ES2557762T3 - Proceso para la preparación de ésteres de ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acético - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en el que R1 es C1-C6 alquilo o bencilo; comprendiendo el proceso i. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):**Fórmula** en el que R1 es como se define para la fórmula (I); con 2-quinolina-carboxaldehído en condiciones ácidas y a una temperatura de <= 10ºC; para dar una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (III):**Fórmula** en el que R1 es como se define para la fórmula (I); ii. cuando la reacción del paso (i) es sustancialmente completa, tratar la sal de adición de ácido con una base para obtener el alcohol de la fórmula (III), mientras se mantiene la temperatura a <= 10ºC; y iii. hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un agente reductor para dar un compuesto de fórmula (I).
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de esteres de acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indoM-il)-acetico.
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de esteres de acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2- ilmetil-indol-1 -il)-acetico y en particular a un proceso de alto rendimiento que es adecuado para uso en escala industrial.
WO 2005/044260 se refiere a compuestos que son antagonistas de CRTH2 y que son utiles por tanto en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la actividad de PGD2 en el receptor CRTH2. Un compuesto particularmente util descrito en WO 2005/044260 es el acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indoM-il)-acetico y se han realizado varios estudios acerca de este compuesto, con inclusion de pruebas clmicas en el hombre, que han demostrado que el compuesto es eficaz en el tratamiento de la rinitis alergica y al asma, especialmente asma eosinofflico y asma atopico.
Los esteres de acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico son compuestos intermedios en la preparacion del acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico. Adicionalmente, los esteres de acido (5- fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico son utiles como profarmacos para acido (5-fluoro-2-metil-3- quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico y son por tanto utiles en medicina.
El acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico fue descrito por primera vez en WO 2005/044260 junto con varios otros compuestos similares. El documento ilustra un proceso para la preparacion de acido {3-[1-(4- clorofenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}-acetico y expone que se prepararon otros compuestos de la serie por metodos analogos.
Conforme al Ejemplo 1 de WO 2005/044260, el acido {3-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}-acetico se preparo por los pasos siguientes:
i. Se hicieron reaccionar ester etflico del acido (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-acetico y 4-acetilclorobenceno en presencia de acido trifluoroacetico y trietil-silano en 1,2-dicloroetano como disolvente para dar el ester etflico del acido {3-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}-acetico;
ii. El ester se hidrolizo utilizando hidroxido de litio en un disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua para dar el producto.
WO 2006/092579 se refiere a una forma microcristalina de acido 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)- acetico. Este documento expone que el compuesto se puede preparar conforme al metodo que se muestra en el Esquema 1.
Sin embargo, este proceso es un proceso a escala de laboratorio y da rendimientos muy modestos de los 5 compuestos diana. Si se desea vender acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico como producto farmaceutico, es necesario idear un proceso economicamente viable para su produccion en escala industrial. Un proceso de este tipo debe proporcionar rendimiento elevado y ser capaz de funcionar a escala de 100 kg o mayor.
Como puede verse por el Esquema 1, el proceso de WO 2006/092579 es un proceso de tres Etapas. La Etapa 2 del 10 proceso es particularmente interesante dado que es de bajo rendimiento: el Ejemplo 1 de WO 2006/092579 expone que la Etapa 2, en la que se hacfa reaccionar el ester (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-acetico con quinolina-2- carboxaldehfdo, daba un producto con 134% del rendimiento teorico dado que el producto estaba contaminado con sub-productos sililados. Los productos tanto del proceso de la Etapa 2 descrito en WO 2006/092579 como el proceso de la Etapa 2 analogo al descrito en WO 2005/044260 contienen varias impurezas que son dificiles de 15 eliminar. Dado que el acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico es escasamente soluble en la mayona de los disolventes y es por tanto dificil de purificar por cristalizacion, sena sumamente ventajoso que el ester precursor pudiera producirse en estado puro.
La Etapa 2 del proceso del Esquema 1 implica dos reacciones qrnmicas diferentes: en primer lugar, la reaccion del 20 ester de indol con quinolina-carboxaldehndo en condiciones acidas para dar un alcohol intermedio (que es realmente una mixtura racemica de dos alcoholes enantiomeros); y en segundo lugar, la reduccion del alcohol para dar el producto de Etapa 2 requerido como se muestra en el Esquema 2.
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En el proceso descrito en WO 2006/092579, estos dos procesos se llevan a cabo en un solo paso en el cual el agente reductor trietil-silano y acido trifluoroacetico se anaden secuencialmente gota a gota a una solucion del ester de partida y 2-quinolina-carboxalde^do en diclorometano a 0-5°C y luego 0-10°C; despues de lo cual la mixtura de reaccion se agita durante 3 horas a reflujo.
El procedimiento descrito en WO 2005/044260 es muy similar y de nuevo ambas Etapas de la reaccion se llevan a cabo en un solo paso. En este caso, se anaden secuencialmente trietilsilano y acido trifluoroacetico gota a gota a una solucion agitada de ester etflico del acido (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-acetico y el aldehfdo o cetona relevante en 1,2-dicloroetano a 0°C. La mixtura se deja calentar luego a la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. En el Ejemplo 1 de WO 2005/044260, el rendimiento del ester producido era solo 37%.
Sin embargo, los inventores han descubierto que muchos de los problemas asociados con este metodo para la realization de la Etapa 2 del proceso son debidos a la baja estabilidad del alcohol intermedio en las condiciones descritas en WO 2005/044260 y WO 2006/092579 y la baja reactividad del alcohol intermedio frente al agente reductor.
Los presentes inventores han investigado las propiedades del alcohol y han desarrollado un proceso mejorado para la Etapa 2 del Esquema 1.
Asf pues, en la presente invention, se proporciona un proceso para la preparation de un compuesto de formula (I):
en donde R1 es C1-C6 alquilo o bencilo; comprendiendo el proceso
i. hacer reaccionar un compuesto de formula (II):
ii.
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en donde R1 es como se define para la formula (I);
con 2-quinolina-carboxalde^do en condiciones acidas y a una temperatura de < 10°C; para dar una sal de adicion de acido de un compuesto de formula (III):
en donde R1 es como se define para la formula (I);
cuando la reaction del paso (i) es sustancialmente completa, tratar la sal de adicion de acido con una base para obtener el alcohol de la formula (III), mientras se mantiene la temperatura a < 10°C; y
iii. hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con un agente reductor para dar un compuesto de formula (I).
El proceso de la invention proporciona un rendimiento mucho mayor que el proceso descrito en WO 2005/044260, siendo el rendimiento, por regla general, aproximadamente 70-80% despues del paso (III).
Adicionalmente, se obtiene un producto mas puro, lo cual es importante dado que el compuesto de formula general (I) es un compuesto intermedio farmaceutico. Utilizando el proceso de la invencion, es posible obtener consistentemente un producto de formula general (I) que contiene un nivel de impurezas totales < 1,0% de area por HPLC, estando presente la cantidad de compuesto de formula (III) en un < 0,5% de area (como la suma de los dos enantiomeros), y en algunos casos incluso menor que este.
Como se ha descrito arriba, el compuesto de formula general (I) es un precursor de acidos carboxflicos que tienen actividad antagonista de CRTH2. El compuesto intermedio de formula general (III) es muy dificil de separar por cristalizacion del producto acido indol-acetico y por tanto es muy importante minimizar la cantidad del compuesto de formula general (III) en el producto de formula general (I).
En el proceso arriba descrito, en el que los valores para las cantidades de diversos compuestos se expresan en terminos de % de area, esto se refiere al porcentaje del area del pico que representa una molecula particular en un cromatograma HPLC. Asi, el producto de formula general (I) contiene impurezas totales a un nivel de < 1,0% de area por HPLC cuando la suma del area de todos los picos restantes del cromatograma es menor que 1,0% del area total del cromatograma HPLC. El metodo HPLC por el cual se determinaron los % de area de los compuestos de formulas generales (I), (II) y (III) en el proceso de la invencion se describe en detalle en los Ejemplos que siguen.
En el proceso arriba descrito, el grupo R1 es generalmente Ci-C4 alquilo, mas usualmente metilo o etilo, y especialmente etilo.
La reaccion del paso (i) puede llevarse a cabo en un disolvente organico, por ejemplo un disolvente halogenado o un acetato tal como acetato de etilo, un disolvente aromatico tal como tolueno o acetonitrilo o una combination de estos. Disolventes mas adecuados incluyen disolventes halogenados tales como diclorometano o 1,2-dicloroetano, siendo particularmente adecuado diclorometano.
Las condiciones acidas requeridas en el paso (i) pueden ser proporcionadas por cualquier acido, que puede ser un acido Br0nsted-Lowry o un acido de Lewis, pero especialmente un acido fuerte. Se ha encontrado que el acido trifluoroacetico (TFA) es particularmente adecuado. Un acido fuerte tal como TFA estara presente generalmente en exceso, por ejemplo en un exceso molar de > 1,5 y mas usualmente > 2 moles de acido por mol de compuesto de formula (II).
Como se ha expuesto anteriormente, la temperatura de reaccion para el paso (i) es < 10°C. Sin embargo, mas convenientemente, la temperatura es < 5°C y es usualmente alrededor de 0-5°C.
Es importante asegurarse de que la reaccion del paso (i0) es sustancialmente completa antes de proceder al paso
(ii). Esto es debido a que cualquier compuesto remanente de formula (II) presente durante el paso (iii), y el alcohol intermedio de formula (III) pueden reaccionar tambien para dar un compuesto de bis-indolilo que, a su vez, da lugar
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a varias otras impurezas que son diffciles de separar del compuesto de formula (I). El rendimiento del compuesto de formula general (III) puede aumentarse y reducirse as^ la cantidad de compuesto residual de formula general (II) por el uso de un exceso molar de 2-quinolina-carboxaldetndo en el paso (i). El numero de equivalentes de 2-quinolina- carboxaldetndo se encuentra por regla general ligeramente en exceso y, por ejemplo, el numero de equivalentes de 2-quinolina-carboxaldehndo a compuesto de formula (II) puede ser aproximadamente 1,05:1 a 1,5:1, por lo general aproximadamente 1,1:1.
Dado que es importante asegurarse de que la reaccion del paso (i) es sustancialmente completa, es decir, que la cantidad de material de partida remanente es minima, antes de comenzar el proceso de neutralizacion del paso (ii), la cantidad de material de partida remanente en la mixtura de reaccion puede monitorizarse, convenientemente por HPLC. Esta plenamente dentro del alcance de una persona con experiencia en la tecnica idear un metodo de HPLC adecuado para monitorizar la reaccion. La reaccion del paso (i) puede considerarse como sustancialmente completa cuando la cantidad de material de partida de formula (II) que queda en la mixtura de reaccion es < 2% de area por HPLC, mas convenientemente < 1,5% de area por HPLC, y particularmente no mayor que 1,0% de area por HPLc. Un metodo HPLC adecuado para monitorizar la reaccion se describe en los ejemplos que siguen.
El producto del paso (i) es la sal de adicion de acido del alcohol intermedio de formula (III). Por ejemplo, cuando se utiliza TFA como el acido en el paso (i), la sal de adicion de acido sera la sal trifluoroacetato.
El objeto del paso (ii) es obtener una forma neutra del compuesto de formula (III). La razon de esto es que el compuesto de formula (III) es inestable en condiciones acidas y cuando se intento llevar a cabo la reduccion del paso (iii) sin un paso de neutralizacion, se encontro que el compuesto de formula general (III) se degradaba y se obteman diversos productos secundarios en cantidades importantes. Los productos secundarios inclrnan un producto de oxidacion - un ester-cetona y varios compuestos dfmeros.
El alcohol de formula (III) es estable en condiciones neutras, sin embargo. Por tanto, aunque la reduccion del paso
(iii) se lleva a cabo usualmente en condiciones acidas, el alcohol de formula (III) se anade convenientemente a la mixtura de reduccion con lentitud, por ejemplo durante varias horas, a fin de asegurarse de que no existe nunca un exceso del alcohol de formula (III). De este modo puede evitarse la degradacion del alcohol de formula (III) en las condiciones acidas utilizadas para el paso de reduccion. El producto principal es el producto deseado de formula (I) con solo cantidades menores del producto de oxidacion ester-cetona y cantidades mmimas de impurezas de dfmeros. Ademas, la reaccion transcurre mucho mas rapidamente.
Se ha encontrado que la reduccion de la forma neutra del alcohol de formula (III) transcurre de modo mas satisfactorio si el alcohol de formula (III) es sustancialmente puro. De hecho, cuando una forma bruta del alcohol de formula (III) se trata con trietilsilano, se observa poca reaccion despues de varias horas de agitacion a 0°C. Cuando se eleva la temperatura hasta la del ambiente, la reaccion produce principalmente el producto de oxidacion ester- cetona; aunque estan presentes tambien pequenas cantidades de impurezas de peso molecular alto. Sin embargo, no se obtiene cantidad alguna de compuesto de formula (I). En contraste, una forma purificada del alcohol neutro de formula (III) reacciona con un agente reductor tal como trietil-silano en condiciones acidas como se ha descrito arriba para dar un alto rendimiento del compuesto de formula (I) con solo cantidades traza del producto de oxidacion ester- cetona y ninguna otra impureza. Ademas, la reaccion transcurre hasta completarse y produce por tanto un rendimiento muy alto.
Por consiguiente, es importante asegurarse de que el producto del paso (ii) se obtiene en una forma lo mas pura posible a fin de asegurarse de que el paso (iii) transcurre hasta completarse y proporciona un producto puro. Por tanto, con objeto de obtener un producto sustancialmente puro de formula (III), el paso (ii) puede incluir la eliminacion de impurezas del compuesto de formula (III).
En el paso (ii), el compuesto de formula (III) puede obtenerse a partir de su sal de adicion de acido por neutralizacion de la mixtura de reaccion. En el paso (ii) puede utilizarse cualquier base adecuada para neutralizar el compuesto de formula general (III), pero se utiliza tipicamente una base acuosa, por ejemplo hidroxido de sodio, potasio o amonio. Se ha encontrado que el hidroxido de potasio acuoso es una eleccion de base particularmente conveniente dado que el mismo esta disponible con facilidad a un coste relativamente bajo.
En esta realizacion, la eliminacion de impurezas puede conseguirse por lavado de la mixtura de reaccion con agua o una solucion acuosa de, por ejemplo, una sal inorganica para eliminar cualesquiera impurezas solubles en agua remanentes en la mixtura de reaccion. Esto puede hacerse antes y/o despues, pero mas convenientemente despues de la neutralizacion de la mixtura de reaccion.
En una realizacion alternativa, el alcohol intermedio de formula general (III) puede aislarse antes de proceder al paso (iii). El aislamiento del alcohol puede realizarse por eliminacion del producto sal de acido del paso (i) de la mixtura de reaccion, por ejemplo por filtracion, cuando la reaccion del paso (i) es sustancialmente completa. Una persona con experiencia en la tecnica estana advertida de numerosos metodos de monitorizacion de la reaccion a fin de determinar cuando es sustancialmente completa la misma. Un metodo de este tipo es HPLC y, como se ha indicado arriba, puede considerarse que la reaccion del paso (i) es sustancialmente completa cuando la cantidad de
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compuesto de formula (II) remanente en la mixtura de reaccion del paso (i) es 1,0% de area del cromatograma HPLC. La sal de acido aislada puede tratarse luego con una base para dar el alcohol libre de formula general (III), que puede disolverse luego en un disolvente apropiado para uso en el paso (iii). Puede utilizarse cualquier base adecuada, pero se utiliza tipicamente una base acuosa, por ejemplo hidroxido de sodio, potasio o amonio, mas usualmente hidroxido de sodio o potasio acuoso. Se ha encontrado que el hidroxido de potasio acuoso es una eleccion de base particularmente conveniente dado que esta facilmente disponible a un coste relativamente bajo. Disolventes adecuados para el paso (iii) se describen mas adelante.
En ambas realizaciones, es preferible mantener una temperatura baja durante los pasos de neutralizacion y aislamiento y/o lavado a fin de evitar la descomposicion del alcohol intermedio de formula (III) y/o limitar las reacciones secundarias antes que se complete la neutralizacion.
En el paso (iii), se ha encontrado que el trietilsilano es un agente reductor particularmente adecuado y, en este caso, la reaccion se lleva a cabo en condiciones acidas, por ejemplo en presencia de acido trifluoroacetico. Convenientemente, la reduccion del paso (iii) se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente, que es usualmente un disolvente organico halogenado tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Pueden utilizarse tambien otros metodos de reduccion, por ejemplo hidrogenacion, utilizando tfpicamente un catalizador metalico tal como paladio o platino.
Cuando se utiliza trietilsilano como agente reductor, la ratio molar de trietilsilano a compuesto de formula (II) puede ser de 3:1 a 6:1, por ejemplo 3,5:1 a 5:1, convenientemente 4:1 a 5:1, y tfpicamente alrededor de 4,4:1. Una reduccion del trietilsilano se lleva a cabo usualmente en condiciones acidas que pueden proporcionarse, por ejemplo, por la adicion de acido trifluoroacetico, tfpicamente con un exceso de reactivo comparado con el compuesto de formula general (II). Por ejemplo, el numero de equivalentes de acido trifluoroacetico a compuesto de formula (II) puede ser desde aproximadamente 2:1 a 4:1, por ejemplo 2,9:1 a 3,5:1.
La reaccion puede llevarse a cabo a reflujo y en el mismo disolvente que para los pasos anteriores. Como se ha mencionado arriba, es importante que compuesto de formula (III) se anada lentamente al agente reductor y por tanto que la adicion se realice tfpicamente durante varias horas, por ejemplo aproximadamente 4-10 horas, convenientemente 5-8 horas y de modo mas conveniente aproximadamente 6 horas.
Convenientemente, en el paso (iii), el alcohol de formula (III) se anade lentamente a la mixtura de reduccion. Esto evita la acumulacion del alcohol intermedio en la mixtura de reaccion y disminuye la probabilidad de reacciones secundarias indeseables.
El compuesto de formula (III) es diffcil de separar por cristalizacion y por tanto es preferible asegurarse de que la reaccion de reduccion del paso (iii) transcurre hasta hacerse completa de tal modo que sustancialmente no quede nada del alcohol de formula general (III) antes de continuar con el tratamiento. Como en el caso de los otros pasos de reaccion, el progreso de la reaccion puede monitorizarse por cualquier metodo adecuado, por ejemplo un metodo cromatografico tal como HPLC, por ejemplo el metodo expuesto en los ejemplos que siguen. En el paso (iii), la reaccion es sustancialmente completa cuando no queda mas de 0,5% de area por HPLC del alcohol antes de continuar el tratamiento. En algunos casos, pueden alcanzarse niveles de alcohol inferiores a este, por ejemplo < 0,3, < 0,25%, < 0,2, < 0,15% o incluso < 0,1% de area por HPLC.
Como se ha indicado arriba, el paso (iii) puede llevarse a cabo utilizando la solucion del compuesto de formula (III) obtenido despues de neutralizacion y, opcionalmente lavado con agua.
En otra realizacion, sin embargo, el alcohol de formula (III) se afsla y se purifica como se ha descrito arriba antes del paso (iii).
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto aislado y purificado de formula (III) como se ha definido arriba. El proceso de la invencion puede incluir el paso adicional de:
(iv) aislamiento y purificacion del compuesto de formula (I).
Se ha encontrado que la mayor parte de las impurezas principales del proceso pueden eliminarse de la mixtura de reaccion simplemente por un procedimiento de acabado que implica lavados acuosos seguidos por cristalizacion.
Para ello, el paso (iv) del proceso puede comprender el paso de lavado de la mixtura de reaccion procedente del paso (iii) con agua o un disolvente acuoso a fin de eliminar las impurezas solubles en agua despues de completarse la reduccion.
El paso (iv) puede comprender tambien el paso de cristalizacion del compuesto de formula (I) en un disolvente adecuado, tfpicamente un disolvente tal como etanol o tolueno o mixturas de estos. El etanol es un disolvente de
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cristalizacion particularmente adecuado. El rendimiento global del proceso que incluye el paso de cristalizacion es por regla general aproximadamente 65-70%.
Como se ha indicado arriba, el compuesto de formula (I) es un compuesto intermedio en la produccion de acido (5- fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indoM-il)-acetico y por consiguiente, en un aspecto ulterior, el proceso de la invencion incluye el paso adicional de:
(v) convertir el compuesto de formula (I) en acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indoM-il)-acetico, comprendiendo el proceso hidrolizar el compuesto de formula (l).
Puede utilizarse hidrolisis acida o basica del compuesto de formula (I), aunque es particularmente adecuada la hidrolisis basica.
Tfpicamente, la hidrolisis se conducira en solucion acuosa utilizando una base fuerte tal como hidroxido de litio, sodio, potasio o amonio, mas usualmente hidroxido de litio, sodio o potasio. Sin embargo, el hidroxido de potasio es particularmente adecuado. Convenientemente, la base sera una solucion acuosa de hidroxido de potasio al 50%.
La cantidad de base utilizada es tipicamente 1,5 a 4 equivalentes molares del compuesto de formula (I). Convenientemente, la ratio molar base:compuesto de formula (I) es aproximadamente 2:1.
El paso (v) puede llevarse a cabo a temperatura elevada, por ejemplo 50 a 75°C, mas usualmente 55°C a 65°C y tipicamente en torno a 60°C.
Una vez completada la hidrolisis, el pH de la mixtura de reaccion puede ajustarse a aproximadamente pH 6,5-7,5 a fin de precipitar el producto. Si se ha utilizado hidrolisis basica, la mixtura de reaccion puede acidificarse utilizando cualquier acido adecuado, por ejemplo acidos minerales tales como los acidos clorhndrico, sulfurico o fosforico, acidos organicos tales como acido formico o un acido carboxflico alifatico similar. Los acidos clorhndrico y formico son particularmente adecuados para este proposito. El producto solido puede aislarse por cualquier proceso adecuado, por ejemplo filtracion.
Ademas, el proceso puede comprender opcionalmente el paso de lavado de la mixtura de reaccion con un disolvente organico antes de la acidificacion. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, disolventes clorados tales como diclorometano y disolventes no clorados tales como 2-metiltetrahidrofurano. Este paso es particularmente util para eliminacion de impurezas organicas neutras o basicas que no son solubles en la solucion de hidroxido de potasio. El mismo ha resultado utiltambien para la eliminacion del ester sin reaccionar de formula general (I).
Se ha encontrado que, siguiendo las mejoras de la Etapa 2 conforme al proceso de la invencion, el producto del paso (v) puede obtenerse en una forma que es suficientemente pura para uso como producto farmaceutico, de tal modo que se hace innecesaria una purificacion ulterior.
Con objeto de obtener el material de partida de formula general (II), el proceso puede incluir pasos adicionales antes del paso (i).
Por tanto, en un aspecto adicional, la invencion incluye, antes del paso (i), un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (II) que comprende:
Hacer reaccionar 5-fluoro-2-metil-indol con un compuesto de la formula (IV):
X-CH2-COOR1 (IV)
donde X es un grupo labil, por ejemplo un grupo halo tal como bromo y R1 es como se define para la formula (I).
La reaccion puede tener lugar en presencia de una base debil tal como carbonato de potasio o cesio, mas usualmente carbonato de cesio, en un disolvente organico polar tal como acetonitrilo.
Convenientemente, la cantidad de disolvente utilizada es de 7 a 30 L de disolvente por kg de 5-fluoro-2-metil-indol, mas usualmente de 7 a 20 L, por ejemplo aproximadamente 7 a 15 L y de modo conveniente aproximadamente 10 L de disolvente por kg de 5-fluoro-2-metil-indol.
La reaccion puede conducirse a una temperatura de aproximadamente 15 a 30°C, mas usualmente 20-25°C durante un tiempo de 10 a 36 horas, tfpicamente 18 a 30 horas, por ejemplo aproximadamente 24 horas, y el progreso de la reaccion puede monitorizarse, por ejemplo, por un metodo cromatografico tal como cromatograffa de gases (GC).
Cuando la reaccion es completa, el compuesto de formula (II) puede aislarse y/o purificarse a fin de eliminar impurezas tales como 5-fluoro-2-metil-indol y compuestos de formula (IV). Alternativamente, la purificacion del paso (iv) puede ser suficiente. La presencia de sales inorganicas derivadas del material de partida de formula general (IV) es indeseable. Las sales inorganicas pueden separarse por lavado de la mixtura de reaccion con agua mientras se
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mantiene el producto de formula (II) en la fase organica. Cuando se utiliza un disolvente tal como acetonitrilo como el disolvente de reaction, puede ser ventajoso reemplazar el mismo en esta Etapa con un disolvente alternativo, menos polar, tal como tolueno.
La invention se describira a continuation con mayor detalle con referencia a los ejemplos. En los ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes:
- TFA
- Acido trifluoroacetico
- TES
- Trietil-silano
- Et
- Etilo
- DCM
- Diclorometano
En los ejemplos que se exponen mas adelante, y en toda la memoria descriptiva, los valores para las cantidades de diversos compuestos se expresan en terminos de % de area por HPLC. Esto se refiere al porcentaje del area del pico que representa una molecula particular en una traza de HPLC. Los parametros de HPLC se resumen a continuacion:
Columna: YMC basica de 150 mm x 4,6 mm, 5 ^m
Volumen de inyeccion: 5 ^l
Detection: uV @ 220nm
Fase movil:
Fase movil A: Formiato de amonio 0,1 M pH 4,0:agua:metanol (1:6:3)
Fase movil B: Formiato de amonio 0,1 M pH 4,0:metanol (1:9)
Gradiente:
- Tiempo (min)
- %A %B
- 0
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- 6
- 67 33
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- 40 60
- 20
- 40 60
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- 0 100
- 32
- 0 100
- 32,1
- 93 7
- 37,0
- 93 7
Caudal:
Temperatura:
Tiempo de ejecucion: Diluyente de la muestra: Cuantificacion:
1 mL/min 40°C
37 min (incluyendo un paso de re-equilibration de 5 min) Acetonitrilo % de area
Ejemplo 1: Investigation del Proceso de WO 2005/044260 para la Preparation del ester etilico del acido (5-fluoro-2- metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico
Como se ilustra en el Esquema 2 anterior, la Etapa 2 del proceso para preparacion de acido (5-fluoro-2-metil-3- quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico implica dos reacciones qmmicas: en primer lugar el indol-acetato reacciona con quinolina-carboxaldehido en condiciones acidas para dar el alcohol intermedio de formula (III); y luego el alcohol de formula (III) se reduce con TFA/TES. Esto se muestra en el Esquema de reaccion siguiente, en el que R1 es etilo y el Producto de la Etapa 2 es el ester etflico del acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico.
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Conforme al proceso descrito en WO 2005/044260, todos los reactivos excepto el TFA se anaden a la vasija de reaccion y despues de ello se anade lentamente el acido conduciendo a la condensacion del indol-acetato con el quinolina-carboxaldeddo. El alcohol obtenido se reduce luego lentamente.
Los autores de esta invencion han descubierto que los problemas principales con este procedimiento estan relacionados con la baja estabilidad del alcohol intermedio a la temperatura ambiente en condiciones acidas y su baja reactividad frente a la reduccion con TES. Cuando la reduccion se realiza conforme al proceso de WO 2006/092579 o WO 2005/044260 (condiciones de lote), el alcohol intermedio se mantiene durante un largo periodo de tiempo a la temperatura ambiente en condiciones acidas, conduciendo a la formacion de impurezas de degradacion del alcohol.
Con objeto de resolver este problema, se estudio la implementacion de un proceso alternativo.
Preparacion del Alcohol Intermedio de Formula (III)
Este compuesto se preparo facilmente por adicion lenta a aproximadamente 0°C del TFA (2 eq.) a una mixtura de acetato de (5-fluoro-2-metil-indol-N-etilo) (en 2 volumenes de tolueno) y quinolina-carboxaldeddo en cloruro de metileno. A pesar del hecho de que esta reaccion esta catalizada teoricamente por acido, el uso de menos de 2 equivalentes de TFA conduda a una reaccion incompleta incluso despues de un tiempo de reaccion prolongado.
El alcohol intermedio cristalizaba durante la adicion de TFA o al comienzo del tiempo de retencion. El tiempo de la cristalizacion puede variar dependiendo de la calidad del indol-acetato cargado (bruto o puro) y de la cantidad de tolueno en la solucion bruta de indol-acetato. La filtracion de la suspension daba el alcohol con 79% de rendimiento. Este material aislado contema 1 eq de TFA y era probablemente la sal del alcohol.
El alcohol puro exento de sal puede obtenerse por neutralizacion del material previamente aislado con hidroxido de potasio diluido, extraccion en cloruro de metileno y concentracion.
Estabilidad del Alcohol Intermedio
Se realizaron varios estudios a fin de determinar la estabilidad de este alcohol. Su comportamiento era muy diferente dependiendo de su pureza, la temperatura y la acidez de la mixtura.
A. Alcohol puro aislado como una sal de TFA
A 0°C en 9 vol. de DCM, el alcohol puro (sal de TFA) no es soluble y la mixtura es una suspension. La reaccion se monitorizo por HPLC, lo que demostro que la degradacion es lenta, conduciendo principalmente despues de 6 horas de agitacion a la formacion de un dimero (1,7%), algo de ester-cetona y algo de Producto de la Etapa 2. El ester- cetona tiene la estructura:
El aumento de la cantidad de TFA (1 equivalente adicional) conduda a la disolucion completa del alcohol, que se degradaba de modo ligeramente mas rapido conduciendo, despues de 6 horas a otra impureza dimera (2 a 3%) y algo del ester-cetona + Producto de la Etapa 2 (2 a 3% de cada uno).
A la temperatura ambiente, el alcohol puro (sal de TFA) se degradaba mas rapidamente conduciendo, despues de 6 horas, a la segunda impureza dimera (5 a 6%), el ester-cetona y el Producto de la Etapa 2 (8 a 10% de cada uno).
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El aumento de la cantidad de TFA conduda a una degradacion mas rapida con varias impurezas de elucion ta^a y pequenas cantidades del ester-cetona y el Producto de la Etapa 2.
En conclusion, parece ser que en condiciones acidas (TFA) el alcohol se degrada conduciendo a varias impurezas en la ventana de 25-28 minutos de tiempo de elucion (HPLC). Algo de ester-cetona y Producto de la Etapa 2 puede detectarse tambien dependiendo de las condiciones. La tasa de degradacion aumenta con la temperatura creciente y el aumento de la cantidad de TFA en la mixtura.
B. Alcohol Bruto Aislado como Solucion neutra en Diclorometano
A 0°C, no se observaba cambio alguno en el perfil de HPLC despues de varias horas de agitacion.
A la temperatura ambiente, despues de 16 horas, la impureza principal era ester-cetona (11%), pero no se observaba cantidad alguna de Producto de la Etapa 2. Se observaron cantidades muy pequenas de impurezas de elucion tardia (< 0,5% de cada una), pero resulta interesante que el pico de la quinolina-carboxaldeddo remanente hada desaparecido. La repeticion de esta prueba con algo de TES o en atmosfera de nitrogeno dio el mismo resultado.
A temperatura superior (70°C) la degradacion era mucho mas rapida, conduciendo al ester-cetona (44% despues de 20 horas) y el Producto de la Etapa 2 (26%). La presencia tanto de ester-cetona como de Producto de la Etapa 2 sugiere que en algunas condiciones se produce una desproporcionacion del alcohol.
C. Alcohol Puro en Condiciones Neutras
A la temperatura ambiente, en 10 volumenes de cloruro de metileno, se observaba 0,1% de aumento del contenido de ester-cetona, despues de 16 horas de agitacion. En condiciones de reflujo (45°C), la HPLC exhida un aumento de aproximadamente 1% del contenido de ester-cetona despues de 18 horas. En ambos casos, no se detectaba ninguna otra impureza.
En conclusion, parece ser que en condiciones acidas (TFA), el alcohol se degrada conduciendo a varias impurezas en la ventana de 25-28 minutos de tiempo de elucion (HPLC). Puede detectarse tambien algo de ester-cetona y Producto de la Etapa 2 dependiendo de las condiciones. La tasa de degradacion aumenta con la temperatura creciente y el aumento de la cantidad de TFA en la mixtura. La solubilidad del alcohol podria jugar tambien cierto papel en la cinetica de degradacion. A 0°C con una cantidad baja de TFA, se obtiene una suspension, mientras que con mas TFA y/o temperatura mas alta, la mixtura es una solucion y el alcohol esta mas disponible para reaccionar.
Siguiendo estas observaciones, se llego a la conclusion de que la modificacion del proceso descrito en WO 2005/044260 podria ser deseable a fin de evitar un tiempo de agitacion excesivamente largo del alcohol en condiciones acidas a la temperatura ambiente. Por esta razon, se testaron ciertas variaciones del proceso.
Ejemplo 2 - Investigacion de Procesos Alternativos para la Preparacion de Ester Etilico del Acido (5-fluoro-2-metil-3- quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico
A. Carga de una Mixtura de Indol-Acetato y Quinolina-Carboxaldeddo en TFA/TES
Esta modificacion del proceso esta basada en datos de la bibliografia (Tef. Lett., 34, 1529 (1993)). Conforme a esta publicacion, los derivados de indol y el aldeddo se mezclan y se cargan en una columna fria de TFA-TES. Dado que los inventores saben que a baja temperatura la reduccion del alcohol con TES es muy lenta, se intento realizar la adicion en cloruro de metileno a reflujo.
El rendimiento y la pureza del producto de reaccion de este enfoque eran deficientes. La impureza principal era el compuesto bis-indolilo de estructura:
(identificacion por LC-MS) resultante de la reaccion del alcohol intermedio con el indol-acetato. Existe un precedente en la bibliografia para este comportamiento (v.g. vease A. Mahade_an et al./Tetrahedron Letters 44 (2003) 45894591). Ademas de la impureza bis-indolilo, hada tambien una cantidad significativa de impurezas de elucion tardia y
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por consiguiente no se continuo esta modificacion. La ejecucion de la reaccion a 0°C no mejora el perfil sino que conduce a un tiempo de reaccion muy largo.
B. Adicion de la Suspension de Alcohol a la Mixtura de Reduccion
La sal del alcohol (preparada como se describe en el Ejemplo 1) se transfirio a la mixtura de reduccion (TFA/TES en DCM). Se realizaron varias pruebas a fin de determinar la temperature de reduccion optima y el flujo de transferencia para limitar la acumulacion de alcohol en la mixtura de reduccion. Los experimentos demostraron que la mixtura de reduccion debena mantenerse a reflujo de DCM y el tiempo de transferencia no debena ser inferior a 6 horas.
En estas condiciones, la acumulacion de alcohol en la mixtura de reduccion era baja (menos de 5% de area) de tal modo que se limitaba la formacion de las impurezas. El perfil de HPLC exhibfa mas de 90% de Producto de la Etapa 2. Sin embargo, el inconveniente de este procedimiento era la transferencia lenta y regulada por el flujo de una suspension. Ademas, aun cuando se encontro que el alcohol era muy estable en estas condiciones, las impurezas generadas en condiciones acidas eran mas diffciies de separar que las generadas en condiciones neutras.
Por ello se decidio aislar el alcohol libre como solucion en DCM.
C. Transferencia del Alcohol como una Solucion en la Mixtura de Reduccion
Despues de la preparacion del alcohol intermedio, un tratamiento acuoso (neutralizacion con hidroxido de potasio seguida por lavado acuoso de la fase organica) conduda a una solucion del alcohol en DCM. Esta solucion, que se mantuvo a 0°C, se transfirio luego a la mixtura de reduccion (TES/TFA a la temperatura de reflujo de DCM). Como se ha descrito anteriormente, esta transferencia era lenta a fin de evitar la acumulacion del alcohol. La solucion no se seco, dado que el alcohol no es estable a temperatura elevada incluso en condiciones neutras. La pureza qmmica al final de la reduccion era muy similar comparada con la obtenida anteriormente en B.
D. Reaccion con un Alcohol Aislado
Sorprendentemente, el alcohol puro aislado (III) experimentaba una reduccion muy rapida (2 horas) al Producto (I) a la temperatura ambiente. La pureza qmmica de la mixtura de reaccion era tambien muy alta (> 98%).
Los ejemplos que siguen se refieren a un protocolo experimental a escala de laboratorio, pero se realizaron en mayor escala.
Ejemplo 3 - Preparacion de acetato de 5-fluoro-2-metil-indol-N-etilo (Etapa 1)
Protocolo Experimental
En una mixtura de reaccion de 1,0 kg de 5-fluoro-2-metil-indol (1,0 eq, 6,70 moles) y 0,99 kg de carbonato de cesio (3,02 moles - 0,45 eq.) con 9 L de acetonitrilo se anade a 20-25°C durante ~ 12 horas una solucion de 1,34 kg de bromoacetato de etilo (8,04 moles - 1,2 eq.) en 1 L de acetonitrilo. Se anaden dos cargas adicionales de 0,99 kg de carbonato de cesio cada una despues de 4 horas y despues de 8 horas de reaccion (3,02 moles - 0,45 eq.). Se anade una carga final de 0,33 kg de carbonato de cesio (1,01 moles - 0,15 eq.) y se anaden 0,056 kg de bromoacetato de etilo (0,335 moles - 0,15 eq.) despues de 18 horas. La mixtura de reaccion se mantiene en agitacion a 20-25°C hasta que la reaccion es sustancialmente completa. Se anaden 5 L de agua para disolver las sales inorganicas. Se mantiene la agitacion a 20-25°C hasta disolucion completa de la sal inorganica, y despues de ello se deja sedimentar la mixtura de reaccion. La fase organica se concentra a 3 L. Se anade tolueno (5 L) y la mixtura se concentra luego a 3 L. se anade tolueno (5 L) a la mixtura de reaccion, la cual se lava luego con agua (3 L) para eliminar las sales residuales y se concentra a 3 L a vado. Rendimiento esperado: 1,3-1,5 kg (90 ± 5%).
Metodo de Aumento de Escala
El modelo anterior se llevo a cabo con un tamano de lote de 234 kg de 5-fluoro-2-metil-indol. La cantidad de ester etflico del acido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)-acetico recuperada fue 337 kg, un rendimiento de 91,3%, que se compara favorablemente con el rendimiento esperado de 90 ± 5%.
Ejemplo 4 - Preparacion de ester etilico del acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico (Etapa de Proceso 2)
Protocolo Experimental
Se anaden 1,00 kg de ester etflico del acido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)-acetico en 1,83 kg de tolueno a 0,73 kg de quinolina-carboxaldeddo (1,10 equivalentes) y 6,0 L de cloruro de metileno. La solucion obtenida se enfna a una temperatura inferior a 5°C y se anaden 0,97 kg de TFA (2 equivalentes) durante aproximadamente 2 horas. Una vez que la reaccion es sustancialmente completa, la suspension obtenida se neutraliza a pH = 6-8, manteniendo la
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temperatura por debajo de 5°C, por adicion de una solucion acuosa de KOH de aproximadamente 10% p/p. Despues de sedimentacion, la fase organica, mantenida a baja temperatura, se separa y se lava con 2,0 L de agua desionizada. La fase organica obtenida se anade durante aproximadamente 6 horas a una solucion de 2,17 kg de trietilsilano (TES) (4,4 equivalentes) con 1,50 kg de acido trifluoroacetico (TFA) (3,1 equivalentes) en 2,0 L de DCM a reflujo.
Despues de lavado de la vasija con 1,0 L de DCM, la mixtura de reaccion se mantiene a reflujo hasta reaccion sustancialmente completa. La solucion obtenida se enfna a 0-5°C y se anaden 5,0 L de agua desionizada (5,0 vol).
Despues de la sedimentacion, la fase acuosa se lava con 1,0 L de DCM y el pH de los extractos organicos combinados se ajusta a 6-7 con una solucion de KOH (10% p/p) a una temperatura de 0-5°C. Cuando se alcanza el pH deseado, se anade 1,0 L de una solucion de K2CO3 (25% p/p) y la mixtura bifasica obtenida se filtra a traves de Celita. Despues de lavado del equipo con 1,0 L de DCM, se deja sedimentar la mixtura y la fase acuosa se extrae con 2,0 L de DCM a 0-5°C. Las fases organicas combinadas se lavan con 2 x 3,0 L de agua desionizada a 0-25°C.
La fase organica se concentra a la presion atmosferica hasta un volumen residual de 3,5 L, manteniendo la temperatura por debajo de 80°C. Despues de dilucion con 3,5 L de etanol, la mixtura se concentra a la presion atmosferica hasta un volumen residual de 3,5 L, manteniendo la temperatura por debajo de 80°C. La reaccion se diluye de nuevo con 3,5 L de etanol y la mixtura se concentra a la presion atmosferica hasta un volumen residual de 3,5 L, manteniendo la temperatura por debajo de 80°C.
Despues de confirmar que el contenido de tolueno no es mayor que 5% p/p, la mixtura se enfna a 0-5°C y se mantiene luego a esta temperatura durante 1 a 2 h. La mixtura se filtra luego y se lava 3 veces con 2,0 L de etanol (pre-enfriado a 0-5°C). Despues de confirmar que el contenido de silano residual no es mayor que 1% p/p, el producto bruto se seca a 45°C a vado.
El producto bruto se disuelve en 12 L de etanol a reflujo, se clarifica por filtracion a traves de Celita a una temperatura no inferior a 65°C y el equipo se lava con 1,0 L de etanol a reflujo (1,0 vol). La solucion obtenida se enfna a 60-65°C, se siembra y se mantiene durante 1 hora a esta temperatura. La mixtura se enfna a 0-5°C y se mantiene esta temperatura durante 2 horas. La suspension obtenida se filtra y se lava con 2 x 1,0 L de etanol enfriado a 0-5°C, despues de lo cual el producto se seca a vado a 45°C.
El peso del producto seco variaba entre operaciones desde 1,04 a 1,28 kg (65-80% de rendimiento).
Metodo de Aumento de Escala
El proceso arriba descrito se ha aumentado de escala hasta un tamano de lote de 300 kg de ester etflico del acido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)-acetico. El peso recuperado de ester etflico del acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil- indol-1 -il)-acetico bruto era 359 kg. El rendimiento correspondiente es 74,8%.
El producto se recristalizo en etanol (12 volumenes) con filtracion en caliente a traves de Celita, a una temperatura no inferior a 65°C. El peso del producto recuperado era 334,4 kg - un rendimiento de 93,1% para el paso de recristalizacion. El rendimiento global para la alquilacion reductora era por tanto 70%.
Ejemplo 5 - Preparacion del acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico (Etapa de proceso 3)
El producto del Ejemplo 2 se hidrolizo para dar acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico utilizando un procedimiento similar al expuesto en WO 2005/044260, que era como sigue.
A 0,598 kg de hidroxido de potasio acuoso al 50% (2 equivalentes w.r.t. de ester etflico del acido (5-fluoro-2-metil-3- quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico se anaden 9 L de agua purificada. Se anade a esta solucion 1 kg de ester etflico del acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico (2,656 moles). La mixtura de reaccion se calento a 60°C y se mantuvo hasta que se completo la reaccion de hidrolisis del ester. La mixtura de reaccion es homogenea (la solucion es turbia) al final de la reaccion.
Despues del tratamiento, el producto, acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico se aislo y se encontro que contema impurezas en una cantidad de < 1,5% de area en un cromatograma HPLC. El rendimiento para la Etapa 3 variaba entre aproximadamente 91 y 99,5%.
El rendimiento global para las Etapas 1 a 3 del proceso era 56%, sustancialmente mayor que el obtenido utilizando los procesos previos de la Etapa 2.
Claims (15)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I):en el que R1 es Ci-C6 alquilo comprendiendo el procesoi. hacer reaccionar un
imagen1 compuesto de formula (II):imagen2 en el que R1 es como se define para la formula (I);con 2-quinolina-carboxaldehido en condiciones acidas y a una temperatura de < 10°C;para dar una sal de adicion de acido de un compuesto de formula (III):imagen3 en el que R1 es como se define para la formula (I);ii. cuando la reaccion del paso (i) es sustancialmente completa, tratar la sal de adicion de acido con una base para obtener el alcohol de la formula (III), mientras se mantiene la temperatura a < 10°C; yiii. hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con un agente reductor para dar un compuesto de formula (I). - 2. Un proceso conforme a la revindication 1 en el que R1 es C1-C4 alquilo, por ejemplo etilo.
- 3. Un proceso conforme a la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la reaccion del paso (i) se lleva a cabo en diclorometano; y/o en el que las condiciones acidas en el paso (i) se proporcionan por acido trifluoroacetico (TFA).
- 4. Un proceso conforme a la reivindicacion 3, en el que el TFA esta presente en una cantidad de > 2 moles de acido por mol de compuesto de formula (II).
- 5. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la reaccion del paso (i) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0-5°C.510152025303540455055
- 6. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la ratio molar de 2-quinolina- carboxalde^do a compuesto de formula (II) es aproximadamente 1,1:1.
- 7. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el paso (ii) incluye la eliminacion de impurezas del compuesto de formula (III).
- 8. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que, en el paso (ii), el compuesto de formula (III) se obtiene a partir de su sal de adicion de acido por neutralizacion de la mixtura de reaction con una base; y que comprende ademas opcionalmente la elimination de impurezas por lavado de la mixtura de reaccion con agua o un disolvente acuoso antes y/o despues de neutralizacion de la mixtura de reaccion; o en el que el paso (ii) comprende eliminar el producto sal de acido del paso (i) de la mixtura de reaccion cuando la reaccion del paso (i) es sustancialmente completa; y tratar la sal de acido aislada con una base para dar el alcohol libre de formula general (III).
- 9. Un proceso conforme a la reivindicacion 8, en el que la base es hidroxido de sodio o potasio acuoso.
- 10. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en el paso (iii), la reduccion se lleva a cabo utilizando trietil-silano.
- 11. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye ademas el paso adicional de:(iv) aislamiento y purification del compuesto de formula (I); y que incluye opcionalmente ademas el paso adicional de:(v) conversion del compuesto de formula (I) en acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico, comprendiendo el proceso la hidrolisis del compuesto de formula (I).
- 12. Un proceso conforme a la reivindicacion 11, en el que la hidrolisis es hidrolisis basica.
- 13. Un proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas, antes del paso (i), la preparation de un compuesto de formula (II) por un proceso que comprende:hacer reaccionar 5-fluoro-2-metil-indol con un compuesto de la formula (IV):X-CH2-COOR1 (IV)en la que X es un grupo labil, por ejemplo un grupo halo tal como bromo y R1 es como se define para la formula (I).
- 14. Un proceso conforme a la reivindicacion 13, en el que la reaccion tiene lugar en presencia de carbonato de cesio en acetonitrilo; y/oen el que la cantidad de disolvente es aproximadamente 10 volumenes de disolvente por gramo de 5-fluoro-2- metil-indol; y/oen el que el proceso comprende ademas el aislamiento y la purificacion del compuesto de formula (II) antes del paso (i).
- 15. Un compuesto aislado y purificado de formula (III):
imagen4 en el que R1 es Ci-C6 alquilo o bencilo.
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