ES2557514T3

ES2557514T3 - Sistema de tratamiento neurológico

Info

Publication number: ES2557514T3
Application number: ES10716899.9T
Authority: ES
Inventors: Eyal Baror; Jonathan Bentwich; Samuel Faran; Amir Katz
Original assignee: Neuronix Ltd
Current assignee: Neuronix Ltd
Priority date: 2009-04-03
Filing date: 2010-04-06
Publication date: 2016-01-26
Anticipated expiration: 2030-04-06
Also published as: CN102395404A; IL211857A0; IL211857A; PL2414038T3; EP2414038A1; DK2414038T3; JP5775066B2; US8591392B2; JP2012522568A; US20110118534A1; WO2010113164A1; CN102395404B; EP2414038B1; PT2414038E

Abstract

Un sistema de tratamiento neurológico que comprende: (a) una modalidad de estimulación neurológica (NS) configurada para administrar una estimulación neurológica a una región del cerebro; (b) una modalidad de entrenamiento cognitivo (CT) configurada para administrar un CT a una región del cerebro; (c) un procesador configurado para ejecutar una sesión de tratamiento neurológico, comprendiendo la sesión de tratamiento: para i >= 1 a M, en la que M es un número de regiones del cerebro, y M es al menos 1; - para j >= 1 a N (i), en la que N (i) es un número de veces que se va a estimular una región del cerebro i y N (i) es al menos 2; - (1) activar la modalidad de NS durante una cantidad previamente predeterminada de tiempo a la región del cerebro i para proporcionar una cantidad de estimulación neurológica Pij seleccionada como para dar lugar a un efecto fisiológico previamente determinado, teniendo dicho efecto fisiológico un nivel inicial que decae en el tiempo después del término de la activación de la NS; y - (2) activar la modalidad de CT para administrar un CT a una región del cerebro i, siendo activada la modalidad de CT en un tiempo previamente predeterminado en relación con el periodo de activación de la modalidad de NS, caracterizado porque, para j >= 2, ... N (i), la aparición j de la activación de la modalidad de NS tiene lugar cuando el nivel del efecto fisiológico previamente determinado, causado por la aparición j - 1 de la activación de la modalidad de NS se encuentra por encima de una fracción previamente determinada del nivel inicial.

Description

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DESCRIPCION

Sistema de tratamiento neurologico Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a dispositivos medicos y, mas en concreto, a los dispositivos para tratar afecciones o trastornos neurologicos y o psiquiatricos.

Antecedentes de la invencion

Se considera que los siguientes documentos de la tecnica anterior son relevantes para la comprension de la invencion.

Cotelli y col. Archives of Neurology 2006; 63: 1602 - 1604.

Cotelli y col. European Journal of Neurology 2008, 15: 1286 - 1292).

Hallett, Nature 2000; 406: 147 - 50.

Maeda y col., Exp Brain Res 2000; 133: 425 - 30.

Mottaghy y col., Behavioral Neurology 17 (2006), 177 - 186.

Mottaghy y col.; Neurology 53 (8) (10 de nov. de 1999), 1806 - 1812.

Oder y col., The British Journal of Psychiatry (2005) 187: 450 - 455.

Orrelli y col., Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 446 - 451.

Spector y col., The British Journal of Psychiatry (2003) 183: 248 - 254.

WO 2009/044271

La demencia es una perdida grave de la capacidad cognitiva en una persona previamente sin deficiencias, mas alla de lo que se podna esperar de un envejecimiento normal. Esta puede ser estatica, el resultado de una lesion cerebral global singular, o progresiva, dando como resultado un deterioro a largo plazo debido al dano o enfermedad en el cuerpo. A pesar de que la demencia es bastante mas comun en la poblacion anciana, esta puede tener lugar en cualquier fase de la edad adulta. La demencia que comienza de forma gradual y empeora de manera progresiva a lo largo de varios anos por lo general esta causada por una enfermedad neurodegenerativa, es decir, por afecciones que afectan solo, o principalmente, a las neuronas del cerebro y que dan lugar a una perdida gradual pero irreversible de la funcion de estas celulas.

La demencia es un smdrome de dolencia no espedfico en el que las areas afectadas de la cognicion pueden ser la memoria, la atencion, el lenguaje y la resolucion de problemas, asf como las actividades de la vida de la vida diaria (ADL, activities of daily living) de tipo basico y de tipo instrumental, las habilidades sociales y los trastornos de la conducta.

En especial en las fases finales de la afeccion, las personas afectadas pueden estar desorientadas de forma temporal (sin saber en que dfa de la semana, dfa del mes o siquiera en que ano se encuentran), de forma espacial (sin saber en donde se encuentran), y de forma personal (sin saber quienes son ellas u otras en torno a ellas).

Las causas de la demencia dependen de la edad a la que comienzan los smtomas. En la poblacion anciana (que se define por lo general en este contexto como por encima de los 65 anos de edad), una vasta mayona de casos de demencia estan causados por la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. La demencia con cuerpos de Lewy es otra causa bastante comun, que una vez mas puede tener lugar junto a una cualquiera o ambas de las otras causas. El hipotiroidismo causa en ocasiones una deficiencia cognitiva de progreso lento como el smtoma principal, y esto puede ser completamente reversible con el tratamiento. Es importante reconocer la hidrocefalia normotensiva, aunque relativamente rara, debido a que su tratamiento puede evitar el progreso y mejorar otros smtomas de la afeccion. No obstante, es inusual una mejora cognitiva significativa.

Diversos tipos de lesion cerebral, que tienen lugar como un unico suceso, pueden dar lugar a una deficiencia cognitiva irreversible pero fija. Una lesion cerebral traumatica puede dar lugar a un dano generalizado para la materia blanca del cerebro, o a un dano mas localizado. Una reduccion temporal en el suministro de sangre u oxfgeno del cerebro puede conducir a una lesion hipoxica - isquemica. Los accidentes cerebrovasculares (accidente cerebrovascular isquemico, o hemorragia intracerebral, subaracnoidea, subdural o extradural) o infecciones (meningitis y/o encefalitis) que afectan al cerebro, los ataques epilepticos prolongados y la hidrocefalia aguda tambien pueden tener efectos a largo plazo sobre la cognicion. El uso excesivo de alcohol puede dar lugar o bien a demencia alcoholica o bien a psicosis de Korsakoff (y ciertas otras drogas de uso recreativo pueden dar lugar a una demencia persistente inducida por substancias); una vez que ha cesado el uso excesivo, la deficiencia cognitiva es persistente pero no progresiva.

La enfermedad de Alzheimer (AD), que tambien se denomina mal de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer (SDAT) o simplemente Alzheimer, es la forma mas comun de demencia. Esta es una enfermedad incurable, degenerativa y terminal y se diagnostica en general en personas por encima de los 65 anos de edad, a pesar de que la menos prevalente enfermedad de Alzheimer de inicio temprano puede tener lugar mucho antes. En 2006, habfa 26,6 millones de pacientes por todo el mundo, padeciendo la misma aproximadamente 1/3 de las personas por

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encima de la edad de 80. Se ha predicho que, para 2050, el Alzheimer afectara a una de cada 85 personas a nivel global. El gasto publico en el AD es abrumador, alcanza caso 100 miles de millones de dolares al ano solo en los Estados Unidos, y por encima de 250 miles de millones de dolares al ano en los siete pafses occidentales mas grandes.

A pesar de que el trascurso de la enfermedad de Alzheimer es singular para cada individuo, existen muchos smtomas comunes. En las fases tempranas, el smtoma que se reconoce mas comunmente es la perdida de memoria, tal como la dificultad al recordar hechos recientemente aprendidos. El diagnostico se confirma por lo general con evaluaciones de la conducta y pruebas cognitivas, seguido en ocasiones por una exploracion cerebral. A medida que avanza la enfermedad, los smtomas incluyen confusion, irritabilidad y agresividad, cambios de humor, deterioro del lenguaje, perdida de memoria a largo plazo, y el retraimiento general del paciente a medida que se deterioran sus sentidos. De forma gradual, se pierden las funciones corporales, conduciendo en ultima instancia a la muerte.

Los tratamientos que se usan en la actualidad solo ofrecen un beneficio sintomatico menor; ningun tratamiento, tal como se encuentran ya disponibles, retarda de forma significativa (mas alla de 3 - 6 meses) o detiene el progreso de la enfermedad. Se han sugerido la estimulacion mental, el ejercicio y una dieta equilibrada, como tanto una posible prevencion como una forma sensata de gestionar la enfermedad. La mayor parte de los pacientes hoy en dfa reciben farmacos de la familia de inhibidores de la colinesterasa (ChEI), que aumentan la concentracion de acetilcolina en el cerebro. No obstante, cualquier mejora causada por el farmaco dura durante no mas de 3 meses, y entonces se reanuda la degradacion normal del paciente.

La estimulacion magnetica transcraneal (TMS, transcranial magnetic stimulation) es un procedimiento no invasivo para excitar las neuronas en el cerebro en las que se inducen unas corrientes electricas debiles en el tejido cerebral por unos campos magneticos que cambian rapidamente. Con el control de la neuronavegacion basado en MRI, la precision de la seleccion como objetivo de la TMS se puede determinar hasta una exactitud de aproximadamente unos pocos milfmetros. Los parametros de tratamiento tfpicos son una intensidad de campo magnetico de aproximadamente 2 teslas sobre la superficie de la bobina y de 0,5 T en la corteza, y un tiempo de subida de corriente (de cero al pico) de aproximadamente 50 - 150 microsegundos. La forma de la onda puede ser monofasica o bifasica. La actividad cerebral se desencadena con una minima incomodidad, y se pueden estudiar la funcionalidad del conjunto de circuitos y la conectividad del cerebro. Se ha empleado rTMS tanto de alta (> 5 Hz) como de baja (< 1 Hz) frecuencia, creyendose que la primera tiene principalmente un efecto neto excitatorio y teniendo esta ultima principalmente un efecto neto inhibitorio.

En la TMS de pulso unico o pulsos por parejas, los pulsos dan lugar a que las neuronas en el neocortex bajo el sitio de estimulacion se despolaricen y descarguen un potencial de accion. Cuando se usa en la corteza motora primaria del cerebro, esta puede producir una actividad muscular a la que se hace referencia como potencial evocado motor (MEP) que se puede registrar por electromiograffa (EMG). Cuando se usa sobre la corteza occipital, el sujeto podna detectar “fosfenos” (destellos de luz). En la mayor parte de las otras areas de la corteza, el participante no experimenta efecto alguno de manera consciente, pero su conducta se puede ver ligeramente alterada (por ejemplo, un tiempo de reaccion mas lento o mas rapido en una tarea cognitiva), o se pueden detectar cambios en la actividad cerebral usando tomograffa por emision de positrones (PET), electroencefalograma (EEG) o MRI.

Los efectos que resultan de un pulso unico o pulsos por parejas no duran mas que el periodo de estimulacion. En la TMS repetitiva (rTMS), se producen unos efectos que duran mas tiempo que el periodo de estimulacion. La tasa de repeticion para la rTMS se puede encontrar desde por debajo de 1 Hz (“TMS lenta”) hasta por encima de 1 Hz (“TMS de tasa rapida”). La rTMS puede aumentar o disminuir la excitabilidad de las rutas corticoespinales o corticocorticales dependiendo de la intensidad de la estimulacion, la orientacion de la bobina y la frecuencia de la estimulacion. Se ha observado que los efectos de la rTMS sobre el procesamiento cognitivo junto con una region espedfica del cerebro persisten aproximadamente 30 segundos despues del termino de la rTMS en un estudio que sometio a prueba los efectos de la TMS sobre la denominacion de dibujos. (Mottaghy y col. (2006), 1999). Los efectos generales de la rTMS, no obstante, pueden durar hasta 1 - 2 h mas que el periodo de estimulacion (Hallett, Maeda).

La TMS se ha usado en la neurociencia / psicologfa cognitiva para demostrar causalidad. Se usa una tecnica de correlacion no invasiva tal como la fMRI para determinar que regiones del cerebro son activadas cuando un sujeto realiza una tarea particular. Si se suprime (“se deja fuera de combate") la actividad en la region asociada con estimulacion TMS, y el sujeto realiza entonces la tarea pero que antes, esto indicana que la region se usa en la realizacion de la tarea.

Por ejemplo, un sujeto al que se pide que memorice y que repita un flujo de numeros mostrana por lo general la activacion en la corteza prefrontal (PFC) a traves de la fMRI, lo que indica la asociacion de esta region del cerebro en la memoria a corto plazo. Si se interfiere con TMS en la PFC, por lo general se deteriora la capacidad del sujeto de recordar numeros, indicando que la PFC esta implicada en la memoria a corto plazo.

La rTMS es un procedimiento establecido para el tratamiento de la depresion. Ademas, se han estudiado la TMS y la rTMS en el tratamiento de diversas afecciones, tales como ambliopfa, esclerosis lateral amiotrofica, alucinaciones

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auditivas asociadas con trastornos esquizoafectivos, dolor cronico, disfasia, distoma, epilepsia, fibromialgia, negligencia unilateral, depresion mayor migrana, trastorno obsesivo - compulsivo, enfermedad de Parkinson, miembro fantasma, accidente cerebrovascular, afasia no fluente y acufenos. No obstante, hasta la fecha los resultados siguen sin ser concluyentes.

En estudios recientes, Cotelli y col. estimularon dlPFC izquierdas o derechas durante la denominacion de objetos y de acciones en un grupo de pacientes con demencia de Alzheimer (AD). El desempeno de la denominacion de acciones inmediatamente a continuacion de la rTMS fue mejorado de forma temporal en todos los sujetos durante una estimulacion de alta frecuencia de la dlPFC tanto izquierda como derecha en comparacion con la estimulacion simulada (Cotelli y col. 2006; 2008). No obstante, se debena hacer notar que estos resultados representan solo una mejora inmediata y temporal en una prueba cognitiva espedfica, que fue medida durante la aplicacion del estimulo.

Entrenamiento cognitivo hace referencia a cualquier intervencion no farmacologica disenada para mejorar la cognicion, con independencia del mecanismo de accion. Por lo general, el entrenamiento cognitivo se centra en dominios cognitivos espedficos o dominios con mediacion cognitiva de funciones, tales como las actividades de la vida de la vida diaria (ADL) de tipo basico y de tipo instrumental, las habilidades sociales y los trastornos de la conducta. El entrenamiento cognitivo incluye la estimulacion cognitiva, la rehabilitacion de la memoria, la orientacion a la realidad y la rehabilitacion neuropsicologica. Un reciente meta-analisis de estudios que someten a prueba el entrenamiento cognitivo para la AD en fase temprana entre 1980 y 2004 confirma que el entrenamiento cognitivo es efectivo. En concreto, se observaron unas magnitudes de efecto medias para el aprendizaje, la memoria, las funciones ejecutivas, las ADL, los problemas cognitivos generales, la depresion y las funciones generales autoevaluadas (Sitzer, D. I. y col.).

La publicacion de patente internacional WO 2009/044271, que es tecnica anterior a tenor del Arttoulo 54 (3) de CPE, divulga un sistema y procedimiento para el tratamiento de afecciones medicas relacionado con el sistema nervioso central. Una region del cerebro es estimulada con campos electricos o magneticos. Tambien es estimulada una caractenstica cognitiva de la region del cerebro. Un sistema de acuerdo con la primera parte de la reivindicacion 1 se conoce del documento US 2006/0058853.

Sumario de la invencion

La presente invencion se define en la reivindicacion 1. Esta se basa en el hallazgo de que una combinacion de estimulacion neurologica, tal como rTMS, con entrenamiento cognitivo tiene un efecto sinergico, de tal modo que el tratamiento de diversos trastornos neurologicos usando tanto estimulacion neurologica como entrenamiento cognitivo puede lograr unos resultados que son superiores a los resultados que se logran solo mediante o bien estimulacion neurologica o bien entrenamiento cognitivo. En particular, los inventores de la presente invencion han hallado que la mejora en las capacidades cognitivas a continuacion de un tratamiento que combina estimulacion neurologica y entrenamiento cognitivo puede persistir mas tiempo que la mejora que se obtiene usando una u otro de estimulacion neurologica y entrenamiento cognitivo.

La presente invencion proporciona, por lo tanto, un sistema de tratamiento neurologico. El sistema de la invencion comprende una modalidad de estimulacion neurologica (NS) configurada para entregar una estimulacion neurologica a una region del cerebro y una modalidad de entrenamiento cognitivo (CT) configurada para entregar un entrenamiento cognitivo a la misma region del cerebro. Un procesador esta configurado para activar la modalidad de estimulacion neurologica y la modalidad de entrenamiento cognitivo para ejecutar una pauta de tratamiento que consiste en al menos dos aplicaciones de NS y dos aplicaciones de CT. Por lo general, la Ns da lugar a un efecto de estimulacion fisiologica cuantificable en la region del cerebro que esta siendo tratada que tiene un nivel inicial al termino de la NS en donde el nivel del efecto fisiologico decae con el tiempo. En una realizacion de la invencion, el CT se entrega a la region del cerebro al tiempo que el nivel del efecto fisiologico causado por la NS se encuentra por encima de una fraccion previamente determinada del nivel inicial del efecto fisiologico. Sin desear quedar ligado a teona particular alguna, se cree que el efecto fisiologico causado por la NS por lo general decae con el tiempo y que los efectos beneficiosos del CT se potencian cuando el CT se administra cuando el nivel de NS sigue siendo significativo. El efecto se potencia adicionalmente mediante unos ciclos repetidos de NS y CT, en donde cada aplicacion de CT tiene lugar al tiempo que un efecto fisiologico de la NS es significativo.

La estimulacion neurologica puede ser rTMS, caso en el cual el CT empezana por lo general inmediatamente despues del termino de la rTMS, y continuara durante aproximadamente 10 -120 segundos.

En realizaciones preferentes de la invencion, la NS puede ser uno cualquiera o mas de TMS, corriente CC, corriente CA, tDCS, EST, campo magnetico, campo electrico, radiacion de RF, radiacion de microondas, radiacion de IR, radiacion optica y UV, cualquier forma de rayos X, ultrasonidos o cualquier otra forma de ondas mecanicas, o cualquier combinacion de lo anterior. La fuente para la NS puede ser no invasiva o invasiva. La NS o bien puede ser estimuladora (por ejemplo - potenciando la actividad cerebral en la region seleccionada como objetivo), o bien puede ser supresora (por ejemplo - suprimiendo la actividad cerebral en la region seleccionada como objetivo), todo ello de acuerdo con la finalidad clmica.

La NS y/o el CT se pueden dirigir hacia cualquier lugar del cerebro unico o multiple en regiones del cerebro que

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estas asociadas con, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la demencia, la deficiencia cognitiva leve, la perdida de memoria, el envejecimiento, el ADHD, la enfermedad de Parkinson, la depresion, la adiccion, el abuso de sustancias, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la potenciacion de la memoria, la potenciacion de la inteligencia, la potenciacion de la concentracion, la potenciacion del bienestar o del humor, la potenciacion de la autoestima, las capacidades lingufsticas, las habilidades verbales, las habilidades con el vocabulario, las habilidades de articulacion, el estado de alerta, la concentracion, la relajacion, las habilidades de percepcion, el pensamiento, las habilidades analtticas, las funciones ejecutivas, la potenciacion del sueno, las habilidades motoras, las habilidades de coordinacion, las habilidades de localizacion, las habilidades musicales, las habilidades interpersonales, las habilidades sociales y las habilidades afectivas.

Una cualquiera o mas de las regiones del cerebro que son estimuladas por la NS o el CT pueden ser, por ejemplo, una region prefrontal izquierda, lobulo frontal, giro cingulado, hemisferios, lobulo temporal, un lobulo parietal, lobulo occipital, region amigdaliana, cerebelo, hipocampo, anthreonal, cuerpo mamilar, placas, ovillos, tronco encefalico, medula, cuerpo calloso, region subcortical, corteza, giro, materia blanca o materia gris.

El CT puede ser, por ejemplo, unas tareas disenadas espedficamente para mejorar la retencion de nombres de objetos comunes, las asociaciones rostro - nombre, las asociaciones objeto - ubicacion, el desempeno en una tarea de memoria prospectiva, la orientacion a la realidad, la implementacion de diversas tareas cognitivamente estimulantes como preguntar/memorizar sucesos actuales, la resolucion de crucigramas y laberintos computarizados simples etc. El CT puede ser una estimulacion visual, una estimulacion auditiva, una estimulacion olfativa, una estimulacion tactil, una estimulacion espacial.

El CT se puede seleccionar de este modo para entrenar la misma region del cerebro que, o una region del cerebro diferente de, la region que fue activada por la NS. La tabla 1 proporciona ejemplos de CT que se cree que estan dirigidos hacia varias regiones espedficas del cerebro.

Tabla 1

Region del cerebro: Entrenamiento cognitivo

Area de Broca: Sentencias similares: El paciente ve 2 sentencias similares, y necesita decidir si estas sentencias tienen el mismo o diferentes significados (codificacion de significados)

Area de Broca: Orden erroneo: El paciente ve una sentencia, en la que el orden de las palabras o bien puede tener significado o bien puede no tener significado.

Area de Wernicke: Palabras frente a pseudo palabras. Los pacientes ven o bien una cadena de letras que tienen significado o bien una cadena de letras que no tiene significado, y necesita decidir si esta cadena es una palabra que tiene o no significado (decision lexica).

Area de Wernicke: Categonas: el paciente ve un dibujo de un objeto, y necesita decidir a que familia de objetos pertenece el objeto representado.

Corteza prefrontal dorso lateral izquierda: El paciente ve una o mas formas de colores en la pantalla. Despues de un tiempo las formas desaparecen, y una forma del mismo tipo

(DLPFC): Aparece en la pantalla en una cierta ubicacion. El paciente ha de decidir si el color de esta forma habfa aparecido en la primera diapositiva. De forma similar, la forma puede cambiar su ubicacion, y el paciente ha de identificar la misma.

DLPFC Izquierda: Memorizacion de letras. El paciente ve una letra en la pantalla. Despues de un tiempo, una diapositiva aparece con una segunda letra en una ubicacion diferente. Despues de un tiempo una diapositiva aparece con una letra y el paciente ha de decidir si esta es la misma letra y la misma ubicacion que en la primera diapositiva.

DLPFC Izquierda / Derecha: Denominacion de acciones: el paciente ve en la pantalla una foto o dibujo de una persona que esta implicada en alguna actividad y necesita nombrar la actividad en la que esta implicada esta persona.

: Denominacion de objetos: el paciente ve en la pantalla una foto o dibujo de un objeto y necesita nombrar el objeto.

Izquierda o Derecha Parietal: Busqueda con concentracion: el paciente ve un numero de formas o letras en la pantalla. Las formas tienen diversos colores y se encuentran en diferentes ubicaciones / orientaciones. El paciente ha de determinar si una forma determinada aparece en la pantalla.

Por lo tanto, se divulga un sistema de tratamiento neurologico tal como se define en la reivindicacion 1.

El sistema de la invencion se puede usar, por ejemplo, en el tratamiento de cualquier forma de demencia u otras enfermedades relacionadas con la edad, en el tratamiento de cualquier forma de afecciones neurologicas, o en el tratamiento de cualquier forma de afecciones psiquiatricas. La primera region del cerebro puede ser la misma que la segunda region del cerebro, o las regiones del cerebro primera y segunda pueden ser diferentes. La NS se puede aplicar de forma no invasiva o de forma invasiva.

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La aparicion j de la activacion de la modalidad de NS sobre la region del cerebro i puede comprender entregar una cantidad Pij de estimulacion neurologica a la region del cerebro i, en la que la estimulacion neurologica Pij da lugar a un efecto fisiologico previamente determinado. El efecto fisiologico puede tener un nivel inicial que decae en el tiempo despues del termino de la activacion de la NS. La aparicion j de la activacion de la modalidad de NS puede tener lugar cuando el nivel del efecto fisiologico previamente determinado causado por la aparicion j -1 de la activacion de la modalidad de NS se encuentra por encima de una fraccion previamente determinada del nivel inicial, para j = 2, ... N (i). El efecto fisiologico puede ser un efecto que es cuantificable por uno cualquiera o mas de fMRI, EEG, PET, SPECT, medidas cognitivas, EMG y MEP. Py puede ser una minima cantidad de NS que produce el

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efecto fisiologico previamente determinado. puede ser menor que una constante previamente

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determinada. La constante previamente determinada se puede seleccionar de tal modo que un efecto secundario

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previamente determinado no tiene lugar cuando Yip* se encuentra por debajo de la constante previamente determinada.

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La modalidad de NS puede estar configurada para entregar una NS a partir de dos o mas fuentes de NS. La modalidad de NS puede estar configurada para entregar dos o mas tipos de estimulacion NS.

La NS puede incluir uno cualquiera o mas de, corriente CC, corriente CA, tension de CC, tension de CA, tDCS, EST, campo magnetico, campo electrico, radiacion de RF, radiacion de microondas, radiacion de infrarrojos, radiacion optica, radiacion ultravioleta, radiacion de rayos X, ultrasonidos y ondas mecanicas.

El CT puede implicar una tarea disenada para mejorar la retencion de nombres de objetos comunes, las asociaciones rostro - nombre, las asociaciones objeto - ubicacion, el desempeno en una tarea de memoria prospectiva, la orientacion a la realidad, preguntar/memorizar sucesos actuales, la resolucion de crucigramas y laberintos computarizados simples. El CT se puede seleccionar de entre estimulacion visual, estimulacion auditiva, estimulacion olfativa, estimulacion tactil y estimulacion espacial.

La NS puede ser TMS, y la TMS puede ser rTMS. La rTMS puede tener, por ejemplo, una frecuencia de 0,5 Hz a 30. La rTMS puede tener, por ejemplo, un tiempo de pulso de 0,5 a 5 s. La rTMS puede tener, por ejemplo, una intensidad de rTMS en el intervalo de 40 % a 110 % de un umbral motor.

La modalidad de CT del sistema se puede activar dentro un plazo de 15 segundos despues del termino de la activacion de la modalidad de NS. Dos activaciones consecutivas de la modalidad de NS pueden tener lugar con una separacion de 5 s a 120 s.

Tambien se divulga un procedimiento de tratamiento neurologico que comprende:

(ii) para i = 1 a M, en la que M es un numero de regiones del cerebro,

- para j = 1 a N (i), en la que N (i) es un numero de veces que se va a estimular una primera region del cerebro i y N (i) es al menos 2,

- (a) activar una modalidad de estimulacion neurologica (NS) durante una cantidad previamente predeterminada de tiempo; y

- (b) activar una modalidad de entrenamiento cognitivo (CT) para entregar un CT a una segunda region del cerebro i, siendo activada la modalidad de CT en un tiempo previamente predeterminado en relacion con el periodo de activacion de la modalidad de NS.

Breve descripcion de los dibujos

Con el fin de entender la invencion y ver como puede esta ser llevada a cabo en la practica, a continuacion se describiran realizaciones, solo a modo de ejemplo no limitante, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

la figura 1 muestra un sistema de entrenamiento neurologico de acuerdo con una realizacion de la invencion; y la figura 2 muestra un protocolo de sesiones de entrenamiento de acuerdo con una realizacion de la invencion.

Descripcion detallada de realizaciones

La figura 1 muestra un sistema 2 de tratamiento neurologico de acuerdo con una realizacion de la invencion. El sistema 2 incluye una silla 3 para alojar a un sujeto que esta siendo sometido a una estimulacion neurologica. El sistema 2 comprende un estimulador neurologico, que en la presente realizacion, es una modalidad de TMS 4 que incluye una bobina de TMS 6 que esta conectada con un controlador de TMS / rTMS 5 por medio de un cable 8, y un transformador de grado medico 7. Una unidad 10 de tratamiento de aire proporciona enfriamiento a la bobina 6 al aspirar aire a traves de la bobina 6. Ademas, la temperatura de la bobina se supervisa durante la terapia con el fin

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de mantener su temperatura dentro de unos Kmites seguros.

El sistema comprende adicionalmente una modalidad de CT 22 configurada para entregar un CT. Por ejemplo, si la estimulacion de CT es una estimulacion visual, el dispositivo de CT puede incluir una pantalla de presentacion visual 24 y un dispositivo de entrada de sujeto tal como un teclado 26. La pantalla de presentacion visual 24 se dispone con el fin de ser vista de forma conveniente por un sujeto en la silla 3, y el dispositivo de entrada 26 esta situado con el fin de que el sujeto pueda acceder de forma conveniente al mismo.

La modalidad de TMS 4, la modalidad de CT 22, se encuentran bajo el control de un procesador 34. Un terminal de entrada de usuario 28 incluye una pantalla de presentacion visual 30 y un dispositivo de entrada de usuario tal como un teclado 32. El procesador 34 incluye una memoria 38 para almacenar datos en relacion con protocolos de entrenamiento, datos en relacion con el sujeto incluyendo imagenes de MRI, asf como almacenar datos en relacion con las sesiones de entrenamiento. El procesador 34 esta configurado para registrar la bobina de TMS 6 con una imagen de MRI previamente adquirida con el fin de entregar la TMS a una region del cerebro que se indica en la MRI. El procesador 34 esta configurado adicionalmente para ejecutar uno o mas protocolos de tratamiento previamente determinados, recoger la respuesta de un sujeto a un CT que es entregado durante una sesion de entrenamiento, almacenar los datos recogidos en la memoria y analizar los datos.

Una sesion de tratamiento implica tratar una o mas regiones del cerebro. De acuerdo con la presente realizacion de la invencion, para cada region del cerebro a ser tratada, la modalidad de TMS es activada en primer lugar para entregar una rTMS a la region del cerebro que esta siendo tratada en donde los parametros de la rTMS se seleccionan de tal modo que la NS da lugar a un efecto fisiologico previamente determinado sobre al menos la region del cerebro que esta siendo tratada, en donde el efecto fisiologico tiene un nivel inicial que decae en el tiempo despues del termino de la NS. La modalidad de CT es activada entonces para entregar un CT a la region del cerebro al tiempo que el nivel de la NS se encuentra todavfa por encima de una fraccion previamente determinada del nivel inicial. Este ciclo de rTMS seguido por CT se puede repetir varias veces, para garantizar la efectividad del tratamiento. El siguiente episodio de NS se puede iniciar con la suficiente antelacion despues del episodio previo de NS, para garantizar que el nivel de NS no decae por debajo de una fraccion previamente determinada del nivel inicial durante la pauta de tratamiento.

El efecto fisiologico puede ser un efecto cuantificable, por ejemplo, por fMRI.

La figura 2 muestra un protocolo de tratamiento tfpico para una primera region dada del cerebro. El protocolo comienza con un primer ciclo 40 que consiste en rTMS durante un periodo de tiempo Ta, que puede ser por ejemplo, de 0,1 -10 s, preferentemente de 1 - 4 s. seguido por una primera pausa de una duracion Tb (de una duracion, por ejemplo, entre 0 y 10 s) que es seguido entonces por CT durante un periodo de tiempo Tc (de una duracion, por ejemplo, entre 5 y 300 s, preferentemente 10-60 s), y una segunda pausa de una duracion Td (entre 0 y 10 s). El intervalo de tiempo Tb + Tc + Td se selecciona para que sea lo bastante corto como para que el nivel del efecto fisiologico se encuentre por encima de una fraccion previamente determinada del nivel inicial del efecto fisiologico que se encontraba presente al termino de la NS.

La frecuencia de la rTMS se puede encontrar en el intervalo de 0,1 Hz a 50 Hz, preferentemente 5-20 Hz, y el tiempo entre episodios consecutivos de rTMS puede ser tal como se ha indicado en lo que antecede. El primer ciclo 40 es seguido entonces por, al menos, un ciclo 42 adicional que consiste en TMS, una primera pausa, CT y una segunda pausa. Durante cada ciclo, el CT se entrega al tiempo que la region del cerebro se encuentra en un estado estimulado a continuacion de la TMS. El protocolo puede implicar ciclos de control en los que no se entrega TMS alguna (la bobina 6 no esta excitada). El protocolo de la figura 2 se puede repetir entonces para cada una de una o mas regiones adicionales del cerebro.

Ejemplo:

En un estudio clmico que fue realizado en Israel, pacientes con Alzheimer leve - moderado (DSM - IVR) (mini examen de estado mental, MMSE de 18 a 24) se trataron por el sistema de la invencion en el que la NS fue rTMS BiFasica con una frecuencia de 10 Hz, el tiempo de pulso fue de 2 s, y la tasa de repeticion fue de 30 - 50 s. La intensidad de rTMS se establecio a 80-90 % del umbral motor. Habfa 6 regiones del cerebro que se trataron en total, de entre las cuales se trataron 3 cada dfa. Las regiones del cerebro fueron elegidas como aquellas conocidas por verse afectadas y deteriorarse en la AD. Las regiones del cerebro que se trataron fueron: Broca, Wemicki, Izquierda Somatomotora, Derecha Somatomotora, Derecha Prefrontal Dorsolateral, Izquierda Prefrontal Dorsolateral. Las regiones fueron localizadas por una exploracion de MRI. Cada region del cerebro recibio una posologfa de 20 trenes de pulsos, o 400 pulsos en conjunto. El paciente recibio un total de hasta 1.200 pulsos por dfa. El CT se inicio inmediatamente o dentro un plazo de 5 segundos a continuacion del final del tren de NS, y se prolongo durante 30 - 50 s, hasta que se administro el siguiente tren de pulsos de NS. El desempeno cognitivo de los pacientes fue medido por ADAs - COG (Puntuacion de Evaluacion de la Enfermedad de Alzheimer, Prueba Cognitiva Secundaria), que es la prueba convencional para la evaluacion de los tratamientos de la AD (incluyendo, por ejemplo, farmacos aprobados por la FDA) en el pretratamiento, entre tres y seis dfas a continuacion del termino de 6 semanas de sesiones diarias, y entre tres y diez dfas a continuacion del termino de 3 meses de unas sesiones de tratamiento dos veces a la semana. Como resultado del tratamiento, las puntuaciones de los pacientes de la

ADAS - COG mejoraron en - 4,2 puntos (despues de 6 semanas de tratamiento), y en otros - 4,0 puntos despues de los siguientes 3 meses de tratamiento (ambos estadfsticamente significativos, p < 0,05).

Por comparacion, se ha notificado que el CT por sf mismo proporciona solo una mejora de aproximadamente - 0,5 a - 2 (vease, por ejemplo: Spector y col., Orrelli y col. y Oder y col.)

5 Para un tratamiento solo de TMS o rTMS, los inventores de la presente invencion no tienen conocimiento de publicacion alguna que indique una mejora en las funciones cognitivas mas alla de un efecto transitorio observado solo inmediatamente a continuacion del tratamiento en los pacientes de AD (vease, por ejemplo, Cotelli y col. 2008).

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de tratamiento neurologico que comprende:

(a) una modalidad de estimulacion neurologica (NS) configurada para administrar una estimulacion neurologica a una region del cerebro;

(b) una modalidad de entrenamiento cognitivo (CT) configurada para administrar un CT a una region del cerebro;

(c) un procesador configurado para ejecutar una sesion de tratamiento neurologico, comprendiendo la sesion de tratamiento:

para i = 1 a M, en la que M es un numero de regiones del cerebro, y M es al menos 1;

- para j = 1 a N (i), en la que N (i) es un numero de veces que se va a estimular una region del cerebro i y N (i) es al menos 2;

-(1) activar la modalidad de NS durante una cantidad previamente predeterminada de tiempo a la region del cerebro i para proporcionar una cantidad de estimulacion neurologica Pij seleccionada como para dar lugar a un efecto fisiologico previamente determinado, teniendo dicho efecto fisiologico un nivel inicial que decae en el tiempo despues del termino de la activacion de la NS; y - (2) activar la modalidad de CT para administrar un CT a una region del cerebro i, siendo activada la modalidad de CT en un tiempo previamente predeterminado en relacion con el periodo de activacion de la modalidad de NS,

caracterizado porque, para j = 2, ... N (i), la aparicion j de la activacion de la modalidad de NS tiene lugar cuando el nivel del efecto fisiologico previamente determinado, causado por la aparicion j -1 de la activacion de la modalidad de NS se encuentra por encima de una fraccion previamente determinada del nivel inicial.
2. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el efecto fisiologico es un efecto que es cuantificable por uno cualquiera o mas de fMRI, EEG, PET, SPECT, ERP, medidas cognitivas, EMG y MEP.
3. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que M y N (i) se seleccionan de tal modo que Pij es una minima cantidad de NS que produce el efecto fisiologico previamente determinado.
4. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la NS esta seleccionada de entre el grupo que consiste en al menos uno de, corriente CC, corriente CA, tension de CC, tension de CA, tDCS, EST, campo magnetico, campo electrico, radiacion de RF, radiacion de microondas, radiacion de infrarrojos, radiacion optica, radiacion ultravioleta, radiacion de rayos X, ultrasonidos y ondas mecanicas.
5. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la modalidad de NS esta configurada para administrar uno o ambos de (A) NS a partir de dos o mas fuentes de NS y (B) dos o mas tipos de estimulacion NS.
6. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el CT implica una tarea disenada para mejorar la retencion de nombres de objetos comunes, las asociaciones rostro - nombre, las asociaciones objeto - ubicacion, el desempeno en una tarea de memoria prospectiva, la orientacion a la realidad, preguntar/memorizar sucesos actuales o la resolucion de rompecabezas de laberintos o crucigramas computarizados simples.
7. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el CT esta seleccionado de entre el grupo que consiste en estimulacion visual, estimulacion auditiva, estimulacion olfativa, estimulacion tactil y estimulacion espacial.
8. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la NS es TMS.
9. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la TMS es rTMS.
10. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la rTMS tiene una frecuencia de 0,5 Hz a 30 Hz.
11. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la rTMS tiene un tiempo de pulso de 0,5 s a 5 s.
12. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la intensidad de rTMS se encuentra en el intervalo de 40 % a 110 % de un umbral motor.
13. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la modalidad de CT es activada dentro un plazo de 15 segundos despues del termino de la activacion de la modalidad de NS.
14. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dos activaciones consecutivas de la modalidad de NS presentan una separacion de 5 s a 120 s.

m mo
15. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que J' y1 py es menor que una constante previamente

/-i /=i

determinada por debajo de la cual no tiene lugar un efecto secundario previamente determinado.