ES2557594T3 - Método para el procesamiento histoquímico y el uso de una composición para el procesamiento histoquímico - Google Patents

Método para el procesamiento histoquímico y el uso de una composición para el procesamiento histoquímico Download PDF

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Abstract

Un método de procesamiento de una muestra biológica que comprende: Suministrar la muestra biológica; Aplicar una composición acuosa de proceso histoquímico a la muestra, la composición comprendiendo desde una valor mayor de cero hasta 25 partes por millón de al menos una nanopartícula seleccionada de entre alúmina (Al2O3), sílica (SiO2), titania (TiO2), o las combinaciones entre ellas, en una cantidad efectiva para reducir el número promedio de áreas de intensidad reducida por lámina; teñir la muestra biológica, y desarrollar al menos un paso histoquímico adicional.

Description

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comprende un "detergente de limpieza de microarreglos" diluido en agua, preferiblemente agua desionizada. Una realización particular de una solución de limpieza de microarreglo comprende 0,1-5% de detergente de limpieza de microarreglos, incluso más normalmente 1 % de detergente de limpieza de microarreglos, y se conoce como "CHIPCLEAN™".
Detergente de limpieza del microarreglo: Se refiere a un constituyente de la solución de limpieza de microarreglos y se refiere a cualquier detergente que elimina eficazmente el líquido del cubreobjetos LIQUID COVERSLIP™ o compuestos o composiciones que tienen funciones similares, en un microarreglo. Los detergentes de limpieza del microarreglo comprenden normalmente tensioactivos aniónico y no iónicos biodegradable y sin fosfato. Un detergente de limpieza microarreglo ejemplar es un producto fabricado por Procter & Gamble, Inc., Cincinnati, Ohio, 45202, como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nos. 5.990.065 y 6.069.122 (ambos de los cuales se incorporan aquí como referencia), y se vende bajo la marca comercial DAWN ™, una marca comercial registrada de Procter & Gamble, Inc. LIQUID COVERSLIP™ se refiere a composiciones que comprenden parafina (Norpar 15) y Aceite Rojo O.
Molécula de interés o diana: Se refiere a una molécula para la que se ha de determinar, la presencia, la ubicación y /
o concentración. Ejemplos de moléculas de interés, como las proteínas y las secuencias de ácidos nucleídos etiquetados con haptenos.
Anticuerpo Monoclonal: Se refiere a un anticuerpo producido por un único clon de Linfocitos B o por una célula en la que se han transfectado los genes cadena ligera y pesada de un único anticuerpo.
Multiplexación: Se refiere a la detección de múltiples dianas en una muestra sustancialmente de forma simultánea o secuencial, según se desee, utilizando plurales conjugados diferentes. Multiplexación puede incluir la identificación y / o cuantificación de ácidos nucleídos en general, ADN, ARN, péptidos, proteínas, tanto individual como en cualquier y todas las combinaciones. Multiplexación también puede incluir la detección de dos o más genes, un mensajero y una proteína en una célula en su contexto anatómico.
Nanopartículas: Se refiere a una partícula que tiene al menos una dimensión, como por ejemplo un diámetro, de menos de aproximadamente 100 nanómetros. Las nanopartículas adecuados pueden ser utilizados para diversos fines, incluyendo la visualización y el control y/o modificación de las propiedades térmicas, tales como la transferencia de calor, de una composición. Por ejemplo, las nanopartículas pueden controlar y/o modificar las propiedades térmicas de una composición, y de modificar las propiedades, por ejemplo, la tensión superficial de los fluidos, ya que interactúan con una superficie.
Nanosolución: Una nanosolución es cualquier solución útil para la práctica de un proceso histoquímico que tiene por lo menos una nanopartícula, y potencialmente plural diferentes nanopartículas, en una cantidad eficaz para reducir o eliminar resultados de una tinción anómala, tales como manchas. Una cantidad eficaz puede variar, pero para las realizaciones de trabajo normalmente es desde un valor mayor que cero hasta al menos aproximadamente 25 partes por millón.
Solución de prehibridación: Se refiere a una solución aplicada a las muestras de tejido antes de la etapa de hibridación en los procesos automatizados de hibridación in situ. "La solución de prehibridación" incluye "solución de prehibridación primaria" y "solución de prehibridación secundaria".
Solución de prehibridación primaria: Se refiere a una solución acuosa útil para el tratamiento de muestras de tejido antes de la hibridación, incluyendo la fijación de muestras después de deparafinizar. Las realizaciones ilustrativas incluyen (A) una solución acuosa que comprende cloruro de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, EDTA, "primer detergente de prehibridación primaria", "segundo detergente de prehibridación primaria", y formalina; (B) una solución que comprende cloruro de sodio 0,15 a 1,5 M, de 8-80 mM de fosfato de sodio dibásico, 2-20 mM de fosfato de sodio monobásico, EDTA 1-10 mM, 0,0125 -0,125% de primer detergente de prehibridación primaria, 00375 -0,0375 % segundo detergente de prehibridación primaria, y 10-40 % de formalina; y (C) cloruro de sodio 0,3 M, fosfato de sodio dibásico 16 mM, fosfato de sodio monobásico 4 mM, EDTA 2 mM, 0,025% primer detergente de prehibridación primaria, 0,0075% de segundo detergente de prehibridación primaria, y 30% de formalina, referido como "RIBOPREP™".
Polipéptido: Se refiere a un polímero que comprende residuos de aminoácidos unidos por enlaces amida. "Polipéptido" y "proteína" abarcan cualquier secuencia de aminoácidos e incluyen secuencias modificadas tales como glicoproteínas. El término "polipéptido" se emplea específicamente para cubrir proteínas de origen natural, así como aquellas que se producen de manera recombinante o sintéticamente.
Solución de fijación post-hibridación: Se refiere a una solución útil para la fijación de las muestras después de la hibridación en procesos de hibridación in situ. Una realización de una solución de fijación post-hibridación es RIBOFIX ™, que es idéntica a RIBOPREP ™.
Proteína: Se refiere a una molécula, en particular un polipéptido, que comprende aminoácidos.
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Residuo: El término "residuo de" o "residuo de aminoácido" incluye la referencia a un aminoácido que se incorpora en una proteína, polipéptido, o péptido.
Muestra: Se refiere a un espécimen biológico que contienen una molécula biológica, tal como ADN, ARN (incluyendo ARNm), proteína, o combinaciones de los mismos, obtenida de un sujeto. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, sangre periférica, orina, saliva, biopsia de tejido, muestra quirúrgica, las muestras de la amniocentesis y material de autopsia.
Segundo detergente de prehibridación primaria: Se refiere a un constituyente de la solución de prehibridación primaria. Segundo detergentes prehibridación primaria ejemplares incluyen (A) un detergente no iónico que comprende de polioxietileno (23) lauril éter, que tiene una fórmula molecular de C12H25(OCH2CH2)nOH, donde n es aproximadamente 23, y (B) un producto obtenido de Sigma-Aldrich, Inc ., St. Louis, Mo., Producto No. 858366, que se vende bajo la marca comercial BRIJ® 35, una marca registrada de ICI Americas, Inc.
Solución de prehibridación secundaria: Se refiere a un solución de ácido clorhídrico adecuada como un reactivo de pretratamiento secundario empleado en los protocolos de hibridación in situ. Ejemplos de realización de solución de prehibridación secundaria comprenden (A) HCl 0,1-1 N, y (B) una composición de HCl 0,3 N denominado RIBOCLEAR ™.
Detergente del segundo lavado: Se refiere a un constituyente de solución de lavado, tales como BRIJ® 35.
Solución de distribución del potenciador (SDP): Se refiere a una solución útil para reducir la hibridación no específica y facilitar la cobertura de superficie de deslizamiento inicial para automatizado hibridación de microarreglos. Una realización ejemplar de SDP comprende un tampón (por ejemplo, SSPE) y un detergente no iónico. Las realizaciones particulares de SDP incluyen (A) una composición que comprende 4X-8X SSPE y 8-12% "difundir detergente potenciador;" y (B) una composición que comprende 6X SSPE y 10% detergente de distribución del potenciador, referido como CHIPPREP ™ 1.
Detergente de distribución del potenciador: Se refiere a un constituyente de solución de distribución del potenciador, tal como un detergente que comprende monolaurato (20) de sorbitán polioxietileno. Una realización particular de un detergente potenciador de la difusión es un producto obtenido de Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, Mo., en 2000, Producto No. 274348, que se vende bajo la marca registrada TWEEN® 20.
SSC: Se refiere a una solución que comprende cloruro de sodio y citrato de sodio.
SSPE: Se refiere a otro constituyente de la solución de hibridación in situ, y que es un tampón común que se utiliza en muchos métodos bioquímicos. SSPE comprende NaCl 3 M, de fosfato monobásico de sodio 40 mM, de fosfato de sodio dibásico 160 mM, y EDTA 20 mM.
Resto de unión específica: Se refiere un miembro de un par de unión específica. Los pares de unión específica son pares de moléculas que se caracterizan en que se unen entre sí para la exclusión sustancial de la unión a otras moléculas. Ejemplos particulares de restos de unión específicos incluyen proteínas de unión específica (por ejemplo, anticuerpos, lectinas, tales como streptavidins avidins, y la proteína A), ácidos nucleicos, secuencias y ácidos nucleicos en proteínas.
Hibridación específica: Se refiere a la formación de híbridos entre un polinucleótido sonda (por ejemplo, un polinucleótido de la invención que pueden incluir sustituciones, deleción, y/o adiciones) y un polinucleótido diana específico (por ejemplo, un polinucleótido analito) en el que la sonda se hibrida preferentemente al polinucleótido diana de forma específica y sustancialmente no se hibrida a polinucleótidos que consisten en secuencias que no son sustancialmente idénticas al polinucleótido diana.
Tinción: Se refiere a cualquier entidad biológica o química, que, cuando se aplica a moléculas específicas en la muestra biológica, hace que las moléculas sean detectables bajo examen microscópico. Las limitaciones incluyen, sin limitación, sondas de ácidos nucleídos detectables, anticuerpos, colorantes y otros reactivos que en combinación
o por ellos mismos dan lugar a un producto final coloreado (por campo brillante o metodologías de detección de fluorescencia).
Hibridación potente: Se refiere a todas aquellas condiciones que normalmente incluirán concentraciones de sal de menos de aproximadamente 1 M, más habitualmente menos de aproximadamente 500 mM, y preferiblemente menos de aproximadamente 200 mM. Las temperaturas de hibridación pueden ser tan bajas como 5 ºC, pero son normalmente mayores de 22 ºC, más normalmente mayor que aproximadamente 30 ºC, y preferiblemente en exceso de aproximadamente 37 ºC.
Moléculas diana: Se refiere a las moléculas detectables que se encuentran en las células, incluyendo, sin limitación, ácidos nucleídos, proteínas, carbohidratos, lípidos y moléculas pequeñas.
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Tabla 1
Nanosolución EZ prep plus
Componente
Cantidad
Agua desionizada
Tanta como requiera 1 L
TritónR X-100 (Sigma)
10 mL
ProClinR 300 (Sigma)
0,50 ml
Nanopartícula
0-25 partes por millón
Triton<®> X-100 es el tert-octilfenileter de polietilenglicol, con una fórmula molecular t-Oct-C6H4-(OCH2CH2)xOH,
x= 9-10. ProClin<®> 300 es una composición disponible en Sigma-Aldrich que comprende 2.3% de 5-cloro-2-metil-45 isotiazolin-3-one, 0.70 % 2-metil-4-isotiazolin-3-one, 2-3% de un alquil carboxilato and a 93-95% of a glicol
modificado.
Tabla 2
Nanosolución CC plus
Componente
Cantidad
Agua desionizada
1000 ml
Tris Base (WWR)
1,211 g (10 mM)
Ácido bórico (Sigma)
0,372 g (6 mM)
Sal disódica dihidratada EDTA (Sigma)
0,46 g (0,25 mM EDTA)
Tabla 2 continuación
ProClinR 300 (Sigma)
0,50 ml (0,5 %)
Nanopartícula
0-25 partes por millón
Tabla 3
Nanosolución RiboCC
Componente
Cantidad
Agua desionizada
1000 ml
Citrato de sodio dihidratado (Sigma)
2,41 g (8,2 mM)
Ácido cítrico monohidratado (Sigma)
0,38 g (1,8 mM)
TweenR 20 (Sigma)
1 ml (0,1 %)
ProClinR 300 (Sigma)
0,50 ml (0,5 %)
Nanopartícula
0-25 partes por millón
TweenR 20 monolaurato de polietilensorbitan
Tabla 4
Nanosolución RiboCC plus
Componente
Cantidad
Agua desionizada
1000 ml
Citrato de sodio dihidratado (Sigma)
2,41 g (8,2 mM)
Äcido cítrico monohidratado (Sigma)
0,38 g (1,8 mM)
ProClinR 300 (Sigma)
0,50 ml (0,5 %)
Nanopartícula
0-25 partes por millón
15 C. Nanopartículas.
Las nanopartículas empleadas en el método de la presente invención son alúmina (Al2O3), de sílice (SiO2), óxido de titanio (TiO2), y combinaciones de los mismos. Las nanopartículas normalmente preferidas en función de la disponibilidad, el costo y la reducción del punto, son nanopartículas de sílice. Las nanopartículas se añaden a
20 diversas composiciones útiles para llevar a cabo análisis histoquímicos, tales como composiciones celular condicionado, en concentraciones adecuadas para llevar a cabo tales análisis.
Para las realizaciones descritas, una nanopartícula, o combinaciones de las nanopartículas, se puede añadir a tales composiciones a una concentración de más de cero hasta al menos aproximadamente 25 ppm, más normalmente 25 de aproximadamente 2 ppm a aproximadamente 20 ppm, e incluso más normalmente de aproximadamente 2,5 ppm a aproximadamente 15 ppm. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica apreciará que estas concentraciones pueden variar a la establecida, siempre y cuando tales concentraciones (1) no impiden o interfieren con la realización con éxito el análisis patológico molecular deseado, y (2) de manera deseable para reducir o eliminar sustancialmente el número medio de manchas de tinción que se producen en relación con composiciones
30 que no incluyen la nanopartícula o nanopartículas.
IV. Ejemplo
El siguiente ejemplo se proporciona para ilustrar características particulares de determinadas formas de realización de trabajo. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica apreciará que el alcance de la invención no está 5 limitada a las características particulares descritas por este ejemplo.
Ejemplo 1
Láminas de tejido de cerebro de vaca (30 láminas) estaban preparadas. En general, las muestras de tejido fueron 10 fijadas en formol, embebido en parafina, cortada en bruto en cubos de aproximadamente de una pulgada, cortados en secciones de 8 micras, y se colocaron en portaobjetos de vidrio.
Se utilizó un instrumento Benchmark o XT Benchmark, para procesar aún más las láminas. Las muestras de tejido montadas en láminas se desparafinizaron utilizando la solución EZ Prep, seguido de condicionamiento celular con 15 una solución de condicionado celular como se indica en la siguiente Tabla 5. El análisis histoquímico a continuación, se llevó a cabo. Para cada una de varias composiciones de reactivos probados, un primer grupo de láminas se preparó usando una composición de condicionamiento celular, tales como CC1, pero sin la adición de nanopartículas para establecer un control para el número medio de manchas por portaobjetos, y la desviación estándar de los mismos. A partir de entonces, se utilizaron para realizar los análisis histoquímicos varias
20 nanosoluciones, como se indica a continuación en la Tabla 5, donde se resumen los resultados.
Tabla 5
RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE TINCIÓN
Composición
Promedio de manchas totales Desviación estándar de manchas totales
1. CC1 (lote 540818)
12,7 6,4
2. CC1 (lote 540818) + 2,5 mg/L TiO2
9,6 5,1
3. CC1 (lote 540818) + 2,5 mg/L Al2O3
3,0 1,7
4. CC1 (lote 537661)
13,1 4,7
5. CC1 (lote 537661) + 15 mg/L Al2O3
1,3 1,3
6. CC1 y un nuevo bloque de tejido
8,4 4,0
7. CC1 y un nuevo bloque de tejido + 5 mg/L Al2O3
0,6 0,5
8. CC1 y un nuevo bloque de tejido + 10 mg/L Al2O3
1,2 0,8
9. CC1 y un nuevo bloque de tejido + 5 mg/L TiO2
4,2 2,7
10. CC1 y un nuevo bloque de tejido + 10 mg/L TiO2
3,0 2,3
11. CC1 y un nuevo bloque de tejido + 2,5 mg/L SiO2
3,0 1,8
12. CC1 y un nuevo bloque de tejido + 5 mg/L SiO2
2,7 2,4
13. CC1 y un nuevo bloque de tejido + 10 mg/L SiO2
2,1 2,1
14. CC1 y un nuevo bloque de tejido + 15 mg/L SiO2
1,8 2,0
15. CC1 y un nuevo bloque de tejido + 15 mg/L TiO2
2,0 2,1
16. 10 mg/L SiO2 con anticuerpo 1:400
1,1 1,1
17. Línea base de anticuerpo2 a 1:400
2,0 1,6
18. Línea base de anticuerpo a 1:100
NA NA
19. Línea base de anticuerpo a 1:400
0,9 1,0
20. Línea base de anticuerpo a 1:100
2,6 2,3
21. Línea base de anticuerpo a 1:100
NA NA
22. Línea base de anticuerpo a 1:100
3,2 3,1
23. CC1 + anticuerpo a 1:100
1,3 1,9
24. CC1 + anticuerpo a 1:400
0,3 0,7
23. CC1 plus + anticuerpo a 1:100 + 10 ppm TiO2
0,8 1,0
24. CC1 plus + anticuerpo a 1:400 + 10 ppm TiO2
0,0 0,0
Para los resultados de las pruebas reportadas, se requirieron cientos de láminas para replicar (de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 ensayos / condición) diferentes condiciones ensayadas. Esto requiere el uso diferentes bloques de tejido, es decir, nuevos. Sólo se utilizó un anticuerpo (ubiquitina): "anticuerpo de línea base". El anticuerpo se usó a dos diluciones, 1:100 y 1:400, con 1:400 como la dilución probable utilizada para las realizaciones comerciales. La dilución 1:100 se utilizó como el "peor escenario" de forma deliberada sobre-la tinción, haciendo puntos más fáciles de identificar. "Anticuerpo de línea de base" se refiere al "nuevo bloque de tejido". Cada nuevo bloque de tejido se tiñó con cada una de las dos diluciones de anticuerpo, usando las condiciones de tinción estándar. Después de eso, cada nueva condición se comparó con la obtenida de la línea de base para el bloque de tejido. Los datos proporcionados por el cuadro 5 establece claramente que el uso de nanosoluciones para el análisis histoquímico disminuye sustancialmente el número promedio de puntos por lámina.

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