ES2556822T3 - Derivados de trifluorometil-oxadiazol novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedad - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde: L representa -C(>=O)- o -S(>=O)m-, y m representa 1 o 2; cualquiera de: R1 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono-amino-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono, en donde la fracción de heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N, O, y S, heterociclil-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, en donde la fracción de heterociclo es un anillo no aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N, O, y S, o -CR7R8, en donde R7 representa fenil-alquilo de 0 a 5 átomos de carbono y R8 representa dialquilo de 1 a 2 átomos de carbono-aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquiera de las fracciones de cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituida por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9, R2 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros, el cual opcionalmente comprende un miembro de heteroátomo del anillo adicional seleccionado a partir de N y O, y en donde este anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o metilo; n representa 0 o 1; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, o metoxilo; R9 representa ciano, amino, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-amino, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, en donde la fracción de heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N, O, y S, heterociclil-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, en donde la fracción de heterociclo es un anillo no aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N, O, y S, y en donde cualquiera de las fracciones de cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituida por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R10; y R10 representa metilo, metoxilo o halógeno
Description
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10
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o de un heteroátomo. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, pirrolinilo, pirrolidilo, tetrahidro-furilo, tetrahidro-tienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo, morfolinilo o perhidroazepinilo.
Como se utiliza en la presente, el término “heterociclil-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono” se refiere a un anillo heterocíclico como se define anteriormente, el cual se une al resto de la molécula mediante un enlace individual o mediante un radical de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término “heteroarilo” se refiere a un radical de anillo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. El radical de heteroarilo se puede enlazar por medio de un átomo de carbono o de un heteroátomo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo.
Como se utiliza en la presente, el término “heteroaril-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono” se refiere a un anillo de heteroarilo como se define anteriormente, el cual se une al resto de la molécula mediante un enlace individual o mediante un radical de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término “un”, “uno”, “el” y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, “tales como”) proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reclamada de otra manera.
El término “compuestos de la presente invención” (a menos que se identifiquen específicamente de otra manera) se refiere a los compuestos de la fórmula (I) o (Ia), a los compuestos de los Ejemplos, a las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, y/o a los hidratos o solvatos de estos compuestos, así como a todos los estereoisómeros (incluyendo diaestereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos isotópicamente marcados (incluyendo deuterio). El término “agentes de la invención” pretende tener el mismo significado que “compuestos de la presente invención”.
Como se utiliza en la presente, el término “inhibir”, “inhibición” o “inhibiendo” se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término “síndrome metabólico” es un término clínico reconocido utilizado para describir una condición que comprende combinaciones de diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad, aumento de la circunferencia abdominal, hipertrigliceridemia, HDL baja, hiperuricemia, hipercoagulabilidad y/o microalbuminemia. La American Heart Association ha publicado directrices para el diagnóstico de síndrome metabólico, Grundy, S. y colaboradores, (2006) Cardiol. Rev. Volumen 13, Número 6, páginas 322-327.
Como se utiliza en la presente, el término “vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
Como se utiliza en la presente, el término “prevención” de cualquier enfermedad o trastorno particular, se refiere a la administración de un compuesto de la invención a un sujeto antes de que sean evidentes cualesquiera síntomas de esa enfermedad o trastorno.
Como se utiliza en la presente, el término “sujeto” se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, a seres humanos, masculinos o femeninos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, un sujeto está “en necesidad de” un tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en su calidad de vida a partir de dicho tratamiento.
iii) la recuperación del compuesto que se puede obtener de esta manera de la fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y/o
iv) la separación opcional de las mezclas de isómeros ópticamente activos en sus formas isoméricas ópticamente activas individuales.
5 Las reacciones anteriores se pueden efectuar de acuerdo con los métodos convencionales. Por ejemplo, la reacción descrita en el paso (a) se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, piridina o tetrahidrofurano (THF), y a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 10ºC a 100ºC, de una manera más adecuada de 50ºC a 100ºC.
La reacción descrita en el paso (b) se puede llevar a cabo utilizando un agente de acoplamiento adecuado, por
10 ejemplo, TFFH (hexafluorofosfato de tetrametil-fluoro-formamidinio), HATU (hexa-fluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametil-uronio), COMU (hexafluorofosfato de 1-ciano-2-etoxi-2-oxo-etiliden-aminooxi)-dimetil-amino-morfolino-carbenio) o DCC (diciclohexil-carbodi-imida), HOBt (1-hidroxi-benzotriazol), o mediante la activación in situ con cloruro de oxalilo. La reacción además se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, dicloro-metano (DCM), N,N-dimetil-formamida (DMF) o NMP, una base adecuada, por
15 ejemplo, di-isopropil-etil-amina o NMM, y a una temperatura adecuada. Cuando se utiliza TFFH, HATU, COMU, DCC
o HOBt, una temperatura adecuada sería, por ejemplo, de 10ºC a 90ºC. Cuando se utiliza cloruro de oxalilo, una temperatura adecuada sería desde 0ºC hasta la temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema 1, a partir de los compuestos de la fórmula (V), los cuales se describen en la literatura, están comercialmente disponibles o se
20 pueden hacer empleando los métodos conocidos por los expertos en este campo.
Esquema 1: Procedimiento General para la síntesis de los compuestos de la fórmula (II):
RHO imagen25 R6
protocolo de formación imagen29 N imagen30 6RNH2-OH.HCl, K2CO3 R1
4 4
L
4
R
de enlace de amida R
R
R
EtOH, 70-80°C, 2-25h R
R3
estándar 3
n NH2 R
N
R5 NR5
R5
(V) (VI) (II) OH
Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema 2 a partir de los compuestos de la fórmula (V).
25 Esquema 2: Procedimiento General para la síntesis de los compuestos de la fórmula (III):
HOimagen32 R6
SOCl2,
R4
R4
MeOH, 60°C, 2h 40
R4
MeOH
R3
R3
n
min
0°CaRT R3
NH2
R5
N
R5
N
R5 OH
(V) (VII) (VIII)
- TFAA, THF, 0°C a RT, 2h
- O R3 R5 R4 R6 N O N CF3 4 M HCl: THF 3:2 RT, 24h 60°C, 29h HO R3 R5 R4 R6 N O N CF3
- (IX)
- (III)
Los compuestos de la fórmula (IV) se describen en la literatura, están comercialmente disponibles, por ejemplo, en Fluka o Bachem (en una forma protegida por Boc), se pueden hacer empleando los métodos conocidos por los expertos en este campo, o se pueden hacer de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos, o 5 mediante procedimientos análogos a los mismos. Por ejemplo, los compuestos quirales de la fórmula (IVa), en donde R1a representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo, se pueden hacer de acuerdo con el esquema 3.
Esquema 3: Procedimiento General para la síntesis de los compuestos quirales de la fórmula (IVa):
K2CO3, Boc2O
OH OH H2O, MeOH, 20°C, 23 hrs
HN imagen40 O imagen41 NH2 O
R1a imagen43
1. LiAlH4, Et2O
DCC, DCM
N
Nimagen44 imagen45
0 a 20°C
20°C, 16-18 hr
HN O
O 2. HCl en Dioxano (IVa) 20°C, 16 hrs
La reducción, oxidación u otra funcionalización opcional adicional de los compuestos de la fórmula (I) se puede llevar 10 a cabo de acuerdo con los métodos bien conocidos por los expertos en este campo.
Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un “grupo protector”, a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación se describen, por ejemplo, en los 15 trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en “The Peptides”; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en “Methoden der organischen Chemie” (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a. Edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en H.-D. 20 Jakubke y H. Jeschkeit, “Aminosäuren, Peptide, Proteine” (aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover
Ala-Lys(ε-trifluoro-acetil)-AMC (AMC = 7-amino-4-metil-cumarina), en un volumen final de 9 microlitros. Se incluyeron los pozos de control con HDAC4 solamente (control positivo) y sin HDAC4 (control negativo) en la microplaca. Se agregó tripsina bovina (4,5 microlitros de una solución 300 nM), y la placa se incubó durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. La placa se colocó en un lector de microplacas de fluorescencia, y se leyó a una longitud
5 de onda de excitación de 360 nanómetros y una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros con una trayectoria de banda de 10 nanómetros. Los valores de fluorescencia para todos los pozos que contenían HDAC4 (control positivo y pozos con el compuesto de prueba) se corrigieron mediante la sustracción de los valores de fluorescencia del control negativo, y los valores IC50 se calcularon mediante el ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una función logística de 4 parámetros.
10 Prueba 3: Descripción del ensayo de HDAC1
Se empleó un procedimiento de ensayo similar al descrito en la Prueba 2 para HDAC1. La HDAC1 humana recombinante de longitud completa expresada en un sistema de expresión de baculovirus se adquirió en BPS BioSciences (San Diego, CA, EUA). El sustrato utilizado en el ensayo de HDAC1 fue de 5 µM de acetil-Gly-Ala-Lys(acetil)-AMC.
15 Prueba 4: Descripción del ensayo de HDAC6
Se empleó un procedimiento de ensayo similar al descrito en la Prueba 2 para HDAC6. La HDAC6 humana recombinante de longitud completa expresada en un sistema de expresión de baculovirus se adquirió en BPS BioSciences (San Diego, CA, EUA). El sustrato utilizado en el ensayo de HDAC1 fue de 5 µM de acetil-Gly-Ala-Lys(acetil)-AMC.
20 Los compuestos de los Ejemplos mostraron los valores IC50 presentados en la siguiente Tabla 1 cuando se probaron en los ensayos de HDAC. Los valores IC50 de HDAC4 se obtuvieron utilizando la Prueba 2, con la excepción de los valores indicados por un asterisco, los cuales se obtuvieron utilizando la Prueba 1. NT = No Probado.
Tabla 1
- Ejemplo número
- HDAC1 IC50 (µM) HDAC4 IC50 (µM) HDAC6 IC50 (µM) Ejemplo número HDAC1 IC50 (µM) HDAC4 IC50 (µM) HDAC6 IC50 (µM)
- 1
- > 10 0,36 > 10 27 > 10 1,2 > 10
- 2
- > 10 0,53 3,2 28 > 10 0,35 7,7
- 3
- > 10 1,9 > 10 29 > 10 1,2 > 10
- 4
- > 10 0,62 7,9 30 > 10 6,4 > 10
- 5
- > 10 0,97 3,1 31 7,6 0,08 7,05
- 6
- > 10 0,63 3,2 32 > 10 4,4 > 10
- 7
- > 10 0,96 6,9 33 > 10 0,4 > 10
- 8
- > 10 0,58 7,6 34 > 10 0,75 > 10
- 9
- > 10 0,85 5,5 35 > 10 6,7 > 10
- 10
- > 10 1,3 5,6 36 > 10 2,7 > 10
- 11
- > 10 1,1 8,9 37 > 10 0,34 > 10
- 12
- > 10 0,43 4,1 38 > 10 0,3 3,9
- 13
- > 10 0,66 8,9 39 > 10 1,2 > 10
- 14
- > 10 0,9 > 10 40 > 10 0,46 4,6
- Ejemplo número
- HDAC1 IC50 (µM) HDAC4 IC50 (µM) HDAC6 IC50 (µM) Ejemplo número HDAC1 IC50 (µM) HDAC4 IC50 (µM) HDAC6 IC50 (µM)
- 15
- > 10 0,99 > 10 41 NT 1,50* NT
- 16
- > 10 1,4 6,8 42 > 10 4,2 > 10
- 17
- > 10 1,4 8,6 43 > 10 0,29 > 10
- 18
- > 10 0,39 > 10 44 > 10 0,38 5,7
- 19
- NT 0,12* NT 45 > 10 4,2 > 10
- 20
- > 10 1 > 10 46 > 10 0,78 3,3
- 21
- > 10 0,73 5,7 47 > 10 0,054 2,1
- 22
- > 10 0,87 4,8 48 > 10 0,14 4,8
- 23
- > 10 1,5 6 49 > 10 0,99 > 10
- 24
- > 10 0,77 > 10 50 > 10 0,62 7,2
- 25
- > 10 0,47 6,5 51 > 10 0,09 10
- 26
- > 10 0,61 3,2 52 > 10 3,2 > 10
- 53
- > 10 0,026 > 10 80 > 10 0,47 > 10
- 54
- > 10 2 > 10 81 > 10 0,034 > 10
- 55
- > 10 2,8 > 10 82 > 10 0,12 > 10
- 56
- > 10 0,55 6,8 83 > 10 0,015 > 10
- 57
- > 10 0,52 6,5 84 > 10 0,49 > 10
- 58
- > 10 0,65 5,5 85 > 10 0,048 > 10
- 59
- > 10 1,4 > 10 86 > 10 0,026 > 10
- 60
- > 10 2,5 2,2 87 > 10 0,3 > 10
- 61
- > 10 0,79 7,1 88 > 10 0,012 4,7
- 62
- > 10 0,6 2,3 89 > 10 0,045 > 10
- 63
- > 10 0,78 > 10 90 > 10 0,44 2,5
- 64
- > 10 0,51 > 10 91 > 10 0,5 5,1
- 65
- > 10 0,24 4,6 92 > 6,8 0,085 4
- 66
- > 10 0,33 5,8 93 > 10 0,19 4,9
- 67
- > 10 0,16 8,3 94 > 10 0,52 > 10
- 68
- > 10 0,17 5,3 95 > 10 0,16 6,9
5
- Ejemplo número
- HDAC1 IC50 (µM) HDAC4 IC50 (µM) HDAC6 IC50 (µM) Ejemplo número HDAC1 IC50 (µM) HDAC4 IC50 (µM) HDAC6 IC50 (µM)
- 69
- > 10 0,29 6,8 96 7,0 0,096 0,4
- 70
- NT 0,09* NT 97 > 10 0,43 4,4
- 71
- > 10 0,92 > 10 98 > 10 0,36 6,4
- 72
- > 10 0,14 > 10 99 > 10 1,35 9,9
- 73
- > 10 0,053 6,1 100 NT 0,07* NT
- 74
- > 10 0,19 8,6 101 > 10 2,95 > 10
- 75
- > 10 0,16 > 10 102 > 10 3,2 > 10
- 76
- > 10 0,15 3,9 103 > 10 0,08 0,7
- 77
- > 10 0,35 > 10 104 > 10 0,84 0,77
- 78
- > 10 0,03 7 105 3,6 0,27 0,47
- 79
- > 10 0,8 > 10 106 NT 0,2* NT
- 107
- 6,2 0,79 0,46 134 > 10 0,0098 > 10
- 108
- 5 0,093 0,74 135 > 10 0,01 > 10
- 109
- > 10 0,097 0,44 136 > 10 0,0089 > 10
- 110
- > 10 0,2 2 137 2,2 0,00097 3
- 111
- > 10 0,29 0,58 138 > 10 0,0045 > 10
- 112
- > 10 0,82 9,1 139 4 0,001 9,6
- 113
- > 10 0,3 6,2 140 NT 0,072* NT
- 114
- > 10 0,63 9,1 141 4,2 0,0014 1,4
- 115
- > 10 2,7 > 10 142 > 10 0,0072 5,4
- 116
- > 10 0,16 3,1 143 5,8 0,0012 3,3
- 117
- 6,7 0,11 1,5 144 > 10 0,18 > 10
- 118
- > 10 0,22 4,7 145 2,4 0,00075 3,7
- 119
- > 10 0,036 > 10 146 5,1 0,0016 2,4
- 120
- > 10 0,21 > 10 147 > 10 0,3 6,7
- 121
- > 10 0,015 4,4 148 > 10 0,38 3,2
- 122
- 9 0,085 2,4 149 > 10 0,14 6,4
- 123
- > 10 0,0076 > 10 150 1,2 0,0011 3,1
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- Ejemplo número
- HDAC1 IC50 (µM) HDAC4 IC50 (µM) HDAC6 IC50 (µM) Ejemplo número HDAC1 IC50 (µM) HDAC4 IC50 (µM) HDAC6 IC50 (µM)
- 124
- > 10 0,31 > 10 151 2,7 0,0018 2,6
- 125
- > 10 0,053 > 10 152 > 10 0,0084 2,4
- 126
- > 10 0,0089 3,9 153 1,8 0,0036 3
- 127
- > 10 0,044 > 10 154 > 10 0,11 7,2
- 128
- > 10 0,026 4,5 155 2,9 0,012 2,6
- 129
- 9,05 0,013 3 156 2,9 0,00085 2,3
- 130
- > 10 0,011 9,1 157 6,1 0,04 3,4
- 131
- 6,55 0,01 7,5 158 8,8 0,36 1,8
- 132
- 9,2 0,005 8,3
- 133
- NT 0,048* NT
Debido a su capacidad para inhibir la actividad de HDAC4, los agentes de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de neurodegeneración que se presente a partir de isquemia cerebral; un proceso degenerativo agudo, traumático o crónico del sistema nervioso, tal como enfermedad de Parkinson, síndrome de Down, demencia, por ejemplo, demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy o una demencia fronto-temporal, un trastorno cognitivo, deterioro cognitivo, por ejemplo, deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria, una neuropatía amiloide, una neuropatía periférica, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Gerstmann-Straeussler-Scheinker, enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, inflamación de cerebro, una lesión de cerebro, médula espinal, o de nervios, por ejemplo, lesión cerebral traumática (TBI), un trauma de nervios o un trauma de cerebro, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral con amiloidosis, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple o síndrome X frágil; legrado; angiopatía amiloide cerebral; una encefalopatía, por ejemplo, encefalopatía espongiforme transmisible; o embolia. Los agentes de la invención también pueden ser útiles para mejorar la cognición, por ejemplo, en un sujeto que padezca de una condición demenciante, tal como enfermedad de Alzheimer; o como ligandos, por ejemplo, radioligandos o ligandos de tomografía por emisión de positrones (PET).
Debido a su capacidad para inhibir la actividad de HDAC4, los agentes de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de síndrome metabólico (incluyendo, pero no limitándose a, dislipidemia, obesidad y resistencia a la insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricemia, e híper-coagulabilidad), síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, disminución en la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal (incluyendo, pero no limitándose a, obesidad, sobrepeso, caquexia, bulimia y anorexia), pérdida de peso, trastornos de consunción, índice de masa corporal y enfermedades relacionadas con leptina.
Debido a su capacidad para inhibir la actividad de HDAC4, los agentes de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de atrofia muscular, tal como aquélla encontrada como un resultado de: los efectos catabólicos secundarios de gluco-corticoides; síndrome de fatiga crónica; mialgia crónica; fractura ósea; síndrome de fatiga aguda; inmovilización debida a reposo en cama, como cuando un paciente se somete a cirugía electiva o a una estancia hospitalaria prolongada debida a una enfermedad; caquexia; estado catabólico crónico; trastornos de alimentación; efectos secundarios de quimioterapia; consunción secundaria a fracturas; consunción en relación con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad crónica del hígado, SIDA, ingravidez, caquexia por cáncer, recuperación de quemadura y trauma, estado catabólico crónico tal como coma, trastornos de alimentación, tales como anorexia y quimioterapia; consunción en relación con insuficiencia renal; consunción como un resultado de falla del hígado; bajos niveles de testosterona, o bajos niveles de IGF1, o bajos niveles de hormona de crecimiento. La terapia también puede ser útil en establecimientos de lipodistrofia; obesidad; sarcopenia -la cual se define como fragilidad relacionada con el envejecimiento o pérdida de músculo relacionada con el envejecimiento; fuerza y función muscular reducida. La terapia también puede ser útil en establecimientos de miositis que conduce a pérdida muscular, tal como miositis de cuerpos de inclusión, o cualquiera de las miositis inflamatorias.
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(h)antagonistas de mGluR5;
- (i)
- agonistas de H3; y
- (j)
- vacunas de terapia de amiloides.
Por consiguiente, en otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende:
i)un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
ii) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de:
- (a)
- inhibidores de acetil-colinesterasa,
- (b)
- antagonistas de glutamato,
- (c)
- medicamentos antidepresivos,
- (d)
- ansiolíticos,
- (e)
- medicamentos anti-psicóticos,
- (f)
- estabilizantes del humor,
- (g)
- agonistas nicotínicos alfa – 7,
- (h)
- antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5),
- (i)
- agonistas de H3, y
iii) uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente terapéutico, en donde el otro agente terapéutico se selecciona a partir de:
a) agentes anti-diabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida, y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; Inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfaglucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa-IV), tales como vildagliptina;
b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; Ligandos FXR (receptor farnesoide X), y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; resinas de enlace de ácido biliar, tales como colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y otros agonistas GPR109; inhibidores de la absorción de colesterol, tales como ezetimiba; inhibidores de CETP (inhibidores de proteína de transferencia de colesterol-éster), y aspirina;
c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato, sibutramina y antagonistas del receptor de canabinoide 1 (CB1), por ejemplo, rimonabant; y
d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa tal como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan; inhibidores de renina, tales como ditequireno,
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La 4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-N,N-dimetil-benzamida (100 miligramos, 0,483 milimoles) se disolvió en piridina (1 mililitro). Se agregó TFAA (0,081 mililitros, 0,579 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 25 mililitros de EtOAc y 5 mililitros de agua; no hubo separación de fases. Se agregaron 10 gotas de pipeta de HCl 0,1 M. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con 5 mililitros de agua, y entonces 5 mililitros de salmuera. El secado sobre Na2SO4 dio el producto crudo. El producto crudo se sometió a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (elución en gradiente, agua / acetonitrilo (ACN) ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se secaron por congelación para proporcionar 30 miligramos como un polvo blanco.
RtMS4 = 3,85 minutos, ESIMS [M+H]+ = 286,1
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,13 (d, J = 6,85 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 6,85 Hz, 2 H), 2,97 -3,13 (m, 3 H), 2,69 -2,97 (m, 3 H).
Intermediario 1a: 4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-N,N-dimetil-benzamida
La 4-ciano-N,N-dimetil-benzamida (200 miligramos, 1,148 mili-moles), carbonato de potasio (952 miligramos, 6,89 milimoles), y clorhidrato de hidroxilamina (479 miligramos, 6,89 milimoles) se disolvieron en EtOH (11,4 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 25 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mililitros), se lavó con agua (10 mililitros), y se extrajo la fase de agua con EtOAc (20 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros), y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió, para dar 188 miligramos de agujas blancas cristalinas. El material crudo se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 2: N-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
La 4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-N-metil-benzamida (100 mili-gramos, 0,518 milimoles) se disolvió en piridina (1 mililitro). Se agregó TFAA (0,086 mililitros, 0,621 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 3 horas. Después de 3 horas, se le agregaron otros 0,040 mililitros de TFAA, y se continuó el calentamiento durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 25 mililitros de EtOAc y 5 mililitros de agua; no hubo separación de fases. Se agregaron 20 gotas de pipeta de HCl 0,1 M. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con 5 mililitros de agua, y entonces 5 mililitros de salmuera. El secado sobre Na2SO4 dio el producto crudo. El producto crudo se sometió a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (elución en gradiente, agua / acetonitrilo (ACN) ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se secaron por congelación para proporcionar 49 miligramos como un polvo blanco.
RtMS4 = 3,63 minutos, ESIMS [M+H]+ = 272,1
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,67 (br. s., 1 H), 8,16 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 8,05 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 2,81 (d, J = 4,16 Hz, 3 H).
Intermediario 2a:4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-N-metil-benzamida
La 4-ciano-N-metil-benzamida (200 miligramos, 1,249 mili-moles), carbonato de potasio (1035 miligramos, 7,49 milimoles), y clorhidrato de hidroxilamina (521 miligramos, 7,49 milimoles), se disolvieron en EtOH (12,6 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 25 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mililitros), se
RtMS1= 2,07 minutos, ESIMS [M+H]+ = 273.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,48 (br. s., 1 H), 8,02 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 3,72 (s, 2 H).
Ejemplo 3: N-metil-2-[4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-acetamida
RtMS1 = 3,63 minutos, ESIMS [M+H]+ = 286, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,92 -8,15 (m, 3 H), 7,50 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 2,60 (d, J = 4,65 Hz, 3 H).
Ejemplo 4: N,N-dimetil-2-[4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-acetamida
RtMS1 = 3,99 minutos, ESIMS [M+H]+ = 300, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,00 – 8,02 (m, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H).
Ejemplo 5: N-isopropil-2-[4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-acetamida
RtMS1 = 4,24 minutos, ESIMS [M+H]+ = 314, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,94 -8,09 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 3,81 (m, 1 H), 3,49 (s, 2 H) 1,06 (d, J = 6,60 Hz, 6 H).
Ejemplo 6: N-butil-2-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-acetamida
RtMS1 = 4,61 minutos, ESIMS [M+H]+ = 328, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,10 (t, J = 5,01 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,00 -3,14 (m, 2 H), 1,33 -1,49 (m, 2 H), 1,14 -1,33 (m, 2 H), 0,86 (t, J = 7,21 Hz, 3 H).
Ejemplo 7: N-(2-metoxi-etil)-2-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-acetamida
NF
F O
N
F H imagen65
N
O imagen67
RtMS1 = 3,81 minutos, ESIMS [M+H]+ = 330, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,24 (br. s., 1 H), 8,00 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,35 (t, J = 5,62 Hz, 2 H), 3,19 -3,27 (m, 5 H). 10 Ejemplo 8: 2-(2-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-acetamido)-acetato de etilo
RtMS1 = 4,12 minutos, ESIMS [M+H]+ = 358, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,60 (t, J = 5,75 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 4,09 (q, J = 7,09 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 1,17 (t, J = 7,09 Hz, 3 H). 15 Ejemplo 9: 1-morfolino-2-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-etanona
RtMS1 = 3,94 minutos, ESIMS [M+H]+ = 342, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,02 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,40 -3,61 (m, 8 H).
Ejemplo 10:1-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-etanona
RtMS1 = 2,92 minutos, ESIMS [M+H]+ = 355, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,01 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,50 (m, 4 H), 2,17 – 2,25 (m, 7 H). 10 Ejemplo 11:N-metoxi-N-metil-2-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-acetamida
RtMS1 = 4,33 minutos, ESIMS [M+H]+ = 316, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,01 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 3,87 (s, 2 H), 3,34 (s, 2 H), 3,13 (s, 3 H).
15 Ejemplos 12 a 69 y 76 a 80: Método general empleado para el acoplamiento de HATU
Al ácido 4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzoico (40 miligramos, 0,155 milimoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (500 microlitros) se le agregaron HATU (70,7 miligramos, 0,186 mili-moles), y NMM (34,1 microlitros, 0,310 milimoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, se agregó la amina apropiada (0,186 milimoles), y entonces se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se sometió a purificación mediante HPLC
20 de preparación en fase inversa (elución en gradiente, agua / acetonitrilo (ACN) ambos conteniendo ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se secaron por congelación. El material resultante se disolvió en una mezcla de ACN/MeOH. Se cargaron en un cartucho PL-HCO3 MP (de StratoSpheresMR SPE), y se eluyeron con acetonitrilo (ACN) (3 mililitros). El eluato se diluyó con agua (10 mililitros), y se secó por congelación para proporcionar el compuesto final.
25 Preparación del ácido 4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzoico
Intermediario 12a:Ácido 4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-benzoico
5
10
15
20
25
30
Al ácido 4-ciano-benzoico (5 gramos, 34,0 milimoles) en EtOH (150 mililitros) se le agregaron NH2OH.HCl (4,96 gramos, 71,4 milimoles) en agua (15 mililitros), y K2CO3 (7,51 gramos, 54,4 milimoles) en agua (30 mililitros), y luego 8-hidroxiquinolina (0,064 gramos, 0,442 milimoles). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El solvente se removió al vacío. Se agregó agua (150 mililitros), y el pH se ajustó a 3 utilizando HCl 2M. el precipitado blanco se filtró y se lavó con agua, para proporcionar el E-50734-EXP037 (3,37 gramos, 18,71 milimoles, 55,0 por ciento de rendimiento), como un sólido blanco. El licor madre se extrajo con acetato de etilo (75 mililitros) dos veces. Los materiales orgánicos combinados se secaron, se filtraron, y se condensaron al vacío, hasta obtener: 571 miligramos (2,54 milimoles, 8,0 por ciento, 80 por ciento de pureza) como un sólido verde.
RtMS2 = 2,08 minutos, ESIMS [M+H]+ = 181, sal blanca.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,98 (br. s., 1 H), 9,86 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 5,91 (s, 2 H).
Intermediario 12b:Ácido 4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzoico
Al ácido 4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-benzoico (3,37 gramos, 18,71 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (62,4 mililitros), se le agregó por goteo (durante 30 minutos) TFAA (3,96 mililitros, 28,1 milimoles). El material de partida blanco insoluble se solubilizó durante la adición. La solución color amarillo claro se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte durante 2 horas. La mezcla de reacción se condensó al vacío después de 2 horas. El producto crudo se lavó con EtOAc (100 mililitros), para proporcionar el E-50734-EXP042 (3,72 gramos, 14,41 milimoles, 77 por ciento de rendimiento), como un sólido blanco.
RtMS1 = 2,11. EsIMS [M+H]+ sin ionización.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ppm: 8,14 -8,23 (m, 4 H) 13,39 (br. s., 1 H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6): -64,69 (s, 3 F).
Ejemplo 12:N-etil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
RtMS1 = 2,08 minutos, ESIMS [M+H]+ = 286, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,71 (t, J = 5,38 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 1,15 (t, J = 7,21 Hz, 3 H).
Ejemplo 13:N-(2-hidroxi-etil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
Ejemplo 14:N-etil-N-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
N F
RtMS1 = 2,18 minutos, ESIMS [M+H]+ = 300, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,12 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,62 (m, 2 H, rota), 3,18 – 5 3,49 (2q, J = 6,80 Hz, 2 H, rota), 2,89 + 3,31 (2s, 3 H, rota), 1,14 + 1,07 (2t, J = 6,80 Hz, 3 H, rota).
Ejemplo 15:N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
RtMS1 = 1,67 minutos, ESIMS [M+H]+ = 316, resina incolora.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,03 – 8,19 (m, 2 H, rota), 7,59 – 7,69 (m, 2 H, rota), 10 4,84 (t, J = 5,62 Hz, 1 H), 3,54 + 3,66 (2q, J = 5,62 Hz, 2 H, rota), 3,24 – 3,51 (m, 2 H), 2,91 + 3,06 (2s, 3 H, rota).
Ejemplo 16:N-(2-metoxi-etil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F RtMS1 = 1,98 minutos, ESIMS [M+H]+ = 316, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,78 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 8,56Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 15 8,80Hz, 2 H), 3,43 – 3,50 (m, 4 H), 3,28 (s, 3 H).
Ejemplo 17:N-(3-hidroxi-propil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 1,73 minutos, ESIMS [M+H]+ = 316, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,69 (t, J = 5,38 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 4,50 (t, J = 5,01 Hz, 1 H), 3,48 (m, 2 H), 3,30 – 3,38 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H).
Ejemplo 18:N-(2-metoxi-etil)-N-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F RtMS1 = 2,08 minutos, ESIMS [M+H]+ = 330, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,12 (m, 2 H, rota), 7,62 (m, 2 H, rota), 3,58 – 3,64 (m, 2 H, rota), 3,35 – 3,45 (m, 2 H, rota), 3,12 + 3,33 (2s, 3 H, rota), 2,92 + 3,05 (2s, 3 H, rota).
Ejemplo 19:N-ciclopropil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
10 RtMS1 = 2,08 minutos, ESIMS [M+H]+ = 298, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm 8,68 (d, J = 4,40 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,80Hz, 2 H), 8,04 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 0,67 – 0,80 (m, 2 H) 0,54 – 0,63 (m, 2 H).
Ejemplo 20:N-isopropil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
15 RtMS1 = 2,26 minutos, ESIMS [M+H]+ = 300, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm 8,48 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,56Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 4,07 – 4,17 (m, 1 H), 1,20 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H).
Ejemplo 21:N-(3-metoxi-propil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
RtMS1 = 2,06 minutos, ESIMS [M+H]+ = 330, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,71 (t, J = 5,50 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 8,80Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 3,39 (t, J = 6,36 Hz, 2 H), 3,29 – 3,36 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 1,74 – 1,82 (quinteto, J = 6,40 Hz, 2 H).
Ejemplo 22:N-(2-fluoro-etil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 2,04 minutos, ESIMS [M+H]+ = 303, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,96 (t, J = 5,99 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 10 8,09 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 4,64 – 4,61 (m, 1 H), 4,52 – 4,50 (m, 1 H), 3,65 – 3,55 (m, 2 H).
Ejemplo 23:Pirrolidin-1-il-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-metanona
F
RtMS1 = 2,18 minutos, ESIMS [M+H]+ = 312, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,12 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 15 3,50 (t, J = 6,72 Hz, 2 H), 3,39 (t, J = 6,48 Hz, 2 H), 1,79 – 1,93 (m, 4 H).
Ejemplo 24:N-isopropil-N-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F RtMS1 = 2,34 minutos, ESIMS [M+H]+ = 314, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,12 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 3,76 – 4,74 (m, 1 H, rota), 2,69 – 2,89 (2s, 3 H, rota), 1,11 – 1,18 (m, 6 H).
Ejemplo 25:N-ciclobutil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F 5 RtMS1 = 2,36 minutos, ESIMS [M+H]+ = 312, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm 8,86 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 2,21 – 2,24 (m, 2 H) 2,07 – 2,13 (m, 2 H), 1,66 – 1,74 (m, 2 H).
Ejemplo 26:N-(ciclopropil-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F 10 RtMS1 = 2,32 minutos, ESIMS [M+H]+ = 312, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,82 (t, J = 5,50 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 1,00 – 1,11 (m, 1 H), 0,40 – 0,48 (m, 2 H), 0,21 – 0,28 (m, 2 H).
Ejemplo 27:N-isobutil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
15 RtMS1 = 2,44 minutos, ESIMS [M+H]+ = 314, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,71 (t, J = 5,62 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 3,11 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo 28:(R)-N-(1-hidroxi-propan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
RtMS1 = 1,77 minutos, ESIMS [M+H]+ = 316, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,36 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 4,76 (t, J = 5,75 Hz, 1 H), 4,00 – 4,10 (m, 1 H), 3,44 – 3,52 (m, 1 H), 3,34 – 3,41 (m, 1 H), 1,15 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).
Ejemplo 29:N-ciclopentil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 2,48 minutos, ESIMS [M+H]+ = 326, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,54 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 4,18 – 4,31 (m, 1 H), 1,84 – 1,98 (m, 2 H), 1,65 – 1,79 (m, 2 H), 1,47 – 1,62 (m, 4 H). 10 Ejemplo 30:N-(pentan-3-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F RtMS1 = 2,56 minutos, ESIMS [M+H]+ = 328, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,29 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 8,07Hz, 2 H), 3,76 – 3,82 (m, 1 H), 1,41 – 1,61 (m, 4 H), 0,87 (t, J = 7,34 Hz, 6 H). 15 Ejemplo 31:N-(2-(dimetil-amino)-etil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
RtMS1 = 1,37 minutos, ESIMS [M+H]+ = 329, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,64 (t, J = 5,62 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 3,35 – 3,41 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 6,85 Hz, 2 H), 2,18 (s, 6 H).
20 A una suspensión del Intermediario 12b (1 gramo, 3,87 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se le agregaron COMU (1,891 gramos, 4,26 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0,812 mililitros, 4,65 milimoles). La solución amarilla se agitó durante 2 minutos a temperatura ambiente, y se volvió roja. Se agregó 2-dimetil-aminoetil-amina (0,518 mililitros, 4,65 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua, NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. La
25 capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (ISCO CombiFlash Rf, 120 gramos de gel de sílice; A = dicloro-metano (DCM), B = dicloro-metano (DCM) : NH3 7N en metanol (MeOH) (9:1), se mantuvo al 2 por ciento durante 5 minutos,
gradiente hasta el 50 por ciento de B durante 15 minutos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron para proporcionar 1,355 gramos. El producto final (1,015 gramos) se obtuvo después de la cristalización a partir de heptano como un sólido blanco.
Ejemplo 32:Morfolino-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-metanona
F
RtMS1 = 1,95 minutos, ESIMS [M+H]+ = 327, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm 8,14 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 3,50 – 3,75 (m, 6 H), 3,28 – 3,43 (m, 2 H).
Ejemplo 33:Piperidin-1-il-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-metanona
F RtMS1 = 2,44 minutos, ESIMS [M+H]+ = 326, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm 8,13 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 3,2 – 3,68 (m, 4 H), 1,37 – 1,69 (m, 6 H).
Ejemplo 34:N-ciclohexil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
RtMS1= 2,64 minutos, ESIMS [M+H]+ = 340, polvo blanco
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,46 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 3,77 (m, 1 H), 1,83 – 1,59 (m, 5 H), 1,26 – 1,39 (m, 4 H), 1,14 (m, 1 H).
Ejemplo 35:N-fenil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F RtMS1 = 2,61 minutos, ESIMS [M+H]+ = 334, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 10,49 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,18 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 7,58 Hz, 2 H), 7,38 (dd, J = 7,58 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J = 7,58 Hz, 1 H).
5 Ejemplo 36:(4-metil-piperazin-1-il)(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-metanona
N
O F imagen98
N
O F
F RtMS1 = 1,29 minutos, ESIMS [M+H]+ = 341, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,13 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 3,28 – 3,70 (m, 4 H), 2,24 – 2,42 (m, 4 H), 2,20 (s, 3 H).
10 Ejemplo 37:N-(2-(dimetil-amino)-etil)-N-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 1,37 minutos, ESIMS [M+H]+ = 343, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,13 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,07 Hz, 2 H), 3,23 – 3,61 (m, 2 H), 2,88 + 3,04 (2s, 3 H, rota), 2,30 – 2,56 (m, 2 H) 1,90 + 2,28 (2s, 6 H, rota). 15 Ejemplo 38:N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F RtMS1 = 1,41 minutos, ESIMS [M+H]+ = 355, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm 8,51 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 3,69 – 3,81 (m, 1 H), 2,76 – 2,79 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,95 (t, J = 11,13 Hz, 2 H), 1,72 – 1,82 (m, 2 H), 1,51 – 1,68 (m, 2 H).
Ejemplo 39:(4-(dimetil-amino)-piperidin-1-il)(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-metanona
5
RtMS1 = 1,37 minutos, ESIMS [M+H]+ = 369, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,13 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 4,44 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,18 (s, 6 H), 1,83 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1,37 (m, 2 H).
10 Ejemplo 40:N-(3-(1H-imidazol-1-il)-propil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
NH
O O
F F
RtMS1 = 1,43 minutos, ESIMS [M+H]+ = 366, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,76 (t, J = 5,87 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,04 (t, J = 6,85 Hz, 2 H), 3,24 – 3,29 (m, 2 H), 15 1,95 – 2,02 (m, 2 H).
Ejemplo 41:N-(4-(dimetil-amino)-fenil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F
RtMS1 = 1,67 minutos, ESIMS [M+H]+ = 377, polvo gris oscuro.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 10,23 (s, 1 H) 8,21 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 20 8,56 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 9,54 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 9,05 Hz, 2 H), 2,89 (s, 6 H).
Ejemplo 42:(4-fenil-piperazin-1-il)(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-metanona
RtMS1 = 2,44 minutos, ESIMS [M+H]+ = 403, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,16 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,64 – 7,75 (m, 2 H), 7,24 (dd, J = 8,68, 7,21 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 7,82 Hz, 2 H), 6,82 (t, J = 7,34 Hz, 1 H), 3,80 (br. s., 2 H) 3,49 (br. s., 2 H), 3,06 – 3,29 (m, 4 H).
Ejemplo 43:(4-bencil-piperidin-1-il)(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-metanona
F RtMS1 = 3,03 minutos, ESIMS [M+H]+ = 416, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,12 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 10 7,28 (t, J = 7,58 Hz, 2 H), 7,17 – 7,19 (m, 3 H), 4,47 (m, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,53 – 2,55 (m, 2 H), 1,81 (m, 1 H), 1,06 – 1,74 (m, 4 H).
Ejemplo 44:N-(4-(morfolino-metil)-bencil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
Nimagen110 O
NH
O
F
N
O
F
F RtMS1 = 1,59 minutos, ESIMS [M+H]+ = 447, polvo blanco. 15 ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 9,27 (t, J = 5,87 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,56 Hz, 2 H),
8,11 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,28 (m, 4 H), 4,49 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 3,53 – 3,58 (m, 4 H), 3,43 (s, 2 H), 2,33 (m, 4 H).
Ejemplo 45:N-fenetil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 2,60 minutos, ESIMS [M+H]+ = 362, polvo blanco.
5 ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,82 (t, J = 5,87 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,04 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,18 – 7,34 (m, 5 H), 3,48 – 3,55 (m, 2 H) 2,87 (t, J = 7,46 Hz, 2 H).
Ejemplo 46:N-bencil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
O F
O F
N
F
RtMS1 = 2,52 minutos, ESIMS [M+H]+ = 348, polvo blanco.
10 ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 9,30 (t, J = 5,75 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 8,12 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 4,40 Hz, 4 H), 7,25 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 5,87 Hz, 2 H).
Ejemplo 47:N-(piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F RtMS1 = 1,57 minutos, ESIMS [M+H]+ = 335, polvo blanco. 15 ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 10,83 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 6,36 Hz, 2 H), 8,26 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 8,19 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,79 – 7,82 (d, J = 6,36 Hz, 2 H).
Ejemplo 48:N-(piridin-3-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F RtMS1 = 1,53 minutos, ESIMS [M+H]+ = 335, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 10,70 (s, 1 H), 8,95 (m, 1 H), 8,35 (dd, J = 4,65 Hz, 1,47 Hz, 1 H), 8,19 – 8,27 (m, 5 H), 7,43 (dd, J = 8,56, 4,89 Hz, 1 H).
Ejemplo 49:N-((1-metil-piperidin-4-il)-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 1,43 minutos, ESIMS [M+H]+ = 369, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo (DMSO) – d6) δ ppm: 8,71 (t, J = 5,62 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 3,17 (dd, J = 6,36 Hz, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,80 (t, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,47 – 10 1,56 (m, 1 H), 1,13 – 1,24 (m, 2 H).
Ejemplo 50:(S)-N-(1-hidroxi-propan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 1,77 minutos, ESIMS [M+H]+ = 316,2, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,36 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,15 – 8,17 (m, 2 H), 8,04 -8,10 (m, 2 H), 4,76 (t, J 15 = 5,75 Hz, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,34 -3,53 (m, 2 H), 1,15 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).
Ejemplo 51:N-(2-(dimetil-amino)-propil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
O imagen122 NN
Oimagen126 N H
RtMS1= 1,41 minutos, ESIMS [M+H]+ = 343, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,54 (t, J = 5,62 Hz, 1 H), 8,13 -8,20 (m, 2 H), 8,04 – 8,06 (m, J = 8,60 Hz, 2 H), 3,15 -3,41 (m, 2 H), 2,80 (m, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 0,92 (d, J = 6,60 Hz, 3 H).
Ejemplo 52:N-(2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
Oimagen131 N HO
RtMS1 = 1,78 minutos, ESIMS [M+H]+ = 343, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,79 (t, J = 5,87 Hz, 1 H), 8,15 -8,24 (m, 2 H) 8,07 -8,14 (m, 2 H), 4,14 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H).
10 Ejemplo 53:N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
Oimagen138 N H RtMS1 = 1,43 minutos, ESIMS [M+H]+ = 343, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,40 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,14 -8,19 (m, 2 H), 8,03 -8,10 (m, 2 H), 4,09 -4,27 (m, 1 H), 2,18 -2,44 (m, 2 H), 2,17 (s, 6 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H). 15 Ejemplo 54:(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil)-metanona
RtMS1 = 1,67 minutos, ESIMS [M+H]+ = 328, resina incolora.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,13 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,75 (dd, J = 8,56, 4,40 Hz, 2 H), 4,98 + 5,06 (2d, J = 3,67 Hz, 1 H, rota), 4,18 -4,42 (m, 1 H), 3,50 -3,67 (m, 2,5 H, rota), 3,40 (m, 1 H), 3,19 (m, 0,5 H, rota), 1,72 -2,04 (m, 2 H).
Ejemplo 55:4-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoil)-piperazin-1-carboxilato de terbutilo
Oimagen144 N imagen145 imagen146 Nimagen147 O imagen148
O
RtMS1 = 2,58 minutos, ESIMS [M+H]+ = 427,1, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,14 (d, J = 8,60 Hz, 2 H), 7,66 (m, J = 8,60 Hz, 2 H), 3,34 -3,72 (m, 8 H), 1,41 10 (s,9H).
Ejemplo 56:N-(1-hidroxi-butan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
Oimagen154 N H RtMS1 = 1,19 minutos, ESIMS [M+H]+ = 330,3, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,27 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 8,13 -8,19 (m, 2 H), 8,06 -8,11 (m, 2 H), 4,71 (t, J =
5,87 Hz, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,37 -3,53 (m, 2 H), 1,40 -1,74 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,34 Hz, 3 H).
Ejemplo 57:N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
ON H
RtMS1 = 2,02 minutos, ESIMS [M+H]+ = 342,3, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,57 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 8,13 -8,21 (m, 2 H), 8,04 -8,11 (m, 2 H), 3,96 -4,11 (m, 1 H), 3,84 -3,94 (m, 2 H), 3,35 -3,45 (m, 2 H), 1,73 -1,87 (m, 2 H), 1,52 -1,69 (m, 2 H).
Ejemplo 58:N-(1-hidroxi-4-metil-pentan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
Oimagen163 N H
RtMS1 = 2,26 minutos, ESIMS [M+H]+ = 358,3, polvo blanco.
10 ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,26 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 8,12 -8,19 (m, 2 H), 8,04 -8,11 (m, 2 H), 4,71 (t, J = 5,75 Hz, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,35 -3,48 (m, 2 H), 1,62 (m, 1 H), 1,34 -1,53 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 6,72 Hz, 6 H).
Ejemplo 59:Terbutil-éster del ácido 4-[4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzoil-amino]-piperidin-1carboxílico
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,54 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,13 -8,20 (m, 2 H), 8,02 -8,11 (m, 2 H), 3,87 -4,10 (m, 3 H), 2,73 -2,98 (m, 2 H), 1,75 -1,87 (m, 2 H), 1,36 -1,50 (m, 11 H).
Ejemplo 60:(2-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamido)-ciclohexil)-carbamato de terbutilo
RtMS1 = 2,78 minutos, ESIMS [M+H]+ = 455,3, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,34 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 8,10 -8,15 (m, 2 H), 7,99 -8,06 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 9,05 Hz, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,40 (m, 1H), 1,74 -1,87 (m, 2 H), 1,64 – 1,74 (m, 2H), 1,17 -1,46 (m, 13 H).
Ejemplo 61:N-(2-hidroxi-ciclohexil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
H OH 10 RtMS1 = 2,13 minutos, ESIMS [M+H]+ = 356,3, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,13 -8,20 (m, 2 H), 8,06 -8,12 (m, 3 H), 4,70 (d, J = 3,67 Hz, 1 H), 3,83 -3,92 (m, 2 H), 1,25 -1,85 (m, 8 H).
Ejemplo 62:3-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamido)-piperidin-1-carboxilato de terbutilo
O imagen171 Nimagen172 N
Oimagen178 N imagen179 H
RtMS1 = 2,66 minutos, ESIMS [M+H]+ = 441,3, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,52 (d, J = 7,09 Hz, 1 H), 8,14 -8,20 (m, 2 H), 8,03 -8,11 (m, 2 H), 3,57 -4,12 (m, 3,7 H, rota), 2,75 -3,08 (m, 1,7 H, rota), 1,91 (m, 1 H), 1,73 (m, 1 H), 1,56 (m, 1 H), 1,46 (m, 1 H), 1,38 (br. s., 9 5 H).
Ejemplo 63:N-(2-(metil-amino)-2-oxo-etil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
Oimagen184 N HO
RtMS1 = 1,63 minutos, ESIMS [M+H]+ = 329,2, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,99 (t, J = 5,75 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 8,12 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 10 7,88 (m, 1 H), 3,86 (d, J = 6,11 Hz, 2 H), 2,61 (d, J = 4,65 Hz, 3 H).
Ejemplo 64:N-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
H
RtMS1 = 1,86 minutos, ESIMS [M+H]+ = 383,2, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,55 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 8,16 – 8,18 (m, 2 H) 8,06 – 8,08 (m, J = 8,56 Hz, 2 15 H), 4,35 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H) 3,82 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,77 -1,95 (m, 2 H), 1,32 1,57 (m, 2 H).
Ejemplo 65:N-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
H RtMS1 = 1,59 minutos, ESIMS [M+H]+ = 411,3, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,44 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 8,12 -8,18 (m, 2 H), 8,03 -8,09 (m, 2 H), 4,20 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,71 (m, 2 H), 1,40 -1,50 (m, 2 H), 1,10 (s, 6 H), 1,05 (s, 6 H).
Ejemplo 66:3-(4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamido)-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo
O
N
ON
H
RtMS1 = 2,53 minutos, ESIMS [M+H]+ = 427,3, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,80 (d, J = 6,60 Hz, 1 H), 8,14 -8,21 (m, 2 H), 8,04 -8,11 (m, 2 H), 4,45 (m, 10 1H), 3,16 -3,64 (m, 4 H), 1,85 -2,19 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H).
Ejemplo 67:N-(2-metoxi-piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
N
ON H RtMS1 = 1,79 minutos, ESIMS [M+H]+ = 365,2, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,76 (s, 1 H), 8,22 -8,27 (m, 2 H), 8,15 -8,21 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 7,37 (m, J = 5,60 Hz, 1 H), 7,34 (m, J = 1,20 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H).
Ejemplo 68:N-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
H RtMS1 = 1,67 minutos, ESIMS [M+H]+ = 363,2, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,63 (s, 1 H), 8,21 -8,28 (m, 2 H), 8,15 -8,20 (m, 2 H), 7,49 (s, 2 H), 2,42 (s, 6 H).
Ejemplo 69:N-(2-(terbutil)-piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
H 10 RtMS1 = 1,89 minutos, ESIMS [M+H]+ = 391,2, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,73 (br. s., 1 H), 8,46 (d, J = 5,62 Hz, 1 H), 8,23 -8,28 (m, 2 H), 8,17 -8,22 (m, 2 H), 7,78 -7,89 (m, 1 H), 7,65 -7,76 (m, 1 H), 1,33 (s, 12 H).
Ejemplo 70:N-(2-metil-piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
Al compuesto 12b, ácido 4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzoico, (40 miligramos, 0,155 milimoles) en N,Ndimetil-formamida (DMF) (516 microlitros), se le agregaron TFFH (82 miligramos, 0,310 milimoles), 2-metil-piridin-4amina (33,5 mili-gramos, 0,310 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (81 microlitros, 0,465 milimoles). La 5 reacción se agitó a 50ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se sometió a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (elución en gradiente, agua / MeCN ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se secaron por congelación. El material resultante se disolvió en una mezcla de ACN/MeOH. Se cargaron en un cartucho PL-HCO3 MP (de StratoSpheresMR SPE), y se eluyeron con acetonitrilo (ACN) (3 mililitros). El eluato se diluyó con agua (10 mililitros),
10 y se secó por congelación para proporcionar el compuesto final.
RtMS1 = 1,61 minutos, ESIMS [M+H]+ = 349,2, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,72 (s, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 8,22 -8,28 (m, 2 H), 8,16 -8,21 (m, 2 H), 7,70 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H).
Ejemplo 71:N-(2-fluoro-piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
H
15 La N-(2-fluoro-piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida se preparó empleando un proceso análogo al que se empleó en el Ejemplo 70.
RtMS1 = 2,46 minutos, ESIMS [M+H]+ = 353,2, polvo blanco.
Ejemplos 72 a 75: Método general de la formación de enlace de amida con TFFH
20 Al compuesto 12b, ácido 4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzoico (30 miligramos, 0,116 milimoles) en N,Ndimetil-formamida (DMF) (387 microlitros), se le agregaron TFFH (61,4 miligramos, 0,232 milimoles), y di-isopropiletil-amina (DIPEA) (60,9 microlitros, 0,349 milimoles). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregarse la amino-piridina apropiada (0,232 milimoles), y la reacción se agitó a 70ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se sometió a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (elución en gradiente, agua /
25 MeCN ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se secaron por congelación. Debido a su volatibilidad (moderada) los
compuestos se probaron en la Prueba 1 como las sales de ácido trifluoro-acético (TFA).
Ejemplo 72:N-(2-hidroxi-piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 1,79 minutos, ESIMS [M+H]+ = 351,2, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6 como la sal de ácido trifluoro-acético (TFA)) δ ppm: 11,35 (br. s., 1 H), 10,53 (s, 1 H), 8,23 -8,25 (m, 2 H), 8,12 -8,14 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 7,09 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 7,21, 1,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 73:N-(2-ciano-piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
H
10 RtMS1 = 1,89 minutos, ESIMS [M+H]+ = 360,2, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6 como la sal de ácido trifluoro-acético (TFA)) δ ppm: 11,17 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,62 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,28 (m, 2 H), 8,21 (m, 2 H), 8,06 (dd, J = 5,62, 1,96 Hz, 1 H).
Ejemplo 74:4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-benzamida
N F
ON
F HF
RtMS1 = 2,72 minutos, ESIMS [M+H]+ = 403,2, sólido blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6 como la sal de ácido trifluoro-acético (TFA)) δ ppm: 11,15 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 5,38 Hz, 1 H), 8,20 -8,34 (m, 6 H), 8,08 (d, J = 5,38 Hz, 1 H).
5 Ejemplo 75:N-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
N
ON Cl H RtMS1 = 2,53 minutos, ESIMS [M+H]+ = 369,1, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6 como la sal de ácido trifluoro-acético (TFA)) δ ppm: 11,02 (s, 1 H, 8,35 (d, J = 5,62 Hz, 1 H), 8,27 (m, 2 H), 8,20 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 1,47 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 5,62, 1,71 Hz, 1 H).
10 Ejemplos 76 a 80: Método general para la disociación del grupo protector de Boc
Los Ejemplos 76 a 80 se hicieron empleando el método general descrito en el Ejemplo 12, excepto que los productos protegidos por Boc se disolvieron en dicloro-metano (DCM) (0,2 molar), y se les agregó ácido trifluoroacético (TFA). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, antes de condensar el solvente al vacío. La mezcla de reacción se sometió a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (elución en
15 gradiente, agua / MeCN ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se secaron por congelación. El material resultante se disolvió en una mezcla de ACN/MeOH. Se cargaron en un cartucho PL-HCO3 MP (de StratoSpheresMR SPE), y se eluyeron con acetonitrilo (ACN) (3 mililitros). El eluato se diluyó con agua (10 mililitros), y se secó por congelación, para proporcionar el compuesto final.
20 Ejemplo 76:N-(piperidin-4-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 1,40 minutos, ESIMS [M+H]+ = 341,3, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,50 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,12 -8,18 (m, 2 H), 8,04 -8,10 (m, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 2,92 -3,00 (m, 2 H), 2,52 -2,57 (m, 2 H), 1,71 -1,79 (m, 2 H), 1,37 -1,50 (m, 2 H).
Ejemplo 77:N-(2-amino-ciclohexil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F 5 RtMS1 = 1,52 minutos, ESIMS [M+H]+ = 355,3, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,39 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,15 -8,17 (m, 2 H), 8,08 -8,10 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,63-1,88 (m, 5,5 H, rota), 1,09-1,29 (m, 4,5 H, rota).
Ejemplo 78:N-(piperidin-2-il-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
N imagen210 F
10
RtMS1 = 1,44 minutos, ESIMS [M+H]+ = 355,3, polvo blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,63 (t, J = 5,62 Hz, 1 H), 8,15 – 8,17 (m, 2 H), 8,06 – 8,08 (m, 2 H), 3,12 3,29 (m, 2 H), 2,93 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H), 1,61 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 1,18 -1,36 (m, 2 H), 1,00 (m, 1 H).
15 Ejemplo 79:N-(piperidin-3-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
N H imagen212 N imagen213 O
N imagen214 F
H F
Fimagen215 N N
O
RtMS1 = 1,42 minutos, ESIMS [M+H]+ = 341,6, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,38 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,10 -8,20 (m, 2 H), 8,02 -8,10 (m, 2 H), 3,83 (m, 1
5
10
15
20
25
30
H), 2,97 (d, J = 15,16 Hz, 1 H), 2,80 (d, J = 12,23 Hz, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,33 – 2,44 (m, 2 H) 1,88 (m, 1 H) 1,65 (m, 1 H) 1,31 -1,49 (m, 2 H).
Ejemplo 80:N-(pirrolidin-3-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
H F
O RtMS1 = 1,37 minutos, ESIMS [M+H]+ = 327,3, polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,57 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 8,12 -8,21 (m, 2 H), 8,02 -8,12 (m, 2 H), 4,32 (m, 1 H), 2,84 -3,06 (m, 2 H), 2,61 -2,82 (m, 2 H), 2,54 (m, 1H), 1,63 -2,01 (m, 2 H).
Ejemplo 81:(R)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
A una solución del compuesto 12b, ácido 4-(5-trifluoro-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-benzoico (120 miligramos, 0,465 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (1549 microlitros), se le agregaron COMU (268,0 miligramos, 0,604 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (243 microlitros), a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se agregó el intermediario 81d (90 miligramos, 0,511 milimoles), y la solución se agitó a 50ºC durante 1,5 horas. El solvente volátil se removió, el producto crudo se disolvió en metanol (MeOH) y se sometió a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (elución en gradiente, agua / acetonitrilo (ACN) ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por congelación. El material resultante se disolvió en una mezcla de ACN/MeOH, se cargó sobre un cartucho PL-HCO3 MP (de StratoSpheresMR SPE), y se eluyó con acetonitrilo (ACN) (3 mili-litros). El eluato se diluyó con agua (10 mililitros), y se secó por congelación para proporcionar el producto 81 (58,4 miligramos, 0,169 milimoles, 36,3 por ciento de rendimiento), como un sólido blanco.
RtMS1 = 3,03 minutos, ESIMS [M+H]+ = 343,2, sólido blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,38 (m, 1 H), 8,16-8,20 (m, 2 H), 8,01 – 8,07 (m, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,17 – 2,30 (m, 7 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H).
La amina quiral utilizada en la síntesis de la (R)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4oxadiazol-3-il)-benzamida se preparó como sigue. Los primeros dos pasos se llevaron a cabo como se describe en Chirality (2003), Volumen 15(9), 777-782.
Intermediario 81a:Ácido (R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-propiónico
A una suspensión de la D-alanina (1 g, 11,22 milimoles) en agua (5,6 mililitros)/MeOH (2,80 mililitros) (2:1) se le agregó K2CO3 (1,55 gramos, 11,22 milimoles), a 0-5ºC, seguido por una solución de Boc2O (2,61 mililitros, 11,22 milimoles) en metanol (MeOH) (2,80 mililitros) durante 5 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 23 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se acidificó hasta un pH = 3 con una solución acuosa de ácido cítrico. La solución blanca nebulosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (3 veces). Las
H RtMS1 = 3,03 minutos, ESIMS [M+H]+ = 343,2, sólido blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,38 (m, 1 H), 8,12-8,20 (m, 2 H), 8,00 – 8,11 (m, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,17 – 2,30 (m, 7 H), 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H).
Ejemplo 83:(S)-N-(1-(dimetil-amino)-3-metil-butan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F O imagen224
Nimagen225 N
Oimagen228 N H
RtMS1 = 3,53 minutos, ESIMS [M+H]+ = 371,2, sólido blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,23 (m, 1 H), 8,13 -8,19 (m, 2 H), 8,02 -8,09 (m, 2H), 4,02 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,16 (s, 6 H), 1,84 (m, 1 H), 0,91 (t, J = 7,09 Hz, 6 H).
10 Ejemplo 84:(R)-N-(1-(dimetil-amino)-3-metil-butan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F O imagen231
Nimagen232 N
Oimagen235 N imagen236 H RtMS1 = 3,53 minutos, ESIMS [M+H]+ = 371,2, sólido blanco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,24 (m, 1 H), 8,13 -8,19 (m, 2 H), 8,02 -8,10 (m, 2H), 4,03 (m, 1 H), 2,45 (m, 1H), 2,28 (m, 1 H), 2,16 (s, 6 H), 1,84 (m, 1 H), 0,91 (t, J = 7,09 Hz, 6 H). 15 Ejemplo 85:(R)-N-(1-(dimetil-amino)-4-metil-pentan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 3,85 minutos, ESIMS [M+H]+ = 385,2, sólido blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,30 (m, 1 H), 8,13 -8,20 (m, 2 H), 8,00 -8,09 (m, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 2,34 (m, 1H), 2,22 (m, 1 H), 2,16 (s, 6 H), 1,33 -1,50 (m, 2 H) 1,57 -1,68 (m, 1 H), 0,90 (d, J = 6,60 Hz, 6 H).
Ejemplo 86:(R)-N-(pirrolidin-3-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 1,41 minutos, ESIMS [M+H]+ = 327,3, sólido blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,15 -8,17 (m, 2 H), 8,06 -8,08 (m, 2 H), 4,45 (m, 0,2 H, rota), 4,34 (m, 0,8 H, rota), 3,4 -3,7 (m, 1,2 H, rota), 2,91 – 3,00 (m, 1,2 H, rota), 2,69 – 2,78 (m, 1,6 H), 2,0 (m, 1,4 H), 1,66 – 1,72 (m, 0,6 10 H, rota).
Ejemplo 87:(S)-N-(pirrolidin-3-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
F3C N
H N
Oimagen242 N imagen243 H
RtMS1 = 1,41 minutos, ESIMS [M+H]+ = 327,3, sólido blanco.
¹H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm: 8,24 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,04 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 4,50 -4,58 (m, 1 H), 3,26 15 -3,31 (m, 1 H), 3,15 -3,24 (m, 1 H), 3,02 -3,10 (m, 1 H), 2,94 -3,02 (m, 1 H), 2,19 -2,33 (m, 1 H), 1,84 -2,00 (m, 1 H).
Ejemplo 88:(R)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-2-fluoro-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
FN F
N
H
F
N
FO
A una solución del Intermediario 88b (80 miligramos, 0,29 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (966 microlitros), se le agregaron COMU (167 miligramos, 0,377 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (101 microlitros), a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se agregó el intermediario 81d (55,8 mili-gramos, 0,319 milimoles), y la solución se agitó a 50ºC durante 1,5 horas. El solvente volátil se removió, el producto crudo se disolvió en metanol (MeOH) y se sometió a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (elución en gradiente, agua / acetonitrilo (ACN) ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por congelación. El material resultante se disolvió en una mezcla de ACN/MeOH, se cargó sobre un cartucho PL-HCO3 MP (de StratoSpheresMR SPE), y se eluyó con acetonitrilo (ACN) (3 mililitros). El eluato se diluyó con agua (10 mililitros), y se secó por congelación para proporcionar el producto 88 (72,8 miligramos, 0,198 milimoles, 68,3 por ciento de rendimiento), como un aceite amarillo.
RtMS1 = 3,09 minutos, ESIMS [M+H]+ = 361,2, aceite amarillo.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,44 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 7,91 -8,06 (m, 2 H), 7,86 (t, J = 7,34 Hz, 1 H), 4,27 (br. s., 1 H), 3,57 (s, 6 H), 3,32 (s, 2 H), 1,18 (d, J = 6,60 Hz, 3 H).
El ácido 2-fluoro-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoico utilizado en la reacción de acoplamiento con COMU se preparó como sigue.
Intermediario 88a:Ácido 2-fluoro-4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-benzoico
A una solución del ácido 4-ciano-2-fluoro-benzoico (1 gramo, 6,06 milimoles) en EtOH (10,09 mililitros), se le agregaron NH2OH.HCl (0,884 gramos, 12,72 milimoles) previamente disuelto en agua (5 mililitros), y una solución acuosa de K2CO3 (1,339 gramos, 9,69 milimoles) en agua (15 mililitros). Entonces se agregó la 8-hidroxiquinona (0,011 gramos, 0,079 milimoles). La solución resultante se agitó a reflujo durante 4 horas. El EtOH se evaporó a partir de la mezcla de reacción, entonces se acidificó a un pH de 3 con una solución acuosa de HCl (2 N). El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó, para proporcionar el ácido 2-fluoro-4-(N-hidroxi-carbamimidoil)benzoico (786,3 miligramos, 3,89 milimoles, 64,2 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillento. El producto crudo se utilizó sin mayor purificación. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,21 (m, 1 H), 10,01 (s, 1 H), 7,85 (t, J = 7,95 Hz, 1 H), 7,44 -7,69 (m, 2 H), 5,99 (br. s., 2 H).
Intermediario 88b:Ácido 2-fluoro-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoico
A una suspensión del ácido 2-fluoro-4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-benzoico (786,3 miligramos, 3,89 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (13 mililitros), se le agregó por goteo TFAA (0,824 mililitros, 5,83 milimoles) durante 30 minutos. La solución se agitó durante 4 horas. Después de la evaporación, el producto crudo se lavó con EtOAc, y se filtró sobre un embudo de sinterización de vidrio. Después de secarse, se obtuvo el ácido 2-fluoro-4-(5-(tri-fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoico (1,044 gramos, 3,71 mili-moles, 95 por ciento de rendimiento) como un sólido verdoso.
RtMS1 = 2,30 minutos, ESIMS [M+H]+ = 250,1, sólido verdoso.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,66 (m, 1 H), 8,11 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 11,00 Hz, 1H).
Ejemplos 89 a 95: Método general para el acoplamiento con COMU
A una suspensión del ácido 2-fluoro-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoico (1 equivalente), y COMU (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM), se le agregó di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (1 equivalente). La solución roja se agitó a temperatura ambiente, y entonces se agregó la amina apropiada (1 equivalente) previamente disuelta en dicloro-metano (DCM) + di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (1 equivalente). La solución resultante se agitó a 50ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo un alto vacío, y se sometió a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (elución en gradiente, agua / acetonitrilo (ACN) ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se secaron por congelación. El material resultante se disolvió en dioxano, se cargó sobre un cartucho PL-HCO3 MP (de StratoSpheresMR SPE), y se eluyó con dioxano (3 mililitros). El eluato se diluyó con agua (3 mililitros), y se secó por congelación para proporcionar el compuesto final.
Ejemplo 89:(R)-N-(1-(dimetil-amino)-3-metil-butan-2-il)-2-fluoro-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
ON N
RtMS1 = 3,57 minutos, ESIMS [M+H]+ = 389,2, aceite amarillo. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,43 (d, J = 9,05 Hz, 1 H), 7,89 -8,13 (m, 3 H), 4,25 (m, 1 H), 3,26 -3,34 (m, 2 H), 2,75 -2,94 (m, 6 H), 1,85 (m, 1 H), 0,96 (t, J = 7,34 Hz, 6 H). 10 Ejemplo 90:N-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fluoro-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 3,58 minutos, ESIMS [M+H]+ = 381,1, aceite amarillento. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,83 (s, 1 H), 7,97 -8,12 (m, 2 H), 7,92 (t, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,38 (s, 2 H), 2,41 (s, 6 H). 15 Ejemplo 91:2-fluoro-N-(1-hidroxi-propan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
O imagen254 Nimagen255 N
ON O
H RtMS1 = 3,98 minutos, ESIMS [M+H]+ = 334,1, sólido color rosado profundo. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,28 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,86 -8,03 (m, 2 H), 7,82 (t, J = 7,58 Hz, 1 H), 4,78 (t, J = 5,62 Hz, 1 H), 4,00 (ddd, J = 13,57, 6,72, 6,60 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 1,14 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).
Ejemplo 92:(R)-N-(1-(dimetil-amino)-3-fenil-propan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 3,83 minutos, ESIMS [M+H]+ = 419,2, sólido blanco. ¹H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8,13 -8,29 (m, 2 H), 7,87 -7,98 (m, 2 H), 7,14 -7,29 (m, 5 H), 4,64 (m, 1 H), 2,69 -3,04 (m, 4 H), 2,62 (s, 6H). 10 Ejemplo 93:(S)-N-(1-(dimetil-amino)-3-fenil-propan-2-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 3,82 minutos, ESIMS [M+H]+ = 419,2, sólido amarillento. ¹H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8,21 (m, 2 H), 7,92 (m, 2 H), 7,26 -7,37 (m, 4 H), 7,21 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 2,96 -3,15 (m, 2 H), 2,78 -2,96 (m, 2 H), 2,62 (br. s., 6 H). 15 Ejemplo 94:N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-N-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
N F3C
N N
O RtMS1 = 3,56 minutos, ESIMS [M+H]+ = 357,2, sólido amarillento.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 373K) δ ppm: 8,07 – 8,09 (m, 2 H), 7,54 – 7,56 (m, 2 H), 4,40 (bs, 1H), 2,90 – 2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 3 H), 2,15 (s, 6H), 1,15 (m, 3H).
Ejemplo 95:(R)-2-fluoro-N-(pirrolidin-3-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzamida
RtMS1 = 1,39 minutos, ESIMS [M+H]+ = 345,3, sólido amarillento. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,24 (d, J = 1,47 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 10,76 Hz, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 2,45 -2,55 (m, 3 H), 2,34 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,45 (m, 1 H), 1,07 (m, 1 H). 10 Ejemplo 96:N-fenil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bencen-sulfonamida
La N-hidroxi-4-fenil-sulfamoil-benzamidina (175 miligramos, 0,571 milimoles) se disolvió en piridina (1902 microlitros). Se agregó TFAA (161 microlitros, 1,141 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 12 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua + HCl 0,1N. Las fases se separaron, la fase acuosa se 15 extrajo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,1N y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la solución se concentró al vacío, para dar un sólido amarillo. El producto crudo se sometió a purificación mediante HPLC de preparación en fase inversa (elución en gradiente, agua/MeCN ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,1 por ciento). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se secaron por congelación. La mezcla resultante se disolvió en una mezcla de dioxano/agua. Se cargaron en un
20 cartucho PL-HCO3 MP (de StratoSpheresMR SPE), y se eluyeron con dioxano. El eluato se secó por congelación para proporcionar el compuesto final.
RtUPLC = 1,17 minutos, ESIMS [M+H]-= 338, sólido blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,46 (s, 1H), 8,23 (m, J = 8,56 Hz, 2H), 7,96 (m, J =8,80 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,08 (m, 3H).
25 Intermediario 96a:4-ciano-N-fenil-bencen-sulfonamida
A una solución del cloruro de 4-ciano-bencen-1-sulfonilo (200 miligramos, 0,992 milimoles) en piridina
Ejemplo 99:N-(2-(dimetil-amino)-etil)-N-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bencen-sulfonamida
RtUPLC = 0,75 minutos, ESIMS [M+H]+ = 379, aceite incoloro.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,50 (br. s., 1 H), 8,34 (m, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,08 (m, J = 8,56 Hz, 2 H), 3,34 (br. s., 4 H), 2,86 (s, 6 H), 2,76 (s, 3 H),
Ejemplo 100:N-(piridin-3-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bencen-sulfonamida
RtUPLC = 0,99 minutos, ESIMS [M+H]+ = 371, sólido blanco
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,76 (s, 1 H), 8,24-8,28 (m, 4 H), 7,98 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,31 10 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 12,72 Hz, 1 H).
Ejemplo 101:N-(ciclohexil-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bencen-sulfonamida
RtUPLC= 1,32 minutos, ESIMS [M+H]-= 388, sólido blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,28 (m, J = 8,56 Hz, 2 H), 8,01 (m, J = 8,80 Hz, 2 H), 2,63 (d, J = 6,85 Hz, 2 15 H), 1,58 – 1,64 (m, 5 H), 1,32 (br. s., 1 H), 1,07 -1,12 m, 2 H), 0,78 – 0,83 (m, 2 H).
Ejemplo 102:(R)-N-(pirrolidin-3-il)-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bencen-sulfonamida
NH
O
O
N imagen273
H
F
N
O
FF
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El ácido intermediario utilizado en la síntesis del Ejemplo 125 se preparó como se describe a continuación.
Intermediario 125a: 4-amino-2-cloro-benzoato de metilo
A una solución del ácido 4-amino-2-cloro-benzoico (2 gramos, 11,66 milimoles) en metanol (MeOH) (55,5 mililitros), se le agregó por goteo cloruro de tionilo (3,40 mililitros, 46,6 milimoles) a 0ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 32 horas, el solvente se removió. El producto crudo se absorbió en EtOAc, y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se evaporó a sequedad, para dar el Intermediario 125a (2,146 gramos, 11,45 milimoles, 98 por ciento de rendimiento), como un sólido blanco.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,64 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J = 8,80, 2,20 Hz, 1 H), 6,16 (bs, 2 H), 3,73 (s, 3 H).
Intermediario 125b: 2-cloro-4-ciano-benzoato de metilo
El Intermediario 125a (2,146 gramos, 11,56 milimoles) se dispersó en agua (8 mililitros) y HCl (12 mililitros, 96 milimoles), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se agregó por goteo una solución acuosa de nitrito de sodio (0,885 gramos, 12,83 milimoles), de tal manera que la temperatura nunca excediera de 5ºC. La solución resultante se agitó a 0-5ºC durante 45 minutos, y se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 sólido. Se agregó la sal de diazonio a una solución acuosa de cianuro de cobre (I) (1,294 gramos, 14,45 milimoles), y cianuro de sodio (1,383 gramos, 28,2 milimoles) en agua (25 mililitros), a 75ºC. El contenido se agitó durante 1,5 horas a 75-80ºC. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el producto se extrajo con tolueno (100 mililitros, 4 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea con Isco Combiflash: columna Redisep de 80 gramos, eluyente de Heptano / Acetato de etilo (A / B), detección a 254 nanómetros. Fase móvil: 5 minutos (0 por ciento de B), desde 0 t o 20 por ciento de B durante 10 minutos. Entonces 20 por ciento de B durante 10 minutos. El producto que contenía las fracciones se combinaron y se evaporaron a sequedad, para proporcionar el intermediario 125b (939 miligramos, 4,76 milimoles, 41,1 por ciento de rendimiento) como un sólido color naranja.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,23 (s, 1 H), 7,96 (bs, 2 H), 3,91 (s, 3 H).
RtMS1 = 1,80 minutos, [M+H]+ = 196,1
Intermediario 125c: Ácido 2-cloro-4-ciano-benzoico
El Intermediario 125b se disolvió en una mezcla de 1:1, 0,5 molar, de metanol / tetrahidrofurano (THF) y LiOH.H2O (302 mili-gramos, 7,21 milimoles. La reacción se agitó durante 5 horas antes de remover el solvente al vacío. El residuo se suspendió en agua, y se acidificó con HCl acuoso (2M). Un precipitado color rosado se filtró y se secó bajo un alto vacío (HV) + trampa fría, para proporcionar el intermediario 125c (569,2 miligramos, 3,04 milimoles, 63,3 por ciento de rendimiento) como un sólido color rosado.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,95 (br. S., 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,85 – 7,96 (m, 2 H).
RtMS1 = 1,21 minutos, [M+H]+ = 182,1.
Intermediario 125d: Ácido (E)-2-cloro-4-(N’-hidroxi-carbamimidoil)-benzoico
Se disolvió clorhidrato de hidroxilamina (457 miligramos, 6,58 milimoles) en 5,2 mililitros de agua antes de agregar K2CO3 (693 miligramos, 5,02 milimoles). Esta solución se agregó a una solución agitada del intermediario 3 (569,2 miligramos, 3,13 milimoles) en EtOH (5225 microlitros). Entonces se agregó 8-hidroxiquinona (5,92 miligramos, 0,041 milimoles). La mezcla resultante se dejó llegar hasta el reflujo durante 4 horas antes de la evaporación del EtOH. La capa acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el intermediario 129d (276,9 miligramos, 1,161 milimoles, 37,0 por ciento de rendimiento) como un sólido color naranja. El producto se utilizó sin mayor purificación en el siguiente paso.
¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,41 (br. S.,1 H), 9,98 (s, 1 H), 7,77 – 7,83 (m, 2 H), 7,73 (d, 1 H) 6,01 (br. S., 2 H).
Intermediario 125e: Ácido 2-cloro-4-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoico
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| KR20180002729A (ko) * | 2015-05-07 | 2018-01-08 | 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 | 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법 |
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| WO2017222950A1 (en) * | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-heterocyclyl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors |
| US11066396B2 (en) * | 2016-06-23 | 2021-07-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors |
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| BR112019020734B1 (pt) * | 2017-04-05 | 2023-12-05 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso dos referidos compostos |
| TWI902102B (zh) | 2017-04-06 | 2025-10-21 | 美商富曼西公司 | 殺真菌之噁二唑 |
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| AR112221A1 (es) | 2017-07-05 | 2019-10-02 | Fmc Corp | Oxadiazoles fungicidas, composición que los comprende y un método para controlar fitoenfermedades que los emplea |
| EP3658543A1 (en) | 2017-07-28 | 2020-06-03 | Basf Se | Preparation of substituted 3-aryl-5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazoles |
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| KR102316234B1 (ko) | 2018-07-26 | 2021-10-22 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| JP7407114B2 (ja) | 2018-08-08 | 2023-12-28 | 日本農薬株式会社 | オキサジアゾリン化合物又はその塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺菌剤並びにその使用方法 |
| CA3112921A1 (en) * | 2018-10-01 | 2020-04-09 | Pi Industries Ltd. | Novel oxadiazoles |
| AR118673A1 (es) | 2019-04-18 | 2021-10-20 | Syngenta Crop Protection Ag | Procedimiento para la preparación de derivados de oxadiazol microbiocidas |
| AU2020284606B2 (en) | 2019-05-31 | 2023-01-19 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole homophthalimide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
| AU2020321955A1 (en) | 2019-07-30 | 2022-03-17 | Eikonizo Therapapeutics, Inc. | HDAC6 inhibitors and uses thereof |
| MX2022003490A (es) | 2019-09-27 | 2022-04-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Derivados de 2-isoindol-1,3,4-oxadiazol utiles como inhibidores de la histona desacetilasa 6 (hdac6). |
| US12606548B2 (en) | 2019-10-07 | 2026-04-21 | Fmc Corporation | Fungicidal oxadiazoles |
| EP4059931A4 (en) | 2019-11-07 | 2023-07-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | OXADIAZOLINE COMPOUND OR SALTS THEREOF, AGRICULTURAL AND HORTICULTURAL BACTERICIDE CONTAINING SUCH COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF |
| US12583828B2 (en) | 2020-02-13 | 2026-03-24 | Basf Se | Preparation of aromatic carbonyl compounds by catalytic oxidation with molecular oxygen |
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| WO2021175669A1 (en) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Basf Se | Use of substituted 1,2,4-oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi |
| BR112022020612A2 (pt) | 2020-04-14 | 2022-11-29 | Basf Se | Mistura fungicida, composição agroquímica, uso não terapêutico da mistura e método para controlar fungos fitopatogênicos nocivos |
| US20230127884A1 (en) * | 2020-04-16 | 2023-04-27 | Basf Se | A process for the preparation of 4-cyanobenzoyl chlorides |
| EP4143159B1 (en) * | 2020-04-29 | 2024-04-10 | Basf Se | Preparation of aromatic carboxyamides by a palladium-catalyzed carbonylation reaction |
| CN115427401B (zh) * | 2020-05-29 | 2025-04-11 | 巴斯夫欧洲公司 | 取代4-(n′-羟基甲脒基)苯甲酸的制备 |
| WO2022017836A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-27 | BASF Agro B.V. | Fungicidal compositions comprising (r)-2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1- (1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol |
| KR102685058B1 (ko) | 2020-09-02 | 2024-07-15 | 주식회사 종근당 | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| CN114560824B (zh) * | 2021-02-10 | 2023-08-29 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 三氟甲基噁二唑类化合物及其制备方法和应用、一种杀菌剂 |
| EP4333842A1 (en) * | 2021-05-03 | 2024-03-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Class iia histone deacetylase (hdac) degrader ligands and methods of use thereof |
| WO2022238157A1 (en) | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Basf Se | Fungicidal mixtures comprising substituted 3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazoles |
| WO2023078807A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Universität Basel | A class iia hdac inhibitor and decitabine to treat myopathy |
| CN114605344B (zh) * | 2022-03-21 | 2024-10-11 | 西北农林科技大学 | 一种噁二唑类化合物、制备方法及应用 |
| IL316201A (en) | 2022-04-08 | 2024-12-01 | Eikonizo Therapeutics Inc | Oxadiazole HDAC6 inhibitors and their uses |
| CN117069673B (zh) * | 2022-05-16 | 2025-09-05 | 沈阳化工大学 | 一种噁二唑类化合物及其用途 |
| CN120265607A (zh) | 2022-11-23 | 2025-07-04 | 巴斯夫欧洲公司 | 由碱金属4-氨基甲酰基-苯甲酸盐制备4-氰基苯甲酰氯 |
| AU2024228816A1 (en) | 2023-02-28 | 2025-08-07 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Oxadiazole derivative compounds, and the pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2025031989A1 (en) | 2023-08-04 | 2025-02-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Methods of controlling or preventing infestation of plants by the phytopathogenic microorganism corynespora cassiicola |
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| WO2025031845A1 (en) | 2023-08-09 | 2025-02-13 | Basf Se | Fungicidal compositions comprising 5-fluoro-4-imino-3-methyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrimidin-2-one |
| CN121620294A (zh) | 2023-08-09 | 2026-03-06 | 巴斯夫欧洲公司 | 包含甲酰胺的杀真菌组合物 |
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| CN121627666A (zh) * | 2024-08-28 | 2026-03-10 | 青岛清原化合物有限公司 | 取代的芳基酰胺类化合物及其应用 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5665881A (en) | 1979-11-01 | 1981-06-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel 1,2,4-oxadiazole derivative and its acid addition salt |
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| US7868204B2 (en) * | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| EP1429765A2 (en) * | 2001-09-14 | 2004-06-23 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| TW200303742A (en) | 2001-11-21 | 2003-09-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
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| WO2004078163A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| EP1638963B1 (en) | 2003-05-20 | 2009-09-09 | Novartis AG | N-acyl nitrogen heterocycles as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors |
| WO2005040152A1 (en) | 2003-10-20 | 2005-05-06 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides |
| AU2005225471B2 (en) * | 2004-03-26 | 2011-05-12 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2007069773A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Shionogi & Co., Ltd. | A pharmaceutical composition comprising an amide derivative |
| US7737175B2 (en) * | 2007-06-01 | 2010-06-15 | Duke University | Methods and compositions for regulating HDAC4 activity |
| TW200908984A (en) | 2007-08-07 | 2009-03-01 | Piramal Life Sciences Ltd | Pyridyl derivatives, their preparation and use |
| AU2008293542B9 (en) | 2007-08-27 | 2014-08-07 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Therapeutic isoxazole compounds |
| WO2009056551A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Palau Pharma, S. A. | Furo[3,2-d]pyrimidine derivatives |
| CA2766343A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Platelet-activating factor receptor antagonists |
| CN103221047B (zh) * | 2010-01-13 | 2014-12-17 | 坦颇罗制药股份有限公司 | 化合物和方法 |
| JP2013517279A (ja) | 2010-01-13 | 2013-05-16 | テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 化合物及び方法 |
| JP2013517281A (ja) * | 2010-01-13 | 2013-05-16 | テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 化合物及び方法 |
| WO2012011592A1 (ja) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
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