroxi- alcanoico es que vuelve a los polfmeros mas hidrofilos, provocando que los polfmeros tengan menos propensiones a migrar a traves de membranas biologicas in vivo; se sabe bien en la tecnica que la hidrofilicidad aumentada ralentiza la migracion.
Por consiguiente, de acuerdo con un tercer objetivo de la presente invencion, se proporcionan polfmeros de acrolema que son nuevos, anti-microbianos, solubles a todos los pH - y que tienen una propension reducida a migrar a traves de membranas biologicas.
Los polfmeros derivados de la co-polimerizacion de un acetal, segun la presente invencion tienen un contenido en carboxilo de aproximadamente 0,1 a 15 moles/Kg de polfmero - preferiblemente aproximadamente 5 a 10 moles de carboxilo/Kg de polfmero. Es decir, normalmente, los nuevos polfmeros tienen mayores contenidos de carboxilo que los de la tecnica anterior - y una propension reducida para migrar a traves de membranas biologicas.
Durante la dialisis, estos polfmeros se inhibieron de viajar a traves de la membrana que se disena para ser permeable a todas las moleculas hasta 10.000 Daltons.
En esta memoria, para estimaciones de actividad anti-microbiana, se eligio un ensayo de inhibicion de crecimiento de micro-organismos en leche, ya que la leche contiene una amplia gama de diferentes micro-organismos, y contiene materiales protemicos que normalmente, enlazan facilmente con y desactivan los polfmeros de acrolema. Los Ejemplos proporcionados a continuacion muestran que esta invencion proporciona polfmeros esencialmente anti-microbianos - en estas exigentes condiciones. Ademas, los polfmeros se estimaron frente a bacterias que producen diarrea, Escherichia coli.
Los polfmeros de los Ejemplos 4 y 7 a continuacion son dos polfmeros preferidos de la presente invencion - ambos se preparan sin una etapa de auto-oxidacion - son solubles a todos los pH - y tienen estructuras disenadas para dar la minima migracion a traves de las membranas respecto a la de los polfmeros de acrolema de la tecnica anterior. Adicionalmente, un resumen de resultados de estas estimaciones para estos polfmeros, y el mejor polfmero de la tecnica anterior (Ejemplo 1) muestra que se proporciona tambien en esta memoria, polfmeros que son considerablemente mas anti-microbianos que cualquier polfmero de acrolema de la tecnica anterior:
Tabla 1: Comparacion de agentes anti-microbianos polimericos (Vease la seccion “Ejemplos” para los detalles de los metodos).
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Ejemplo
Cantidad minima para la muerte total (ppm) Tiempo para matar E. coli (min.)
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7
50 3
1
500 180
Mejor(es) modo(s) para llevar a cabo la invencion
En orden cronologico, el metodo de la presente invencion comprende los siguiente, etapas resumen:
1. Opcionalmente, conversion parcial, usando catalizador acido, de monomero de acrolema a su derivado acetal con un acido hidroxi-alcanoico;
2. Polimerizacion en disolucion acuosa basica y proporcionando un catalizador basico, de acrolema, y/o acrolema mas alcanol y/u otro(s) nucleofilo(s) organico(s) (y/o su ion), y/o el producto de la Etapa 1 anterior - opcionalmente, en disolucion con otro(s) monomero(s), y/o acido ascorbico (y/o su ion) y/u otro antioxidante y/u otro acido; y
3. Ajuste de la disolucion resultante a pH 7 con acido.
Adicionalmente, al comienzo de la Etapa 3 (antes del ajuste a pH 7), sera evidente que todos los preparados de esta invencion son susceptibles de dialisis frente al agua, especialmente, esto elimina totalmente cualquier fraccion de bajo peso molecular que pueda penetrar las membranas, in vivo. Sin embargo, cuando se aplica esta tecnica al polfmero (vease el Ejemplo 4 a continuacion), se observo alguna perdida de actividad anti-microbiana; de forma alternativa, esto puede prevenirse por dialisis frente a disolucion de tartrato sodico, ajustado a pH 6. Una disminucion en el contenido de carbonilo acompana a esta alternativa y a la recuperacion de actividad anti- microbiana - y sugiere que este polfmero de acetal tiene un sitio diferente que provoca la actividad anti-microbiana, distinto del carbonilo.
La combinacion de metodos (de los Ejemplos 4 y 7 a continuacion) en el Ejemplo 8, tratado a continuacion, representa una metodologfa preferida adicional de la presente invencion, y da un polfmero de considerable actividad anti-microbiana. Sin embargo, una combinacion analoga de los metodos de los Ejemplos 4 y 6 da un polfmero de actividad anti-microbiana solo insignificante (vease el Ejemplo 9 a continuacion). El elemento comun de los Ejemplos 8 y 9 es que los carbonilos de los polfmeros de ambos estan impedidos por la formacion de acetal (por inclusion del metodo comun de formacion de acetal del Ejemplo 4); la razon para su diferencia es evidente cuando se concluye que el sitio de actividad anti-microbiana en el polfmero del Ejemplo 7 es en sus atomos de carbono restantes y activos con los que el PEG reacciona - mientras en el polfmero del Ejemplo 6, todos los carbonos activos se hacen reaccionar con PEG, y los grupos carbonilo permanecen exclusivamente como el unico sitio de actividad anti- microbiana. (Siguiendo las condiciones de dialisis alternativas del polfmero derivado en el Ejemplo 4 - el polfmero resultante que es el agente anti-microbiano mas activo, tiene el menor contenido en carbonilo; esto tambien indica un sitio alternativo de actividad a los grupos carbonilo). Por consiguiente, es evidente que el metodo de la presente invencion tiene la ventaja adicional de proporcionar polfmeros que tienen dos sitios anti-microbianos diferentes - por ejemplo, de los Ejemplos 4 o 7 - o del Ejemplo 6, respectivamente. Particularmente, esto presenta una defensa alternativa frente a germenes desarrollando resistencia anti-microbiana. En la Etapa 1, normalmente se usa un exceso estequiometrico de acrolema sobre acido hidroxi-alcanoico, de manera que en la Etapa 2, se da co- polimerizacion entre el acetal de acrolema y la acrolema en exceso restante.
En la Etapa 1, el acido hidroxi-alcanoico es, por ejemplo, acido tartarico, acido lactico, acido glicerico, acido glicolico, acido cftrico o acido 2-hidroxi-butanoico - u otro acido hidroxi-carboxflico derivado conceptualmente de la oxidacion selectiva de un diol, un alcano-diol, un poliol, un poli(oxialqueno), un azucar u otra molecula que contiene multiples hidroxilos, tal como etano-1,2-diol, glicerol o polietilenglicol. Un analogo de tiol de un acido hidroxi-alcanoico, por ejemplo, glutation, puede usarse tambien.
En la Etapa 1, entre otra evidencia en esta memoria, la formacion de acetal se confirma contrastando las propiedades de polfmeros sin acetal (Ejemplos 1 y 5(a)) con polfmeros que contienen acetal (Ejemplos 3 y 4, respectivamente).
Como forman acetales dclicos con acrolema - que estan mas favorecidos (que los acetales lineales) en su reaccion de formacion de equilibrio13 - los acidos hidroxi-alcanoicos preferidos son acido tartarico o acido ascorbico, especialmente el primero. En lfmites practicos, en polfmeros, el acetal de acido tartarico era estable a pH 2 a 37°C durante 4 horas - condiciones asociadas con el periodo de residencia de contenidos en el estomago.
En la Etapa 2, la base preferida es disolucion acuosa de hidroxido sodico - que tiene un pH entre 10 y 13.
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En la Etapa 2, el nucleofilo organico preferido es un alcanol, aunque puede usarse un acido carbox^lico; un alcanol mas preferido es un polialquilenglicol, especialmente polietilenglicol; el peso molecular preferido del polietilenglicol esta en el intervalo 200-2000 Daltons. Para una relacion de peso dada de acrolema a alcanol, mayores pesos moleculares del alcanol dan mas impedimento y, poUmeros que tienen menos propensiones para migrar a traves de membranas; de forma inversa, pueden preferirse alcanoles de menor peso molecular para que los polfmeros de acrolema penetren los polfmeros naturales que rodean los germenes diana. La relacion preferida de polietilenglicol:acroleina (o su acetal) es mayor que 1:1 en p/p - y mas preferiblemente, mayor que 4:1 en p/p.
En la Etapa 2, y de acuerdo con la exposicion anterior, una relacion estequiometrica relativamente baja de grupos hidroxilo con el polietilenglicol (provocada por un alto peso molecular y/o una baja concentracion del polietilenglicol) dejara carbonos activos sin reaccionar en el polfmero resultante - y favorecera la actividad anti-microbiana en este sitio en el polfmero; la inversion favorecera actividad la anti-microbiana en los grupos carbonilos en el polfmero.
En la Etapa 2, si se usan tanto acido tartarico como polietilenglicol - PM 2000 del ultimo, sin calentamiento se prefiere mas (vease el Ejemplo 8 a continuacion).
En la Etapa 2, se prefiere acido ascorbico (y/o su ion); pueden usarse antioxidantes solubles en agua distintos de los conocidos en la tecnica. El acido ascorbico (neutralizado con base para evitar la formacion de acetal) - cuando se usa sin aumento de alcanol como el medio de prevencion de la insolubilidad, debena usarse a mas de aproximadamente 0,15 partes en peso por cada 1,00 partes de acrolema o acrolema incorporada como su acetal. El acido ascorbico puede contribuir como un antioxidante, alcanol o acido carboxflico, para inhibir el reticulado entre polfmeros.
En la Etapa 2, el co-monomero opcional (si se usa) es normalmente un monomero olefmico que contiene grupos carboxflicos - preferiblemente, acido acnlico a aproximadamente 0,05 a 0,10 partes en peso por cada 1,0 partes de acrolema o acrolema incorporada como su acetal. Ademas, el co-monomero puede contener mas de un grupo carboxilo por ejemplo acido maleico. El proposito normal en la inclusion de monomero es proporcionar o bien repulsion entre las moleculas (o sus iones) durante la polimerizacion, y/o hidrofilicidad en el polfmero producto.
Los polfmeros de esta invencion se han proporcionado o bien como sus disoluciones acuosas (veanse los Ejemplos 2, 5, 8) - o despues de dialisis, aislados como los polfmeros de lfquido seco (veanse los Ejemplos 4, 6, 7).
Los polfmeros de esta invencion tienen estabilidad ffsica y anti-microbiana que los hacen practicos por sus usos previstos - y en particular, bajo las condiciones (pH 2/37°C/4 horas) que simulan el tiempo de residencia en el estomago.
Estando libre de la etapa de auto-oxidacion extendida - en contraste a la tecnica anterior, se proporciona ahora, smtesis de polfmeros solubles en agua y esencialmente anti-microbianos, susceptibles a los ahorros enormemente mejorados de fabricacion de flujo continuo (sobre la fabricacion por cargas necesaria de la tecnica anterior).
Sera evidente que los ejemplos en esta memoria contienen metodos de laboratorio; de forma industrial, se variaran considerablemente, en formas que son facilmente evidentes para los expertos en la tecnica - y que permanecen en el espmtu y alcance de la presente invencion.
A lo largo de la descripcion de la presente invencion, en todos los metodos, el disolvente es o bien acuoso o enteramente agua. Sin embargo, los preparados son susceptibles a las tecnicas heterogeneas - que incluyen tecnicas de emulsion, dispersion o suspension.
Tambien es evidente que las reacciones descritas en esta memoria, con monomero de acrolema libre y/o sus derivados, especialmente con acidos hidroxi-alcanoicos - son susceptibles de las mismas reacciones con residuos de acrolema fijos en los polfmeros.
Sera evidente para los expertos en la tecnica que los polfmeros de esta invencion pueden formularse en composiciones de liberacion controlada y/o con otros materiales como solidos, disoluciones, emulsiones, suspensiones o geles, en composiciones adecuadas para el uso en el cuidado de la salud de seres humanos o animales, especialmente en el tracto gastro-intestinal.
Ejemplos
Ejemplo 1; tecnica anterior5; preparacion de poli(2-propenal, acido 2-propenoico)
Con agitacion continuada a temperatura ambiente, en orden cronologico:
1. Se anadio acrolema recien destilada y libre de inhibidor (15 g) a agua (180 g); y
2. El pH se ajusto a 10,5 por adicion de hidroxido sodico acuoso (ca 5 ml; 0,8% en p/p).
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50
Despues de 30 minutes, el precipitado insoluble del primer poKmero intermedio (que se habfa formado en los primeros minutos) se filtro, despues se seco al aire, en primer lugar a temperatura ambiente durante 1 dfa (peso seco 7,62 g; rendimiento de polimerizacion de 50%; ablandamiento a alrededor de 80°C) y despues por incrementos de calor sucesivos a 75°C durante 2 dfas, seguido por calentamiento a 85°C durante 1 dfa. Este segundo polfmero intermedio resultante se disolvio en disolvente acuoso basico para dar una disolucion rojo oscura - aunque precipito a pH por debajo de 6; el ensayo microbiologico mostro, mmimamente, inhibicion a 250 ppm de polfmero.
Una muestra de este segundo polfmero intermedio, auto-oxidado (5 g) se disolvio parcialmente por agitacion y calentamiento a 65°C en polietilenglicol (60 g; PM ca 200), y despues carbonato de hidrogeno y sodio acuoso (30 g; 1% en p/p). La disolucion rojo oscura resultante (pH 8) se calento a 100°C durante 4 horas para dar una disolucion (pH final 6) del (tercer) polfmero de acrolema necesario, a saber, poli(2-propenal, acido 2-propenoico).
El ensayo microbiologico (veanse todas las metodologfas, a continuacion) mostro, mmimamente, inhibicion a 500 ppm de polfmero, y muerte de E. coli despues de 180 minutos; los productos de oxidacion se indicaron por un resultado de ensayo de carbonilo de 380% en el polfmero; el polfmero precipito a partir de la disolucion, por debajo de pH 4.
La invencion se ilustra por los siguientes ejemplos, que no debenan considerarse como restrictivos al alcance de la invencion:
Estimacion de actividad anti-microbiana
(a) Ensayo microbiologico: Inhibicion de microorganismos: Muestras duplicadas, en disoluciones al 50% en serie, se fabricaron en disolucion acuosa (5 ml) y cada una se anadio a tubos de ensayo tapados separados que conteman leche entera pasteurizada (20 ml) en que se ha disuelto sacarosa (3 g). Cada muestra resultante en los tubos de ensayo se coloco en un bano de agua a 32-38°C, durante 20-24 horas; un tubo de ensayo “positivo” se preparo y contuvo agua (5 ml) en vez de disolucion de muestra (5 ml). El pH de los contenidos de cada uno se midio antes y despues de estos protocolos. Se noto “inhibicion” cuando hubo mas de 0,5 de diferencia de pH entre los contenidos de un ensayo y el “positivo”; los resultados se presentan como ppm en p/p de polfmero (asumiendo que la polimerizacion ha seguido en el 100% de rendimiento).
Esencialmente, este ensayo mide la capacidad anti-microbiana para inhibir un amplio intervalo de micro-organismos, y se disena para tener importancia en las circunstancias de un agente anti-microbiano en presencia de constituyentes alimentarios, a temperaturas corporales. La seguridad del ensayo se considera que esta en 1 dilucion.
(b) Muerte de Escherichia coli: Por duplicado, se disolvieron muestras en bicarbonato sodico acuoso al 1% de manera que dan una disolucion de polfmero (0,125% en p/p del polfmero - asumiendo el 100% de polimerizacion). Una muestra de la disolucion (20 ml) se mezclo con 0,1 ml de 10xE6 de E. coli hemolftico viable (serotipo O149, K88). A intervalos de tiempo de 0, 3, 10, 30 y 180 minutos, una alteuota (por duplicado) se puso en un plato en platos de agar en sangre y los conteos se estimaron semi-cuantitativamente.
Estimacion de carbonilo
Esta estimacion se basa en un metodo establecido por Smith14. La muestra acuosa (1 g) se peso con una precision de 0,01 g - se anadio agua (9 g), y despues la disolucion de la muestra se llevo a pH 6,00 mediante la adicion tanto de acido clorhfdrico 0,01M como hidroxido sodico acuoso 0,01M, como sea apropiado.
Una disolucion al 1% de hidrocloruro de hidroxilamina (50 ml) se llevo a pH 6,00 con hidroxido sodico acuoso 0,01M.
La disolucion de muestra y disolucion de reactivo anteriores se mezclaron y se dejaron a temperatura ambiente durante 30 minutos; los reactivos se valoraron por retroceso con hidroxido sodico acuoso 0,01M (V ml) a pH 6,00.
Entonces, el contenido de carbonilo en % en p/p de la muestra original (W g) - estimado como acrolema, es igual a: (V x 0,10 x 5,6)/(W x f) donde f es la fraccion en peso (expresada como decimal) de polfmero en la muestra acuosa (asumiendo un rendimiento de polimerizacion de 60% que en esta memoria, se encontro en la practica, y dio resultados de contenido de carbonilo en polfmeros, comparables y similares a la tecnica anterior). Los resultados de determinaciones duplicadas se promediaron.
Analisis cuantitativo de disoluciones de polfmero por dialisis.
Por duplicado, la disolucion acuosa de polfmero (1,00 g) se dializo en camaras de micro-dialisis de un unico lado, agitadas magneticamente (SIGMA-ALDRICH) frente a agua (1 L) durante 4 a 5 horas - usando membranas de acetato de celulosa de baja union (SIGMA-ALDRICH) - como sea aplicable, de permeabilidad de peso molecular superior tanto de 1.000 Daltons como 10.000 Daltons. Los dializados se secaron a temperatura ambiente a peso constante, para recuperar la fraccion de polfmero.
Simulacion in vitro de condiciones de residencia acidas en el estomago
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Por duplicado, la muestra acuosa (1,00 g) se disolvio en agua (9 g) y despues se hizo pH 2 mediante la adicion de acido clortudrico al 10%; tambien por duplicado, como el blanco, la muestra se trato de forma similar - pero sustituyendo el mismo volumen de agua por el acido clorhfdrico.
Todos se calentaron a 37°C/4 horas - despues, se ajusto a pH 6,00, antes del analisis de sus propiedades ffsicas, qmmicas o microbiologicas.
Ejemplo 2
Con agitacion continuada a temperatura ambiente, en orden cronologico:
1. Se anadio lentamente acrolema recien destilada (5 g; inhibida con hidroquinona al 0,1% en p/p) a una disolucion acuosa de acido ascorbico (8,25 g) en agua (33 g) que contema acido sulfurico al 1% (0,25 ml);
2. Despues de 2 horas, la disolucion se anadio lentamente durante 30 minutos a agua (100 ml) que se mantuvo a un pH de ca. 11 mediante adiciones graduales de hidroxido sodico acuoso al 10%; y
3. Despues de 30 minutos mas, el pH de la disolucion clara de polfmero se ajusto a 7 con acido clortudrico al 10%.
El ensayo microbiologico mostro inhibicion mmimamente a 250 ppm de polfmero.
Ejemplo 3
Con agitacion continuada a temperatura ambiente, en orden cronologico:
1. Se anadio lentamente acrolema recien destilada (5 g; inhibida con hidroquinona al 0,1% en p/p) a una disolucion acuosa de acido tartarico (7 g) en agua (33 g) que contema acido sulfurico al 1% (0,25 ml);
2. Despues de 2 horas, la disolucion se anadio lentamente durante 30 minutos a agua (100 ml) que se mantuvo a un pH de ca. 11 por adiciones graduales de hidroxido sodico acuoso al 10%; y
3. Despues de 30 minutos mas, el pH se ajusto a 7 con acido clortudrico al 10% y un precipitado menor de polfmero se filtro, se lavo con un poco de agua, y se seco (1,75 g; el polfmero no se ablando por debajo de 125°C). La mayona del polfmero permanecio en disolucion; su cantidad de inhibicion minima fue 250 ppm de polfmero.
Ejemplo 4
Con agitacion continuada a temperatura ambiente, en orden cronologico:
1. Se anadio lentamente acrolema recien destilada (5 g; inhibida con hidroquinona al 0,1% en p/p) a una disolucion acuosa de acido tartarico (7 g) en agua (30 ml) que contema acido sulfurico al 1% (0,25 ml);
2. Despues de 2 horas, la disolucion se anadio lentamente durante 30 minutos a acido ascorbico (5 g) en agua (30 ml) que se habfa trafdo, y despues se mantuvo a un pH de ca. 11 por adiciones graduales de hidroxido sodico acuoso al 10%; y
3. Despues de 30 minutos mas, el pH se ajusto con acido clortudrico al 10% para dar una disolucion clara, casi incolora, de pH 7,5.
Cuando se analizo hasta pH 1, el polfmero permanecio soluble. El ensayo microbiologico mostro inhibicion mmimamente a 250 ppm de polfmero - que fue igual despues del almacenaje a 7°C/6 meses. Todo el E. coli se mato despues de 180 minutos (vease el metodo, anteriormente). La disolucion de polfmero se dializo usando una membrana de bien 1.000 Dalton o 10.000 Dalton para aislar el polfmero lfquido seco (rendimiento de polimerizacion de 60%) que inhibio a 500 ppm. De forma alternativa, la muestra inhibio a 500 ppm-1000 ppm despues de la exposicion a la simulacion de condiciones de residencia en el estomago a pH 2/37°C/4 horas.
El contenido en carbonilo en el polfmero fue 25% - tanto antes como despues de la exposicion a la simulacion de condiciones de residencia en el estomago a pH 2/37°C/4 horas. El contenido en carbonilo del polfmero fue 55%, e inhibio mmimamente a 2000 ppm despues de dialisis frente a agua, pH 6; el contenido en carbonilo del polfmero fue 5% despues de dialisis frente a disolucion acuosa de tartrato sodico (16% en p/p; pH 6) y el ensayo microbiologico mostro inhibicion mmimamente a 500 ppm de polfmero.
Ejemplo 5
Con agitacion continuada, en orden cronologico:
(a) Se anadio lentamente acrolema recien destilada (5 g; inhibida con hidroquinona al 0,1% en p/p) a una disolucion acuosa a pH 11 de acido ascorbico (5 g) en agua (19 ml) mas hidroxido sodico acuoso al 10% (12 ml); una almuota adicional de la disolucion de hidroxido sodico (1 ml) se anadio para mantener el pH a 11
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durante la adicion. Una pequena almuota de esta disolucion clara, ligeramente dorada, no inhibio cuando se analizo en el ensayo microbiologico hasta 2000 ppm de poKmero.
(b) Despues de 15 minutos, se anadio polietilenglicol 200 (60 ml), y despues la disolucion clara se calento a 50 a 60°C durante 1 hora. El pH se ajusto entonces a 8 con acido clorlmdrico al 10%.
Una pequena parte de la disolucion clara no precipito/enturbio hasta pH 1; el ensayo microbiologico mostro inhibicion mmimamente a 50 ppm de polfmero; el contenido en carbonilo en el polfmero fue 40%.
Ejemplo 6
Con agitacion continuada a temperatura ambiente, en orden cronologico:
1. Se anadio lentamente acrolema recien destilada (5 g; 89 mMoles; inhibida con hidroquinona al 0,1% en p/p) a
agua (20 ml) mas polietilenglicol (60 ml; 330 mMoles; PM 200), se dejo a pH 12 a 13 por la adicion de hidroxido
sodico acuoso al 10% (2 gotas); y
2. Despues de 30 minutos, se anadio agua (10 ml) a la disolucion clara, incolora, y el pH se ajusto a 7 con varias gotas de acido clorlmdrico al 10%.
Cuando se analizo hasta pH 1, el polfmero permanecio soluble. El ensayo microbiologico mostro inhibicion mmimamente a 50 ppm de polfmero. La recuperacion de residuos de lfquido seco despues de dialisis de la disolucion de polfmero, usando membranas de 1.000 Dalton, dio pesos que indican una relacion 1:1 de residuos PEG:acrolema.
Ejemplo 7
Con agitacion continuada a temperatura ambiente, en orden cronologico:
1. Se anadio lentamente acrolema recien destilada (5 g; 89 mMoles; inhibida con hidroquinona al 0,1% en p/p) a
agua (30 ml) mas polietilenglicol (30 g; 15 mMoles; PM 2000), se dejo a pH 12 a 13 por la adicion de hidroxido
sodico acuoso al 10% (2 gotas); y
2. Despues de 60 minutos, el pH de la disolucion clara se ajusto a 7 con varias gotas de acido clorlmdrico al 10%.
Cuando se analizo hasta pH 1, el polfmero permanecio soluble. El ensayo microbiologico mostro inhibicion mmimamente a 100 ppm de polfmero, y que se reprodujo despues del almacenaje a 7°C/6 meses. Todo el E. coli se mato despues de 3 minutos (vease el metodo, anteriormente). La inhibicion del polfmero fue 250 ppm despues del tratamiento en la simulacion (vease anteriormente) a pH 2/37°C/4 horas. La dialisis de la disolucion de polfmero, usando membrana de 10.000 Dalton, despues recuperacion, dio polfmero lfquido, seco, de peso que indica un 60% de rendimiento de polimerizacion y aproximadamente relacion 1:6 de PEG:acrolema en el polfmero. El residuo de dialisis del polfmero mostro inhibicion microbiologica a 250 ppm; el contenido de carbonilo se determino como 20%.
Ejemplo 8
Con agitacion continuada a temperatura ambiente, en orden cronologico:
1. Se anadio lentamente acrolema recien destilada (5 g; 89 mMoles; inhibida con hidroquinona al 0,1% en p/p) a una disolucion acuosa de acido tartarico (2,5 g) en agua (25 ml) que contema acido sulfurico al 1% (0,25 ml);
2. Despues de 2 horas, la disolucion anterior se anadio lentamente durante 15 minutos a acido ascorbico (1 g) mas polietilenglicol (30 g; 15 mMoles; PM 2000) en agua (30 ml), se dejo anteriormente a pH 12 - y despues se mantuvo la reaccion a pH 12 a 13 durante la adicion (mediante incrementos adicionales de disolucion acuosa de hidroxido sodico al 10%); y
3. Despues de 30 minutos el pH de la disolucion clara, dorada clara de polfmero se ajusto a 7 con acido clorlmdrico al 10%.
El ensayo microbiologico (vease anteriormente) mostro una cantidad de inhibicion minima a 250 ppm de polfmero. El polfmero permanecio soluble en acido clorlmdrico diluido de pH 1. La dialisis de la disolucion de polfmero frente a agua, pH 2, dio lugar a una disolucion que tema una cantidad de inhibicion minima de 500 ppm de polfmero; la recuperacion de polfmero seco dio pesos que indicaron una relacion de 1:11 de PEG:acrolema en el polfmero.
Ejemplo 9
Con agitacion continuada a temperatura ambiente, en orden cronologico:
1. Se anadio lentamente acrolema recien destilada (5 g; 89 mMoles; inhibida con hidroquinona al 0,1% en p/p) a una disolucion acuosa de acido tartarico (2,5 g) en agua (25 ml) que contema acido sulfurico al 1% (0,25 ml);
2. Despues de 2 horas, la disolucion anterior se anadio lentamente durante 15 minutos a acido ascorbico (1 g) mas polietilenglicol (30 g; 300 mMoles; PM 200) en agua (30 ml), se dejo anteriormente a pH 12 - y despues se mantuvo la reaccion a pH 12 a 13 durante la adicion (mediante incrementos adicionales de disolucion acuosa de hidroxido sodico al 10%); y
5 3. Despues de 30 minutos el pH de la disolucion dorada, clara, de polfmero se ajusto a 7 con acido clorhndrico al
10%.
El ensayo microbiologico (vease anteriormente) no mostro una cantidad de inhibicion minima a 2000 ppm de polfmero. El poKmero permanecio soluble en acido clorhndrico diluido de pH 1. La recuperacion de polfmero, despues de la dialisis frente a agua, pH 7, dio pesos que indicaron una relacion 1:3 de PEG:acrolema.
10 Se preve que los polfmeros de la presente invencion, como un resultado directo de las propiedades de los mismos evidentes anteriormente, resultaran efectivos en el tratamiento de cancer, trastornos de coagulacion e inflamacion. A su vez, se preve que los polfmeros de la presente invencion resultaran utiles y efectivos cuando se usen en composiciones anti-cancengenas, anti-coagulantes y anti-inflamatorias en una cantidad farmaceuticamente aceptable.
15 Las modificaciones y variaciones tal como seran evidentes a los destinatarios expertos se considera que caen en su alcance.
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5 3. G. J. H. Melrose, publicacion de patente internacional WO 96/38186.
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Wiley and Sons, Inc., 5a Edicion, 2001. A: capftulo 15, pagina 975; B: capftulo 16, pagina 1180.
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14. E.D. Peters en Referencia 8, Capftulo 16, Pagina 256.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. PoKmeros de acrolema antimicrobianos obtenibles mediante polimerizacion acuosa, catalizada por base, de:
    (a) acrolema y/o su acetal derivado de acido hidroxi-alcanoico, y;
    (b) polietilenglicol.
  2. 2. Polfmeros de acrolema antimicrobianos segun la reivindicacion 1 que comprenden estructuras que resultan de la reaccion entre polietilenglicol y carbonos proximos al carbonilo en residuos de acrolema en los polfmeros.
  3. 3. Polfmeros de acrolema antimicrobianos segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 en donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 200 a 10.000 Daltons.
  4. 4. Polfmeros de acrolema antimicrobianos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el peso molecular del polietilenglicol esta en el intervalo de 200 a 2000 Daltons.
  5. 5. Polfmeros antimicrobianos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tienen un peso molecular de mas de aproximadamente 1000 Daltons.
  6. 6. Polfmeros de acrolema antimicrobianos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde los polfmeros de acrolema se derivan de polimerizacion acuosa, catalizada por base, de un acetal de acrolema derivado de acido hidroxi-alcanoico, en donde el acido hidroxi-alcanoico se selecciona del grupo que consiste en acido tartarico, acido ascorbico, acido lactico, acido glicerico, acido glicolico, acido dtrico y acido 2-hidroxi-butanoico.
  7. 7. Polfmeros de acrolema antimicrobianos segun la reivindicacion 6 en donde el acetal es un acetal dclico de acrolema y el acido hidroxi-alcanoico se selecciona del acido tartarico y acido ascorbico.
  8. 8. Un metodo para la smtesis de polfmeros de acrolema que comprende polimerizar:
    (a) acrolema y/o su acetal derivado de acido hidroxi-alcanoico y (b) polietilenglicol;
    en donde la polimerizacion se realiza en disolucion acuosa basica en presencia de un catalizador basico.
  9. 9. Un metodo segun la reivindicacion 8 en donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 200 a 10.000 Daltons.
  10. 10. Un metodo segun la reivindicacion 8 en donde la relacion de polietilenglicol:acrolema o acetal de acrolema es mayor que 1:1 en p/p.
  11. 11. Un metodo segun la reivindicacion 8 o la reivindicacion 9 en donde la disolucion acuosa basica es hidroxido sodico acuoso que tiene un pH entre 10 y 13.
  12. 12. Un metodo segun la reivindicacion 8 en donde el acetal se forma por un metodo que comprende la conversion parcial, usando un catalizador acido, de monomero de acrolema a su derivado acetal con un acido hidroxi-alcanoico.
  13. 13. Un metodo segun la reivindicacion 12 en donde el acido hidroxi-alcanoico se selecciona del grupo que consiste en acido tartarico, acido lactico, acido glicerico, acido glicolico, acido cftrico y acido 2-hidroxi-butanoico.
  14. 14. Polfmeros antimicrobianos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el tratamiento de trastornos gastrointestinales microbianos.
  15. 15. Polfmeros antimicrobianos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el tratamiento del cancer.
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