ES2558087T3 - Procesos para la preparación de moduladores del receptor S1P1 y formas cristalinas de los mismos - Google Patents

Procesos para la preparación de moduladores del receptor S1P1 y formas cristalinas de los mismos Download PDF

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ES2558087T3 ES11707330.4T ES11707330T ES2558087T3 ES 2558087 T3 ES2558087 T3 ES 2558087T3 ES 11707330 T ES11707330 T ES 11707330T ES 2558087 T3 ES2558087 T3 ES 2558087T3
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Benjamin R. Johnson
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Abstract

Una sal seleccionada entre: Sal de L-lisina del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acético; Sal de sodio del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acético; Hidrato de la sal de sodio del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acético; Hidrato de la sal de etilendiamina (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[ 1,2-a]indol-1-il)acético; Sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acético; Sal de L-arginina del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acético; Sal de cinc del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acético; Sal de calcio del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acético; Sal de N-metilglucamina del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[ 1,2-a]indol-1-il)acético; Sal de potasio del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acético; y Sal de magnesio del ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acético.

Description

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DESCRIPCION
Procesos para la preparacion de moduladores del receptor S1P1 y formas cristalinas de los mismos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a las sales, a los procesos y a los intermedios de procesos utiles en la preparacion del acido (R)-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico de Formula (Ia), a las sales y a las formas cristalinas de los mismos. El compuesto acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi- 3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico ha sido identificado como un modulador del receptor S1P1 que es util en el tratamiento de los trastornos asociados al receptor S1P1, por ejemplo, las enfermedades y los trastornos mediados por linfocitos, el rechazo de trasplantes, las enfermedades y los trastornos autoinmunes, las enfermedades y los trastornos inflamatorios (por ejemplo, las afecciones inflamatorias agudas y cronicas), el cancer y las afecciones caracterizadas por un defecto subyacente en la integridad vascular o que estan asociadas con la angiogenesis tal como la que puede ser patologica (por ejemplo, como puede aparecer en la inflamacion, en el desarrollo tumoral y en la aterosclerosis).
Antecedentes de la invencion
Se ha demostrado que los agonistas del receptor S1P1 poseen al menos actividades inmunosupresoras, antiinflamatorias, y/o hemostaticas, por ejemplo, en virtud de la modulacion del trafico leucocitario, del secuestro linfocitario en los tejidos linfoides secundarios y/o de la mejora de la integridad vascular. Por consiguiente, los agonistas del receptor S1P1 pueden ser utiles como agentes inmunosupresores para, al menos, las enfermedades y los trastornos autoinmunes, las enfermedades y los trastornos inflamatorios (por ejemplo, las afecciones inflamatorias agudas y cronicas), el rechazo de trasplantes, el cancer y/o las afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que estan asociadas a la angiogenesis tal como la que puede ser patologica (por ejemplo, como puede aparecer en la inflamacion, en el desarrollo tumoral y en la aterosclerosis) con menos efectos secundarios tales como el deterioro de las respuestas inmunitarias a la infeccion sistemica.
Los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) 1-5 constituyen una familia de receptores acoplados a proteina G que contienen siete dominios transmembrana. Estos receptores, denominados S1P1 a S1P5 (anteriormente denominados receptor del gen de diferenciacion endotelial (EDG) 1, 5, 3, 6 y 8, respectivamente; Chun et al., Pharmacological Reviews, 54: 265-259, 2002), se activan a traves de la union a la esfingosina-1-fosfato, que se produce por la fosforilacion de la esfingosina catalizada por la esfingosina cinasa. Los receptores S1P1, S1P4 y S1P5 activan la Gi pero no la Gq, mientras que los receptores S1P2 y S1P3 activan tanto la Gi como la Gq. El receptor S1P3, pero no el receptor S1P1, responde a un agonista con un aumento del calcio intracelular.
En vista de la creciente demanda de agonistas de S1P1 util en el tratamiento de los trastornos asociados al receptor S1P1, el compuesto acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetico de Formula (la):
imagen1
ha surgido como un nuevo compuesto importante, vease la solicitud de patente PCT, N° de Serie PCT/US2009/004851. En consecuencia, se necesitan nuevas y eficientes vias que conduzcan al acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, a las sales, a los intermedios y a las formas cristalinas relacionadas con los mismos. Los procesos y los compuestos descritos en el presente documento ayudan a satisfacer estas y otras necesidades.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona, entre otros, las sales, las formas cristalinas y los procesos para la preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico de Formulas (la).
Los procesos e intermedios de la presente invencion son utiles en la preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico. El compuesto acido (R)-2-(9-cloro- 7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico es util en el tratamiento de los
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trastornos asociados al receptor S1P1, tales como, la psoriasis y la esclerosis multiple.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a las sales y a las formas cristalinas del mismo seleccionadas entre el grupo que consiste en:
Sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico;
Sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetico;
Hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
Hidrato de la sal de etilendiamina (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
Sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-
(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
Sal de L-arginina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico;
Sal de cinc del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico;
Sal de calcio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetico;
Sal de W-metilglucamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
Sal de potasio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico; y
Sal de magnesio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de L-arginina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de cinc del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de calcio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de W-metilglucamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi- 3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de potasio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de magnesio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento.
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Un aspecto de la presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas que comprenden una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describen en el presente documento los metodos para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo que comprende administrar al individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento.
Tambien se describen en el presente documento los metodos para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por linfocitos en un individuo que comprende administrar al individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento.
Tambien se describen en el presente documento los metodos para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno autoinmunes en un individuo que comprende administrar al individuo que necesite el mismo una cantidad
terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se
describe en el presente documento.
Tambien se describen en el presente documento los metodos para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno inflamatorios en un individuo que comprende administrar al individuo que necesite el mismo una cantidad
terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se
describe en el presente documento.
Tambien se describen en el presente documento los metodos para el tratamiento de una infeccion o una enfermedad microbianas en un individuo que comprende administrar al individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento.
Tambien se describen en el presente documento los metodos para el tratamiento de una infeccion o una enfermedad virales en un individuo que comprende administrador al individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento.
Tambien se describen en el presente documento los metodos para el tratamiento del cancer en un individuo que comprende administrar al individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento.
Tambien se describen en el presente documento los metodos para el tratamiento de un trastorno en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, en los que dicho trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplantes, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, acne, lesion miocardica por isquemia-reperfusion, nefropatfa hipertensiva, glomeruloesclerosis, gastritis, polimiositis, tiroiditis ,vitfligo, hepatitis y cirrosis biliar.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por linfocitos.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno autoinmunes.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno inflamatoria.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion o una enfermedad microbianas.
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en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion o una enfermedad virales.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado entre el grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplantes, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, acne, lesion miocardica por isquemia-reperfusion, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerosis, gastritis, polimiositis, tiroiditis, vitiligo, hepatitis y cirrosis biliar.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante la terapeutica.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por linfocitos.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno autoinmunes.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno inflamatorios.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de una infeccion o una enfermedad microbianas.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de una infeccion o una enfermedad virales.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento del cancer.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, cada una como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado entre el grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplantes, esclerosis multiple , lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, acne, lesion miocardica por isquemia-reperfusion, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerosis, gastritis, polimiositis, tiroiditis, vitiligo, hepatitis y cirrosis biliar.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a procesos para la preparacion de composiciones que comprenden la mezcla de una sal o una forma cristalina, cada una como se describe en el presente documento y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describen en el presente documento, entre otros, los procesos para la preparacion de una sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico de Formula (la):
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imagen2
que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (Ila) o una sal del mismo:
imagen3
en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci- C4, alcoxi C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro; con un compuesto de:
O
A,
CO0R4
(Ob)
en el que R4 es alquilo C1-C4;
en presencia de un acido de la etapa de formacion de indol y un disolvente de la etapa de formacion de indol para formar un compuesto de Formula (llc):
imagen4
<a^co2r5
(lid)
en la que R5 es alquilo C1-C4;
en presencia de una base de alcoxido C1-C4 de metal alcalino y un disolvente de la etapa de ciclacion para formar un compuesto de Formula (lle) o un tautomero ceto del mismo:
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imagen5
en la que M es un metal alcalino o H;
c) descarboxilar el compuesto de Formula (Ile) o un tautomero ceto del mismo, en presencia de un acido de Bronsted y agua para formar un compuesto de Formula (Ilf):
imagen6
O
r7o^?^co2r6
r7o^
(Ilg)
*
en la que R6 es alquilo C1-C4; y cada R7 es independientemente alquilo C1-C4;
en presencia de una base de la etapa de olefinacion y un disolvente de la etapa de olefinacion para formar un compuesto de Formula (llh):
imagen7
e) reducir el compuesto de Formula (llh) en presencia de:
i) un ligando de fosfina quiral;
ii) un catalizador de Cu;
iii) un reactivo de hidruro;
iv) un disolvente de la etapa de reduccion; y
v) opcionalmente un alquilalcohol C3-C8 estericamente impedido, para formar un compuesto de formula (lli):
imagen8
f) desproteger el compuesto de Formula (lli) en presencia de hidrogeno, un catalizador de paladio y un disolvente
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de la etapa de desproteccion, para formar un compuesto de Formula (Ilj) o una sal del mismo:
co2r6 (Ilj)
' *
g) alquilar el compuesto de Formula (Ilj) o una sal del mismo, con 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2- (trifluorometil)benceno de Formula (Ilk):
imagen9
imagen10
en presencia de una base de la etapa de alquilacion y un disolvente de la etapa de alquilacion para formar un compuesto de Formula (llm) o una sal del mismo:
imagen11
h) clorar el compuesto de Formula (llm) o una sal del mismo, con un agente de cloracion en presencia de un disolvente de la etapa de cloracion para formar un compuesto de Formula (lln):
imagen12
i) hidrolizar el compuesto de Formula (lln) en presencia de una base de la etapa de hidrolisis y de un disolvente de la etapa de hidrolisis para formar el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
y
j) poner en contacto el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico con L-lisina o una sal de la misma, en presencia de un disolvente de la etapa de contacto y H2O para formar la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a uno o mas de los procesos como se han descrito anteriormente en las Etapas de a) hasta j), proporcionados ya sea por separado o juntos, que son utiles en la preparacion de un intermedio para su uso directamente o indirectamente en la preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de Formula (la), las sales y/o las formas cristalinas de los mismos.
Estos y otros aspectos de la invencion desvelada en el presente documento se expondran con mayor detalle a medida que avanza la divulgacion de la patente.
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Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo (PXRD) de una muestra que contiene una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico (Difractometro de Rayos X de Polvo PANalytical X'Pert Plus; de 5,0 a 40,0°20).
La Figura 2 muestra un termograma de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de una muestra que contiene una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico (DSC TA Instruments Q2000; 10 0C/min). La Figura 2 tambien representa un termograma de analisis termogravimetrico (TGA) de una muestra que contiene una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (TGA TA Instruments Q50000 en celda abierta; 10 0C/min).
La Figura 3 muestra un perfil de sorcion de humedad dinamica de una muestra que contiene una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
La Figura 4 muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo (PXRD) de una muestra que contiene una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (Difractometro de Rayos X de Polvo PANalytical X'Pert Plus; 5,0 a 40,0°20).
La Figura 5 muestra un termograma de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de una muestra que contiene una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico (DSC Q2000 tA Instruments; 10 0C/min). La figura 5 tambien representa un termograma de analisis termogravimetrico (TGA) de una muestra que contiene una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (TGA TA Instruments Q50000 en celda abierta; 10 0C/min).
La Figura 6 muestra un perfil de sorcion de humedad dinamica de una muestra que contiene una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico.
La Figura 7 muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo (PXRD) de una muestra que contiene una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-
2.3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (Difractometro de Rayos X de Polvo PANalytical X'Pert Plus; de 5,0 a 40,0° 20).
La Figura 8 muestra un termograma de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de una muestra que contiene una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-
(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (DSC TA Instruments Q2000; 10 0C/min). La Figura 8 tambien representa un termograma de analisis termogravimetrico (TGA) de una muestra que contiene una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-
(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (TGA TA Instruments Q50000 en celda abierta; 10 0C/min).
La Figura 9 muestra un perfil de sorcion de humedad dinamica de una muestra que contiene una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
La Figura 10 muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo (PXRD) de una muestra que contiene una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi 3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (Difractometro de Rayos X de Polvo PANalytical X'Pert Plus; de 5,0 a 40,0° 20).
La Figura 11 muestra un termograma de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de una muestra que contiene una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (DSC TA Instruments Q2000; 10 0C/min). La Figura 11 tambien representa un termograma de analisis termogravimetrico (TGA) de una muestra que contiene una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (TGA TA Instruments Q50000 en celda abierta; 10 0C/min).
La Figura 12 muestra un perfil de sorcion de humedad dinamica de una muestra que contiene una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-
2.3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
La Figura 13 muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo (PXRD) de una muestra que contiene una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (Difractometro de Rayos X de Polvo PANalytical X'Pert Plus; de 5,0 a 40,0° 20).
La Figura 14 muestra un termograma de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de una muestra que contiene una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (DSC TA Instruments Q2000; 10 0C/min). La Figura 14 tambien representa un termograma de analisis termogravimetrico (TGA) de una muestra que contiene una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico (TA
Instruments TGA Q5000 en celda abierta; 10 0C/min).
La Figura 15 muestra el efecto de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico en el Ensayo de Disminucion de Linfocitos
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Perifericos (PLL) despues de una dosis oral de 0,3 mg/kg (metilcelulosa al 0,5 % en agua) en ratones BALB/c.
La Figura 16 muestra el efecto del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico en el Ensayo de Disminucion de Linfocitos Perifericos (PLL) despues de una dosis oral de 1,0 mg/kg (metilcelulosa al 0,5 % en agua) en ratas machos Sprague-Dawley.
La Figura 17 muestra el efecto de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico en el ensayo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) despues de la dosificacion oral diaria de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg y 1,0 mg/kg desde el dia 3 hasta el dia 21.
Descripcion detallada de la invencion Definiciones
Para mayor claridad y coherencia, se utilizaran las siguientes definiciones a lo largo del presente documento de patente.
El termino "agonista" se refiere a un resto que interacciona y activa el receptor, tal como, el receptor S1P1 e inicia una respuesta fisiologica o farmacologica caracteristica de ese receptor. Por ejemplo, cuando los restos activan la respuesta intracelular tras la union al receptor o potencian la union del GTP a las membranas.
El termino "hidrato" como se utiliza en el presente documento se refiere a un compuesto de la invencion o a una sal del mismo, que incluyen ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
La expresion "que necesite el tratamiento" y la expresion "que necesite el mismo", cuando se refieren al tratamiento se utilizan indistintamente para significar un juicio realizado por un asistente (por ejemplo, un medico, el personal de enfermeria, el personal de enfermeria especialista, etc. en el caso de los seres humanos; un veterinario en el caso de los animales, incluyendo los mamiferos no humanos) por el que un individuo o un animal requiere o se beneficiara del tratamiento. Este juicio se realiza basandose en una diversidad de factores que estan en el campo de la pericia de un asistente, pero que incluye el conocimiento de que la persona o el animal esta enfermo o se enfermara, como resultado de una enfermedad, afeccion o trastorno que es tratable mediante los compuestos de la invencion. En consecuencia, los compuestos de la invencion pueden utilizarse de una manera protectora o preventiva; o los compuestos de la invencion pueden utilizarse para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afeccion o trastorno.
El termino "individuo" se refiere a cualquier animal, incluyendo los mamiferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates y mas preferentemente seres humanos.
La expresion "modular o modulacion" se refiere a un aumento o una disminucion de la cantidad, la calidad, la respuesta o el efecto de una actividad, una funcion o una molecula particulares.
La expresion "composicion farmaceutica" se refiere a una composicion que comprende al menos un principio activo; incluyendo pero no limitado a, las sales, las solvatos y los hidratos de los compuestos de la presente invencion; con lo que la composicion es susceptible de investigacion para un resultado eficaz especificado en un mamifero (por ejemplo, sin limitacion, un ser humano). Aquellos expertos en la materia entenderan y apreciaran las tecnicas apropiadas para determinar si un principio activo tiene un resultado eficaz deseado basandose en las necesidades del experto.
El termino "solvato" como se utiliza en el presente documento significa un compuesto de la invencion o una sal del mismo, que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volatiles, atoxicos y/o aceptables para la administracion a los seres humanos en cantidades traza.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clinico o asistente; o en un individuo, que incluye uno o mas de los siguientes:
(1) Prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afeccion o trastorno pero que aun no experimenta o muestra la patologia o la sintomatologia de la enfermedad,
(2) Inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patologia o la sintomatologia de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patologia y/o la sintomatologia) y
(3) Mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patologia o la sintomatologia de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, revertir
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la patologia y/o la sintomatologia).
La expresion "hacer reaccionar" se utiliza en el presente documento como se sabe en la tecnica y generalmente se refiere a reunir los reactivos quimicos de una forma que permita su interaccion a nivel molecular para conseguir una transformacion quimica o fisica de al menos un reactivo quimico.
Grupo quimico, resto o radical
La expresion "alcoxi C1-C4" se refiere a un radical alquilo C1-C4, como se define en el presente documento, unido directamente a un atomo de oxigeno. En algunas realizaciones, el termino alcoxi se refiere a 1 a 3 carbonos; algunas realizaciones a 1 a 3 carbonos; y algunas realizaciones a 1 o 2 carbonos. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, f-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y similares.
El termino "alquilo" se refiere a un radical de carbono lineal o ramificado. En algunas realizaciones, la expresion "alquilo C3-C8" se refiere a un radical alquilo que contiene de 3 a 8 carbonos. En algunas realizaciones, la expresion
"alquilo C1-C6" se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 6 carbonos. En algunas realizaciones, la expresion
"alquilo C1-C5" se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 5 carbonos. En algunas realizaciones, la expresion
"alquilo C1-C4" se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 4 carbonos. Los ejemplos de un alquilo incluyen,
pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, f-butilo, pentilo, isopentilo, f- pentilo, neo-pentilo, 1 -metilbutilo [es decir, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n- hexilo, y similares.
El termino "halogeno" o "halo" se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
La expresion "haloalcoxi C1-C4" se refiere a un haloalquilo C1-C4, como se define en el presente documento, que esta directamente unido a un atomo de oxigeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.
La expresion "haloalquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo C1-C4, definido en el presente documento, en el que el alquilo esta sustituido con un solo halogeno hasta totalmente sustituido y un haloalquilo C1-C4 totalmente sustituido puede estar representado por la formula CnL2n+1 en la que L es un halogeno y "n" es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; cuando esta presente mas de un halogeno entonces pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl, Br y I, preferentemente F, algunas realizaciones tienen de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones tienen de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones tienen de 1 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen de 1 o 2 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometil, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.
El termino "nitro" se refiere al grupo -NO2.
La expresion "alquilalcohol C3-C8 estericamente impedido" se refiere a un alcohol 2° o a un alcohol 3° que contienen de C3 a C8 carbonos. Los ejemplos de un "alquilalcohol C3-C8 estericamente impedido" incluyen, isopropanol, alcohol f-butilico, 2-metilbutan-2-ol, 2,3-dimetilbutan-2-ol, 2,3,3-trimetilbutan-2-ol, 3-metilpentan-3-ol, 3- etilpentan-3-ol y similares.
Sales y formas cristalinas
La presente invencion se refiere, entre otras, a las sales del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de Formula (la) y a las formas cristalinas de las mismas.
La presente invencion se refiere ademas a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
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Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de L-arginina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de cinc del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de calcio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de W-metilglucamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi- 3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de potasio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de magnesio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Sales y formas cristalinas
Las formas cristalinas de las sales y del acido libre del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico pueden identificarse por sus firmas de estado solido unicas con respecto a, por ejemplo, la calorimetria diferencial de barrido (DSC), la difraccion de rayos X de polvo (PXRD) y otros metodos de estado solido. La caracterizacion adicional con respecto al contenido de agua o de disolvente de las formas cristalinas puede medirse por cualquiera de los siguientes metodos, por ejemplo, el analisis termogravimetrico (TGA), la DSC y similares. Para la DSC, se sabe que las temperaturas que se observan para los eventos termicos dependeran de la pureza de la muestra y tambien pueden depender de la tasa de cambio de temperatura, asi como de la tecnica de preparacion de la muestra y del instrumento particular empleado. Por tanto, los valores presentados en el presente documento en relacion a los termogramas de DSC pueden variar en mas o menos aproximadamente 5 0C. Los valores presentados en el presente documento en relacion a los termogramas de DSC tambien pueden variar en mas o menos aproximadamente 20 julios por gramo. Para la PXRD, las intensidades relativas de los picos pueden variar, dependiendo de la tecnica de preparacion de las muestras, del procedimiento de montaje de la muestra y del instrumento particular empleado. Ademas, la variacion de los instrumentos y otros factores a menudo puede afectar a los valores de 20. Por tanto, las asignaciones maximas de los patrones de difraccion pueden variar en mas o menos aproximadamente 0,2°. Para el TGA, las caracteristicas de temperatura presentadas en el presente documento pueden variar en mas o menos aproximadamente 5 0C. Los % de cambio de peso del TGA presentados en el presente documento en un intervalo de temperatura especificado pueden variar en mas o menos aproximadamente el 2 % de cambio de peso debido a, por ejemplo, variaciones en la calidad de la muestra y en el tamano de la muestra. La caracterizacion adicional con respecto a la higroscopicidad de la forma cristalina puede medirse, por ejemplo, mediante sorcion de humedad dinamica (DMS). Las caracteristicas de la DMS presentadas en el presente documento pueden variar en mas o menos aproximadamente el 5 % de humedad relativa. Las caracteristicas de la dMs presentadas en el presente documento tambien pueden variar en mas o menos aproximadamente el 2 % de cambio de peso.
A) Acido (fl)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-
il)acetico. (No reivindicado)
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico. Las propiedades fisicas de la forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico se resumen en la Tabla 1 a continuacion.
Tabla 1
Metodo Analitico
Forma cristalina del acido (fl)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
PXRD
Figura 1: Picos de intensidad relativa de > 20 % a: 7,6, 9,8, 15,1, 15,8, 16,6, 17,1, 18,0, 19,7, 21,1, 21,6, 22,6,23,1,24,1,24,3 y 25,2 en terminos de° 20
TGA
Figura 2: perdida de peso de < 0,2 % hasta aproximadamente 100 0C; y perdida de peso de < 1,4 % hasta aproximadamente 150 °C.
DSC
Figura 2: temperatura de comienzo extrapolada de la endotermia: 179 0C.
DMS
Figura 3: gana menos de aproximadamente el 0,1 % de peso en el intervalo completo de %HR ensayado (del 10 % de HR al 90 % de HR) a 25 0C.
La perdida de peso pequena que se observa en los datos del TGA sugiere que la forma cristalina del acido (R)-2-(9-
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cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico es una forma cristalina anhidra, no solvatada. El termograma de DSC revela ademas una endotermia con un comienzo a aproximadamente 179 °C.
Los datos de la DMS sugieren que la forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico no es higroscopica con una adsorcion de menos de aproximadamente el 0,1 % de ganancia de peso en el intervalo completo de %HR ensayado (del 10 % de HR al 90 % de HR) a 25 0C. La ganancia de peso maximo de aproximadamente el 0,06 % se produjo durante la fase de adsorcion del ciclo de DMS a aproximadamente el 70 % de humedad relativa.
Ciertos picos de difraccion de rayos X de polvo de una forma cristalina representativa del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico se muestran en la Tabla 2 a continuacion.
Tabla 2
Forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; Picos de PXRD con una intensidad relativa del 20 % o superior (°20)
Posicion del pico (°20)
Espaciado-d [A] Intensidad relativa ( %)
7,6
11,67 38,6
9,8
9,02 97,4
15,1
5,87 57,5
15,8
5,62 43,1
16,6
5,34 33,5
17,1
5,20 60,4
18,0
4,94 52,7
19,7
4,52 23,9
21,1
4,22 28,0
21,6
4,11 41,9
22,6
3,93 44,8
23,1
3,85 33,0
24,1
3,70 100,0
24,3
3,67 60,9
25,2
3,54 27,4
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico, en terminos de 20, a aproximadamente 24,1 °.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico, en terminos de 20, a aproximadamente 9,8°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 9,8° y aproximadamente 24,1 °.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 7,6°, aproximadamente 9,8°, aproximadamente 15,1 °, aproximadamente 17,1° y aproximadamente 24,1 °.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 7,6°, aproximadamente 9,8°, aproximadamente 15,1°, aproximadamente 15,8°, aproximadamente 17,1°, aproximadamente 18,0°, aproximadamente 21,6°,
aproximadamente 22,6° y aproximadamente 24,1 °.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 7,6°, aproximadamente 9,8°, aproximadamente 15,1°, aproximadamente 15,8°, aproximadamente 16,6°, aproximadamente 17,1°, aproximadamente 18,0°,
aproximadamente 21,6°, aproximadamente 22,6°, aproximadamente 23,1°, aproximadamente 24,1° y
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aproximadamente 25,2°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 7,6°, aproximadamente 9,8°, aproximadamente 15,1°, aproximadamente 15,8°, aproximadamente 16,6°, aproximadamente 17,1°, aproximadamente 18,0°, aproximadamente 19,7°, aproximadamente 21,1°, aproximadamente 21,6°, aproximadamente 22,6°, aproximadamente 23,1 °, aproximadamente 24,1 °, aproximadamente 24,3° y aproximadamente 25,2°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria
diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 174 0C y aproximadamente 184 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria
diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 177 0C y aproximadamente 181 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria
diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 179 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria
diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,2 % hasta aproximadamente 100 0C.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,2 % hasta aproximadamente 100 0C cuando se explora a 10 0C por minuto.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 9,8° y aproximadamente 24,1 °; y
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 174 0C y aproximadamente 184 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 7,6°, aproximadamente 9,8°, aproximadamente 15,1°, aproximadamente 15,8°, aproximadamente 17,1°, aproximadamente 18,0°, aproximadamente 21,6°, aproximadamente 22,6° y aproximadamente 24,1 °;
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 177 0C y aproximadamente 181 0C; y
3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,2 % hasta aproximadamente 100 0C.
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1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente
7,6°, aproximadamente 9,8°, aproximadamente 15,1°, aproximadamente 15,8°, aproximadamente 16,6°, aproximadamente 17,1°, aproximadamente 18,0°, aproximadamente 19,7°, aproximadamente 21,1°,
aproximadamente 21,6°, aproximadamente 22,6°, aproximadamente 23,1°, aproximadamente 24,1°,
aproximadamente 24,3° y aproximadamente 25,2°;
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 179 0C; y
3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,2 % hasta aproximadamente 100 0C.
B) Sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7- (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico. Las propiedades fisicas de una forma cristalina representativa de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico se resumen en la Tabla 3 a continuacion.
Tabla 3
Metodo Analitico
Forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
PXRD
Figura 4: Picos de intensidad relativa de > 20 % a: 6,9, 11,4, 13,6, 13,7, 19,8, 20,6, 21,7, 22,1 y 22,9 en terminos de° 20.
TGA
Figura 5: perdida de peso de < 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
DSC
Figura 5: una primera temperatura de comienzo extrapolada de la endotermia: 215 0C; una segunda temperatura de comienzo extrapolada: 222 0C.
DMS
Figura 6: gana menos de aproximadamente el 2,2 % de peso a una HR del 90 % mantenida a 25 0C; gana menos de aproximadamente el 0,25 % de peso despues de someterse a un ciclo de adsorcion de sorcion de humedad dinamica a una humedad relativa de aproximadamente el 90 % seguido de un ciclo de desorcion de nuevo a una humedad relativa de aproximadamente el 10 %.
La perdida de peso insignificante que se observa en los datos del TGA sugiere que la forma cristalina de la sal de L- lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico es una forma cristalina hidratada, no solvatada. El termograma de DSC revela ademas una endotermia con una temperatura de comienzo a aproximadamente 215 0C.
Ciertos picos de difraccion de rayos X de polvo para una forma cristalina representativa de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico de la presente invencion se muestran en la Tabla 4 a continuacion.
Tabla 4
Forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; Picos de PXRD con una intensidad relativa del 20 % o superior (°20)
Posicion del pido (°20)
Espaciado-d [A] Intensidad relativa ( %)
6,9
12,90 94,6
11,4
7,76 100,0
13,6
6,52 43,4
13,7
6,47 47,0
19,8
4,48 21,1
20,6
4,32 28,7
21,7
4,09 30,9
22,1
4,03 20,7
22,9
3,89 34,6
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 11,4°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-
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cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 6,9° y 11,4° aproximadamente.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4° y aproximadamente 22,9°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 21,7° y aproximadamente 22,9°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,6°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 19,8°, aproximadamente 21,7° y aproximadamente 22,9°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,6°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 19,8°, aproximadamente 20,6°, aproximadamente 21,7°, aproximadamente 22,1° y aproximadamente 22.9°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 210 0C y aproximadamente 220 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 213 0C y aproximadamente 217 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 215 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 217 0C y aproximadamente 227 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 220 0C y aproximadamente 224 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 222 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo
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extrapolada de entre aproximadamente 213 0C y aproximadamente 217 0C; y una segunda temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 220 0C y aproximadamente 224 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 215 0C y una segunda temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 222 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de adsorcion de humedad dinamica que comprende un aumento de peso de menos de aproximadamente el 2,2 % a una HR del 90 % mantenida a 25 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de adsorcion de humedad dinamica que comprende un aumento de peso de menos de aproximadamente el 0,25 % despues de someterse a un ciclo de sorcion de humedad dinamica de absorcion hasta aproximadamente el 90 % de HR y un ciclo de desorcion de nuevo a aproximadamente el 10 % de HR.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de sorcion de humedad dinamica sustancialmente como se muestra en la Figura 6.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 6,9° y aproximadamente 11,4°; y
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 210 0C y aproximadamente 220 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 6,9° y aproximadamente 11,4°; y/o
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 210 0C y aproximadamente 220 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 21,7° y aproximadamente 22,9°;
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 213 0C y aproximadamente 217 0C; y
3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
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1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 21,7° y aproximadamente 22,9°;
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 213 0C y aproximadamente 217 0C; y/o
3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente
6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,6°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 19,8°,
aproximadamente 20,6°, aproximadamente 21,7°, aproximadamente 22,1 ° y aproximadamente 22,9°;
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una primera temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 213 0C y aproximadamente 217 0C; y una segunda temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 220 °C y aproximadamente 224 0C; y
3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente
6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,6°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 19,8°,
aproximadamente 20,6°, aproximadamente 21,7°, aproximadamente 22,1 ° y aproximadamente 22,9°;
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una primera temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 213 0C y aproximadamente 217 0C; y una segunda temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 220 0C y aproximadamente 224 0C; y/o
3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
C) Hidrato de la sal de sodio del acido (fl)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2- (9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico. Las propiedades fisicas de una forma cristalina representativa del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico se resumen en la Tabla 5 a continuacion.
Tabla 5
Metodo Analitico
Forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
PXRD
Figura 7: Picos de intensidad relativa de > 7 % a: 7,6, 10,1, 12,6, 17,6, 19,5, 22,7, 23,1 en terminos de° 20
TGA
Figura 8: Perdida de peso del 6,6 % hasta aproximadamente 130 0C.
DSC
Figura 8: Temperatura de comienzo extrapolada de endotermia 75 0C; temperatura maxima de endotermia: 90 0C; Flujo de calor asociado 150 J/g.
DMS
Figura 9: gana aproximadamente el 2,5 % de peso a una humedad relativa de aproximadamente el 90 % desde aproximadamente el 30 % de humedad relativa a aproximadamente el 90 % de humedad relativa a 25 0C
La perdida de peso significativa que se observa en los datos del TGA indica que la forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico es un hidrato de canal como se demuestra por la perdida de peso a bajas temperaturas. Este hidrato de canal particular mantiene un peso de aproximadamente el 6,6 % en forma de agua a humedades del 30 %-50 % y 25 0C. El termograma de DSC revela ademas una endotermia de deshidratacion con una temperatura de comienzo a 75 0C cuando se explora a 10 0C por minuto.
Ciertos picos de difraccion de rayos X de polvo de la forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de la presente invencion se muestran en la Tabla 6 a continuacion.
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Tabla 6
Forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; Picos de PXRD con una intensidad relativa del 7 % o superior (°20)
Posicion del pico (°20)
Espaciado-d [A] Intensidad relativa ( %)
7,6
11,68 16,5
10,1
8,78 16,6
12,6
7,03 100,0
17,6
5,03 18,4
19,5
4,55 10,2
22,7
3,92 17,4
23,1
3,85 7,7
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico, en terminos de 20, a aproximadamente 12,6°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico, en terminos de 20, a aproximadamente 17,6°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 12,6° y aproximadamente 17,6°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 12,6°, aproximadamente 17,6° y aproximadamente 22,7°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 7,6°,
aproximadamente 12,6°, aproximadamente 17,6°, aproximadamente 22,7° y aproximadamente 23,1 °.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 7,6°,
aproximadamente 10,1°, aproximadamente 12,6°, aproximadamente 17,6°, aproximadamente 19,5°,
aproximadamente 22,7° y aproximadamente 23,1 °.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 7.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 65 0C y aproximadamente 85 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 70 0C y aproximadamente 80 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 75 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura maxima de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
entre aproximadamente 85 0C y aproximadamente 95 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura maxima de aproximadamente 90 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con un flujo de calor asociado de
aproximadamente 150 julios por gramo.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un
termograma de calorimetria diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la Figura 8.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de sorcion de humedad dinamica que comprende una ganancia de peso de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 3,0 % de peso por encima del agua de hidratacion nominal a una HR de aproximadamente el 85 % a aproximadamente el 92 %.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de sorcion de humedad dinamica que comprende una ganancia de peso de aproximadamente el 2,4 % a aproximadamente el 2,6 % de peso por encima del agua de hidratacion nominal a una HR de aproximadamente el 89 % a aproximadamente el 91 %.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de sorcion de humedad dinamica sustancialmente como se muestra en la Figura 9.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico que comprende una perdida de peso de aproximadamente el 6,6 % hasta aproximadamente 130 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico sustancialmente como se muestra en la Figura 8.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 12,6° y aproximadamente 17,6°; y
2) un perfil de analisis termogravimetrico que comprende una perdida de peso de aproximadamente el 6,6 % hasta aproximadamente 130 °C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 7,6°, aproximadamente 12,6°, aproximadamente 17,6°, aproximadamente 22,7° y aproximadamente 23,1 °; y
2) un perfil de analisis termogravimetrico que comprende una perdida de peso de aproximadamente el 6,6 % hasta aproximadamente 130 °C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 7,6°, aproximadamente 10,1°, aproximadamente 12,6°, aproximadamente 17,6°, aproximadamente 19,5°, aproximadamente 22,7° y aproximadamente 23,1 °; y
2) un perfil de analisis termogravimetrico que comprende una perdida de peso de aproximadamente el 6,6 % hasta aproximadamente 130 °C.
D) Hidrato de la sal de etilendiamina del acido (fl)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- 5 isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico. Las
propiedades fisicas de una forma cristalina representativa del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9- 10 cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico se resumen en la Tabla 7 a continuacion.
Tabla 7
Metodo Analitico
Forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
PXRD
Figura 10: Picos de intensidad relativa de > 14 % a: 7,5, 10,0, 12,4, 16,5, 17,4, 19,1, 20,8, 21,1, 21,4 y 22,4 en terminos de° 20
TGA
Figura 11: perdida de peso de aproximadamente el 2,2 % hasta aproximadamente 120 0C
DSC
Figura 11: una temperatura de comienzo extrapolada de la endotermia a 152 0C
DMS
Figura 12: gana menos de aproximadamente el 3,2 % de peso a una HR del 90 % mantenida a 25 0C; gana menos de aproximadamente el 1,5 % de peso despues de someterse a un ciclo de adsorcion hasta una HR de aproximadamente el 90 % y un ciclo de desorcion de nuevo a una HR de aproximadamente el 10 %.
15 Se observo una perdida de peso en los datos del TGA para la forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico. Los datos del TGA indican un hidrato de canal como se demuestra por la perdida de peso a bajas temperaturas. Este hidrato de canal particular posee un peso de aproximadamente el 2,2 % en forma de agua.
20 El termograma de DSC revela ademas una endotermia con una temperatura de comienzo a 152 0C.
Ciertos picos de difraccion de rayos X de polvo de una forma cristalina representativa del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 - il)acetico de la presente invencion se muestran en la Tabla 8 a continuacion.
25
Tabla 8
Forma cristalina del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; Picos de PXRD con una intensidad relativa del 14 % o superior (°20)
Posicion del pico (°20)
Espaciado-d [A] Intensidad Relativa ( %)
7,5
11,81 14,4
10,0
8,88 79,6
12,4
7,12 100,0
16,5
5,37 35,8
17,4
5,09 49,9
19,1
4,64 15,4
20,8
4,27 16,6
21,1
4,19 16,3
21,4
4,16 14,3
22,4
3,96 25,7
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene 30 un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico, en terminos de 20, a aproximadamente 12,4°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico, en terminos de 20, a aproximadamente 10,0°.
35
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 10,0° y aproximadamente 12,4°.
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65
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 10,0°, aproximadamente 12,4° y aproximadamente 17,4°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 10,0°, aproximadamente 12,4°, aproximadamente 16,5° y aproximadamente 17,4°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 10,0°, aproximadamente 12,4°, aproximadamente 16,5° y aproximadamente 17,4°, aproximadamente 19,1° y aproximadamente 22,4°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 7,5°, aproximadamente 10,0°, aproximadamente 12,4°, aproximadamente 16,5°, aproximadamente 17,4°, aproximadamente 19,1°, aproximadamente 20,8°, aproximadamente 21,1°, aproximadamente 21,4° y aproximadamente 22,4°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 10.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 147 0C y aproximadamente 157 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 150 0C y aproximadamente 154 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 152 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la Figura 11.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico en la que dicho compuesto gana un peso de menos de aproximadamente el 3,2 % despues de someterse a un ciclo de adsorcion de humedad dinamica hasta y mantenida a una HR de aproximadamente el 90 %.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico en la que dicho compuesto gana un peso de menos de aproximadamente el 1,5 % despues de someterse a un ciclo de sorcion de humedad dinamica desde una HR de aproximadamente el 1 % a una HR de aproximadamente el 90 % y de nuevo a una HR de aproximadamente el 10 %.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un perfil de sorcion humedad dinamica sustancialmente como se muestra en la Figura 12.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico que comprende una perdida de peso de aproximadamente el 2,2 % hasta aproximadamente 120 0C.
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Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 R-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico sustancialmente como se muestra en la Figura 11.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 R-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 10,0° y aproximadamente 12,4°; y
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 147 0C y aproximadamente 157 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 R-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 10,0°, aproximadamente 12,4°, aproximadamente 16,5°, aproximadamente 17,4°, aproximadamente 19,1° y aproximadamente 22,4°; y
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 150 0C y aproximadamente 154 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 R-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 10,0°, aproximadamente 12,4°, aproximadamente 16,5°, aproximadamente 17,4°, aproximadamente 19,1°, aproximadamente 20,8°, aproximadamente 21,1°, aproximadamente 21,4° y aproximadamente 22,4°;
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 152 0C; y
3) un perfil de analisis termogravimetrico que comprende una perdida de peso de aproximadamente el 2,2 % hasta aproximadamente 120 °C.
E) Sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 R-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico. Se entiende que TRIS se refiere a 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-
1.3- diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1R-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico. Las propiedades fisicas de una forma cristalina representativa de la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-
1.3- diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1R-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico se resumen en la Tabla 9 a continuacion.
Tabla 9
Metodo analitico
Forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
PXRD
Figura 13: Picos de intensidad relativa de > 15 % a: 7,0, 9,3, 11,5, 13,8, 18,4 y 23,1 en terminos de‘ 20.
TGA
Figura 14: Perdida de peso de < 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
DSC
Figura 14: una temperatura de comienzo extrapolada: 140 0C; temperatura maxima de la endotermia: 142 0C (maximo); flujo de calor asociado 97 J/g.
La perdida de peso insignificante que se observa en los datos del TGA sugiere que la forma cristalina de la sal de 2- amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico es una forma cristalina anhidra, no solvatada. El termograma de DSC revela ademas una endotermia de fusion con una temperatura de comienzo a 140 0C.
Ciertos picos de difraccion de rayos X de polvo para la forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-
1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1R-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico de la presente invencion se muestran en la Tabla 10 a continuacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tabla 10
Forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a Picos con una intensidad relativa del 15 % o superior
del acido (R)-2-(9-cloro-7- ]indol-1-il)acetico (°20)
Posicion del pico (°20)
Espaciado-d [A] Intensidad relativa ( %)
7,0
12,68 15,4
9,3
9,56 19,7
11,5
7,66 100,0
13,8
6,40 67,8
18,4
4,81 54,8
23,1
3,85 30,4
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico, en terminos de 20, a aproximadamente 11,5°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico, en terminos de 20, a aproximadamente 13,8°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 11,5° y aproximadamente 13,8°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 11,5°, aproximadamente 13,8° y aproximadamente 18,4°.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 9,3°, aproximadamente 11,5°, aproximadamente 13,8°, aproximadamente 18,4° y aproximadamente 23,1 °.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 7,0°, aproximadamente 9,3°, aproximadamente 11,5°, aproximadamente 13,8°, aproximadamente 18,4° y aproximadamente 23,1 °.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en Figura 13.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 135 0C y aproximadamente 145 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 138 0C y aproximadamente 142 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 140 0C.
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50
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Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura maxima de entre aproximadamente 140 0C y aproximadamente 144 ‘C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura maxima de aproximadamente142 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con un flujo de calor asociado de aproximadamente 97 julios por gramo.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la Figura 14.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico que tiene un perfil de analisis termogravimetrico sustancialmente como se muestra en la Figura 14.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 11,5° y aproximadamente 13,8°; y
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 135 0C y aproximadamente 145 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 11,5°, aproximadamente 13,8° y aproximadamente 18,4°;
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 138 0C y aproximadamente 142 0C y una temperatura maxima de entre aproximadamente 140 0C y aproximadamente 144 qC; y
3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a una forma cristalina de la sal de 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico que tiene:
1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 7,0°, aproximadamente 9,3°, aproximadamente 11,5°, aproximadamente 13,8°, aproximadamente 18,4° y aproximadamente 23,1 °;
2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de aproximadamente 140 0C y una temperatura maxima de aproximadamente 142 0C; y
3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
F) Sal de sodio del acido (fl)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-
a]indol-1-il)acetico.
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25
30
35
40
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55
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65
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
G) Sal de L-arginina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere la sal de L-arginina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
H) Sal de cinc del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de cinc del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
I) Sal de calcio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de calcio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
J) Sal de N-metilglucamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de N-metilglucamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi- 3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
K) Sal de potasio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de potasio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
L) Sal de magnesio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la sal de magnesio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Indicaciones y metodos de profilaxis y/o tratamiento
La presente solicitud se centra en parte en abordar una necesidad insatisfecha de agentes inmunosupresores tales como pueden ser los disponibles por via oral que tienen eficacia terapeutica para al menos las enfermedades y los trastornos autoinmunes, las enfermedades y los trastornos inflamatorios (por ejemplo, las afecciones inflamatorias agudas y cronicas), el rechazo de trasplantes, el cancer y/o las afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que estan asociadas con la angiogenesis tal como puede ser la patologica (por ejemplo, como puede aparecer en la inflamacion, el desarrollo tumoral y la aterosclerosis) con menos efectos secundarios tales como el deterioro de las respuestas inmunitarias a la infeccion sistemica.
Los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) 1-5 constituyen una familia de receptores acoplados a proteina G con siete dominios transmembrana. Estos receptores, denominados S1P1 a S1P5 (anteriormente denominados receptor del gen de diferenciacion endotelial (EDG) 1,5, 3, 6 y 8, respectivamente; Chun et al., Pharmacological Reviews, 54: 265-259, 2002), se activan a traves de la union a la esfingosina-1-fosfato, que se produce por la fosforilacion de la esfingosina catalizada por la esfingosina cinasa. Los receptores S1P1, S1P4 y S1P5 activan la Gi pero no la Gq, mientras que los receptores S1P2 y S1P3 activan tanto la Gi como la Gq. El receptor S1P3, pero no el receptor S1P1, responde a un agonista con un aumento del calcio intracelular.
Se ha demostrado que los agonistas del receptor S1P que tienen actividad agonista sobre el receptor S1P1 inducen linfopenia (tambien denominada disminucion de linfocitos perifericos (PLL) rapidamente y de forma reversible; Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3351-3355, 2004). Esta se trata mediante la inmunosupresion clinicamente util en virtud del secuestro de linfocitos T y B en los tejidos linfoides secundarios (ganglios linfaticos y placas de Peyer) y, por tanto, apartada de los sitios de inflamacion y los injertos de organos (Rosen et al., Immunol. Rev., 195: 160177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8: 1295-1301, 2007). Se piensa que este secuestro de los linfocitos, por ejemplo en los ganglios linfaticos, es una consecuencia del antagonismo funcional, impulsado por agonistas, del receptor S1P1 sobre los linfocitos T (con lo que se reduce la capacidad de la S1P para movilizar la salida de los linfocitos T de los ganglios linfaticos) y del agonismo persistente del receptor S1P1 sobre el endotelio de los ganglios
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linfaticos (de manera que la funcion de barrera que se opone a la transmigracion de los linfocitos se incrementa) (Matloubian et a/., Nature, 427: 355-360, 2004; Baumruker et a/., Expert Opin. Investig. Drugs, 16: 283-289, 2007) simultaneos. Se ha informado de que el agonismo del receptor S1P1 por si solo es suficiente para conseguir el secuestro de los linfocitos (Sanna et a/., J. Biol. Chem, 279: 13839-13848, 2004) y que esto se produce sin el deterioro de las respuestas inmunitarias a la infeccion sistemica (Brinkmann et al., Transplantation, 72: 764-769, 2001; Brinkmann et al., Transplant Proc., 33: 530-531,2001).
El hecho de que el agonismo de los receptores S1P1 endoteliales tiene un papel mas amplio en la promocion de la integridad vascular, esta apoyado por el trabajo que implica al receptor S1P1 en la integridad capilar de la piel y el pulmon de raton (Sanna y otros, Nat Chem Biol, 2:434 a 441 de 2006). La integridad vascular puede verse comprometida por procesos inflamatorios, por ejemplo, como los que pueden derivar de la sepsis, el traumatismo grave y la cirugia, hasta el punto de conducir a la lesion pulmonar aguda o al sindrome de dificultad respiratoria (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39: 247-256, 2003).
Un agonista del receptor S1P ejemplar que tiene actividad agonista sobre el receptor S1P1 es el FTY720 (fingolimod), un agente inmunosupresor actualmente en ensayo clinico (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16: 505-518, 2007). El FTY720 actua como un profarmaco que es se fosforila in vivo; el derivado fosforilado es un agonista de los receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5 (pero no del receptor S1P2) (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108: 308-319, 2005). Se ha demostrado que el FTY720 induce linfopenia (tambien denominada disminucion de linfocitos perifericos (PLL) rapidamente y de forma reversible; Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3351-3355, 2004). Esta se trata mediante la inmunosupresion clinicamente util en virtud del secuestro de linfocitos T y B en los tejidos linfoides secundarios (ganglios linfaticos y placas de Peyer) y, por tanto, apartada de los sitios de inflamacion y los injertos de organos (Rosen et al., Immunol. Rev., 195: 160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8: 1295-1301,2007).
En los ensayos clinicos, el FTY720 provoco un acontecimiento adverso (es decir, bradicardia asintomatica transitoria) debido a su agonismo del receptor S1P3 (Budde et al., J. Am. Soc. Nephrol., 13: 1073-1083, 2002; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279: 13839-13848, 2004; Ogawa et al., BBRC, 361: 621-628, 2007).
Se ha informado que el FTY720 tiene eficacia terapeutica en al menos: un modelo de rata para la miocarditis autoinmune y un modelo de raton para la miocarditis viral aguda (Kiyabayashi et al., J. Pharmacol. Cardiovasc., 35: 410-416, 2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37: 1713-1718, 2001); modelos de raton para la enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo la colitis (Mizushima et al., Inflamm. Bowel Dis., 10: 182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16: 699-703, 2006; Fujii et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291: G267-G274, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178: 2458-2468, 2007); un modelo de rata para la glomerulonefritis mesangioproliferativa progresiva (Martini et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 292: F1761-F1770, 2007); un modelo de raton para el asma, que se sugiere que se produce principalmente a traves del receptor S1P1 basandose en el trabajo que utiliza el agonista del receptor S1P1 SEW2871 (Idzko et al., J. Clin. Invest., 116: 2935-2944, 2006); un modelo de raton para la inflamacion de las vias respiratorias y la induccion de la hiperreactividad bronquial (Sawicka et al., J. Immunol., 171: 6206-6214, 2003); un modelo de raton para la dermatitis atopica (Kohno et al., Biol. Pharm. Bull., 27: 1392-1396, 2004); un modelo de raton para la lesion por isquemia-reperfusion (Kaudel et al., Transplant Proc., 39: 499-502, 2007); un modelo de raton para el lupus eritematoso sistemico (LES) (Okazaki et al., J. Rheumatol., 29: 707-716, 2002; Herzinger et al., Am. J. Clin. Dermatol., 8: 329-336, 2007); modelos de rata para la artritis reumatoide (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22: 323-331,2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49: 404-410, 2000); un modelo de rata para la uveitis autoinmune (Kurose et al., Exp. Eye Res., 70: 7-15, 2000); modelos de raton para la diabetes de tipo I (Fu et al., Transplantation, 73: 1425-1430, 2002; Maki et al., Transplantation, 74: 1684-1686, 2002; Yang et al., Clinical Immunology, 107: 30-35, 2003; Maki et al., Transplantation, 79: 1051-1055, 2005); modelos de raton para la aterosclerosis (Nofer et al., Circulation, 115: 501 - 508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27: 607-613, 2007); un modelo de rata para la reaccion inflamatoria cerebral despues de un traumatismo craneoencefalico (TCE) (Zhang et al., J. Cell Mol. Med., 11: 307314, 2007); y modelos de raton para la arteriopatia coronaria del injerto y la enfermedad de injerto contra hospedador (EICH) (Hwang et al., Circulation, 100: 1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110: 3480-3488, 2007). Los resultados in vitro sugieren que el FTY720 puede tener eficacia terapeutica para las enfermedades inflamatorias relacionadas con el p-amiloide incluyendo la enfermedad de Alzheimer (Kaneider et al., FASEB J., 18: 309-311, 2004). Se ha informado que el KRP-203, un agonista del receptor S1P que tiene actividad agonista sobre el receptor S1P1, tiene eficacia terapeutica en un modelo de rata para la miocarditis autoinmune (Ogawa et al., BBRC, 361:621628, 2007). Utilizando el agonista del receptor S1P1 SEW2871, se ha demostrado que el agonismo de los receptores S1P1 endoteliales evita las interacciones monocitos proinflamatorios/celulas endoteliales en el endotelio vascular diabetico de tipo I (Whetzel et al., Circ. Res., 99: 731-739, 2006) y protege a la vasculatura contra las interacciones monocitos/celulas endoteliales mediadas por TNF-a (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 976-981,2005).
Ademas, se ha informado que el FTY720 tiene eficacia terapeutica en la encefalomielitis autoinmune experimental (EEA) en ratas y ratones, un modelo para la esclerosis multiple humana (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277: 21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305: 70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153: 108-121, 2004; Rausch et al., J. Magn. Reson. Imaging, 20: 16-24, 2004; Kataoka et al., Cellular & Molecular
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Immunology, 2: 439-448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacology & Therapeutics, 115: 84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investing. Drugs, 16: 283-289, 2007; Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74: 307-316, 2007). Ademas, se ha descubierto que el FTY720 tiene eficacia terapeutica para la esclerosis multiple en ensayos clinicos. En los ensayos clinicos de Fase II para la esclerosis multiple recidivante-remitente, se ha descubierto que el FTY720 reduce el numero de lesiones detectadas mediante resonancia magnetica (RM) y la actividad de la enfermedad clinica en los pacientes que padecen esclerosis multiple (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 355: 1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16: 505-518, 2007; Zhang et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7: 845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutic, 115: 84-105, 2007). El FTY720 se encuentra actualmente en estudios de Fase III de la esclerosis multiple remitente-recidivante (Brinkmann, Pharmacology & Therapeutic, 115: 84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16: 283-289, 2007; Dev et al., Pharmacology & Therapeutic, 117: 77-93, 2008).
Recientemente, se ha informado que el FTY720 tiene actividad antiviral. Se han presentado datos especificos en el modelo de raton del virus de la coriomeningitis linfocitica (VCML), en el que los ratones se infectaron ya sea con la cepa de LCMV Armstrong o con la del clon 13 (Premenko-Lanier et al., Nature, 454, 894, 2008).
Se ha informado que el FTY720 altera la migracion de las celulas dendriticas infectadas con Francisella tularensis al ganglio linfatico mediastinico, reduciendo de este modo la colonizacion bacteriana de la misma. La Francisella tularensis se asocia a la tularemia, a la infeccion ulceroglandular, a la infeccion respiratoria y a una enfermedad tifoidea (E. Bar-Haim et al., PLoS Pathogens, 4 (11): e1000211, doi: 10.1371/journal.ppat.1000211,2008).
Tambien se ha informado recientemente que una dosis alta a corto plazo de FTY720 redujo rapidamente los infiltrados oculares en la uveorretinitis autoinmune experimental. Cuando se administra en las primeras etapas de la inflamacion ocular, el FTY720 impidio rapidamente el dano en la retina. Se informo que no solo evita la infiltracion de los organos diana, sino que tambien reduce la infiltracion existente (Raveney et al., Arch. Ophthalmol. 126 (10), 1390, 2008).
Se ha informado que el tratamiento con FTY720 alivia la osteoporosis inducida por ovariectomia en ratones mediante la reduccion del numero de osteoclastos maduros unidos a la superficie del hueso. Los datos proporcionaron pruebas de que la S1P controla el comportamiento migratorio de los precursores osteoclasticos, regulando dinamicamente la homeostasis mineral osea (Ishii et al., Nature, 458 (7237), 524-528, 2009).
El agonismo del receptor S1P1 se ha implicado en la potenciacion de la supervivencia de las celulas progenitoras oligodendrociticas. La supervivencia de las celulas progenitoras oligodendrociticas es un componente necesario del proceso de remielinizacion. Se considera que la remielinizacion de las lesiones por esclerosis multiple promueve la recuperacion de las recaidas clinicas. (Miron et al., Ann. Neurol., 63: 61-71 de 2008; Coelho et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 323: 626-635 de 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117: 77-93, 2008). Tambien se ha demostrado que el receptor S1P1 juega un papel en la mitogenesis de las celulas progenitoras oligodendrociticas inducida por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Jung et al., Glia, 55: 1656-1667, 2007).
Tambien se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 media la migracion de las celulas madre neurales hacia las areas lesionadas del sistema nervioso central (SNC), incluso en un modelo de rata de lesion de la medula espinal (Kimura et al., Stem Cells, 25: 115-124, 2007).
Se ha implicado el agonismo del receptor S1P1 en la inhibicion de la proliferacion de queratinocitos (Sauer et al., J. Biol. Chem, 279: 38471-38479, 2004), lo que es coherente con los informes de que la S1P inhibe la proliferacion de los queratinocitos (Kim et al., Cell. Signal., 16: 89-95, 2004). La hiperproliferacion de los queratinocitos en la entrada al foliculo piloso, que despues puede bloquearse y una inflamacion asociada son factores patogenicos importantes del acne (Koreck et al., Dermatology, 206: 96-105, 2003; Webster, Cutis, 76: 4-7, 2005).
Se ha informado que el FTY720 tiene eficacia terapeutica en la inhibicion de la angiogenesis patologica, como la que puede producirse en el desarrollo tumoral. Se piensa que la inhibicion de la angiogenesis mediante el FTY720 involucra el agonismo del receptor S1P1 (Oo et al., J. Biol. Chem., 282: 9082-9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biochem., 101: 259-270, 2007). Se ha informado que el FTY720 tiene eficacia terapeutica para la inhibicion del crecimiento tumoral primario y metastasico en un modelo de raton de melanoma (LaMontagne et al., Cancer Res., 66: 221-231, 2006). Se ha informado que el FTY720 tiene eficacia terapeutica en un modelo de raton para el carcinoma hepatocelular metastasico (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11: 8458-8466, 2005).
Se ha informado que la administracion oral de FTY720 a ratones bloqueo potentemente la permeabilidad vascular inducida por el VEGF, un proceso importante asociado con la angiogenesis, la inflamacion y los procesos patologicos tales como las sepsis, la hipoxia y el crecimiento de tumores solidos (T Sanchez et al., J. Biol. Chem., 278 (47), 47281-47290, 2003).
La ciclosporina A y el FK506 (inhibidores de la calcineurina) son farmacos utilizados para prevenir el rechazo a los organos trasplantados. A pesar de que son eficaces en retrasar o suprimir el rechazo al trasplante, se sabe que los inmunosupresores clasicos tales como la ciclosporina A y el FK506 causan varios efectos secundarios indeseables
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incluyendo la nefrotoxicidad, la neurotoxicidad, la toxicidad de las celulas p y el malestar gastrointestinal. Existe una necesidad no satisfecha en el trasplante de organos de un inmunosupresor sin estos efectos secundarios que sea eficaz en forma de monoterapia o en combinacion con un inmunosupresor clasico para inhibir la migracion, por ejemplo, de las celulas T reactivas a aloantigenos hacia el tejido injertado, prolongando de este modo la supervivencia del injerto.
Se ha demostrado que el FTY720 tiene eficacia terapeutica en el rechazo de trasplantes, tanto en forma de monoterapia como en combinacion sinergica con un inmunosupresor clasico, incluyendo la ciclosporina A, el FK506 y el RAD (un inhibidor del mTOR). Se ha demostrado que, a diferencia de los inmunosupresores clasicos ciclosporina A, FK506 y RAD, el FTY720 tiene eficacia para prolongar la supervivencia del injerto sin inducir la inmunosupresion general y esta diferencia en la accion del farmaco se cree que es relevante para el sinergismo que se observa para la combinacion (Brinkmann et al., Transplant Proc., 33: 530-531, 2001; Brinkmann et at., Transplantation, 72: 764-769, 2001).
Se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 tiene eficacia terapeutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en ratones y en modelos de aloinjertos de piel de rata (Lima et al., Transplant Proc., 36: 1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 16: 3679-3683, 2006). Se ha informado que el FTY720 tiene eficacia terapeutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en un modelo de aloinjerto cardiaco de rata (Suzuki et al., Transpl. Immunol., 4: 252-255, 1996). Se ha informado que el FTY720 actua sinergicamente con la ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto de piel de rata (Yanagawa et al., J. Immunol., 160: 5493-5499, 1998), actua sinergicamente con la ciclosporina A y el FK506 para prolongar la supervivencia del injerto cardiaco de rata y actua sinergicamente con la ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto renal canino y la supervivencia del aloinjerto renal de mono (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 3: 11-19 2006). Se ha informado que el KRP- 203, un agonista del receptor S1P, tiene eficacia terapeutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en un modelo de aloinjerto de piel de rata y tanto en forma de monoterapia como en combinacion sinergica con ciclosporina A en un modelo de aloinjerto cardiaco de rata (Shimizu et al., Circulation, 111: 222-229, 2005). Tambien se ha informado que el KRP-203 tiene eficacia terapeutica en combinacion con micofenolato de mofetilo (MMF; un profarmaco para el que el metabolito activo es el acido micofenolico, un inhibidor de la biosintesis de purinas) para prolongar la supervivencia del aloinjerto tanto en un modelo de aloinjerto renal de rata como en un modelo de aloinjerto cardiaco de rata (Suzuki et al., J. Heart Lung Transplant, 25: 302-209, 2006; Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25: 825-833, 2006). Se ha informado que un agonista del receptor S1P1, el AUY954, en combinacion con una dosis subterapeuticas de RAD001 (Certican/Everolimus, un inhibidor del mTOR) puede prolongar la supervivencia del aloinjerto cardiaco de rata (Pan et al., Chemistry & Biology, 13: 1227-1234, 2006). En un modelo de aloinjerto de intestino delgado de rata, se ha informado que el FTY720 actua sinergicamente con la ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto de intestino delgado (Sakagawa et al., Transpl. Immunol., 13: 161-168, 2004). Se ha informado que el FTY720 tiene eficacia terapeutica en un modelo de injerto de islotes de raton (Fu et al., Transplantation, 73: 1425-1430, 2002; Liu et al., Microsurgery, 27: 300-304; 2007) y en un estudio utilizando celulas de islotes humanos para evidenciar la falta de efectos perjudiciales sobre la funcion de los islotes humanos (Truong et al., American Journal of Transplantation., 7: 2031-2038, 2007).
Se ha informado que el FTY720 reduce el comportamiento nociceptivo en el modelo de lesion del nervio liberado para el dolor neuropatico que no depende de la sintesis de prostaglandinas (O. Costu et al., Journal of Cellular and Molecular Medicine 12 (3), 995-1004, 2008).
Se ha informado que el FTY720 altera el inicio de la hipersensibilidad de contacto murina (CHS). La transferencia adoptiva de las celulas de los ganglios linfaticos inmunizadas de ratones tratados con FTY720 durante la fase de sensibilizacion era practicamente incapaz de inducir la respuesta CHS en los receptores (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatology (128 (12), 2833-2841,2008).
Se ha informado que la administracion oral profilactica de FTY720 (1 mg/kg, tres veces a la semana), impidio completamente el desarrollo de la miastenia gravis autoinmune experimental (MGAE) en ratones C57BL/6 (T. Kohono et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28 (4), 736-739, 2005).
En una realizacion, la presente invencion abarca compuestos que son agonistas del receptor S1P1 que tienen selectividad por el receptor S1P3. Se ha implicado al receptor S1P3, y no al receptor S1P1, directamente en la bradicardia (Sanna et al., J. Biol. Chem., 279: 13839-13848, 2004). Un agonista del receptor S1P1 selectivo para al menos el receptor S1P3 tiene ventajas sobre las terapias actuales en virtud de una ventana terapeutica mejorada, permitiendo una mejor tolerabilidad con mayor dosificacion y mejorando de este modo la eficacia como terapia. La presente invencion abarca compuestos que son agonistas del receptor S1P1 y que no presentan ninguna o sustancialmente ninguna actividad para la bradicardia.
En una realizacion, los compuestos de la presente invencion pueden utilizarse en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca cronica, la insuficiencia cardiaca congestiva, la arritmia o la taquiarritmia, la angina inestable, el infarto agudo de miocardio o las complicaciones de la cirugia cardiaca o para mejorar la eficiencia energetica del corazon o el gasto cardiaco.
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Los agonistas del receptor S1P1 son utiles para tratar o prevenir las afecciones en las que la supresion del sistema inmunitario o el agonismo del receptor S1P1 son adecuados, tales como las enfermedades y los trastornos mediados por linfocitos, el rechazo de trasplantes, las enfermedades y los trastornos autoinmunes, las enfermedades y los trastornos inflamatorias y las afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que se relacionan con la angiogenesis tal como la que puede ser patologica.
En una realizacion, la presente invencion abarca compuestos que son agonistas del receptor S1P1 que tienen buenas propiedades fisicas y actividades biologicas globales y que tienen una eficacia que es sustancialmente al menos la de los compuestos anteriores con actividad en el receptor S1P1.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la psoriasis en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la artritis reumatoide en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento del rechazo de trasplantes en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la esclerosis multiple en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento del lupus eritematoso sistemico en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la colitis ulcerativa en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la diabetes de tipo I en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento del acne en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la lesion miocardica por isquemia- reperfusion en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la nefropatia hipertensiva en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la glomeruloesclerosis en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la gastritis en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una
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sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la polimiositis en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la tiroiditis en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento del vitiligo en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la hepatitis en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En la presente invencion tambien se describen metodos para el tratamiento de la cirrosis biliar en un individuo que comprende la administracion a dicho individuo que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, tal como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del rechazo de trasplantes.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la esclerosis multiple.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del lupus eritematoso sistemico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la colitis ulcerosa.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo I.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del acne.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la lesion por isquemia-reperfusion miocardica.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la nefropatia hipertensiva.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la glomeruloesclerosis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la gastritis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la polimiositis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la tiroiditis.
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Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del vitiligo.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hepatitis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una sal o una forma cristalina, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la cirrosis biliar.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante la terapeutica.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la psoriasis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento del rechazo de trasplantes.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la esclerosis multiple.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento del lupus eritematoso sistemico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la colitis ulcerosa.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la diabetes de tipo I.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento del acne.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la lesion miocardica por isquemia-reperfusion.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la nefropatia hipertensiva.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la glomeruloesclerosis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la gastritis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la polimiositis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la tiroiditis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento del vitiligo.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la hepatitis.
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Un aspecto de la presente invencion se refiere a una sal, una forma cristalina o una composicion farmaceutica, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo para el tratamiento de la cirrosis biliar.
Composiciones farmaceuticas
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos como se describen en el presente documento y uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables. Las realizaciones se refieren a las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Las realizaciones de la presente invencion incluyen un metodo de produccion de una composicion farmaceutica que comprende la mezcla de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de compuestos desveladas en el presente documento y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier metodo adecuado, normalmente mezclando uniformemente el compuesto o compuestos activos con liquidos o excipientes solidos finamente divididos o ambos, en las proporciones requeridas y despues, si es necesario, conformando la mezcla resultante en una forma deseada.
Los excipientes convencionales, tales como los agentes aglutinantes, las cargas, los agentes humectantes aceptables, los lubricantes de comprimidos y los disgregantes pueden utilizarse en comprimidos y capsulas para la administracion oral. Las preparaciones liquidas para la administracion oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que puede reconstituirse con agua u otro vehiculo liquido adecuado antes de su uso. Los aditivos adicionales tales como los agentes de suspension o emulsionantes, los vehiculos no acuosos (incluyendo los aceites comestibles), los conservantes y los aromatizantes y colorantes pueden anadirse a las preparaciones liquidas. Las formas de dosificacion parenteral pueden prepararse disolviendo el compuesto de la invencion en un vehiculo liquido adecuado y esterilizando por filtracion la solucion antes de llenar y sellar un vial o una ampolla adecuados. Estos son solo unos pocos ejemplos de los muchos metodos apropiados bien conocidos en la tecnica de preparacion de formas de dosificacion.
Un compuesto de la presente invencion pueden formularse en composiciones farmaceuticas utilizando tecnicas bien conocidas por aquellos expertos en la materia. Los vehiculos farmaceuticamente aceptables adecuados, aparte de aquellos mencionados en el presente documento, son conocidos en la tecnica; por ejemplo, vease Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20s Edicion, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.).
Si bien es posible que, para su uso en la profilaxis o el tratamiento, un compuesto de la invencion pueda, en un uso alternativo, administrarse como un producto quimico en bruto o puro, sin embargo es preferible presentar el compuesto o principio activo como una formulacion o composicion farmaceutica que comprenda ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
La invencion, por tanto, proporciona ademas formulaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion o una sal, un solvato, un hidrato o un derivado farmaceuticamente aceptables del mismo junto con uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables del mismo y/o ingredientes profilacticos. El vehiculo o los vehiculos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no demasiado perjudiciales para el receptor de los mismos. Los procedimientos tipicos para la fabricacion y la identificacion de los hidratos y los solvatos adecuados, aparte de aquellos mencionados en el presente documento, son bien conocidos por aquellos expertos en la materia; veanse, por ejemplo, las paginas 202-209 de K. J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids", en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999.
Las formulaciones farmaceuticas incluyen aquellas adecuadas para la administracion oral, rectal, nasal, topica (incluyendo la bucal y la sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo la intramuscular, la subcutanea y la intravenosa) o en una forma adecuada para la administracion por inhalacion, insuflacion o mediante un parche transdermico. Los parches transdermicos dosifican un farmaco a una velocidad controlada mediante la presentacion del farmaco para la absorcion de una manera eficiente con un minimo de degradacion del farmaco. Normalmente, los parches transdermicos comprenden una capa de refuerzo impermeable, un adhesivo sensible a la presion simple y una capa protectora extraible con una lamina protectora. Un experto en la materia entendera y apreciara las tecnicas apropiadas para la fabricacion de un parche transdermico eficaz deseado basado en las necesidades del experto.
Los compuestos de la invencion, junto con un adyuvante, un vehiculo o un diluyente convencionales, pueden por tanto ponerse en forma de formulaciones farmaceuticas y dosis unitarias de las mismas y en dicha forma pueden emplearse como solidos, tales como comprimidos o capsulas rellenas, o liquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o capsulas rellenas con los mismos, todos para su uso oral, en forma de supositorios para administracion rectal; o en forma de soluciones inyectables esteriles para su uso parenteral
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(incluyendo el subcutaneo). Dichas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y dichas formas de dosificacion unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo acorde con el intervalo de dosificacion diaria pretendido que se emplea.
Para la administracion oral, la composicion farmaceutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una capsula, una suspension o un liquido. La composicion farmaceutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificacion que contiene una cantidad particular del principio activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificacion son las capsulas, los comprimidos, los polvos, los granulos o una suspension, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidon de maiz o almidon de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arabiga, almidon de maiz o gelatinas; con disgregantes tales como almidon de maiz, almidon de patata o carboximetilcelulosa de sodio; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El principio activo tambien puede administrarse por inyeccion como una composicion en la que, por ejemplo, pueden utilizarse solucion salina, dextrosa o agua como un vehiculo farmaceuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos de la presente invencion o un solvato, un hidrato o un derivado fisiologicamente funcional de los mismos pueden utilizarse como principios activos en composiciones farmaceuticas, especificamente como moduladores del receptor S1P1. La expresion "principio activo" se define en el contexto de una "composicion farmaceutica" y se refiere a un componente de una composicion farmaceutica que proporciona el efecto farmacologico primario, en oposicion a un "ingrediente inactivo" que generalmente se reconoceria por no proporcionar ningun beneficio farmaceutico.
La dosis, cuando se utilizan los compuestos de la presente invencion, puede variar dentro de amplios limites y como es habitual y es sabido por el medico, ha de adaptarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se trata, del estado del paciente, del compuesto empleado o de si se trata una patologia aguda o cronica o se realiza una profilaxis o de si se administran otros compuestos activos ademas de los compuestos de la presente invencion. Las dosis representativas de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,000 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Las dosis multiples pueden administrarse durante el dia, especialmente cuando se considera que se necesitan cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y segun se considere apropiado por el medico o el asistente del paciente, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosis descritas en el presente documento.
La cantidad de principio activo o de una sal o un derivado activos del mismo, necesaria para su uso en el tratamiento variara no solo con la sal particular seleccionada sino tambien con la via de administracion, la naturaleza de la afeccion que se trata y la edad y el estado del paciente y finalmente quedara a discrecion del medico o clinico. En general, un experto en la materia entiende como extrapolar in vivo los datos obtenidos en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparacion con otro, tal como un mamifero, preferentemente un ser humano, sin embargo, mas a menudo, estas extrapolaciones no se basan simplemente en los pesos, sino que mas bien incorporan una diversidad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado medico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la via de administracion, las consideraciones farmacologicas tales como la actividad, la eficacia, los perfiles farmacocineticos y toxicologicos del compuesto particular empleado, de si se utiliza un sistema de liberacion del farmaco, de si se trata una patologia aguda o cronica o se realiza una profilaxis o de si se administran otros compuestos activos ademas de los compuestos de la presente invencion y como parte de una combinacion de farmacos. La pauta de dosificacion para tratar una patologia con los compuestos y/o composiciones de la presente invencion se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores como se han citado anteriormente. Por tanto, la pauta de dosificacion real empleada puede variar ampliamente y, por tanto, puede desviarse de una pauta de dosificacion preferida y un experto en la materia reconocera que pueden ensayarse la dosificacion y la pauta de dosificacion fuera de estos intervalos tipicos y, en su caso, pueden utilizarse en los metodos de la presente invencion.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis unica o como dosis divididas administradas a intervalos, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o mas subdosis por dia. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en un numero de administraciones separadas espaciadas libremente. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes segun se considere apropiado, en varias, por ejemplo 2, 3 o 4 administraciones parciales. De ser apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificacion orales y parenterales. Sera obvio para aquellos expertos en la materia que las siguientes formas de dosificacion pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de la invencion o una sal, un solvato o un
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hidrato farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la invencion.
Para preparar composiciones farmaceuticas a partir de los compuestos de la presente invencion, se realiza la seleccion de un vehiculo farmaceuticamente aceptable adecuado que puede ser solido, liquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma solida incluyen los polvos, los comprimidos, las pildoras, las capsulas, los sobres, los supositorios y los granulos dispersables. Un vehiculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulacion.
En los polvos, el vehiculo es un solido finamente dividido que esta en mezcla con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehiculo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta a la forma y el tamano deseados. Los polvos y los comprimidos pueden contener cantidades porcentuales variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o un comprimido puede contener del 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento de compuesto activo; sin embargo, un experto sabria cuando son necesarias cantidades ajenas a este intervalo. Los vehiculos adecuados para los polvos y los comprimidos son el carbonato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el azucar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidon, la gelatina, la goma tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusion, la manteca de cacao y similares. El termino "preparacion" se refiere a incluir la formulacion del compuesto activo con un material de encapsulacion como vehiculo proporcionando una capsula en la que el componente activo, con o sin vehiculos, esta rodeado por un vehiculo, que esta de este modo en asociacion con el. De manera similar, se incluyen los sobres y las pastillas para chupar. Los comprimidos, los polvos, las capsulas, las pildoras, los sobres y las pastillas para chupar pueden utilizarse como formas solidas adecuadas para la administracion oral.
Para preparar supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusion, tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos o la manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogeneamente en la misma, como mediante agitacion. La mezcla homogenea fundida despues se vierte en moldes de tamano conveniente, se deja enfriar y, de ese modo, solidificar.
Las formulaciones adecuadas para la administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen ademas del principio activo, vehiculos tales como los conocidos en la tecnica como apropiados.
Las preparaciones en forma liquida incluyen las soluciones, las suspensiones y las emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones liquidas de inyeccion parenteral pueden formularse como soluciones en solucion de polietilenglicol acuoso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleosas inyectables esteriles, pueden formularse de acuerdo con la tecnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente atoxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y los disolventes aceptables que pueden emplearse estan el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, los aceites no volatiles esteriles se emplean convencionalmente como un disolvente o un medio de suspension. Para este proposito puede emplearse cualquier aceite no volatil suave incluyendo los mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como el acido oleico encuentran utilidad en la preparacion de inyectables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden, por tanto, formularse para la administracion parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion, por ejemplo inyeccion en bolo o infusion continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas precargadas, infusion de pequeno volumen o en envases de dosis multiples dosis con un conservante anadido. Las composiciones farmaceuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehiculos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aseptico del solido esteril o mediante la liofilizacion a partir de una solucion, para su constitucion con un vehiculo adecuado, por ejemplo, agua esteril apirogena, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas adecuadas para su uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y anadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes, segun se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para su uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspension bien conocidos.
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Tambien se incluyen las preparaciones en forma solida que pueden convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida para la administracion oral. Dichas formas lfquidas incluyen las soluciones, las suspensiones y las emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para la administracion topica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden formularse como pomadas, cremas o lociones o como un parche transdermico.
Las pomadas y las cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adicion de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general tambien contendran uno o mas agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la administracion topica en la boca incluyen las pastillas para chupar que comprenden el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; las pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como la gelatina y la glicerina o la sacarosa y la goma arabiga; y los enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehfculo lfquido adecuado.
Las soluciones o las suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis individuales o multiples. En el caso anterior, de un cuentagotas o pipeta, esto puede conseguirse mediante la administracion al paciente de un volumen predeterminado apropiado de la solucion o la suspension. En el caso de un pulverizador, esto puede conseguirse por ejemplo por medio de una bomba pulverizadora atomizadora dosificadora.
La administracion al tracto respiratorio tambien puede conseguirse por medio de una formulacion en aerosol en la que se proporciona el principio activo en un envase presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la presente invencion o las composiciones farmaceuticas que los comprenden se administran en forma de aerosoles, por ejemplo en forma de aerosoles nasales o por inhalacion, esto puede realizarse, por ejemplo, utilizando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalacion, un inhalador dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas farmaceuticas para la administracion de los compuestos de la presente invencion en forma de un aerosol pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por el experto en la materia. Para su preparacion, por ejemplo, las soluciones o las dispersiones de los compuestos de la presente invencion en agua, agua/mezclas de alcoholes o soluciones salinas adecuadas pueden emplearse utilizando aditivos habituales, por ejemplo el alcohol bencflico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorcion para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, de ser apropiado, propulsores habituales que incluyen, por ejemplo, el dioxido de carbono, los CFC, tales como el diclorodifluorometano, el triclorofluorometano o el diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol tambien puede contener convenientemente un tensioactivo tal como la lecitina. La dosis del farmaco puede controlarse mediante la provision de una valvula dosificadora.
En las formulaciones para la administracion al tracto respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto tendra generalmente un tamano de partfcula pequeno por ejemplo del orden de 10 micrometros o menos. Un tamano de partfcula de este tipo puede obtenerse por medios conocidos en la tecnica, por ejemplo por micronizacion. Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar una liberacion sostenida del principio activo.
Como alternativa, los principios activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como la lactosa, el almidon, los derivados de almidon tales como la hidroxipropilmetilcelulosa y la polivinilpirrolidona (PVP). Oportunamente, el vehfculo en polvo formara un gel en la cavidad nasal. La composicion en polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo en capsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases blfster desde los que el polvo puede administrarse por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmaceuticas estan preferentemente en formas de dosificacion unitaria. En dicha forma, la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, conteniendo el envase cantidades separadas de preparacion, tales como comprimidos, capsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Tambien, la forma de dosificacion unitaria puede ser una capsula, comprimido, sobre o pastilla para chupar en sf o puede ser el numero apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
Los comprimidos o las capsulas para la administracion oral y los lfquidos para la administracion intravenosa son las composiciones preferidas.
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que incluyen cada combinacion de uno o mas de las sales o las formas cristalinas seleccionas entre el siguiente grupo:
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Sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico;
Sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetico;
Hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
Hidrato de la sal de etilendiamina (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
Sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-
(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
Sal de L-arginina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico;
Sal de cinc del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico;
Sal de calcio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetico;
Sal de N-metilglucamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
Sal de potasio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico; y
Sal de magnesio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas que comprenden la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas que comprenden una forma cristalina de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas que comprenden una forma cristalina de (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico acido y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Las sales de adicion de acidos pueden obtenerse como los productos directos de la sintesis del compuesto. En la alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contiene el acido apropiado y la sal aislada por evaporacion del disolvente o separando de otro modo la sal y el disolvente. Los compuestos de la presente invencion pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular convencionales de peso utilizando metodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de la presente invencion pueden convertirse en "profarmacos". El termino "profarmacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos quimicos especificos conocidos en la tecnica y cuando se administran en un individuo estos grupos experimentan una biotransformacion para proporcionar el precursor. Los profarmacos de este modo pueden verse como compuestos de la invencion que contiene uno o mas grupos protectores especializadas atoxicos utilizados en una forma transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, se utiliza el enfoque de "profarmaco" para facilitar la absorcion oral. Un analisis detallado se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Asociacion Farmaceutica Estadounidense y Pergamon Press, 1987.
Las realizaciones de la presente invencion incluyen un metodo de produccion de una composicion farmaceutica para "terapia de combinacion" que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de compuestos desveladas en el presente documento, junto con al menos un agente farmaceutico conocido como se describe en el presente documento y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Se observa que cuando los moduladores del receptor S1P1 se utilizan como principios activos en una composicion farmaceutica, estos no tienen por objeto su uso solamente en seres humanos, sino tambien en otros mamiferos no humanos. De hecho, los ultimos avances en el area de asistencia sanitaria animal indican que se considere el uso de agentes activos, tales como los moduladores del receptor S1P1, para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociados a la S1P en animales de compania (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en animales de granja (por ejemplo, vacas, pollos, peces, etc.). A aquellos expertos en la materia se les atribuye facilmente la comprension de la utilidad de dichos compuestos en dichos entornos.
Hidratos y solvatos
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Se entiende que cuando se utiliza la frase "sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables" o la frase "sal, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptables" cuando se refieren a los compuestos descritos en el presente documento, abarcan los solvatos y/o los hidratos farmaceuticamente aceptables de los compuestos, las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos, asi como los solvatos y/o los hidratos farmaceuticamente aceptables de las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos. Tambien se entiende que cuando se utiliza la frase "solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables" o la frase "solvato o hidrato farmaceuticamente aceptables" cuando se refieren a las sales descritas en el presente documento, abarcan los solvatos y/o los hidratos farmaceuticamente aceptables de dichas sales.
Sera evidente para aquellos expertos en la materia que las formas de dosificacion descritas en el presente documento pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables de los mismos. Por otra parte, diversos hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento y sus sales encontraran utilidad como intermedios en la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Los procedimientos tipicos para la fabricacion y la identificacion de hidratos y solvatos adecuados, aparte de los mencionados en el presente documento, son bien conocidos para aquellos expertos en la tecnica; veanse, por ejemplo, las paginas 202-209 de K. J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids”, en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. En consecuencia, un aspecto de la presente invencion se refiere a metodos de administracion de hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento y/o sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden aislarse y caracterizarse mediante metodos conocidos en la tecnica, tales como, el analisis termogravimetrico (TGA), el TGA-espectroscopia de masas, el TGA-espectroscopia de infrarrojos, la difraccion de rayos X de polvo (XRPD), la valoracion de Karl Fisher, la difraccion de rayos X de alta resolucion y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rapidos y eficientes para la identificacion de solvatos e hidratos de forma rutinaria. Los ejemplos de empresas que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
Una realizacion de la presente invencion incluye el hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi- 3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a composiciones que comprenden el hidrato de la sal de etilendiamina (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Composiciones que contienen sales y formas cristalinas
Un aspecto de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden una sal o una forma cristalina, como se describen en el presente documento.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden la sal de socio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden el hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden el hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 - il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden la sal de 2-amino-2- hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden la sal de L-arginina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden la sal de cinc del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden la sal de calcio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden la sal de W-metilglucamina
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del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden la sal de potasio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden la sal de magnesio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a las composiciones que comprenden una forma del acido (R)-2- (9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico, la forma cristalina como se describe en el presente documento.
Un aspecto de la presente invencion proporciona las composiciones farmaceuticas que comprenden una sal o una forma cristalina, como se describen en el presente documento y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -
il)acetico y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden una forma cristalina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-
(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, como se describe en el presente documento y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas las composiciones que comprenden una sal o una forma cristalina, como se describen en el presente documento, en las que la sal o la forma cristalina comprende aproximadamente el 5 %, el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el
75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 %, el 99 % en peso o mas de la composicion.
La presente invencion proporciona ademas las composiciones que comprenden la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, en la que la sal comprende aproximadamente el 5 %, el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %,
el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 %, el 99 % en peso o mas de la
composicion.
La presente invencion proporciona ademas las composiciones que comprenden una forma cristalina del acido (R)-2- (9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, en la que la forma cristalina comprende aproximadamente el 5 %, el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 %, el 99 % en peso o mas de la composicion.
En algunas realizaciones, las composiciones comprenden una sal o una forma cristalina, tal como se describen en el presente documento, en las que la sal o la forma cristalina comprende aproximadamente el 50 % en peso o mas de dicha composicion.
En algunas realizaciones, las composiciones comprenden una sal o una forma cristalina, tal como se describen en el presente documento, en las que la sal o la forma cristalina comprende aproximadamente el 50 % en peso o mas de dicha composicion.
En algunas realizaciones, las composiciones comprenden una sal o una forma cristalina, tal como se describen en el presente documento, en las que la sal o la forma cristalina comprende aproximadamente el 75 % en peso o mas de dicha composicion.
En algunas realizaciones, las composiciones comprenden una sal o una forma cristalina, tal como se describen en el presente documento, en las que la sal o la forma cristalina comprende aproximadamente el 85 % en peso o mas de dicha composicion.
En algunas realizaciones, las composiciones comprenden una sal o una forma cristalina, tal como se describen en el presente documento, en las que la sal o la forma cristalina comprende aproximadamente el 95 % en peso o mas de dicha composicion.
En algunas realizaciones, las composiciones comprenden una sal o una forma cristalina, tal como se describen en el presente documento, en las que la sal o la forma cristalina comprende aproximadamente el 97 % en peso o mas de dicha composicion.
Procesos de la presente invencion
La presente invencion se refiere ademas, entre otros, a los procesos y los intermedios para la preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, las sales y las
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formas cristalinas del mismo.
Los procesos descritos en el presente documento pueden controlarse de acuerdo con cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Por ejemplo, la formacion de producto puede controlarse por medios espectroscopicos, tales como la espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), la espectroscopia de infrarrojos, la espectrofotometria (por ejemplo, UV-visible) o la espectrometria de masas o mediante la cromatografia tal como la cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC) o la cromatografia en capa fina.
En algunas realizaciones, la preparacion de compuestos puede implicar la proteccion y desproteccion de diversos grupos quimicos. La necesidad de proteccion y desproteccion y la seleccion de los grupos protectores apropiados pueden determinarse facilmente por un experto en la materia. La quimica de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene y Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, 1999.
Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden realizarse en disolventes adecuados que pueden seleccionarse facilmente por un experto en la tecnica de la sintesis organica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o los productos a las temperaturas a las que se realizan las reacciones, por ejemplo, las temperaturas que pueden ir desde la temperatura de congelacion del disolvente a la temperatura de ebullicion del disolvente. Una reaccion dada puede realizarse en un disolvente o en una mezcla de mas de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reaccion particular, pueden seleccionarse los disolventes adecuados para una etapa de reaccion particular. En algunas realizaciones, las reacciones pueden realizarse en ausencia de disolvente, tal como cuando al menos uno de los reactivos es un liquido o un gas.
Los disolventes adecuados pueden incluir disolventes halogenados tales como tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2- cloropropano, hexafluorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno, o-diclorobenceno, clorobenceno, fluorobenceno, fluorotriclorometano, clorotrifluorometano, bromotrifluorometano, tetrafluoruro de carbono, diclorofluorometano, clorodifluorometano, trifluorometano, 1,2-diclorotetrafluoretano y hexafluoroetano.
Los disolventes de eter adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, eter dietilico, eter dimetilico de etilenglicol, eter dietilico de etilenglicol, eter dimetilico de dietilenglicol, eter dietilico de dietilenglicol, eter dimetilico de trietilenglicol, anisol, eter diisopropilico o eter metilico de t-butilo.
Los disolventes proticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitacion, agua, metanol, etanol, 2- nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2- butanol, alcohol i-butilico, alcohol t-butilico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2- o 3-pentanol, alcohol neo-pentilico, alcohol t-pentilico, eter monometilico de dietilenglicol, eter monoetilico de dietilenglicol, ciclohexanol, alcohol bencilico, fenol o glicerol.
Los disolventes aproticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitacion, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-
imidazolidinona, N-metilpirrolidinona, formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno o hexametilfosforamida.
Los disolventes hidrocarbonados adecuados incluyen benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, y metillciclohexano, heptano, etilbenceno, o-, m- o p-xileno, octano, indano, nonano o naftaleno.
El dioxido de carbono supercritico tambien puede utilizarse como disolvente.
Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden realizarse a las temperaturas apropiadas que pueden determinarse facilmente por un experto en la materia. Las temperaturas de reaccion dependeran, por ejemplo, de los puntos de fusion y ebullicion de los reactivos y del disolvente, si esta presente; de la termodinamica de la reaccion (por ejemplo, las reacciones vigorosamente exotermicas pueden necesitar realizarse a temperaturas reducidas); y de la cinetica de la reaccion (por ejemplo, una barrera de alta energia de activacion puede necesitar temperaturas elevadas).
Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden realizarse al aire o en una atmosfera inerte. Normalmente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son sustancialmente reactivos con el aire pueden realizarse utilizando tecnicas de sintesis sensibles al aire que son bien conocidas por un experto en la materia.
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Los acidos de ejemplo pueden ser acidos inorganicos u organicos. Los acidos inorganicos incluyen el acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido fosforico y acido nitrico. Los acidos organicos incluyen el acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido butanoico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido propiolico, acido butirico, acido 2-butinoico, acido vinilacetico, acido pentanoico, acido hexanoico , acido heptanoico, acido octanoico, acido nonanoico y acido decanoico.
Las bases de ejemplo incluyen el hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no se limitan a, los hidroxido, alcoxidos, amidas de metales, hidruros de metales, dialquilamidas de metales y arilaminas, en las que; los alcoxidos incluyen las sales de litio, sodio y potasio de los oxidos de metilo, etilo y f-butilo; las amidas de metales incluyen la amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros de metales incluyen el hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas de metales incluyen las sales de sodio y potasio de las amidas sustituidas con metilo, etilo, n-propilo, isopropanol, n-butilo, f-butilo, trimetilsililo y ciclohexilo.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimetricos (por ejemplo, que tienen uno o mas estereocentros). Todos los estereoisomeros, tales como los enantiomeros y los diastereomeros, se incluyen a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invencion que contienen atomos de carbono sustituidos asimetricamente pueden aislarse en formas opticamente activas o racemicas. Los metodos acerca de como preparar formas opticamente activas a partir de materiales de partida opticamente activos son conocidos en la tecnica, tal como mediante resolucion de mezclas racemicas o mediante sintesis estereoselectiva.
Los procesos descritos en el presente documento pueden ser estereoselectivos de manera que cualquier reaccion dada a partir de uno o mas reactivos quirales enriquecidas en un estereoisomero forma un producto que tambien esta enriquecido en un estereoisomero. La reaccion puede realizarse de manera que el producto de la reaccion conserve sustancialmente uno o mas centros quirales presentes en los materiales de partida. La reaccion tambien puede realizarse de manera que el producto de la reaccion contenga un centro quiral que este sustancialmente invertido con respecto a un centro quiral correspondiente presente en los materiales de partida.
La resolucion de las mezclas racemicas de los compuestos puede realizarse mediante cualquiera de los numerosos metodos conocidos en la tecnica. Un metodo de ejemplo incluye la recristalizacion fraccionada (por ejemplo, la resolucion de sales diastereoisomeras) utilizando un "acido de resolucion quiral", que es un acido organico opticamente activo formador de sales. Los agentes de resolucion adecuados para los metodos de recristalizacion fraccionada son, por ejemplo, los acidos opticamente activos, tales como las formas D y L del acido tartarico, del acido diacetiltartarico, del acido dibenzoiltartarico, del acido mandelico, del acido malico, del acido lactico o los diversos acidos alcanforsulfonicos opticamente activos tales como el acido p-canforsulfonico. Otros agentes de resolucion adecuados para los metodos de cristalizacion fraccionada incluyen las formas estereoisomericamente puras de la p-metilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R y o las formas diastereomericamente puras), del 2- fenilglicinol, de la norefedrina, de la efedrina, de la W-metilefedrina, de la ciclohexiletilamina, del 1,2- diaminociclohexano y similares.
La resolucion de mezclas racemicas tambien puede realizarse mediante la elucion en una columna rellena con un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo, la dinitrobenzoilfenilglicina). La composicion del disolvente de elucion adecuado puede ser determinada por un experto en la materia.
Al realizar la preparacion de los compuestos de acuerdo con los procesos descritos en el presente documento, pueden utilizarse las operaciones normales de aislamiento y purificacion tales como la concentracion, la filtracion, la extraccion, la extraccion en fase solida, la recristalizacion, el enriquecimiento enantiomerico a traves de la recristalizacion, la cromatografia y similares, para aislar los productos deseados.
Los procesos de ejemplo y determinados intermedios de la presente invencion se muestran en los Esquemas I a X a continuacion, en los que cada sustituyente de los compuestos representados se define en el presente documento.
La etapa de formacion de indol representativa y los intermedios de Formulas (Ila), o una sal de la misma, (Ilb) y (IIc), o una sal de las mismas, de la presente invencion se proporcionan a continuacion en el Esquema I, en el que cada sustituyente representado en las Formulas tiene el mismo significado como se define en el presente documento.
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La etapa de ciclacion representativa y los intermedios de Formulas (IIc), o una sal del mismo, (Ild), y (Ile), o un tautomero ceto del mismo, de la presente invencion se proporcionan a continuacion en el Esquema II, en el que 5 cada sustituyente representado en la Formulas tiene el mismo significado como se define en el presente documento.
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La etapa de descarboxilacion representativa y los intermedios de Formulas (IIe), o un tautomero ceto del mismo y 10 (IIf), o una sal del mismo, de la presente invencion se proporcionan a continuacion en el Esquema III, en el que
cada sustituyente representado en las Formulas tiene el mismo significado como se define en el presente documento.
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15
La etapa de olefinacion representativa y los intermedios de Formulas (IIf), o una sal del mismo, (IIg), y (IIh), o una sal del mismo, de la presente invencion se proporcionan a continuacion en el Esquema IV, en el que cada sustituyente representado en las Formulas tiene el mismo significado como se define en el presente documento.
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La etapa de reduccion representativa y los intermedios de Formulas (Ilh), o una sal del mismo, y (Ili), o una sal del mismo, de la presente invencion se proporcionan a continuacion en el Esquema V, en el que cada sustituyente 5 representado en las Formulas tiene el mismo significado como se define en el presente documento.
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La etapa de desproteccion representativa y los intermedios de Formulas (Ili), o una sal del mismo, y (llj), o una sal 10 del mismo, de la presente invencion se proporcionan a continuacion en el Esquema Vl, en el que cada sustituyente representado en las Formulas tiene el mismo significado como se define en el presente documento.
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15 La etapa de alquilacion representativa y los intermedios de Formulas (llj), o una sal del mismo, (llk), y (llm), o una sal del mismo, se proporcionan a continuacion en el Esquema Vll, en el que cada sustituyente representado en las Formulas tiene el mismo significado como se define en el presente documento.
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La etapa de cloracion representativa y los intermedios de Formulas (Ilm), o una sal del mismo, y (Iln), o una sal del mismo, se proporciona a continuacion en el Esquema VIII, en el que cada sustituyente representado en las 5 Formulas tiene el mismo significado como se define en el presente documento.
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La etapa de hidrolisis representativa y los intermedios de Formulas (IIn), o una sal del mismo, y (Ia) se proporcionan 10 a continuacion en el Esquema IX, en el que cada sustituyente representado en las Formulas tiene el mismo significado como se define en el presente documento.
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5
La etapa representativa de formacion de la sal del compuesto de Formula (la) en una sal de L-lisina del compuesto de Formula (la) se proporciona a continuacion en el Esquema X.
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Un aspecto de la presente invencion incluye todas las combinaciones de una o mas etapas de los procesos y uno o mas intermedios relacionados con las mismas utilizados en la preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- 10 (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, y las sales, y las formas cristalinas del mismo,
siendo dichos procesos como se ejemplifican por los Esquemas I, II, Ill, IV, V, VI, VII, VIII, IX y X (citados anteriormente) y los compuestos de Formulas (Ia), (IIa), (IIb), (IIe), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIm) y (IIn).
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los intermedios, a los compuestos de Formulas (Ia), (IIa), (IIb), (IIc), 15 (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIm) y (IIn), como se ejemplifican en los Esquemas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX
y X (citados anteriormente), utiles en la preparacion del Compuesto de Formula (Ia) y sus sales, y las formas
cristalinas de los mismos, por ejemplo, una sal de L-lisina del Compuesto de Formula (Ia).
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los intermedios como se ejemplifican en los Esquemas I, II, III, IV,
20 V, VI, VII, VIII, IX y X (citados anteriormente), que implican los compuestos de Formulas (Ia), (IIa), (IIb), (IIc), (IId),
(IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIm) y (IIn), en los que:
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R5 es alquilo C1-C4;
R6 es alquilo C1-C4;
cada R7 es independientemente alquilo C1-C4; y M es un metal alcalino o H.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3, OCH3, OCH(CH3)2 y CF3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, OCH(CH3)2 y CF3.
En algunas realizaciones, R1 es H.
En algunas realizaciones, R2 es OCH(CH3)2.
En algunas realizaciones, R3 es CF3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R4 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R4 es CH3.
En algunas realizaciones, R4 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R4 es CH2CH2CH3.
En algunas realizaciones, R5 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R5 es CH3.
En algunas realizaciones, R5 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R5 es CH2CH2CH3.
En algunas realizaciones, M es litio, sodio o potasio.
En algunas realizaciones, M es sodio.
En algunas realizaciones, M es potasio.
En algunas realizaciones, M es H.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es f-butilo.
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En algunas realizaciones, R7 es CH3.
En algunas realizaciones, R7 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R7 es CH2CH2CH3.
Se aprecia que ciertas caracteristicas de la invencion, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse en combinacion en una sola realizacion. A la inversa, diversas caracteristicas de la invencion, que, por brevedad, se describen en el contexto de una unica realizacion, tambien pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinacion adecuada. Todas las subcombinaciones de los grupos quimicos representados por las variables (por ejemplo,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y
M) contenidas en las formulas quimicas genericas descritas en el presente documento, por ejemplo, (Ila), (Ilb), (IIc), (lld), (IIe), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIm), (IIIb), (IIIc), (IIId) y (IIIe), se incluyen especificamente en la presente invencion como si todas y cada una de las combinaciones se enumerasen individual y explicitamente, en la medida en que dichas combinaciones abarquen compuestos que den lugar a compuestos estables (es decir, compuestos que pueden ser aislados y caracterizados). Adicionalmente, todas las subcombinaciones de las realizaciones que se refieren a etapas de los procesos como se describen en el presente documento se incluyen especificamente en la presente invencion como si cada etapa del proceso y cada combinacion se enumerasen individual y explicitamente. Ademas, todas las subcombinaciones de los grupos quimicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables, asi como todas las subcombinaciones de los usos y las indicaciones medicas descritos en el presente documento, tambien se incluyen especificamente en la presente invencion como si todas y cada una de las subcombinaciones de los grupos quimicos y todas y cada una de las subcombinaciones de los usos y las indicaciones medicas se enumerasen individual y explicitamente en el presente documento. Ademas, todas las subcombinaciones de las sales, los solvatos, los hidratos y las formas cristalinas especificamente ejemplificados en el presente documento, asi como todas las subcombinaciones de los usos de los mismos y de las indicaciones medicas relacionadas con los mismos descritos en el presente documento, tambien se incluyen especificamente en la presente invencion como si todas y cada una de las subcombinaciones de las sales, los solvatos, los hidratos y las formas cristalinas especificamente ejemplificados en el presente documento y todas y cada una de las subcombinaciones de los usos de los mismos y de las indicaciones medicas relacionadas con los mismos se enumerasen individual y explicitamente en el presente documento.
Los compuestos de la invencion tambien pueden incluir las formas tautomericas, tales como los tautomeros ceto- enol y similares. Las formas tautomericas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estericamente en una forma mediante una sustitucion apropiada. Se entiende que las diversas formas tautomericas estan dentro del alcance de los compuestos de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion tambien pueden incluir todos los isotopos de los atomos que aparecen en los intermedios y/o en los compuestos finales. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros de masa. Por ejemplo, los isotopos de hidrogeno incluyen el deuterio y el tritio.
Se entiende que la presente invencion incluye cada diastereoisomero, cada enantiomero y las mezclas de los mismos de cada compuesto y cada formula generica desvelados en el presente documento como si se desvelara cada uno individualmente con la designacion estereoquimica especifica para cada carbono quiral. La separacion de los isomeros individuales (tales como, mediante HPLC quiral, recristalizacion de las mezclas diastereoisomericas y similares) o la sintesis selectiva (tal como, mediante sintesis selectiva de enantiomeros y similares) de los isomeros individuales se consigue mediante la aplicacion de diversos metodos que son bien conocido por los profesionales en la materia.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, las formas cristalinas y las sales del mismo, en el que la "etapa de desproteccion" y la "etapa de alquilacion", como se describen en el presente documento, son opcionales. Se aprecia que cuando el compuesto de Formula (IIi) es:
en el que R6 es alquilo entonces la "etapa de "etapa de alquilacion"
imagen23
desproteccion", vease el Esquema VI y como se describe en el presente posterior, vease el Esquema VII y como se describe en el presente
documento,
documento,
y la son
opcionales ya que el grupo benciloxi deseado (es decir, el grupo 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi) esta presente y en este sentido no son necesarias las etapas de desproteccion y de alquilacion. Por tanto, un aspecto de la presente invencion se refiere a la preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, las formas cristalinas y las sales del mismo, que comprende las 5 siguientes etapas: una etapa de formacion de indol (Esquema I), una etapa de ciclacion (Esquema II), una etapa descarboxilacion (Esquema III), una etapa de olefinacion (Esquema IV), una etapa de reduccion (Esquema V), una etapa de cloracion (Esquema VIII), una etapa de hidrolisis (Esquema IX) y una etapa de formacion de la sal (Esquema X), en la que los detalles de cada etapa son como se describen en el presente documento. En algunas realizaciones, R6 es etilo.
10
I. Etapa de formacion de indol
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de un compuesto de Formula (IIc):
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que comprenden la etapa de:
20
hacer reaccionar un compuesto de Formula (IIa) o una sal del mismo:
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en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1- C4, alcoxi C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro; con un compuesto de:
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en el que R4 es alquilo C1-C4;
en presencia de un acido de la etapa de formacion de indol y un disolvente de la etapa de formacion de indol 30 para formar el compuesto de Formula (IIc).
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
35 En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
40 En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (IIa) es (4-(benciloxi)fenil)-hidrazina:
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o una sal de HCl de la misma.
En algunas realizaciones, R4 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R4 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilb) es 2-oxopropanoato de etilo (es decir, tambien denominado piruvato de etilo):
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En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H; y R4 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, el acido de la etapa de formacion de indol comprende un acido Bronsted.
En algunas realizaciones, el acido de la etapa de formacion de indol comprende acido acetico, acido trifluoroacetico, p-TsOH, H3PO4, H2SO4, acido metanosulfonico, acido formico o HCl.
En algunas realizaciones, el acido de la etapa de formacion de indol comprende p-TsOH, H3PO4, H2SO4 o acido metanosulfonico.
En algunas realizaciones, el acido de la etapa de formacion de indol comprende H2SO4.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de formacion de indol comprende un disolvente de alquilalcohol C1-C4.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de formacion de indol comprende metanol o etanol.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de formacion de indol comprende etanol.
En algunas realizaciones, la reaccion comprende ademas la etapa de anadir una solucion del compuesto de Formula (Ilb) en el disolvente de la etapa de formacion de indol a una suspension del compuesto de Formula (lla) en el acido de la etapa de formacion de indol y el disolvente de la etapa de formacion de indol para formar una mezcla de reaccion.
En algunas realizaciones, la suspension del compuesto de Formula (lla) en el acido de la etapa de formacion de indol y el disolvente de la etapa de formacion de indol esta a una temperatura de aproximadamente -15 0C a aproximadamente 25 0C.
En algunas realizaciones, la suspension del compuesto de Formula (lla) en el acido de la etapa de formacion de indol y el disolvente de la etapa de formacion de indol esta a una temperatura de aproximadamente -10 0C a aproximadamente 10 0C.
En algunas realizaciones, la suspension del compuesto de Formula (lla) en el acido de la etapa de formacion de indol y el disolvente de la etapa de formacion de indol esta a una temperatura de aproximadamente 0 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion esta a una temperatura de aproximadamente 30 0C a
aproximadamente 60 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion esta a una temperatura de aproximadamente 40 0C a
aproximadamente 50 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion esta a una temperatura de aproximadamente 45 0C.
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indol y el disolvente de la etapa de formacion de indol esta a una temperatura de aproximadamente 0 0C; y la mezcla de reaccion esta a una temperatura de aproximadamente 45 0C.
En algunas realizaciones, la reaccion comprende ademas la etapa de enfriar la mezcla de reaccion a una temperatura de aproximadamente 10 0C a aproximadamente 25 0C.
En algunas realizaciones, la reaccion comprende ademas la etapa de aislar el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
En algunas realizaciones, el aislamiento comprende la filtracion.
II. Etapa de ciclacion
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de un compuesto de Formula (Ile) o un tautomero ceto del mismo:
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en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro; R5 es alquilo C1-C4 y M es un metal alcalino o H; que comprenden la etapa de:
ciclar un compuesto de Formula (llc):
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en la que
R4 es alquilo C1-C4;
con un compuesto de Formula (IId):
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en presencia de una base de alcoxido C1-C4 de metal alcalino y un disolvente de la etapa de ciclacion para formar el compuesto de Formula (Ile) o un tautomero ceto del mismo.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
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En algunas realizaciones, R4 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R5 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3. En algunas realizaciones, R5 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, M es litio, sodio o potasio.
En algunas realizaciones, M es potasio.
En algunas realizaciones, M es H.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ile) es:
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (llc) es:
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (lld) es acrilato de etilo:
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En algunas realizaciones, la base de alcoxido C1-C4 de metal alcalino comprende isopropoxido de litio, f-butoxido de litio, isopropoxido de sodio, f-butoxido de sodio, isopropoxido de potasio o f-butoxido de potasio.
En algunas realizaciones, la base de alcoxido C1-C4 de metal alcalino comprende f-butoxido de litio, f-butoxido de sodio o f-butoxido de potasio.
En algunas realizaciones, la base de alcoxido C1-C4 de metal alcalino comprende f-butoxido de potasio.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de ciclacion comprende un disolvente aprotico.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de ciclacion comprende tetrahidrofurano, eter dietilico, eter ferc- butilico de metilo (MTBE) o dioxano.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de ciclacion comprende tetrahidrofurano o eter ferc-butilico de metilo (MTBE).
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de ciclacion comprende tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende argon o nitrogeno.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende nitrogeno.
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anadir una mezcla que comprende la base de alcoxido C1-C4 de metal alcalino y el disolvente de la etapa de ciclacion a una mezcla que comprende el compuesto de Formula (IIc) y el disolvente de la etapa de ciclacion para formar una primera mezcla de la etapa de ciclacion.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion comprende ademas la etapa de:
anadir del compuesto de Formula (Ild) a la primera mezcla de la etapa de ciclacion para formar una segunda mezcla de la etapa de ciclacion.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de la etapa de ciclacion esta a una temperatura de aproximadamente 10 0C a aproximadamente 40 0C.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de la etapa de ciclacion esta a una temperatura de aproximadamente 15 0C a aproximadamente 35 0C.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de la etapa de ciclacion esta a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 30 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion comprende ademas calentar la segunda mezcla de la etapa de ciclacion a una temperatura de aproximadamente 50 0C a aproximadamente 75 0C despues de la adicion de dicho compuesto de Formula (Ild) a dicha primera mezcla de la etapa de ciclacion.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion comprende ademas calentar dicha segunda mezcla de la etapa de ciclacion a una temperatura de aproximadamente 55 0C a aproximadamente 70 0C despues de la adicion de dicho compuesto de Formula (IId) a dicha primera mezcla de la etapa de ciclacion.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion comprende ademas calentar dicha segunda mezcla de la etapa de ciclacion a una temperatura de aproximadamente 60 0C a aproximadamente 65 0C despues de la adicion de dicho compuesto de Formula (IId) a dicha primera mezcla de la etapa de ciclacion.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion comprende ademas la etapa de enfriar la segunda mezcla de la etapa de ciclacion a una temperatura de aproximadamente 0 0C a aproximadamente 30 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion comprende ademas la etapa de enfriar la segunda mezcla de la etapa de ciclacion a una temperatura de aproximadamente 10 0C a aproximadamente 30 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion comprende ademas la etapa de enfriar la segunda mezcla de la etapa de ciclacion a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 30 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion comprende ademas la etapa de precipitar el compuesto de Formula (IIe).
En algunas realizaciones, la etapa de ciclacion comprende ademas la etapa de aislar el compuesto de Formula (IIe). En algunas realizaciones, el aislamiento comprende la filtracion.
III. Etapa de descarboxilacion
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de un compuesto de Formula (IIf):
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en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro; que comprenden la etapa de:
descarboxilar el compuesto de Formula (IIe) o un tautomero ceto del mismo,
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en la que M es un metal alcalino o H;
en presencia de un acido de Bronsted y agua para formar el compuesto de Formula (Ilf).
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R4 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R4 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R5 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R5 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, M es litio, sodio o potasio.
En algunas realizaciones, M es potasio.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (lle) es:
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilf) es:
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En algunas realizaciones, el acido de Bronsted comprende acido acetico, acido trifluoroacetico, p-TsOH, H3PO4, H2SO4, acido metanosulfonico o acido formico.
En algunas realizaciones, el acido de Bronsted comprende acido acetico o acido trifluoroacetico.
En algunas realizaciones, el acido de Bronsted comprende acido acetico.
En algunas realizaciones, la relacion de volumen entre el acido Bronsted y el agua es de aproximadamente 1,0:1,0 a aproximadamente 10,0:1,0.
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En algunas realizaciones, la relacion de volumen entre el acido de Bronsted y el agua es de aproximadamente 1,5:1,0 a aproximadamente 5,0:1,0.
En algunas realizaciones, la relacion de volumen entre el acido de Bronsted y el agua es de aproximadamente 2,0:1,0.
En algunas realizaciones, la etapa de descarboxilacion comprende ademas una etapa de anadir el compuesto de Formula (Ilf) a una mezcla que comprende el acido de Bronsted y la mezcla de la etapa de descarboxilacion formadora de agua.
En algunas realizaciones, la etapa de descarboxilacion comprende ademas la etapa de calentar la mezcla de la etapa de descarboxilacion a una temperatura de aproximadamente 75 0C a aproximadamente 120 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de descarboxilacion comprende ademas la etapa de calentar la mezcla de la etapa de descarboxilacion a una temperatura de aproximadamente 85 0C a aproximadamente 120 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de descarboxilacion comprende ademas la etapa de calentar la mezcla de la etapa de descarboxilacion a una temperatura de aproximadamente 95 0C a aproximadamente 120 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de descarboxilacion comprende ademas la etapa de enfriar dicha mezcla de la etapa de descarboxilacion a una temperatura de aproximadamente 0 0C a aproximadamente 30 0C despues de calentar dicha mezcla de la etapa de descarboxilacion.
En algunas realizaciones, la etapa de descarboxilacion comprende ademas la etapa de enfriar dicha mezcla de la etapa de descarboxilacion una temperatura de aproximadamente 10 0C a aproximadamente 25 0C despues de calentar dicha mezcla de la etapa de descarboxilacion.
En algunas realizaciones, la etapa de descarboxilacion comprende ademas la etapa de enfriar dicha mezcla de la etapa de descarboxilacion a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 30 0C despues de calentar dicha mezcla de la etapa de descarboxilacion.
En algunas realizaciones, la etapa de descarboxilacion comprende ademas la etapa de precipitar el compuesto de Formula (Ilf).
En algunas realizaciones, la etapa de descarboxilacion comprende ademas la etapa de aislar el compuesto de formula (Ilf).
En algunas realizaciones, el aislamiento comprende la filtracion.
IV. Etapa de olefinacion
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de un compuesto de Formula (IIh):
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en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro; y R6 es alquilo C1-C4; que comprenden la etapa de:
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con un compuesto de Formula (Ilg):
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en la que cada R7 es independientemente alquilo C1-C4;
en presencla de una base de la etapa de olefinacion y un disolvente de la etapa de olefinacion para formar el compuesto de Formula (llh).
Se entiende que los compuestos de Formula (llh) incluyen los isomeros E y los isomeros Z, y que el proceso de olefinacion incluye procesos que utilizan el isomero E sustancialmente puro y el isomero Z sustancialmente puro, y todas las mezclas de los isomeros Ey los isomeros Z.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (llh) comprende el isomero E y tiene la Formula (llh)-E:
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (llh) comprende el isomero Z y tiene la Formula (llh)-Z:
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En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
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En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo. En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es f-butilo.
En algunas realizaciones, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R7 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilg) es:
O
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En algunas realizaciones, la base de la etapa de olefinacion comprende isopropoxido de litio, f-butoxido de litio, isopropoxido de sodio, f-butoxido de sodio, isopropoxido de potasio o f-butoxido de potasio.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de olefinacion comprende f-butoxido de litio, f-butoxido de sodio o f- butoxido de potasio.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de olefinacion comprende f-butoxido de potasio.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de olefinacion comprende un disolvente aprotico.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de olefinacion comprende tetrahidrofurano, eter dietilico, eter ferc-butilico de metilo (MTBE) o dioxano.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de olefinacion comprende tetrahidrofurano o eter ferc-butilico de metilo (MTBE).
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de olefinacion comprende tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, la etapa de olefinacion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte.
En algunas realizaciones, la etapa de olefinacion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende argon o nitrogeno.
En algunas realizaciones, la etapa de olefinacion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende nitrogeno.
En algunas realizaciones, la etapa de olefinacion comprende ademas la etapa de:
anadir una mezcla que comprende la base de la etapa de olefinacion y el disolvente de la etapa de olefinacion a una mezcla que comprende el compuesto de Formula (Ilg) y el disolvente de la etapa de olefinacion para formar una primera mezcla de la etapa de olefinacion que comprende el iluro del compuesto de Formula (Ilg).
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de anadir el compuesto de Formula (Ilf) a la primera mezcla de la etapa de olefinacion que comprende el iluro del compuesto de Formula (IIg) para formar una segunda mezcla de la etapa de olefinacion.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla de la etapa de olefinacion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 10 0C a aproximadamente 50 0C despues de la adicion de dicho compuesto de formula (IIf) a dicha primera mezcla de la etapa de olefinacion que comprende el iluro de dicho compuesto de Formula (IIg).
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En algunas realizaciones, la segunda mezcla de la etapa de olefinacion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 15 0C a aproximadamente 35 0C despues de la adicion de dicho compuesto de formula (Ilf) a dicha primera mezcla de la etapa de olefinacion que comprende el iluro de dicho compuesto de Formula (llg).
En algunas realizaciones, la segunda mezcla de la etapa de olefinacion se mantiene a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 30 0C despues de la adicion de dicho compuesto de formula (Ilf) a dicha primera mezcla de la etapa de olefinacion que comprende el iluro de dicho compuesto de Formula (llg).
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de concentrar dicha segunda mezcla de la etapa de olefinacion para formar un concentrado que comprende dicho compuesto de Formula (llh).
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de anadir a dicho concentrado que comprende dicho compuesto de Formula (llh) una mezcla que comprende isopropanol para formar un precipitado que comprende dicho compuesto de Formula (llh).
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de aislar el precipitado del compuesto de Formula (llh) de la mezcla que comprende isopropanol.
En algunas realizaciones, el aislamiento del precipitado del compuesto de Formula (llh) comprende su filtracion.
En algunas realizaciones, el precipitado del compuesto de Formula (llh) comprende:
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V. Etapa de reduccion
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de un compuesto de Formula (lli):
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en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro; y R6 es alquilo C1-C4; que comprenden la etapa de:
reducir el compuesto de Formula (llh):
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en presencia de:
i) un ligando de fosfina quiral;
ii) un catalizador de Cu;
iii) un reactivo de hidruro;
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iv) un disolvente de la etapa de reduccion; y
v) opcionalmente un alquilalcohol C3-C8 estericamente impedido,
para formar el compuesto de Formula (Ili).
Se entiende que el compuesto de Formula (llh) incluye los isomeros E y los isomeros Z, y que el proceso de olefinacion incluye procesos que utilizan el isomero E sustancialmente puro y el isomero Z sustancialmente puro, y todas las mezclas de los isomeros Ey los isomeros Z.
En algunas realizaciones, el alquilalcohol C3-C8 estericamente impedido esta presente. La expresion alquilalcohol C3-C8 estericamente impedido se refiere a un alcohol 2° o 3° que contiene de C3 a C8 carbonos.
En algunas realizaciones, el alquilalcohol C3-C8 estericamente impedido comprende isopropanol, alcohol f-butilico, 2- metilbutan-2-ol, 2,3-dimetilbutan-2-ol, 2,3,3-trimetilbutan-2-ol, 3-metilpentan-3-ol o 3-etilpentan-3-ol.
En algunas realizaciones, el alquilalcohol C3-C8 estericamente impedido comprende alcohol f-butflico.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones,
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R1, R2 y R3 son cada uno H.
R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo. R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
R6 es CH2CH3.
R6 es f-butilo.
el compuesto de Formula (Ili) es:
Cualesquier ligando de fosfina quiral, catalizador de Cu y reactivo de hidruro adecuados pueden utilizarse en la etapa de reduccion (es decir, la reduccion de los compuestos de Formula (llh) a compuestos de Formula (Ili)).
Los ejemplos representativos de ligandos de fosfina quirales, catalizadores de Cu y reactivos de hidruro se proporcionan a continuacion.
Ejemplos representativos de ligandos de fosfina quirales
El unico requisito para la seleccion del ligando de fosfina quiral es que cuando el ligando de fosfina quiral se utiliza en el proceso de la etapa de reduccion el producto el producto tenga la estequiometria R correcta (es decir, como se muestra en la Formula (Ili)). El enantiomero R correcto puede prepararse utilizando ya sea el isomero E o el isomero Z o un compuesto de Formula (llh). Cuando el isomero E del compuesto de Formula (llh) esta presente, entonces puede utilizarse cualquier ligando de fosfina quiral adecuado siempre que se obtenga la estequiometria R correcta para el compuesto de Formula (Ili). Para ilustrar este punto, utilizando el isomero E de un compuesto de Formula (llh), un ligando de fosfina quiral util para esta etapa es (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfina. Los detalles especificos de la utilizacion de este ligando de fosfina quiral, asi como ligandos adicionales, se describen en el Ejemplo 1.5, Etapa E. Como alternativa, si se utiliza el isomero Z del compuesto de Formula (llh) entonces un ligando de fosfina quiral util es (S)-BINAP. Los detalles especificos de la utilizacion este ligando de fosfina quiral se describen en el Ejemplo 1.7, Etapa B. En consecuencia, puede utilizarse ya sea el isomero E o el isomero Z de Formula (llh) para preparar el compuesto de Formula (Ili).
Familia Josiphos de ligandos quirales
Los ejemplos de un ligando quiral Josiphos para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen:
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(ff)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-f-butilfosfina; (R)-(-)-1-{(S)-2-[bis(3,5-dimetil-4-
metoxifenil)fosfino]ferrocenil}etildiciclohexilfosfina; (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina; (R)-(- )-1 -[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-3,5-xililfosfina y similares.
Familia Mandyphos™ de ligandos quirales
Los ejemplos de un ligando quiral Mandyphos™ para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: (S,S)-(+)-2,2'-b/s[(R)-(N,N-dimetilamino)(fenil)metil]-1,1'-b/s(diciclohexilfosfino)ferroceno; (S,S)-(-)-2,2'-
b/s[(R)-(N,N-dimetilamino)(fenil)metil]-1,1'-b/s(di(3,5-dimetilfenil)fosfino)ferroceno; (S,S)-(-)-2,2'-b/s[(R)-(N,N-
dimetilamino)(fenil)metil]-1,1'-b/s(di(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino]ferroceno; (S,S)-(-)-2,2'-bis[(R)-(N,N-
dimetilamino)(fenil)metil]-1,1'-b/s(di(3,5-dimetil(difenilfosfino)ferroceno y similares.
Familia MeO-biPhep de ligandos quirales
Los ejemplos de un ligando quiral MeO-biPhep para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: (R)-(+)-2,2'-b/s(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo ((R)-MeO-BIPHEP); (R)-(+)-2,2'-b/s(di-
isopropanolfosfino)-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo; (R)-(+)-2,2'-b/s(di-p-tolilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1, 1 '-bifenilo; (R)-(-)-2,2'- b/s[di(3,5-di-isopropanol-4-dimetilaminofenil)fosfino]-6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo y similares.
Familia Duphos de ligandos quirales
Los ejemplos de un ligando quiral Duphos para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: (- )-1,2-b/s((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)etano ((S,S)-Et-BPE); (+)-1,2-b/s((2R,5R)-2,5-di-isopropanolfosfolano)benceno ((RRH-Pr-DUPHOS); (+)-1,2-b/s((2S,5S)-2,5-difenilfosfolano)etano ((S,S)-Ph-BPE); (+)-1,2-b/s((2R,5R)-
dimetilfosfolano)etano ((R,R)-Me-BPE) y similares.
Familia BINAP de ligandos quirales
Los ejemplos de un ligando quiral BINAP para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: (R)-(+)-2,2'-b/s(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo ((R)BINAP); (S)-BINAP; (R)-(+)-2,2'-b/s(difenilfosfino)-5,5',6,6',7,7',8,8'- octahidro-1 (1 '-binaftilo(R)-H8-BINAP); (R)-(+)-2,2'-b/'s(di-p-tolilfosfino)-1, 1 '-binaftilo ((R)-Tol-BINAP); (R)-(+)-2,2'- b/s[di(3,5-xilil)fosfino]-1, 1 '-binaftilo ((R)-3,5-xilil-BINAP) y similares.
Familia NorPhos de ligandos quirales
Un ejemplo de un ligando quiral NorPhos para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluye: (2R,3R)-(-)-2,3-b/s(difenilfosfino)-biciclo[2.2.1]hept-5-eno ((R,R)-NORPHOS) y similares.
Familia P-Phos de ligandos quirales
Los ejemplos de un ligando quiral P-Phos para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: (R)-(+)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-b/s(difenilfosfino)-3,3'-bipiridina (TH-(R)-P-Phos); (R)-(+)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'- b/s(di(3,5-xilil)fosfino)-3,3'-bipiridina (CTH-(R)-Xilil-P-Phos) y similares.
Familia Phanephos de ligandos quirales
Los ejemplos de un ligando quiral Phanephos para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: (R)-(-)-4,12-b/s(difenilfosfino)-[2.2]-paraciclofano ((R)-PHANEPHOS); (R)-(-)-4,12-b/s(di(3,5-xilil)fosfino)- [2.2]paraciclofano, min (cTH-(R)-3,5-xilil-PHANEPHOS) y similares.
Familia SegPhos de ligandos quirales
Los ejemplos de un ligando quiral SegPhos para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: (R)-(-)-5,5'-b/s[di(3,5-di-f-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol ((R)-DTBM-SEGPHOS); (R)-(+)-5,5'-
b/s(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol ((R)-SeGpHOS); (R)-(+)-5,5'-b/s[di(3,5-xilil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol ((R)-DM-SEGPHOS) y similares.
Otros ligandos quirales
Los ejemplos de otros ligandos quirales para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: (-)- 2,3-b/s[(2R,5R)-2,5-dimetilfosfolanil]-1-[3,5-b/s(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-2,5-diona [catASium® MNXyIF(R)];
anhidrido (-)-2,3-b/s[(2R,5R)-2,5-dimetilfosfolanil]maleico [catASium® M(R)]; (3R,4R)-(+)-b/s(difenilfosfino)-1-
bencilpirrolidina [catASium® D(R)]; (+)-{4-[(1 R,4S)-3-(difenilfosfino)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-en-2-il]-2,5- dimetil-3-tien-3-il}b/s(3,5-dimetilfenil)fosfina [catASium® T3] y [R,S, TanIAphos].
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Ejemplos representatives de catalizadores de Cu
Los ejemplos de un catalizador de cobre para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: [(PPh3P)CuH]6 (reactivo de Stryker); Ph3PCuH; CuCl; (Ph3P)CuF(EtOH)2; CujOAc^PhO; CuCl^O; [(3,5- xilil)3P]2CuNO3; CuOf-Bu; CuF2; complejos de carbeno W-heterocfclicos CuH; y similares. Los catalizadores de cobre que comprenden complejos de carbeno W-heterocfclicos CuH (NHC) se describen en la tecnica, vease, por ejemplo, Herrmann, W. A., Angew. Chem., Ed. Int. 2002, 41, 1290-1309.
Ejemplos representatives de reactivos de hidruro
Los ejemplos de un reactivo de hidruro para su uso en la etapa de reduccion de la presente invencion incluyen: poli(metilhidrosiloxano) (PMHS); tetrametildisiloxano (TMDSO, TMDS); H2; Et3SH; PhSiH3; PhMe2SiH; Bu3SnH; Ph2Si2H y similares.
En algunas realizaciones, el ligando de fosfina quiral comprende un ligando quiral Josiphos, un ligando quiral Mandyphos™, un ligando quiral MeO-biPhep, un ligando quiral BINAP, un ligando quiral NorPhos, un ligando quiral P-Phos, un ligando quiral Phanephos o un ligando quiral SegPhos.
Algunas realizaciones de la presente invencion se refieren a la preparacion de compuestos de Formula (Ili) utilizando un isomero E del compuesto de Formula (IIh). Los ligandos de fosfina quirales adecuados que pueden utilizarse con el isomero E incluyen, por ejemplo, (R)-(+)-2,2'-b/s(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; (R)-(+)-2,2'-b/s[di(3,5- xilil)fosfino]-1, 1 '-binaftilo; (R)-(-)-5,5'-fo/s[di(3,5-di-f-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol; (R)-(-)-1-[(S)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfina y similares.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (IIh) es de Formula (IIh)-E:
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (IIh) es:
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En algunas realizaciones, el ligando de fosfina quiral comprende:
(R)-(+)-2,2'-b/s(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo;
(ft)-(+)-2,2'-fo/s[di(3,5-xilil)fosfino]-1, 1 '-binaftilo;
(R)-(-)-5,5'-b/s[di(3,5-di-f-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol; o (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfina.
En algunas realizaciones, el ligando de fosfina quiral comprende (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc- butilfosfina y similares.
Algunas realizaciones de la presente invencion se refieren a la preparacion de compuestos de Formula (IIi) utilizando un isomero Z del compuesto de Formula (IIh). Los ligandos de fosfina quirales adecuados que pueden utilizarse con el isomero Z incluyen, por ejemplo, (S)-(+)-2,2'-b/s(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo.
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilh) es:
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En algunas realizaciones, el ligando de fosfina quiral comprende (S)-(+)-2,2'-b/s(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo.
En algunas realizaciones, el catalizador de cobre comprende [(PPh3P)CuH]6, Ph^PCuH, CuCl, (Phi3P)CuF^(EtOH)2, Cu(OAc)2^O, CuC^^O, [(3,5-xilil)3P]2CuNO3, CuOf-Bu o CuF2.
En algunas realizaciones, el catalizador de cobre comprende Cu(OAc)2^O.
En algunas realizaciones, el reactivo de hidruro comprende poli(metilhidrosiloxano) (PMHS), tetrametildisiloxano (TMDS), H2, Et3SH, PhSiH3, PhMe2SiH, Bu3SnH o Ph2Si2H.
En algunas realizaciones, el reactivo de hidruro comprende poli(metilhidrosiloxano) (PMHS).
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de reduccion comprende un disolvente aprotico.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de reduccion comprende tetrahidrofurano (THF), 2-metil- tetrahidrofurano, eter dietilico, eter dibutilico, eter ferc-butilico de metilo o tetrahidropirano.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de reduccion comprende tetrahidrofurano (THF).
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte.
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende argon o nitrogeno.
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte comprende nitrogeno.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el compuesto de Formula (Ilh) y el ligando de fosfina quiral es de aproximadamente 150,0:1,0 a aproximadamente 250,0:1,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el compuesto de Formula (Ilh) y el ligando de fosfina quiral es de aproximadamente 200,0:1,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el compuesto de Formula (Ilh) y el catalizador de cobre es de aproximadamente 150,0:1,0 a aproximadamente 250,0:1,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el compuesto de Formula (IIh) y el catalizador de cobre es de aproximadamente 200,0:1,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el compuesto de Formula (IIh), el ligando de fosfina quiral y el catalizador de cobre es de aproximadamente 200,0:1,0:1,0.
En algunas realizaciones, la relacion ponderal entre el compuesto de Formula (IIh) y el reactivo de hidruro es de aproximadamente 1,0:0,1 a aproximadamente 1,0:3,0.
En algunas realizaciones, la relacion ponderal entre el compuesto de Formula (IIh) y el reactivo de hidruro es de
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En algunas realizaciones, la relacion molar entre el compuesto de Formula (Ilh) y el reactivo de hidruro es de aproximadamente 1,0:0,5.
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion comprende adicionalmente la etapa de:
anadir una primera mezcla que comprende el ligando de fosfina quiral, el catalizador de cobre y el disolvente de la etapa de reduccion, a una segunda mezcla que comprende el compuesto de Formula (Ilh) y el disolvente de la etapa de reduccion, para formar una primera mezcla de la etapa de reduccion.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla que comprende el compuesto de Formula (Ilh) y el etapa de reduccion esta a una temperatura de aproximadamente -10 0C a aproximadamente 25 0C.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla que comprende el compuesto de Formula (Ilh) y el etapa de reduccion esta a una temperatura de aproximadamente -5 0C a aproximadamente 15 0C.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla que comprende el compuesto de Formula (IIh) y el etapa de reduccion esta a una temperatura de aproximadamente 5 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion comprende ademas anadir el alquilalcohol C3-C8 estericamente impedido a la primera mezcla de la etapa de reduccion para formar una segunda mezcla de la etapa de reduccion.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de tratar la segunda mezcla de la etapa de reduccion con una mezcla acuosa que comprende cloruro de amonio para formar una mezcla bifasica de la etapa de reduccion.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de separar la mezcla bifasica de la etapa de reduccion en una fase acuosa que comprende cloruro de amonio y una tercera mezcla de la etapa de reduccion.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de concentrar la tercera mezcla de la etapa de reduccion para aislar el compuesto de Formula (IIi).
VI. Etapa de desproteccion
Un aspecto de la presente invencion se refiere a procesos para la preparacion de un compuesto de Formula (IIj) o una sal del mismo:
disolvente de la disolvente de la disolvente de la
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COzR6
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en la que R6 es alquilo C1-C4; que comprenden la etapa de:
desproteger un compuesto de Formula (IIi):
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en la que R6 es alquilo C1-C4;
en presencia de hidrogeno, un catalizador de paladio y un disolvente de la etapa de desproteccion, para formar el compuesto de Formula (IIj).
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En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es f-butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ili) es:
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (llj) es:
C02Et
En algunas realizaciones, el catalizador de paladio comprende paladio sobre carbono.
En algunas realizaciones, el catalizador de paladio comprende desde paladio aproximadamente al 2 % sobre carbono hasta paladio aproximadamente al 10 % sobre carbono.
En algunas realizaciones, el catalizador de paladio comprende paladio aproximadamente al 10 % sobre carbono.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de desproteccion comprende un disolvente adecuado.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de desproteccion comprende metanol, etanol, isopropanol, n- propanol, n-butanol, ciclohexano, pentano, hexano, tetrahidrofurano, eter ferc-butilico de metilo (MTBE), acetona, etil metil cetona, acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de isopropilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de desproteccion comprende acetato de etilo.
En algunas realizaciones, el acetato de etilo esta sustancialmente libre de oxigeno disuelto.
En algunas realizaciones, la etapa de desproteccion comprende ademas la etapa de:
anadir el catalizador de paladio a una mezcla que comprende el compuesto de Formula (Ili) y el disolvente de la etapa de desproteccion para formar una primera mezcla de la etapa de desproteccion.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de:
tratar la mezcla que comprende el compuesto de Formula (Ili) y el disolvente de la etapa de desproteccion con HCl antes de anadir el catalizador de paladio.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de:
exponer la primera mezcla de la etapa de desproteccion a una atmosfera de hidrogeno para formar una segunda mezcla la etapa de desproteccion.
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En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de:
exponer la primera mezcla de la etapa de desproteccion a una atmosfera de hidrogeno a una presion de aproximadamente 68,95 kPa a aproximadamente 482,63 kPa para formar una segunda mezcla de la etapa de desproteccion.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de:
exponer la primera mezcla de la etapa de desproteccion a una atmosfera de hidrogeno a una presion de aproximadamente 206,84 kPa a aproximadamente 413,69 kPa para formar una segunda mezcla de la etapa de desproteccion.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de:
exponer la primera mezcla de la etapa de desproteccion a una atmosfera de hidrogeno a una presion de aproximadamente 344,74 kPa para formar una segunda mezcla de la etapa de desproteccion.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de filtrar la segunda mezcla de la etapa de desproteccion para formar una tercera mezcla de la etapa de desproteccion.
En algunas realizaciones, la tercera mezcla de la etapa de desproteccion esta sustancialmente libre del catalizador de paladio.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de concentrar la tercera mezcla de la etapa de desproteccion para formar un concentrado que comprende el compuesto de Formula (Ilj).
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de anadir a dicho concentrado que comprende dicho compuesto de Formula (Ilj) una mezcla que comprende eter ferc-butilico de metilo (MTBE) y hexanos para formar un precipitado que comprende dicho compuesto de Formula (Ilj).
En algunas realizaciones, la relacion de volumen entre el eter ferc-butilico de metilo (MTBE) y los hexanos es de aproximadamente 1,0:2,0.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de aislar el precipitado del compuesto de Formula (Ilj) de la mezcla que comprende eter ferc-butilico de metilo (MTBE) y hexanos.
En algunas realizaciones, el aislamiento del precipitado del compuesto de Formula (IIj) comprende la filtracion.
VII. Etapa de alquilacion
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de un compuesto de Formula (IIm) o una sal del mismo:
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en la que R6 es alquilo C1-C4; que comprenden la etapa de: alquilar el compuesto de Formula (IIj) o una sal del mismo:
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con 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno de Formula (Ilk):
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en presencia de una base de la etapa de alquilacion y un disolvente de la etapa de alquilacion para formar el compuesto de Formula (llm).
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es f-butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (llj) es:
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o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de alquilacion comprende una base inorganica.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de alquilacion comprende una base de carbonato.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de alquilacion comprende carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de alquilacion comprende carbonato de cesio.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de alquilacion comprende un disolvente aprotico.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de alquilacion comprende acetona, 2-butanona, dimetilformamida
(DMF), dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurano (THF) o acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de alquilacion comprende acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de alquilacion comprende dimetilformamida (DMF).
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de alquilacion esta sustancialmente libre de agua.
En algunas realizaciones, la etapa de alquilacion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte.
En algunas realizaciones, la etapa de alquilacion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende argon o nitrogeno.
En algunas realizaciones, la etapa de alquilacion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende nitrogeno.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (Formula (llk)), el compuesto de Formula (llj) o una sal del mismo y la base de la etapa de alquilacion es de aproximadamente 1,0:1,0:0,5 a aproximadamente 2,0:1,0:3,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (Formula (llk)), el compuesto de Formula (llj) o una sal del mismo y la base de la etapa de alquilacion es de aproximadamente
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En algunas realizaciones, la relacion molar entre el 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (Formula (Ilk)), el compuesto de Formula (Ilj) o una sal del mismo y la base de la etapa de alquilacion es de aproximadamente 1,0:1,0:1,0 a aproximadamente 1,2:1,0:1,5.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (Formula (Ilk)), el compuesto de Formula (Ilj) o una sal del mismo y la base de la etapa de alquilacion es de aproximadamente 1,0:1,0:1,3.
En algunas realizaciones, la etapa aproximadamente 80 0C.
de alquilacion se
realiza a una temperatura de aproximadamente 20 0C a
En algunas realizaciones, la etapa aproximadamente 75 0C.
de alquilacion se
realiza a una temperatura de aproximadamente 55 0C a
En algunas realizaciones, la etapa aproximadamente 70 0C.
de alquilacion se
realiza a una temperatura de aproximadamente
60 0C a
En algunas realizaciones, la etapa de alquilacion se realiza a una temperatura de aproximadamente 65 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de alquilacion comprende ademas la etapa de anadir el 4-(clorometil)-1- isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (Formula (Ilk)) a una mezcla que comprende el compuesto de Formula (IIj) o una sal del mismo, la base de la etapa de alquilacion y el disolvente de la etapa de alquilacion para formar una mezcla de la etapa de alquilacion.
En algunas realizaciones, la adicion del 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (Formula (IIk)) a una mezcla que comprende el compuesto de Formula (IIj) o una sal del mismo, la base de la etapa de alquilacion y el disolvente de la etapa de alquilacion se realiza a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 35 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de la etapa de alquilacion 25 0C a aproximadamente 80 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de la etapa de alquilacion 55 0C a aproximadamente 75 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de la etapa de alquilacion 60 0C a aproximadamente 70 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de la etapa de alquilacion 65 0C.
se mantiene a una temperatura de aproximadamente se mantiene a una temperatura de aproximadamente se mantiene a una temperatura de aproximadamente se mantiene a una temperatura de aproximadamente
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de aislar el compuesto de Formula (IIm) de la mezcla de la etapa de alquilacion para formar un concentrado que comprende el compuesto de Formula (IIm).
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de anadir a dicho concentrado que comprende dicho compuesto de Formula (IIm) una mezcla que comprende eter ferc-butilico de metilo (MTBE) y hexanos para formar un precipitado.
En algunas realizaciones, la relacion de volumen entre el eter ferc-butilico de metilo (MTBE) y los hexanos es de aproximadamente 1,0:1,0.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de aislar el precipitado del compuesto de Formula (IIm) de la mezcla que comprende eter ferc-butilico de metilo (MTBE) y hexanos.
En algunas realizaciones, el aislamiento del precipitado del compuesto de Formula (IIm) comprende la filtracion.
VIII. Etapa de cloracion
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de un compuesto de Formula (IIn):
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que comprenden la etapa de:
clorar un compuesto de Formula (Ilm) o una sal del mismo:
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con un agente de cloracion en presencia de un disolvente de la etapa de cloracion para formar el compuesto de Formula (lln).
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es f-butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilm) es:
imagen65
o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el agente de cloracion comprende hipoclorito de f-butilo, cloro (es decir, Cb), N- clorosuccinamida (NCS) o acido triclorocianurico (TCCA).
En algunas realizaciones, el agente de cloracion comprende N-clorosuccinamida (NCS).
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de cloracion comprende cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurano (THF) o acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de cloracion comprende cloruro de metileno.
En algunas realizaciones, la etapa de cloracion comprende ademas la etapa de anadir una mezcla del agente de cloracion y el disolvente de la etapa de cloracion a una mezcla del compuesto de Formula (Ilm) o una sal del mismo y el disolvente de la etapa de cloracion para formar una mezcla de la etapa de cloracion.
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En algunas realizaciones, la mezcla del compuesto de Formula (Ilm) o una sal del mismo y el disolvente de la etapa de cloracion esta a una temperatura de aproximadamente -15 0C a aproximadamente 15 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla del compuesto de Formula (Ilm) o una sal del mismo y el disolvente de la etapa de cloracion esta a una temperatura de aproximadamente -10 0C a aproximadamente 10 °C.
En algunas realizaciones, despues de la adicion de la mezcla del agente de cloracion y el disolvente de la etapa de cloracion a una mezcla del compuesto de Formula (Ilm) o una sal del mismo y el disolvente de la etapa de cloracion, la mezcla de la etapa de cloracion esta a una temperatura de aproximadamente-10 0C a aproximadamente 30 0C.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas las etapas de tratar la mezcla de la etapa de cloracion con una mezcla acuosa de tiosulfato de sodio para formar una mezcla bifasica de la etapa de cloracion.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de separar la mezcla bifasica de la etapa de cloracion en una fase acuosa que comprende tiosulfato de sodio y una segunda mezcla de la etapa de cloracion.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de concentrar la segunda mezcla mezcla de la etapa de cloracion para aislar el compuesto de Formula (lln).
IX. Etapa de hidrolisis
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 R-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico de Formula (la):
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hidrolizar un compuesto de Formula (lln):
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en la que R6 es alquilo C1-C4;
en presencia de una base de la etapa de hidrolisis y un disolvente de la etapa de hidrolisis para formar el acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 R-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico (Formula (la)).
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
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En algunas realizaciones, la base de la etapa de hidrolisis es un hidroxido de metal alcalino.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de hidrolisis se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxido de
litio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de hidrolisis comprende hidroxido de sodio.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de hidrolisis comprende hidroxido de potasio.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolisis comprende dioxano, metanol, etanol, isopropanol o tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolisis comprende dioxano.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolisis comprende metanol.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolisis comprende dioxano, metanol y agua.
En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis se realiza en presencia de agua.
En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 10 0C a aproximadamente 40 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 0C a aproximadamente 35 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 30 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis comprende ademas la etapa de aislar el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico de Formula (la).
En algunas realizaciones, el aislamiento comprende la filtracion.
En algunas realizaciones, despues del aislamiento, el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-
2.3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de Formula (la) tiene un exceso enantiomerico de aproximadamente el 95 % o mayor.
En algunas realizaciones, despues del aislamiento, el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-
2.3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de Formula (la) tiene un exceso enantiomerico de aproximadamente el
97 % o mayor.
En algunas realizaciones, despues del aislamiento, el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluoronietil)benciloxi)-
2.3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de Formula (la) tiene un exceso enantiomerico de aproximadamente el
98 % o mayor.
X. Etapa de contacto
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de una sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico de Formula (la):
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poner en contacto el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico con L-lisina o una sal de la misma, en presencia de un disolvente de la etapa de contacto y H2O para formar la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico de Formula (la).
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de contacto comprende un disolvente adecuado.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de contacto comprende un disolvente aprotico.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de contacto comprende acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetona o acetato de etilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de contacto comprende acetonitrilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de contacto comprende un disolvente protico.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de contacto comprende un alcohol C1-C6.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de contacto comprende etanol o isopropanol.
En algunas realizaciones, la etapa de contacto se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte.
En algunas realizaciones, la etapa de contacto se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende argon o nitrogeno.
En algunas realizaciones, la etapa de contacto se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende nitrogeno.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-
2.3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico y la L-lisina es de aproximadamente 1,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,2.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-
2.3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico y la L-lisina es de aproximadamente 1,0:1,0.
En algunas realizaciones, la etapa de contacto comprende ademas la etapa de anadir una solucion acuosa de L- lisina a una primera mezcla de contacto que comprende el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico y el disolvente de contacto para formar una segunda mezcla de contacto.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de contacto esta a una temperatura de aproximadamente 50 0C a aproximadamente 80 0C.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de contacto esta a una temperatura de aproximadamente 60 0C a aproximadamente 75 0C.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de contacto esta a una temperatura de aproximadamente 65 0C a aproximadamente 75 0C.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de contacto esta a una temperatura de aproximadamente 70 0C.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas las etapas de enfriar la segunda mezcla de contacto y cristalizar la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de aislar la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro- 7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
En algunas realizaciones, el aislamiento comprende la filtracion.
En algunas realizaciones, despues del aislamiento, la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico tiene una pureza de aproximadamente el 95 % o mayor.
En algunas realizaciones, despues del aislamiento, la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico tiene una pureza de aproximadamente el 97 %
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o mayor.
En algunas realizaciones, despues del aislamiento, la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico tiene una pureza de aproximadamente el 99 % o mayor.
En algunas realizaciones, despues del aislamiento, la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico tiene una pureza de aproximadamente el 95 % o mayor.
En algunas realizaciones, despues del aislamiento, la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico tiene una pureza de aproximadamente el 97 % o mayor.
En algunas realizaciones, despues del aislamiento, la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico tiene una pureza de aproximadamente el 99 % o mayor.
XI. Procesos relacionados con el intermedio 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno de formula (Ilk) (No reivindicado)
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2- (trifluorometil)benceno de Formula (IIk):
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que comprenden las siguientes etapas:
a) anadir isopropanol al 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzonitrilo de Formula (IIIb):
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en presencia de una base de la etapa de adicion y un disolvente de la etapa de adicion, para formar el 4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo de Formula (IIIc):
imagen71
b) hidrolizar el 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo de Formula (IIIc) en presencia de una base de hidroxido de la etapa de hidrolisis, un disolvente de la etapa de hidrolisis y agua, para formar acido 4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benzoico de Formula (IIId) o una sal del mismo:
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c) reducir el acido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico de Formula (Illd) o una sal del mismo, en presencia de un agente reductor y un disolvente de la etapa de reduccion, para formar (4-isopropoxi-3- (trifluorometil)fenil)metanol de Formula (llle):
imagen73
y
d) clorar el (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol de Formula (llle) en presencia de un agente de cloracion y un disolvente de la etapa cloracion, para formar 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno de Formula (llk).
En algunas realizaciones, la base de la etapa de adicion comprende un alquiloxido C3-C8 de metal alcalino.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de adicion comprende un propan-2-olato de metal alcalino, un 2- metilpropan-2-olato de metal alcalino, un 2-metilbutan-2-olato de metal alcalino, un 2,3-dimetilbutan-2-olato de metal alcalino, un 2,3,3-trimetilbutan-2-olato de metal alcalino, un 3-metilpentan-3-olato de metal alcalino o un 3-etilpentan- 3-olato de metal alcalino.
En algunas realizaciones, el metal alcalino es litio, sodio o potasio.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de adicion comprende propan-2-olato de potasio, 2-metilpropan-2- olato de potasio, 2-metilbutan-2-olato de potasio, 2,3-dimetilbutan-2-olato de potasio, 2,3,3-trimetilbutan-2-olato de potasio, 3-metilpentan-3-olato de potasio o 3-etilpentan-3-olato de potasio.
En algunas realizaciones, la base de la etapa de adicion comprende de 2-metil-2-olato de potasio.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de adicion comprende un disolvente aprotico.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de adicion comprende tetrahidrofurano (THF), 2-metil- tetrahidrofurano, eter dietilico, eter dibutilico, eter ferc-butilico de metilo o tetrahidropirano.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de adicion comprende tetrahidrofurano (THF).
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de adicion esta sustancialmente libre de agua.
En algunas realizaciones, la etapa de adicion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte.
En algunas realizaciones, la etapa de adicion se realiza en una atmosfera sustancialmente inerte que comprende argon o nitrogeno.
En algunas realizaciones, la etapa de adicion se realiza en una atmosfera que comprende sustancialmente nitrogeno.
En algunas realizaciones, la etapa de adicion comprende ademas la etapa de:
anadir una mezcla que comprende la base de la etapa de adicion y el disolvente de la etapa de adicion a una mezcla que comprende el isopropanol, el 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzonitrilo de Formula (lllb) y el disolvente de la etapa de adicion, para formar una mezcla de la etapa de adicion.
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Formula (Illb) y el disolvente de la etapa de adicion esta a una temperatura de aproximadamente -10 0C a aproximadamente 10 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de la etapa de adicion esta a una temperatura de aproximadamente -10 0C a aproximadamente 35 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de la de la etapa de adicion esta a una temperatura de aproximadamente 0 0C a aproximadamente 35 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de la de la etapa de adicion esta a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 35 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de adicion comprende ademas la etapa de:
inactivar la mezcla de la etapa de adicion con agua para formar una mezcla bifasica que comprende 4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo de Formula (lllc).
En algunas realizaciones, la etapa de adicion comprende ademas la etapa de:
separar la mezcla bifasica que comprende el 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo de Formula (lllc) en una fase acuosa y una fase organica que comprende 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo de Formula (lllc).
En algunas realizaciones, la etapa de adicion comprende ademas la etapa de aislar el 4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benzonitrilo de Formula (lllc) de la fase organica que comprende 4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benzonitrilo de Formula (lllc).
En algunas realizaciones, la base de hidroxido de la etapa de hidrolisis comprende hidroxido de litio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio.
En algunas realizaciones, la base de hidroxido de la etapa de hidrolisis comprende hidroxido de sodio.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolisis comprende un alquilalcohol C1-C4.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolisis comprende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, o n-butanol.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de hidrolisis comprende etanol.
En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis comprende ademas la etapa de:
anadir una mezcla acuosa de la base de hidroxido de la etapa de hidrolisis a una mezcla que comprende el 4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo de Formula (lllc) y el disolvente de la etapa de hidrolisis, para formar una mezcla de la etapa de hidrolisis.
En algunas realizaciones, la mezcla de la etapa de hidrolisis esta a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 90 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de la etapa de hidrolisis esta a una temperatura de aproximadamente 40 0C a aproximadamente 85 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla de la etapa de hidrolisis esta a una temperatura de aproximadamente 60 0C a aproximadamente 80 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis comprende ademas la etapa de:
concentrar la mezcla de la etapa de hidrolisis para formar un concentrado que comprende el acido 4-isopropoxi- 3-(trifluorometil)benzoico de Formula (llld) o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis comprende ademas la etapa de:
tratar el concentrado que comprende el acido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico de Formula (llld) o una sal del mismo, con un acido de Bronsted para formar una suspension que comprende el acido 4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benzoico de Formula (llld) o una sal del mismo.
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En algunas realizaciones, la etapa de hidrolisis comprende ademas la etapa de aislar el acido 4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benzoico de Formula (Illd) o la sal del mismo de la suspension que comprende el acido 4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benzoico de Formula (Illd) o la sal del mismo.
En algunas realizaciones, el aislamiento del acido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico de Formula (Illd) se realiza mediante filtracion.
En algunas realizaciones, el agente de la etapa de reduccion comprende BH3 o hidruro de litio y aluminio (LAH).
En algunas realizaciones, el agente de la etapa de reduccion comprende BH3.
En algunas realizaciones, el agente de la etapa de reduccion comprende BH3^THF o BH3^S(CH3)2.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de reduccion comprende tetrahidrofurano (THF), 2-metil-
tetrahidrofurano, eter dietilico, eter dibutilico, eter ferc-butilico de metilo o tetrahidropirano.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de reduccion comprende tetrahidrofurano (THF).
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion comprende adicionalmente la etapa de:
anadir una mezcla que comprende el agente de la etapa de reduccion y el disolvente de la etapa de reduccion a una mezcla que comprende el acido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico de Formula (llld) o una sal del mismo y el disolvente de la etapa de reduccion, para formar una primera mezcla de la etapa de reduccion.
En algunas realizaciones, la mezcla que comprende el acido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico de Formula (llld) y el disolvente de la etapa de reduccion esta a una temperatura de aproximadamente-15 0C a aproximadamente 15 0C.
En algunas realizaciones, la mezcla que comprende el acido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico de Formula (llld) y el disolvente de la etapa de reduccion esta a una temperatura de aproximadamente-5 0C a aproximadamente 5 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion comprende ademas la etapa de calentar la primera mezcla de la etapa de reduccion a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 35 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion comprende ademas la etapa de calentar la primera mezcla de la etapa de reduccion a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 30 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion comprende ademas la etapa de calentar la primera mezcla de la etapa de reduccion a una temperatura de aproximadamente 25 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de reduccion comprende adicionalmente la etapa de:
inactivar la primera mezcla de la etapa de reduccion con un alquilalcohol C1-C4 o un acido de Bronsted o ambos, para formar una segunda mezcla de la etapa de reduccion que comprende el (4-isopropoxi-3- (trifluorometil)fenil)metanol de Formula (llle).
En algunas realizaciones, el alquilalcohol C1-C4 comprende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o n-butanol.
En algunas realizaciones, el alquilalcohol C1-C4 comprende metanol.
En algunas realizaciones, el acido de Bronsted comprende HCl.
En algunas realizaciones, el acido de Bronsted comprende HCl acuoso.
En algunas realizaciones, la etapa de aislar el (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol de Formula (llle) de la segunda mezcla de la etapa de reduccion.
En algunas realizaciones, el agente de la etapa de cloracion comprende cloruro de tionilo, acido triclorocianurico (TCCA), cloruro de oxalilo, cloruro de oxalilo/DMF, PPh3/Cl3CC(O)CCl3 o PPh^/ChCN.
En algunas realizaciones, el agente de la etapa de cloracion comprende cloruro de tionilo.
En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de cloracion comprende tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-tetrahidrofurano, eter dietilico, eter dibutilico, eter ferc-butilico de metilo o tetrahidropirano.
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En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa de cloracion comprende tolueno.
En algunas realizaciones, la etapa de cloracion comprende ademas la etapa de:
anadir el agente de la etapa de cloracion a una mezcla que comprende el (4-isopropoxi-3- (trifluorometil)fenil)metanol de Formula (Ille) y el disolvente de la etapa de cloracion para formar una primera mezcla de la etapa de cloracion.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de la etapa de cloracion esta a una temperatura de aproximadamente 10 0C a aproximadamente 55 0C.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de la etapa de cloracion esta a una temperatura de aproximadamente 15 0C a aproximadamente 45 0C.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de la etapa de cloracion esta a una temperatura de aproximadamente 20 0C a aproximadamente 35 0C.
En algunas realizaciones, la etapa de cloracion comprende ademas la etapa de:
concentrar la primera mezcla de la etapa de cloracion para formar una segunda mezcla de la etapa de cloracion que comprende el 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno de Formula (Ilk).
En algunas realizaciones, la etapa de cloracion comprende ademas la etapa de tratar la segunda mezcla de la etapa de cloracion que comprende el 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno de Formula (Ilk) con una base de la etapa de cloracion.
En algunas realizaciones, la etapa de cloracion comprende ademas la etapa de aislar el 4-(clorometil)-1-isopropoxi- 2-(trifluorometil)benceno de Formula (Ilk).
En algunas realizaciones, el aislamiento del 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno de Formula (Ilk) comprende la destilacion.
En algunas realizaciones, el aislamiento del 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno de Formula (Ilk) comprende la destilacion, en la que el 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno de Formula (Ilk) destila a una temperatura de aproximadamente 80 0C a aproximadamente 90 0C a un vacio de aproximadamente 0,013 Pa.
Los procesos anteriores, en relacion con el intermedio (Ilk) no estan cubiertos por las reivindicaciones.
Usos y productos intermedios
Un aspecto de la presente invencion proporciona, entre otros, intermedios preparados mediante cualquiera de los procesos descritos en el presente documento.
La presente invencion proporciona ademas las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos preparados mediante cualquiera de los procesos como se describen en el presente documento.
La presente invencion proporciona ademas los procesos de preparacion de una composicion farmaceutica que comprende mezclar el compuesto de Formula (la) o una sal del mismo con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, en los que el compuesto de Formula (la) o una sal del mismo se prepara mediante cualquiera de los procesos como se describen en el presente documento.
La presente invencion proporciona ademas los intermedios, como se describen en el presente documento, para su uso en los procesos para la preparacion de las composiciones farmaceuticas para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo.
La presente invencion proporciona ademas los usos de los compuestos, como se describen en el presente documento, en los procesos para la preparacion de las composiciones farmaceuticas para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos representados por cualquiera de las formulas descritas en el presente documento.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos representados por cualquiera de las formulas descritas en el presente documento para su uso en un proceso para preparar una composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo.
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Un aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos representados por cualquiera de las formulas descritas en el presente documento, preparados de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en el presente documento.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos representados por cualquiera de las formulas descritas en el presente documento, preparados de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en el presente documento, para su uso en un proceso para preparar una composicion farmaceutica para tratar un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo.
La presente invencion proporciona ademas intermedios que son utiles en la preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7- (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de Formula (la), las sales y las formas cristalinas de los mismos.
1) Compuestos de Formula (lle)
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (lle):
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en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro; R5 es alquilo C1-C4 y M es potasio.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, OCH(CH3)2 y CF3.
En algunas realizaciones, R1 es H.
En algunas realizaciones, R2 es OCH(CH3)2.
En algunas realizaciones, R3 es CF3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R5 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R5 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (lle) es:
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Un aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (Ilh), o a una sal del mismo:
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en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro y R6 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilh) es de Formula (IIh)-£:
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (IIh) es de Formula (IIh)-Z:
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En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
En algunas reali H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo. En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es ^-butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (IIh) es:
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilh) es:
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o una sal del mismo.
3) Compuestos de Formula (lli)
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (lli):
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en la que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro y R6 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, CH3 y OCH3.
En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es f-butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (llh) es:
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o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (llh) es:
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4) Compuestos de Formula (Ilj)
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (Ilj) o a una sal del mismo:
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en la que R6 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo. En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es f-butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilj) es:
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o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilj) es:
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o una sal del mismo.
5) Compuestos de Formula (IIm)
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (IIm) o a una sal del mismo:
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en la que R6 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3 o f-butilo. En algunas realizaciones, R6 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2(CH2)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es f-butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilm) es:
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o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (Ilm) es:
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o una sal del mismo.
Otras utilidades
Otro objeto de la presente invencion se refiere a los compuestos radiomarcados de la presente invencion que podrian ser utiles no solo en la formacion de radio-imagenes sino tambien en ensayos, tanto in vifro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor S1P1 en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos del receptor S1P1 mediante la union inhibitoria de un compuesto radiomarcado. Es un objeto adicional de la presente invencion desarrollar nuevos ensayos del receptor S1P1 que comprenden dichos compuestos radiomarcados.
La presente invencion incluye los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion. Los compuestos isotopicamente o radiomarcados son aquellos que son identicos a los compuestos desvelados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados o sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o un numero masico diferente de la masa atomica o el numero masico que se encuentra mas habitualmente en naturaleza. Los radionuclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a 2H (tambien escrito como D de deuterio), 3H (tambien escrito como T de tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionuclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados instantaneos dependera de la aplicacion especifica del compuesto radiomarcado. Por eiemplo, para los ensayos de marcaje del receptor S1P1 y de competencia in vifro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S seran generalmente los mas utiles. Para las aplicaciones de formacion de radio-imagenes 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br seran generalmente los mas utiles.
Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "marcado" es un compuesto de Formula (la), (lla), (llb), (llc), (lld), (lle), (lle), (llf), (llg), (llh), (lli), (llj), (llm), (lllb), (lllc), (llld) o (llle) que ha incorporado al menos un radionuclido; en
algunas realizaciones el radionuclido se selecciona entre el grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.
Ciertos compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion son utiles en los ensayos de distribucion tisular del compuesto y/o del sustrato. En algunas realizaciones el radionuclido 3H y/o los isotopos 14C son utiles en estos estudios. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede
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proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que son resultado de una mayor estabilidad metabolica (por ejemplo, el aumento de la semivida in vivo o la disminucion de las necesidades de dosificacion) y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion pueden prepararse generalmente siguiendo los procedimientos analogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos del presente documento, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente por un reactivo sin marcar isotopicamente. Otros metodos de sintesis que son utiles se analizan a continuacion. Por otra parte, debe entenderse que todos los atomos representados en los compuestos de la invencion pueden ser ya sea el isotopo mas habitual de dichos atomos o el radioisotopo o el isotopo no radiactivo mas raros.
Los metodos de sintesis para incorporar radioisotopos en compuestos organicos son aplicables a los compuestos de la invencion y son bien conocidos en la tecnica. Estos metodos de sintesis, por ejemplo, la incorporacion de niveles de actividad de tritio en las moleculas diana, son los siguientes:
A. Reduccion catalitica con gas tritio: Este procedimiento normalmente produce productos de alta actividad especifica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reduccion con borohidruro de sodio [3H]: Este procedimiento es bastante barato y requiere precursores que contengan grupos funcionales reducibles tales como los aldehidos, las cetonas, las lactonas, los esteres y similares.
C. Reduccion con hidruro de litio y aluminio [3H]: Este procedimiento ofrece productos de actividades especificas casi teoricas. Tambien requiere precursores que contengan grupos funcionales reducibles tales como los aldehidos, las cetonas, las lactonas, los esteres y similares.
D. Marcaje por exposicion a gas tritio: Este procedimiento implica exponer los precursores que contienen protones intercambiables al gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E. W-Metilacion utilizando yoduro de metilo [3H]: Este procedimiento se emplea generalmente para preparar productos de O-metilo o W-metilo (3H) mediante el tratamiento de los precursores apropiados con yoduro de metilo (3H) de alta actividad especifica. Este metodo en general permite una mayor actividad especifica, tal como, por ejemplo, 70-90 Ci/nunol.
Los metodos de sintesis para incorporar niveles de actividad de 125I en las moleculas diana incluyen:
A. Reacciones Sandmeyer y similares: Este procedimiento transforma una arilamina o una heteroarilamina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato de diazonio y posteriormente en un compuesto marcado con 125I utilizando Na125I. Un procedimiento representativo fue publicado por Zhu, G-D. y colaboradores en J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Orto f25Iodacion de fenoles: Este procedimiento permite la incorporacion del 125I en la posicion orto de un fenol segun se publico por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266I.
C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo por 125I: Este metodo es generalmente un proceso de dos etapas. La primer etapa es la conversion del bromuro de arilo o heteroarilo en el correspondiente intermedio de tri-alquilestano utilizando, por ejemplo, una reaccion catalizada por Pd [es decir, Pd(Ph3P)4] o a traves de un arilo o heteroarilo de litio, en presencia de un haluro de tri-alquilestano o de hexaalquildiestano [por ejemplo, (CH3)3SNSN(CH3)3]. Un procedimiento representativo fue publicado por Le Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001,44, S280-S282.
Un compuesto del receptor S1P1 radiomarcado de Formula (la) puede utilizarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En terminos generales, un compuesto recien sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) puede evaluarse por su capacidad para reducir la union del "compuesto radiomarcado de Formula (la)" con el receptor S1P1. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el "compuesto radiomarcado de Formula (la)" por la union al receptor S1P1 esta relacionada directamente con su afinidad de union.
Los compuestos marcados de la presente invencion se unen al receptor de S1P1. En una realizacion el compuesto marcado tiene una CI50 de menos de aproximadamente 500°iM, en otra realizacion el compuesto marcado tiene una CI 50 de menos de aproximadamente 100°pM, en otra realizacion el compuesto marcado tiene una CI50 de menos de aproximadamente 10°iM, en otra realizacion mas el compuesto marcado tiene una CI50 de menos de aproximadamente 1 °iM y en otra realizacion mas, el inhibidor marcado tiene una CI50 de menos de aproximadamente 0,1 °iM.
Otros usos de los receptores y los metodos desvelados seran evidentes para los expertos en la materia sobre la base de, entre otros, una revision de la presente divulgacion.
Como se reconocera, las etapas de los metodos de la presente invencion no necesitan ser realizadas ningun numero determinado de veces o en ninguna secuencia particular. Los objetos adicionales, las ventajas y las nuevas caracteristicas de la presente invencion seran evidentes para los expertos en la materia tras el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que tienen por objeto ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Ejemplos
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Ejemplo 1: Sintesis de los compuestos de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion y sus sintesis se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invencion sin limitar, sin embargo, la invencion a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos descritos en el presente documento, citados anteriormente y a continuacion, se nombran de acuerdo con el CS ChemDraw Ultra Version 7.0.1, el AutoNom version 2.2 o el CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7. En ciertos casos se utilizan nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes seran reconocidos por los expertos en la materia.
Qui'mica: Los datos de la resonancia magnetica nuclear de proton (RMN 1H) se registraron en un Bruker Avance- 400 equipado con una QNP (Quad Nucleo Probe) o un BBI (Broad Band Inverse) y gradiente z. Los desplazamientos quimicos se proporcionan en partes por millon (ppm) utilizando la senal residual del disolvente. Las abreviaturas de RMN se utilizan de la siguiente manera: s = singulete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, t = triplete, td = triplete de dobletes, tt = triplete de tripletes, c = cuarteto, m = multiplete, sa = singulete ancho, ta = triplete ancho, sept = septeto. Las irradiaciones de microondas se realizaron utilizando un Smith Synthesizer™ o un Emrys Optimizer™ (Biotage). La cromatografia en capa fina (TLC) se realizo sobre gel de silice 60 F254 (Merck), la cromatografia en capa fina preparativa (TLC prep) se preformo sobre placas de 1 mm de gel de silice PK6F 60 A (Whatman) y la cromatografia en columna se realizo en una columna de gel de silice utilizando Kieselgel 60, 0,063-0,200°mm (Merck). La evaporacion se realizo a presion reducida en un evaporador rotatorio Buchi.
Especificaciones de la CLEM: Bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; Controlador del sistema HPLC: SCL- 10A VP, Shimadzu Inc.; Detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrometro de masas: API 150EX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2.
Ejemplo 1.1: Preparacion de 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno.
Etapa A: Preparacion de 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo
A una solucion de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzonitrilo (154 g, 814°mmol) en THF (1,5 l) se le anadio isopropanol (73,4 g, 1,22 mol). El matraz de reaccion se purgo con N2 y se enfrio en un bano de hielo (temperatura interna de
1,5 0C). Se anadio f-BuOK (1,0 M en THF, 847 ml, 8470mmol) lentamente durante 10 minutos mediante un embudo de adicion (se observo una ligera exotermia a 31 0C) y se dejo en agitacion a esa temperatura durante 30 min (la temperatura disminuyo a 18 °C durante este tiempo). El bano de hielo se retiro y se dejo en agitacion a temperatura ambiente hasta que se consumio el material de partida como se observa mediante CL/EM (-20 min). La mezcla resultante se inactivo con agua (500 ml) y se separaron las capas. La capa organica se concentro y la capa acuosa se extrajo con MTBE (1 l). Los extractos organicos se combinaron y se lavaron con H2O (750 ml) y salmuera (750 ml). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo (183 g, 798°mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un solido de color amarillo. Masa exacta calculada para C11H10F3NO: 229,1, encontrada: CLEM m/z = 230,2, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,73 (sep, J = 6,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J1 = 8,7, J2 = 2,1 Hz, 1H), 7,85(d, J = 1,9 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion del acido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico.
A una solucion de 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo (183 g, 798 mmol) en EtOH (1 l) se le anadio NaOH 5 N (559 ml, 2,80 mol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 18 h. Los compuestos volatiles se retiraron al vacio y se anadio HCl 3 N hasta que la mezcla fue acida. Se formo un precipitado que se recogio mediante filtracion al vacio. El solido se lavo con agua y hexanos. El solido se disolvio en EtOAc y se seco sobre MgSO4 para proporcionar acido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico (191 g, 770°mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un solido de color blanco. Masa exacta calculada para C11H11F3O3: 248,1, encontrada: CLEM m/z = 249,3, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDC^) 5 ppm 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 4,76 (sep, J = 6,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J1 = 8,8, J2 = 2,2 Hz 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa C: Preparacion de (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol.
A una solucion del acido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico (191 g, 770°mmol) en THF (2 l) a 0 0C en un matraz de fondo redondo de 5 l en atmosfera de N2 se le anadio BH3 THF (solucion 1 M en THF, 1,08 l, 1,08 mol) lentamente durante 15 min. La mezcla se dejo en agitacion a 0 0C durante 30 min momento en el que se retiro el bano de hielo y la reaccion se calento a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con MeOH (80,0 ml, 506°mmol) seguido de HCl ac. (1 M, 1,000 ml, 1,000°mmol) (se observo una ligera exotermia a 36 0C). Los compuestos organicos volatiles se retiraron al vacio y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 l, 2 veces). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaHCO3 sat. (750ml) y salmuera (750 ml). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol (181 g, 7630mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite transparente. rMn 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,37
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(d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,66 (s, 1H) 4,59-4,69 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, Ji = 8,5, J2 = 2,2 Hz 1H), 7,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
Etapa D: Preparacion de 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno.
A una solucion de (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol (181 g, 7730mmol) en tolueno (1 l) se le anadio SOCI2 (338 ml, 4,6370mmol) (ligera exotermia a 35 0C despues de la adicion de SOCb) y se agitaron durante la noche en una matraz de fondo redondo de 2 l. La mezcla de reaccion se concentro al vacio y se diluyo con hexanos (1 l). La solucion se lavo con NaHCO3 sat. (750 ml, 2 veces), se seco sobre MgSO4 y se filtro. Los disolventes se eliminaron a presion reducida para proporcionar 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (194 g, 768°mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite de color naranja. Opcionalmente el producto puede purificarse adicionalmente mediante destilacion (punto de ebullicion = 85 0C a 0,013 Pa) para obtener un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,56 (s, 2H) 4,65 (sep, J = 6,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, Ji = 8,6, J2 = 2,3 Hz 1H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 1.2: Preparacion de 2-metil-4-(triisocarpropilsililoxi)fenilcarbamato de ferc-butilo Etapa A: Preparacion de 2-metil-4-(triisopropilsililoxi)anilina.
A una solucion de 4-amino-3-metilfenol (75,0 g, 609°mmol) en THF (1,5 l) se le anadio imidazol (83 g, 1,22 mol). La reaccion se enfrio a 0 0C y se anadio cloruro de triisopropilsililo (123 ml, 5790mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, se agito durante 3 h, se diluyo con MTBE (1,5 l) y se filtro. El filtrado se lavo con agua (1,0 l). La fase acuosa se extrajo de nuevo con MTBE (500 ml). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con NaOH 0,5 N (500 ml, 2 veces), salmuera (500 ml) y se secaron sobre MgSO4. Los extractos organicos se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-metil-4-(triisopropilsililoxi)anilina (135 g, 4820mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite de color rojo. Masa exacta calculada para C16H2gNOSi: 279,2, encontrada: CLEM m/z = 280,5, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 18H), 1,21 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,31 (sa, 2H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, Ji = 8,4, J2 = 2,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de 2-metil-4-(triisopropilsililoxi)fenilcarbamato de ferc-butilo.
A una solucion de 2-metil-4-(triisopropilsililoxi)anilina (130 g, 4650mmol) en THF (1,0 l) se el anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (102 g, 4650mmol). La mezcla de reaccion resultante se dejo en agitacion durante la noche a temperatura ambiente y se anadio W,W,W-trimetiletilendiamina (10 ml) y se agito durante 30 minutos. La mezcla se concentro al vacio hasta aproximadamente la mitad del volumen total y se diluyo con MTBE (1,0 l). La mezcla resultante se lavo con HCl 1 N (500 ml, 2 veces), salmuera (500 ml), se seco sobre MgSO4 y se filtro. La mezcla se concentro y se purifico mediante filtracion con lecho de gel de silice (hexanos) y se concentro para proporcionar 2- metil-4-(triisopropilsililoxi)fenilcarbamato de ferc-butilo (100 g, 263°mmol, rendimiento del 56,6 %) en forma de un aceite de color rojo con una pureza de aprox. el 90 % (RMN 1H). Masa exacta calculada para C21H37NO3Si: 379,3, encontrada: CLEM m/z = 380,4, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCy 5 ppm 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 18H), 1,23 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 6,05 (sa, 1H), 6,69 (m, 2H), 7,44 (m, 1H).
Ejemplo1.3: Preparacion de 1-metil 2-(2-(benciloxi)etil)succinato de (R)-4-ferc-butilo.
Etapa A: Preparacion del acido (R)-2-(2-(benciloxi)etil)-4-ferc-butoxi-4-oxobutanoico.
A una solucion de (S)-4-bencil-3-(4-(benciloxi)butanoil)oxazolidin-2-ona (170 g, 4820mmol) en THF (1,0 l) a -78 0C se le anadio LiHMDS (1,0 M en THF, 530 ml, 530°mmol) durante 10 minutos mediante una canula. Despues de agitar durante 1 h a -78 0C se anadio bromoacetato de ferc-butilo (82,0 ml, 5540mmol) lentamente durante 45 min mediante una bomba de jeringa. La mezcla se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se inactivo con cloruro de amonio sat. (300 ml) y se agito durante 10 min, se diluyo adicionalmente con H2O (500 ml) y se extrajo con MTBE (1,0 l). Se aislo la capa organica, se trato con W,W,W-trimetiletilendiamina (5 ml) y se agito durante 2 min con el fin de eliminar el exceso de bromoacetato de ferc-butilo. La mezcla se lavo con HCl 1 N (750 ml, 2 veces) y salmuera (1,0 l). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 262 g de 3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-carbonil)-5-(benciloxi)pentanoato de (R)- ferc-butilo en bruto.
A una solucion de 3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-carbonil)-5-(benciloxi)pentanoato de (R)-ferc-butilo en THF:H2O (4:1, 3,0 l) se le anadio H2O2 ac. al 30 % (230 ml) a 0 0C durante 20 min. A la mezcla se le anadio monohidrato de hidroxido de litio (31,0 g, 7380mmol) en H2O (300 ml), la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se enfrio a 0 0C y se anadio sulfito de sodio (264 g, 2,10 mol) suspendido en agua (350 ml) en porciones durante 20 min (PRECAUCION - jexotermia!). La mezcla se agito durante 1,0 h y se acidifico a pH 5 con HCl 2 N. La mezcla se concentro para eliminar el THF y reducir el volumen. La mezcla resultante se diluyo con MTBE (1,0 l), los extractos organicos se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con MTBE (500 ml, 2 veces). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar una mezcla del acido (R)-2-(2-(benciloxi)etil)-4-ferc-butoxi-4-
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oxobutanoico y un auxiliar de oxazolidinona quiral.
El aceite en bruto se disolvio en MTBE (~1 l) y se anadio NaOH 1 N (1,0 l) para desplazar el producto acido a la fase acuosa en forma del anion carboxilato. La capa organica se extrajo de nuevo con NaOH 1 N (750 ml). La fase acuosa basica se extrajo con MTBE (500 ml). Las fases organicas se desecharon. La fase acuosa se diluyo con MTBE (1,0 l) y la fase acuosa se acidifico a pH 2 con HCl 6 N para protonar totalmente el grupo carboxilato y se repartio el compuesto en la fase organica. Las fases se separaron y los extractos organicos se lavaron con salmuera (1,0 l), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El aceite en bruto todavia contenia hasta un 25 % del auxiliar quiral, el siguiente ciclo descrito anteriormente se repitio de la siguiente manera.
Los extractos organicos se disolvieron en MTBE (1,0 l) y se lavaron con NaOH 1 N (1,0 l). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE (500 ml, 2 veces). Las fases organicas se desecharon. La fase acuosa se diluyo con MTBE (1,0 l) y la fase acuosa se acidifico con HCl 6 N hasta pH ~ 2 para desplazar el acido de nuevo a la fase organica. Se aislaron las fases organicas y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el acido (R)-2-(2-(benciloxi)etil)-4-terc-butoxi-4-oxobutanoico (137 g, 3780mmol), rendimiento del 78 %, ee del 91 %) en forma de un aceite de color amarillo palido; pureza aprox. del 85 % mediante RMN 1H. Masa exacta calculada para C17H24O5: 308,2, encontrada: CLEM m/z = 309,6, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,42 (s, 9H), 1,83 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,45 (dd, J1 = 16,5, J2 = 5,4 Hz, 1H), 2,64 (dd, J1 = 16,5, J2 =
8,6 Hz, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,57 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,32 (m, 5H).
El exceso enantiomerico se determino mediante la conversion del acido para proporcionar las correspondientes (S)Phg-OMe amida y (R)Phg-OMe amida por separado. Los espectros de RMN 1H de cada derivado de amida contenia el 4,5 % del diastereoisomero correspondiente (ee del 91 %).
Etapa B: Preparacion de 1-metil 2-(2-(benciloxi)etil)succinato de (fl)-4-ferc-butilo.
A una solucion de acido (R)-2-(2-(benciloxi)etil)-4-terc-butoxi-4-oxobutanoico (120 g, 3880mmol) en DMA (750 ml) se le anadio NaHCO3 (65,2 g, 7760mmol) seguido de Mel (36,4 ml, 5820mmol) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se anadieron NaHCO3 (130 g, 1,55 mol) y Mel (72,8 ml, 1,16 mol) adicionales y la agitacion continuo durante 20 h adicionales. La mezcla se filtro y el filtrado se repartio entre MTBE (1,5 l) y H2O (1,5 l). La fase acuosa se separo y se extrajo de nuevo con MTBE (1,0 l). Los extractos organicos combinados se lavaron con H2O (1,5 l, 2 veces), salmuera (1 l), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentro para proporcionar un aceite de color amarillo palido que contenia 1-metil 2-(2-(benciloxi)etil)succinato de (R)-4-terc-butilo (140 g, 379°mmol, rendimiento del 98 %). Masa exacta calculada para C18H26O5: 322,2, encontrada: CLEM m/z = 323,3, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,43 (s, 9H), 1,82 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,42 (dd, J1 = 16,3, J2 = 5,3 Hz 1H), 2,63 (dd, J1 = 16,5, J2 = 9,0 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,32 (m, 5H).
Ejemplo 1.4: Preparacion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (fl)-metilo.
Etapa A: Preparacion del acido (R)-5-(benciloxi)-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1H-indol-2-il)pentanoico.
A una solucion de terc-butilo 2-metil-4-triisopropilsililoxi)fenilcarbamato de terc-butilo (181 g, 477°mmol) en THF (1 l) en atmosfera de N2 a -40 0C (ACN/bano de hielo seco) se le anadio sec-butil-litio (1,4 M en ciclohexano, 797 ml, 1,12 mol) durante aproximadamente 15 minutos a traves de una canula/aguja de transferencia. Se continuo agitando durante 1 h, momento en el que se anadio el diltiato a traves de una canula/aguja de transferencia a una solucion de 1-metil 2-(2-(benciloxi)etil)succinato de (R)-4-terc-butilo (98,5 g, 306°mmol) en THF (600 ml), se enfriaron a -78 0C en atmosfera de N2. La mezcla se agito a -78 0C durante 30 min y se inactivo con solucion de acido citrico ac. al 10 % (100 ml) mientras la mezcla todavia estaba fria. Se dejo calentar a aproximadamente 0 0C y se anadieron acido citrico ac. al 10 % (400 ml) adicional y EtOAc (1 l). Las fases se separaron y los extractos organicos se lavaron con acido citrico ac. al 10 % (500 ml) y salmuera (500 ml). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron.
El concentrado se disolvio en DCM (1 l) y se enfrio a 0 0C en un bano de hielo (temperatura interna de 15 0C). Se anadio TMS-I (306 g, 1,53 mol) durante 15 minutos (se produjo burbujeo probablemente debido a la liberacion de CO2 del EtOAc residual, ningun aumento de temp). La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se anadio TMSI (100 g, 0,500 mol) adicional y la mezcla se agito durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se anadio lentamente a una solucion de DCM/MeOH/Et3N (1:1:1 900 ml) enfriada a 0 0C. La mezcla se concentro al vacio, se diluyo con EtOAc (1,0 l) y se lavo con HCl 2 N (800 ml, 2 veces). Los extractos organicos se lavaron con salmuera (800 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron.
El concentrado se disolvio en MTBE (600 ml). Se anadio ciclohexilamina (58,1 g, 5860mmol) seguida de hexanos (75 ml) y la mezcla se calento suavemente durante 2-3 minutos. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se formo un precipitado blanco. Despues de 0,5 h la mezcla se filtro. El solido se volvio a suspender en MTBE (1 l) y se calento suavemente. La suspension se filtro para proporcionar el producto deseado en forma de la sal de ciclohexilamina. Todos los filtrados se combinaron y se concentraron para su uso posterior (ver a
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continuacion).
El solido se suspendio en EtOAc (1,5 l) y se trataron con HCl ac. 2 N (1,0 l, con ciclohexilamina libre). Las fases se separaron y los extractos organicos se lavaron con HCl 2 N (750 ml) y salmuera (750 ml). Se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 54 g de acido (R)-5-(benciloxi)-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1 H-indol-2- il)pentanoico en forma de un aceite de color marron claro (10 % en peso de EtOAc). Masa exacta calculada para C29H41NO4Si: 495,3, encontrada: CLEM m/z = 496,3, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 18H), 1,27 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,51 (m, 3H), 4,46 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,71 (dd, J1 = 8,6, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), 8,36 (sa, 1H).
Los filtrados iniciales se trataron con ciclohexilamina adicional (10 ml) y se cargaron en una columna de gel de silice. Se eluyeron con hexanos/EtOAc 50:50 que contenian trietilamina al 0,1 % por aproximadamente 3 volumenes de columna. Los eluyentes se descartaron. La columna se lavo abundantemente con EtOAc al 25 % en hexanos (que no contenia trietilamina) por aproximadamente 2 volumenes de columna y se descarto el eluyente. Se paso un sistema de disolvente que contenia AcOH al 0,5 % en EtOAc a traves de la columna para eluir el acido deseado. Las fracciones se concentraron al vacio, se disolvieron en MTBE:EtOAc (1:1, 500 ml) y se lavaron secuencialmente con NaHCO3 sat. (500 ml, 2 veces), HCl 1 N (250 ml, 2 veces) y salmuera (250 ml) para proporcionar 25 g de un aceite de color marron que contenia acido (R)-5-(benciloxi)-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1 H-indol-2-il)pentanoico adicional.
Etapa B: Preparacion de 5-(benciloxi)-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1H-indol-2-il)pentanoato de (R)-metilo.
A una solucion de acido (R)-5-(benciloxi)-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1 H-indol-2-il)pentanoico (54 g) en DMA (150 ml) se le anadio NaHCO3 (28,8 g, 3430mmol) seguido de Mel (41,7 g, 2940mmol) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le anadio una cantidad adicional de NaHCO3 (15 g, 1790mmol) y de Mel (25,0 g, 176°mmol) y la mezcla se agito 20 h adicionales. A esta mezcla se le anadieron mas NaHCO3 (25 g, 2970mmol) y Mel (35,0 g, 2470mmol) y se agitaron durante la noche. La mezcla se diluyo con MTBE (1 l) y se filtro. El filtrado se lavo secuencialmente con H2O (500 ml, 2 veces), bisulfito de sodio acuoso sat. (500 ml) y salmuera (500 ml). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 59,6 g de un aceite de color naranja que contenia el producto deseado.
El material aislado mediante cromatografia en columna anterior, Ejemplo 1.4, Etapa A, (mezcla de 25 g) se disolvio en DMA (60 ml) y NaHCO3 (14,0 g, 167°mmol) seguido de Mel (54.7g, 3860mmol) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le anadio una cantidad adicional de NaHCO3 (4,00 g, 47,60mmol) y de Mel (7,00 g, 49,30mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. La mezcla se diluyo con MTBE (500 ml). Los extractos organicos se lavaron con H2O (250 ml, 2 veces), salmuera (250 ml) y se secaron sobre MgSO4. Los extractos organicos se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografia en gel de silice (de EtOAc al 5 % en gradiente de hexanos a EtOAc al 30 % en hexanos) para proporcionar 4,43 g del ester deseado en forma de un aceite de color marron (~ 75 % en peso), junto con impurezas de mayor peso molecular.
En resumen, se obtuvo 5-(benciloxi)-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1 H-indol-2-il)pentanoato de (R)-metilo (52,5 g, 103°mmol, rendimiento del 33,7 %) a partir 1-metil 2-(2-(benciloxi)etil)succinato de (R)-4-ferc-butilo (98,5 g, 306°mmol). Masa exacta calculada para C30H43NO4Si: 509,3, encontrada: CLEM m/z = 510,4, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 18H), 1,27 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,52 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,46 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,71 (dd, J1 = 8,6, J2 = 2,3 Hz, 1H),
6.97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H), 8,48 (sa, 1H).
Etapa C: Preparacion de 5-hidroxi-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1H-indol-2-il)pentanoato de (fl)-metilo.
A una solucion de 5-(benciloxi)-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1 H-indol-2-il)pentanoato de (R)-metilo (52,5 g, 103°mmol en EtOAc (150 ml) se le anadio Pd al 10 %/C (humedo, 15 g) y se colocaron en un agitador Parr a 344,74 kPa de hidrogeno durante 2,5 h (bajo 68,95 kPa durante las 2,5 h). La mezcla se filtro a traves de celita y se concentro para proporcionar 5-hidroxi-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1 H-indol-2-il)pentanoato de (R)-metilo (47,6 g, 930mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un aceite de color amarillo viscoso. Masa exacta calculada para C23H37NO4Si: 419,2, encontrada: CLEM m/z = 420,3, [M+H1]; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 18H), 1,27 (m, 3H),
1.97 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,69 (m, 5H), 6,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J1 = 8,6, J2 = 2,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,58 (sa, 1H).
Etapa D: Preparacion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-metilo.
A una solucion de 5-hidroxi-3-(5-(triisopropilsililoxi)-1 H-indol-2-il)pentanoato de (R)-metilo (39,0 g, 930mmol) en DCM (250 ml) a 0 0C se le anadio MsCl (8,33 ml, 107°mmol) seguido de DMAP (34,1 g, 279°mmol). La mezcla se agito con calentamiento a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla resultante se concentro para retirar DCM y se repartio entre MTBE (350 ml) y HCl 1 N (250 ml). Las fases se separaron y los extractos organicos se lavaron con HCl 1 N (250 ml, 2 veces), NaHCO3 sat. (250ml) y salmuera (250 ml). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el mesilato intermedio. Masa exacta calculada para C24H3gNOaSSi: 497,2, encontrada: CLEM m/z = 498,3, [M+H+].
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A una solucion del mesilato resultante disuelto en DMF (150 ml) a 0 0C se le anadio Nal (2,79 g, 18,60mmol) seguido de la adicion de NaH (2,0 equiv., dispersion al 60 % en aceite mineral) durante 2 min. La mezcla resultante se agito durante 1 h y se inactivo mediante la adicion de agua con hielo. La mezcla se acidifico con HCl 1 N y se extrajo con MTBE (500 ml, 3 veces). Los extractos organicos se lavaron con agua (500 ml, 2 veces) y salmuera (500 ml). Se separaron las fases y los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron.
El concentrado se disolvio en THF (250 ml) y se trato con TBAF (1,0 M en THF, (139 ml, 1390mmol). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h la mezcla resultante se diluyo con MTBE (500 ml), se lavo con HCl 1 N (250 ml, 2 veces) y salmuera (250 ml). Las fases se separaron y los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto obtenido contenia una cantidad significativa de acido libre segun se determino mediante CL/EM. El material en bruto se disolvio posteriormente en PhMe:MeOH (2:1, 450 ml) y se enfrio a 0 0C. A la mezcla resultante se le anadio TMS-diazometano (2,0 M en Et2O, 67,4 ml, 135°mmol) lentamente durante 10 min y se agito durante 15 min. La mezcla de reaccion se inactivo con AcOH (10 ml), se agito durante 10 min y la solucion se concentro al vacio.
El concentrado resultante se trato con MTBE:hexanos. (3:1, 100 ml) y se calentaron suavemente. Tras el enfriamiento, la suspension se filtro para proporcionar 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-metilo en forma de un solido de color rosa claro (lote 1: 12,2 g, pureza del 90 %, ee del 98 %). El filtrado se concentro y el proceso de precipitacion anterior se repitio para proporcionar 1,00 g adicional de 2-(7-hidroxi-2,3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-metilo en forma de un solido de color amarillo (pureza del 90 %, ee del 80 %).
Todos los filtrados restantes se concentraron y se purificaron mediante cromatografia en gel de silice (EtOAc al 40 % en gradiente de hexanos a EtOAc al 85 % en hexanos). Las fracciones que contenian el producto se concentraron y se precipitaron mediante tratamiento con MTBE/hexanos para proporcionar 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetato de (R)-metilo en forma de un solido de color blanco (1,99 g, ee del 45 %) despues de la filtracion.
En resumen, se obtuvo 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-metilo (15,5 g, 56,9°mmol, rendimiento del 61,2 %). Masa exacta calculada para C14H15NO3: 245,1, encontrada: CLEM m/z = 246,1, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz,de-DMSO) 5 ppm 2,20 (m, 1H), 2,66 (dd, Ji = 16,1, J2 = 7,8 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,54 (dd, Ji =8,6, J2 = 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
El exceso enantiomerico se determino mediante analisis por HPLC quiral [columna de 250°mm x 4,60mm chiralcel® OD-H, IPA al 20 % en hexanos que contenia TFA al 0,05 %, 1 ml/min. Primer pico enantiomero-(S), tr = 15,2 min; Segundo pico enantiomero-(R), tr = 16,8 min].
Ejemplo 1.5: Preparacion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-metilo.
Etapa A: Preparacion de 5-(benciloxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
A una mezcla de acido sulfurico (80,0 ml, 1,50 mol) disuelto en etanol (450 ml) a 0 0C se le anadio clorhidrato de (4- benciloxi)fenil)hidrazina (90,0 g, 3590mmol) para formar una suspension. A la suspension se le anadio 2- oxopropanoato de etilo (43,9 ml, 3950mmol) en EtOH (90 ml) y se agito mecanicamente durante 2 h utilizando un agitador mecanico. La mezcla se calento a 45 0C y se mantuvo durante 16 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se anadio EtOH frio (200 ml). La mezcla se filtro a traves de una frita de recorrido. El solido recogido se lavo secuencialmente con EtOH frio, hexanos y agua. El solido se seco en una estufa de vacio (45 0C, 0,27 kPa) para proporcionar 5-(benciloxi)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (73,1 g, 2470mmol, rendimiento del 69 %). Masa exacta calculada para C18H17NO3: 295,1, encontrada: CLEM m/z = 296,2, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,08 (dd, Ji = 8,9, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 8,75 (sa, 1H).
Etapa B: Preparacion de 7-(benciloxi)-2-(etoxicarbonil)-3H-pirrolo[1,2-a]indol-1-olato de potasio.
A un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 5,000 ml, equipado con un agitador mecanico, una sonda de temperatura, una entrada de nitrogeno y una manta de calentamiento se le anadio de 5-(benciloxi)-1 H-indol-2- carboxilato de etilo (150 g, 508°mmol) seguido de THF anhidro (2,000 ml). A la mezcla resultante se le anadio t- butoxido de potasio (1,0 M en THF, 762 ml, 762°mmol) a traves de un embudo de adicion durante 15 min (la
temperatura aumento de 20 °C a 26 0C durante el tiempo de adicion). La mezcla se agito durante 1 h y se anadio
acrilato de etilo (166 ml, 1,52 mol) a traves de un embudo de adicion durante 15 min (la temp aumento a 34 0C). El embudo de adicion se reemplazo por un condensador de reflujo y la mezcla se calento a reflujo y se agito durante 18 h (el producto empezo a aparecer en forma de un precipitado de color blanco despues de solo 0,5 h de calentamiento). El matraz se enfrio a temperatura ambiente.
El precipitado resultante se recogio por filtracion al vacio. El filtrado se concentro hasta aproximadamente 750 ml y
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se diluyo con MTBE (aprox. 500 ml). Precipito producto adicional y este material se filtro y se anadio a la torta del filtro original. Los solidos combinados se lavaron con THF:MTBE fno (1:1) y se seco en el horno de vacfo (45 0C, 0,27 kPa) para proporcionar 7-(benciloxi)-2-(etoxicarbonil)-3H-pirrolo[1,2-a]indol-1-olato de potasio en forma de un solido de color blanquecino (120 g, rendimiento del 61 %) de color blanquecino. Masa exacta calculada para C21H19NO4 (forma protonada ceto-enolica): 349,1, encontrada: CLEM m/z = 350,3, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, de- DMSO) 5 ppm 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,99 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,80 (dd, J1 = 8,8, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,46 (m, 2H):
Etapa C: Preparacion de 7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ona; esta reaccion se realizo en 4 lotes separados en paralelo, como se describe a continuacion.
A un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 5,000 ml, equipado con un agitador mecanico, una sonda de temperatura, y un condensador de reflujo se le anadio 7-(benciloxi)-2-(etoxicarbonil)-3H-pirrolo[1,2-a]indol-1-olato de potasio (206 g, 530°mmol) seguido de AcOH:H2O (2:1, v/v, 2,65 l). La mezcla se calento a reflujo durante 40 h y se enfrio a temperatura ambiente. Al enfriarse se formo un precipitado de color marron claro. Las mezclas de los cuatro lotes se combinaron y se filtraron. El solido se lavo con H2O y hexanos. Los filtrados se diluyeron adicionalmente con agua (1 l) y precipito un solido adicional. El segundo producto obtenido se filtro y el solido se lavo con agua y hexanos. Ambos productos obtenidos se combinaron y se secaron en una estufa de vacfo (50 0C, 0,27 kPa) para proporcionar 7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -ona (493 g a partir de los 4 lotes, 1,72 mol, rendimiento del 81 %) en forma de un solido de color marron. Masa exacta calculada para C18H15NO2: 277,1, encontrada: CLEM m/z = 278,2, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,13 (dd, J1 = 9,0, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,47 (m, 2 H).
Etapa D: Preparacion de 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-iliden)acetato de (£)-etilo, esta reaccion se realizo en 4 lotes separados en paralelo, como se describe a continuacion.
A un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 5,000 ml a temperatura ambiente en atmosfera de N2 equipado con un agitador mecanico, un embudo de adicion y una sonda de temperatura que contema una solucion de acetato de 2- (dietoxifosforil)acetato de etilo (114 ml, 5770mmol) en THF (2,0 l) se le anadio f-butoxido de potasio (1,0 M en THF, 554 ml, 554°mmol) a traves de un embudo de adicion durante 10 minutos (la temp aumento de 22 0C a 29 0C). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h y se anadio 7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ona (123 g, 4440mmol) en 4 porciones. Se anadio una cantidad adicional de THF (750 ml) para disolver mas cetona. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El analisis de una alfcuota de la mezcla de reaccion utilizando CL/EM revelo aproximadamente el 75-85 % de conversion en el compuesto del tftulo.
Una solucion separada de iluro (0,4 equiv. en total, 710°mmol) se preparo como se describe a continuacion.
A un matraz de 5000 ml con un agitador mecanico y entrada de nitrogeno a temperatura ambiente en atmosfera de N2 que contema una solucion de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (167 g, 745,50mmol) en THF (1,25 l) se le anadio f- butoxido de potasio (1 M en THF, 710 ml, 710°mmol) durante 10 min a traves de un embudo de adicion. Despues de agitar durante 1,5 h, se anadieron 500 ml de esta solucion a cada una de las cuatro mezclas de reaccion a traves de un embudo de adicion y la mezcla se agito 20 h adicionales a temperatura ambiente.
Las mezclas de reaccion resultantes se filtraron por separado a traves de un lecho de arena (aprox. 30cm x 150cm) encima de celita (aprox. 50cm x 150cm) en un embudo Buchner fritado de 3000 ml de recorrido para eliminar las sales de fosfato insolubles. La torta del filtro se lavo con THF y los extractos organicos se concentraron para cada filtrado a aproximadamente la mitad del volumen. Todos los filtrados combinados se combinaron en un matraz de filtracion SCHOTT/Duran de pared gruesa de 20 l (volumen total 9 l). La mezcla se coloco en un bano de hielo y se agito con un agitador mecanico a medida que se anadfa IPA (suficiente para doblar el volumen, 8 l) para precipitar el producto. A la mezcla se le anadio un pequeno lote de cristales de siembra y la mezcla resultante se agito durante la noche. La mezcla se filtro para dejar un solido de color beige que se seco en horno de vacfo (45 0C, 0,27 kPa) para proporcionar 249 g de 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -iliden)acetato de (E)-etilo.
Los filtrados se concentraron hasta la mitad del volumen (8 l) y se dejaron reposar toda la noche. La filtracion proporciono una segunda obtencion de producto (190 g) de un solido de color marron oscuro que era puro al -75 % como se determino por analisis CL/EM. El segundo producto obtenido se suspendio en IPA:ACN (2:1, v/v, 450 ml) y se calento a 80 0C durante 3 h. Se enfrio a 40 0C y se filtro a traves de un filtro fritado medio. La torta del filtro se lavo secuencialmente con IPA:ACN (2:1) caliente, IPA fno y hexanos para proporcionar 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -iliden)acetato de (E)-etilo adicional en forma de un solido de color marron claro (90,5 g).
En resumen, se obtuvo 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-iliden)acetato de (E)-etilo (339 g, 9740mmol, rendimiento del 58 %) en forma de un solido de color marron claro. Masa exacta calculada para C22H21NO3: 347,2, encontrada: CLEM m/z = 348,3, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,79 (td, J1 = 6,6, J2 = 2,4 Hz, 2H), 4,23 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 6,30 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,99 (dd, J1 = 8,9, J2 = 2,3 Hz,1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,48 (m, 2H).
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En un matraz redondo de 500 ml en atmosfera de N2 se anadio una mezcla de hidrato de acetato de cobre(II) (259 mg, 1,30°mmol) y (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfina (710 mg, 1,30°mmol) en THF anhidro (100 ml) y la mezcla se agito durante 30 min. A la mezcla resultante se le anadio poli(metilhidrosiloxano) (PMHS) (49,0 ml) y se agito durante 30 min adicionales. La mezcla se transfirio a traves de una canula a un matraz de 3000 ml que contenia una solucion de 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-iliden)acetato de (E)- etilo (90,0 g, 2590mmol) en THF anhidro (1500 ml), la mezcla se enfrio a 5 0C (bano de hielo-sal externo, temperatura interna). A la mezcla resultante se le anadio -BuOH (74,3 ml, 7770mmol) y la mezcla se agito mecanicamente en atmosfera de N2 mientras se calentaba lentamente a 10 0C durante 16 h. La mezcla se diluyo con MTBE (1000 ml), se lavo con NH4Cl sat. ac. (500 ml) y salmuera (500 ml). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacio. El producto se recristalizo en metanol y el solido (producto obtenido 1) resultante se lavo con hexanos. El filtrado se concentro y el proceso anterior se repitio para proporcionar dos obtenciones adicionales de producto.
En resumen, se obtuvo 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo (81,1 g, 2320mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un solido cristalino de color canela. Masa exacta calculada para C22H23NO3: 349,2, encontrada: CLEM m/z = 350,3, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDC^) 5 ppm 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,57 (dd, J1 = 16,0, J2 = 8,6 Hz, 1H), 2,83 (dd, J1 = 16,0, J2 = 6,3 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,99 (dt, J1 = 9,8, J2 = 7,4 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J1 = 9,8, J2 = 8,7 Hz, J3 = 4,3 Hz, 1H), 4,21 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,88 (dd, J,= 8,7, J2 = 2,4 Hz 1H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,47 (m, 2H).
Se emplearon varios otros ligandos de fosfina quirales utilizando las condiciones que como se muestran en la tabla siguiente para proporcionar el enantiomero R con un ee de al menos el 69 % % o mayor.
Tabla de ligandos fosfina, Condiciones y % de ee
Ligando de fosfina quiral
Disolvente Temperatura C % de ee (Configuracion)
(R)-BINAP
THF 5 76 % (R)
(R)-BINAP
Tolueno 5 69 % (R)
(R)-BINAP
THF 25 77 % (R)
(R)-BINAP
Tolueno 25 89 % (R)
(R)-xilil-BINAP
THF 5 83 % (R)
(R)-xilil-BINAP
Tolueno 5 75 % (R)
(R)-xilil-BINAP
THF 25 79 % (R)
(R)-xilil-BINAP
Tolueno 25 76 % (R)
(R)-DTBM-SEGPHOS
THF 5 97 % (R)
(R)-DTBM-SEGPHOS
Tolueno 5 97 % (R)
(R)-DTBM-SEGPHOS
THF 25 95 % (R)
(R)-DTBM-SEGPHOS
Tolueno 25 96 % (R)
(R,S)-PPF-P(t-Bu)2
THF 5 96 % (R)
(R,S)-PPF-P(t-Bu)2
Tolueno 5 99 % (R)
(R,S)-PPF-P(t-Bu)2
Tolueno 25 79 % (R)
(R)-BINAP es (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo; (R)-xilil-BINAP es (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1, 1 '-binaftilo; (R)-DTBM-SEGPHOS es (R)-(-)-5,5'-/fc>/s[di(3,5-di-f-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol; y (R,S)-PPF-P(t-Bu)2 es (R)-(-)-1 -[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfina.
Etapa F: Preparacion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo.
Se disolvio 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo (81,1 g, 2320mmol en EtOAc (1,0 l) y se lavo con HCl ac. 0,5 N (350 ml, 2 veces). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a un volumen total de aproximadamente 600 ml. La solucion se transfirio a una botella Parr y se anadio Pd al 10 %/C (22 g). La mezcla se coloco en un agitador Parr a 344,74 kPa de hidrogeno durante 3,5 h. La mezcla se filtro a traves de celita y se concentro al vacio. El material en bruto se trato con hexanos:MTBE (1:1, v/v, 500 ml) y se concentro para proporcionar una pasta blanca. La pasta resultante se suspendio en una mezcla de hexanos:MTBE (2:1, v/v, 350 ml) y se filtro. La torta del filtro se lavo con hexanos (dos veces) para proporcionar una primera obtencion de producto de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo en forma de un solido de color blanco (~ 70 g, humedo). Tras el reposo los filtrados combinados contenian producto adicional precipitado que se filtro y se lavo con hexanos (dos veces) para proporcionar una segunda obtencion de producto (~ 7 g, humedo) de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo. Todos los filtrados restantes se concentraron y se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice (de EtOAc ala 45 % en gradiente de hexanos a EtOAc al 85 % en hexanos). La concentracion de las fracciones que contenian el producto proporciono un solido de color blanco que se filtro y se lavo con hexanos para proporcionar 6,73 g adicionales del producto
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deseado.
Todos los solidos se combinaron y secaron en un horno de vacio (45 0C, 0,27 kPa) para proporcionar 2-(7-hidroxi- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo (53,86 g, 204°mmol, rendimiento del 88 %, ee de > 98 %) en forma de un solido de color blanco. Masa exacta calculada para C15H17NO3: 259,1, encontrada: CLEM m/z = 260,2, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, cfe-DMSO) 5 ppm 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,63 (dd, Ji = 16,0, J2 =
7,7 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,92 (dt, Ji = 9,9, J2 = 7,4 Hz, 1H), 4,05 (ddd, Ji = 9,9, J2 = 8,5 Hz, J3 =
4.4 Hz, 1H), 4,13 (cd, Ji =7,1, J2 = 1,3 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,54 (dd, Ji = 8,6, J2 = 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
El exceso enantiomerico se determino mediante analisis por HPLC quiral [columna de 250°mm x 4,60mm chiralcel® OD-H, IPA al 7 % en hexanos, 1 ml/min. Primer pico - enantiomero menor (S) tr = 45,3 min, segundo pico - enantiomero principal (R) tr = 50,2 min].
Ejemplo 1.6: Preparacion del acido (fl)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-'/H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acetato de (R)-etilo.
A una solucion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo (35,0 g, 135°mmol) en DMF (250 ml) se le anadio Cs2CO3 (66,0 g, 202°mmol). Despues de agitar durante 5 min, se anadio 4-(clorometil)-1- isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (34,1 g, 1350mmol) y la mezcla se agito durante la noche a 65 0C (temperatura del bano de aceite) en atmosfera de N2. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se concentro al vacio a traves de un evaporador rotatorio (0,67 kPa, temperatura del bano de agua de 45 0C) hasta casi sequedad. El concentrado se repartio entre EtOAc:MTBE (3:1, v/v, se necesitaron 1,5 l para ver la separacion de fases) y H2O (1 l). Las fases se separaron y la fase acuosa se acidifico con HCl acuoso 2 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 l). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El concentrado se trato con MTBE:hexanos (1:1, v/v, 300 ml) para precipitar el producto. La mezcla se filtro y el solido se lavo con hexanos (dos veces) para proporcionar una primera obtencion (40 g) de producto. Los filtrados combinados contenian producto precipitado adicional que se filtro y se lavo con hexanos (dos veces) para proporcionar una segunda obtencion de producto (1,5 g).
Todos los filtrados se concentraron y se purificaron mediante cromatografia en gel de silice (de EtOAc al 10 % en gradiente de hexanos a EtOAc al 45 % en hexanos). Los productos que contenian fracciones se concentraron hasta casi sequedad para proporcionar un solido de color blanco que se filtro y se lavo con hexanos.
Todos los solidos se combinaron y se secaron en una estufa de vacio (45 0C, 0,27 kPa, 1 h) para proporcionar 2-(7- (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo (52,81 g, 1110mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un solido de color blanco. Masa exacta calculada para C26H28F3NO4: 475,2, encontrada: CLEM m/z = 476,2, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDC^) 5 ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,28 (m, 1H), 2,58 (dd, Ji = 16.0, J2 = 8,5 Hz, 1H), 2,82 (dd, Ji = 16,0, J2 = 6,3 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,00 (dt, Ji = 9,9, J2 = 7,5 Hz, 1H), 4,11 (ddd, Ji = 9,9, J2 = 8,5 Hz, J3 = 4,2 Hz, 1H), 4,21 (cd, Ji = 7,1, J2 = 0,8 Hz, 2H), 4,64 (sep, J = 6,1 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,85 (dd, Ji =8,7, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, Ji = 8,5, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo.
A una solucion de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)- etilo (52,8 g, 111 °mmol) en DCM (350 ml) a -5 0C (bano de hielo y sal) se le anadio una solucion de NCS (14,8 g, 1110mmol) en DCM (350 ml) lentamente durante 20 min a traves de un embudo de adicion. Despues de agitar durante 0,5 h la mezcla se lavo con tiosulfato de sodio sat. ac. (300 ml). Los extractos organicos se concentraron hasta aproximadamente 300 ml y se filtraron utilizando una columna (60°cm x 80°cm) que contiene sulfato de sodio (capa superior), arena (capa media) y gel de silice (parte inferior) utilizando DCM como eluyente. El filtrado se concentro para proporcionar 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 - il)acetato de (R)-etilo (54,6 g, 107°mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un solido de color blanco/ligeramente amarillo. Masa exacta calculada para C26H27ClF3NO4: 509,2, encontrada: CLEM m/z = 510,3, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (dd, Ji = 16,3, J2 = 10,2 Hz, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,22 (dd, Ji = 16,3, J2 = 4,0 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,20 (cd, Ji = 7,1, J2 = 1,7 Hz, 2H), 4,65 (sep, J = 6,1 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,89 (dd, Ji = 8,8, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, Ji = 8,5, J2 = 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
Etapa C: Preparacion del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
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A una solucion de 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-etilo (54,6 g, 107°mmol) en dioxano (750 ml) y MeOH (75 ml) se le anadio NaOH (ac. 3 N, 89,0 ml, 2680mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17 h, se concentro al vacio hasta aprox. 150 ml y se acidifico con HCl 3 N acuoso (300 ml). La suspension resultante se agito y el solido se filtro, se lavo con H2O (dos veces), con hexanos y se seco en un horno de vacio (50 0C, 0,27 kPa, 15 h) para proporcionar acido (R)-2-(9-cloro- 7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico (51,3 g, 1010mmol,
rendimiento del 94 %, ee de >98 %) en forma de un solido de color blanco. Masa exacta calculada para C24H23ClF3NO4: 481,1, encontrada: CLEM m/z = 482,2, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,34 (m, 1H), 2,58 (dd, J1 = 16,5, J2 = 9,7 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,06 (dd, J1 = 16,5, J2 = 4,2 Hz, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,14 (ddd, J1 = 9,9, J2 = 8,5 Hz, J3 = 4,9 Hz, 1H), 4,75 (sep, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,87 (dd, J1 = 8,8, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J1 = 8,6, J2 = 2,1 Hz, 1H), 7,68 ( d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,10 (sa, 1H).
El exceso enantiomerico se determino mediante analisis por HPLC quiral [columna de 250°mm x 10°mm Chiralpak® IA, MTBE al 35 % en hexanos que contenia TFA al 0,1 %, 8 ml/min .Primero pico - enantiomero menor (S) t, = 27,9 min, segundo pico - enantiomero principal (R) tr = 29,0 min].
Ejemplo 1.7: Preparacion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (fl)-ferc-butilo.
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-iliden)acetato de (Z)-ferc-butilo.
imagen90
Una mezcla de 7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ona (20,0 g, 72,10mmol) y
(trifenilfosforaniliden)acetato de terc-butilo (136 g, 3610mmol) en THF (700 ml) se calento a reflujo durante 4 dias. Se anadio (trifenilfosforaniliden)acetato de terc-butilo adicional (27,1 g, 72,10mmol) y la agitacion a reflujo continuo durante 24 h adicionales. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a presion reducida. La recristalizacion en IPA caliente proporciono 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-iliden)acetato de (E)-terc-butil en forma de un solido de color blanco. Masa exacta calculada para C24H25NO3: 375,2, encontrada: CLEM m/z = 376,2, (M+H+); RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,53 (s, 9H), 3,75 (td, J1 = 6,4, J2 = 2,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,23 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,98 (dd, J1 = 8,9, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,48 (m, 2H).
El aislamiento del 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-iliden)acetato de (Z)-terc-butilo puro se consiguio de la siguiente manera. Los filtrados de la recristalizacion anterior se concentraron a presion reducida y se suspendieron en eter que precipito (trifenilfosforaniliden)acetato de terc-butilo en forma de un solido de color blanco que se elimino mediante filtracion al vacio. El solido se descarto y los filtrados se trataron con hexanos para precipitar oxido de trifenilfosfina que se retiro por filtracion. El disolvente restante se elimino a presion reducida y el residuo en bruto se purifico mediante cromatografia en columna (de EtOAc al 0 % en gradiente de hexanos a EtOAc al 40 %/hexanos, silice) para proporcionar el 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-iliden)acetato de (Z)- terc-butilo puro. Masa exacta calculada para C24H25NO3: 375,2, encontrada: ClEm m/z = 376,2, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,56 (s, 9H), 3,40 (m, 2H), 4,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,00 (dd, J1 = 9,0, J2 = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (s, 1H).
Etapa B: Preparacion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-ferc-butilo a partir de 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-iliden)acetato de (Z)-ferc-butilo y (s)-BINAP.
Una mezcla de hidrato de acetato cobre(II) (13,0 mg, 0,067°mmol) y (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (41,0 mg, 0,067°mmol) se agito durante 30 min en tolueno (2 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. A esta mezcla se le anadio hidrosiloxano de polimetilo (0,330 ml) y la mezcla se dejo en agitacion 30 min adicionales. Una solucion de 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-iliden)acetato de (Z)-terc-butilo (0,332 g, 0,880 0mmol) en tolueno (2 ml) se anadio seguida de t-BuOH (0,509 ml, 5,330mmol). La mezcla se sello en un vial en atmosfera de nitrogeno y se dejo agitar durante la noche. Se anadio NH4Cl sat. (20 ml) y la mezcla se extrajo con eter. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (de EtOAc al 0 % en gradiente de hexanos a EtOAc al 30 % en hexanos) para proporcionar 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetato de (R)-terc-butilo en forma de un solido de color blanco. Masa exacta calculada para C24H27NO3: 377,2, encontrada: CLeM m/z = 378,4, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDC^) 5 ppm 1,50 (s, 9H), 2,27 (m, 1H), 2,49 (dd, Ji =
15.8, J2 = 8,5 Hz, 1H), 2,73 (dd, Ji = 15,8, J2 = 6,4 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,10 (ddd, Ji =
9.8, J2 = 8,6 Hz, J3 = 4,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,87 (dd, Ji = 8,7, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7.47 (m, 2H).
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Una mezcla de 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-terc-butilo (0,320 g, 0,8480mmol) , Pd(OAc)2 (0,019 g, 0,085°mmol) y formiato de amonio (0,214 g, 3,39°mmol) en metanol (20 ml) se calento a reflujo durante la noche. Despues de enfriarse, la mezcla se filtro a traves de celita y despues el disolvente se elimino a presion reducida. Se anadieron agua (10 ml) y DCM (10 ml) y las 2 capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y despues los extractos organicos combinados se secaron pasando a traves de un cartucho separador de fases. El disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de (R)-ferc-butilo (0,240 g, 0,835°mmol, rendimiento del 99 %, ee de >70 %) en forma de un aceite incoloro. Masa exacta calculada para C17H21NO3: 287,2, encontrada: CLEM m/z = 288,2, [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 1,56 (s, 9H), 3,40 (m, 2H), 4,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,00 (dd, J1 = 9,0, J2 = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (s, 1H) RMN 1H (400 MHz, da-DMSO) 5 ppm 1,44 (s, 9H), 2,18 (m, 1H), 2,52 (dd, J1 = 15,9, J2 = 7,7 Hz, 1H), 2,62 (dd, J1 = 15,9, J2 = 7,1 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,05 (ddd, J1 = 9,8, J2 = 8,5 Hz, J3 = 4,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
El exceso enantiomerico puede determinarse mediante analisis por HPLC quiral [columna de 250°mm x 4,60mm chiralcel® AD-H, IPA al 15 % en hexanos, 1 ml/min. Primer pico - 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de (S)-ferc-butilo, tr = 13,8 min, segundo pico - 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de (R)-ferc-butilo, tr = 15,0 min].
Ejemplo 1.8: Difraccion de rayos X de polvo.
Los datos de la difraccion de rayos X de polvo (PXRD) se recogieron en un difractometro de polvo X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) con una fuente de Cu fijada en 45 kV y 40 mA, radiacion Cu(Ka) y un detector X'Celerator. Las muestras se anadieron al portamuestras y se alisaron con una espatula y papel ponderado. Con la rotacion de las muestras, se obtuvieron los difractogramas de rayos X mediante un analisis de 12 minutos sobre el intervalo de 2- teta 5-40° 20. Los datos de la difraccion se observaron y se analizaron con el X’Pert Data Viewer Software, version 1.0a y el X’Pert HighScore Software, version 1.0b.
Ejemplo 1.9: Calorimetria diferencial de barrido.
Los estudios calorimetria diferencial de barrido (CAD) se realizaron utilizando un TA Instruments, Q2000 a una velocidad de calentamiento de 10 0C/min. Los instrumentos se calibraron para la temperatura y la energia utilizando el punto de fusion y la entalpia de fusion de un patron de indio. Los eventos termicos (desolvatacion, fusion, etc.) se evaluaron utilizando el software Universal Analysis 2000, version 4.1d, Build 4.1.0.16.
Ejemplo 1.10: Analisis gravimetrico termico.
Los analisis termogravimetricos (TGA) se realizaron utilizando un TA Instruments TGA Q500 o Q5000 a una velocidad de calentamiento 10 0C/min. Los instrumentos se calibraron utilizando un peso convencional para el equilibrio y patrones de Alumel y Niquel para el horno (mediciones puntuales Curie). Los eventos termicos tales como la perdida de peso se calculan utilizando el software Universal Analysis 2000, version 4.1d, Build 4.1.0.16.
Ejemplo 1.11: Sorcion de humedad dinamica (DMS)
Las muestras se preparan para el analisis de sorcion de humedad dinamica colocando de ~5 mg a ~20 mg del compuesto en un portamuestras tarado sobre la balanza VTI. El instrumento es un analizador de sorcion de humedad dinamica, VTI Corporation, SGA-100. Una etapa de secado se realiza a 40 0C y una HR de ~1 % durante 1 h. La temperatura de la isoterma de 25 0C. Se requiere un % de cambio peso durante 10 min (5 lecturas de peso) de dm/dt = 0,010, o 2 horas, lo que ocurra primero, antes de continuar con la siguiente etapa. El contenido de agua de la muestra equilibrada como se ha descrito anteriormente se determino de una HR del 30 % a una HR del 90 % y despues de vuelta a una HR del 10 %.
Ejemplo 1.12: Preparacion de la forma cristalina del acido (fl)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de Formula (la).
Se suspendio el acido (R)-2-(9-Cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (102 mg) en IPA (0,5 ml) durante 16 h y se recogio por filtracion al vacio para proporcionar 88 mg del compuesto del titulo en forma de un solido. El patron de PXRD del compuesto del titulo se muestra en la Figura 1; la DSC y la TGA se muestran en la Figura 2 y la DMS se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 1.13: Preparacion de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
La sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-
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1-il)acetico se preparo satisfactoriamente utilizando una diversidad de diferentes disolventes, tales como, IPA, MeCN, THF, acetona, EtOAc y EtOH. Cada preparacion utilizando estos diferentes disolventes proporciono la misma forma cristalina segun se determino por PXRD. A continuacion se describen dos metodos representativos.
Metodo 1:
Se disolvio el acido (R)-2-(9-Cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (2,7265 g, 5,65790mmol) en acetona (90 ml) y se calentaron a 45 0C utilizando un bano de aceite externo. Se anadio L-lisina acuosa (2,829 ml, 2,0 M) provocando la formacion de un precipitado de color blanco. El bano de aceite se desconecto y la solucion se dejo enfriar lentamente a temperatura ambiente. Despues de enfriarse, continuo la agitacion durante un total de 18 h. Los solidos se recogieron por filtracion para proporcionar 2,58 g de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico. El patron de PXRD del compuesto del titulo se muestra en la Figura 4; y la DSC y el TGA se muestran en la Figura 5
Metodo 2:
Se disolvio el acido (R)-2-(9-Cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (2,0 g, 4,150mmol) en acetonitrilo (66 ml) con calentamiento (70 0C, bano de aceite) y se anadio una solucion acuosa de L-lisina 2,0 M (2,075 ml, 4,150mmol). Despues de la adicion, el bano de aceite se apago y la reaccion se dejo enfriar lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. El solido de color blanco se recogio por filtracion al vacio para producir 2,365 gramos de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico deseada (rendimiento del 91 %).
Ejemplo 1.14: Preparacion del hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Se disolvio el acido (R)-2-(9-Cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (20 mg) en IPA (0,5 ml) con calentamiento y se anadio NaOH 2,0 M (21 ul). La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante 24 h. Los solidos resultantes que se habian formado se recogieron despues de la separacion por decantacion del IPA.
El patron de PXRD del compuesto del titulo se muestra en la Figura 7 y la DSC y el TGA se muestran en la Figura 8. El termograma del TGA muestra una perdida de peso de aproximadamente el 6,6 %, lo que indica que la sal es un di-hidrato.
Ejemplo 1.15: Preparacion del hidrato de la sal de etilendiamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Se disolvio el acido (R)-2-(9-Cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (15 mg) en THF (0,5 ml) y se anadio etilendiamina acuosa (16 ul, 2,27 M). La solucion homogenea se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 d. A continuacion se anadio ACN (300 pl) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante un dia adicional. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad y se anadieron 0,5 ml de EtOAc. Despues de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, un solido que se habia formado se recogio por filtracion. El patron de PXRD del compuesto del titulo se muestra en la Figura 10; y la DSC y el TGA se muestran en la Figura 11.
Ejemplo 1.16: Preparacion de la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) del acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Se disolvio el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (15 mg, 0,03110mmol) en EtOAc (0,5 ml) y se calentaron a 60 0C. Se anadio 2-amino-2-hidroximetil-1,3- propanodiol acuoso (TRIS, 8,0 ul, 4,0 M). La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 24 h y los solidos se recogieron por filtracion. El patron de PXRD del compuesto del titulo se muestra en la Figura 13; y la DSC y el TGA se muestran en la Figura 14.
Ejemplo 1.17: Preparacion de la sal de L-arginina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Se disolvio el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (15 mg) en acetona (0,5 ml) y se calentaron a 60 0C. Se anadio L-arginina acuosa (14 ul, 2,22 M) y la mezcla de reaccion se enfrio a 35 0C. Despues se anadio agua (14 ul) y la mezcla se agito durante 24 h. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad y se anadio EtOAc para proporcionar un solido de color blanco que se recogio por filtracion.
Ejemplo 1.18: Preparacion de la sal de cinc del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-
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Se disolvio el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico [15 mg] en THF [0,5 ml] y se calentaron a 60 0C. Se anadio Zn(OAc)2 acuoso [8,0 ul, 1,95 M] y la mezcla de reaccion se enfrio a 35 °C durante 24 h. Se anadio agua [8 ul] y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad y se anadio EtOAc para proporcionar un solido de color blanco que se recogio por filtracion.
Ejemplo 1.19: Preparacion de la sal de calcio del acido (fl)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Se disolvio el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (15 mg) en acetona y se calentaron a 60 °C durante 10 minutos. Se anadio Ca(OAc)2 acuoso (15 ul, 1,04 M). La mezcla de reaccion se dejo enfriar a 35 0C durante 24 h y los solidos se recogieron por filtracion.
Ejemplo 1.20: Preparacion de la sal de N-metilglucamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Se disolvio el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (15 mg, 0,0311 mmol) en acetona (0,5 ml) y se calentaron a 50 0C. Se anadio W-metilglucamina acuosa (14 ul, 2,27 M) y la mezcla se dejo enfriar lentamente a 30 0C durante 24 h. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad y se anadio EtOAc (0,5 ml) para proporcionar un solido que se recogio por filtracion.
Ejemplo 1.21: Preparacion de la sal de potasio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Se disolvio el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (15 mg, 0,031°mmol) en un disolvente adecuado (THF o acetona, 0,5 ml) y se calentaron a 60 0C. Se anadio KOH acuoso 2,08 M (15 ml, 0,031 °mmol) y la mezcla de reaccion se enfrio a 35 °C y se agito durante 24 h. No se obtuvo ningun producto solido.
Ejemplo 1.22: Preparacion de la sal de magnesio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
Se disolvio el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (15 mg, 0,031°mmol) en un disolvente adecuado (THF o acetona, 0,5 ml) y se calentaron a 60 0C. Se anadio Mg(OAc)2 acuoso 1,04 M (15 ml, 0,0156°mmol) y la mezcla de reaccion se dejo enfriar a 35 0C y se agito durante 24 h. La reaccion se dejo evaporar a sequedad. No se obtuvo ningun producto solido.
Ejemplo 2: Ensayo de fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo (HTRF®) para la medicion del AMPc directo.
Los compuestos se exploraron para identificar agonistas del receptor S1P1 (por ejemplo, el receptor S1P1 humano) utilizando el ensayo HTRF® para la medicion del AMPc directo (Gabriel et a/., Assay and Drug Development Technologies, 1: 291 -303, 2003) y de las celulas CHO-K1 recombinantes transfectadas establemente con S1P1. Las celulas CHO-K1 se obtuvieron de ATCC® (Manassas, VA; N° del catalogo CCL-61). Se detecto un agonista del receptor S1P1 en el ensayo HTRF® para la medicion del AMPc directo como un compuesto que disminuye la concentracion de AMPc. El ensayo HTRF® tambien se utilizo para determinar los valores de CE50 para los agonistas del receptor S1P1.
Principio del ensayo: El kit de ensayo HTRF® se adquirio de Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; N° del catalogo 62AM4PEC). El ensayo HTRF® soportado por el kit es un inmunoensayo competitivo entre el AMPc endogeno producido por las celulas CHO-K1 y el AMPc indicador marcado con el colorante d2. La union del indicador se visualiza mediante un anticuerpo monoclonal anti AMPc marcado con criptato. La senal especifica (es decir, la transferencia de energia por resonancia de fluorescencia, FRET) es inversamente proporcional a la concentracion de AMPc no marcado en el patron o la muestra.
Curva patron: La proporcion de fluorescencia (665 nm/620 nm) de los patrones (AMPc de 0,17 a 712 nM) incluidos en el ensayo se calculo y se uso para generar una curva patron de AMPc de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit de ensayo. La relacion de fluorescencia de las muestras (compuesto de ensayo o compuesto tampon) se midio y se uso para deducir las concentraciones de AMPc respectivas por referencia a la curva patron de AMPc.
Configuracion del ensayo: El ensayo HTRF® se realizo utilizando un protocolo de dos etapas esencialmente de acuerdo a las instrucciones del fabricante del kit, en 20 pl de volumen total por pocillo en un formato de placa de 384 pocillos (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; N° del catalogo 6008280). A cada uno de los pocillos
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experimentales se les transfirieron 1.500 celulas CHO-K1 recombinantes en 5 pi de solucion salina tamponada con fosfato que contenia cloruro de calcio y cloruro de magnesio (PBS+; Invitrogen, Carlsbad, CA; N° del catalogo 14040) suplementada con IBMX (250°pM) y rolipram (20°iM) (inhibidores de la fosfodiesterasa, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; N° del catalogo 15879 y N° del catalogo R6520, respectivamente), seguidos del compuesto de ensayo en 5 pl del compuesto tampon (PBS+ suplementado con 10 p de NKH477 (derivado de forskolin hidrosoluble; SignaGen Laboratories, Gaithersburg, MD; N° del catalogo PKI-NKH477-010)) o 5 pl del compuesto tampon. La placa se incubo a temperatura ambiente durante 1 h. A cada pocillo se le anadieron despues 5 pl del conjugado cAMP-d2 en tampon de lisis y 5 pl del conjugado Criptato en tampon de lisis de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit. A continuacion, la placa se incubo adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora, despues de lo cual se leyo la placa de ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura del HTRF® se realizo utilizando un lector de microplacas PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) o EnVision ™ (PerkinElmer, Fremont CA).
La actividad correspondiente para el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico (Compuesto (Ia)) en el ensayo HTRF se muestra en la Tabla 11.
Tabla 11
Compuesto
CE50 para S1P1
Acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetico
28 pM
Ejemplo 3: Ensayo de Ca2+ celular/funcional para determinar la actividad agonista sobre el receptor S1P3.
Puede demostrarse que un compuesto de la invencion no tiene ninguna o sustancialmente ninguna actividad agonista sobre el receptor S1P3 mediante el uso en el ensayo una linea celular de neuroblastoma humano que expresa endogenamente los receptores S1P3 (predominantemente), S1P2 y S1P5, pero no los receptores S1P1 o S1P4, basandose en el analisis del ARNm (Villullas et al., J. Neurosci Res, 73: 215-226, 2003). De estos, los receptores S1P3 y S1P2 responden a los agonistas, tales como la S1P, con un aumento del calcio intracelular. Ningun o sustancialmente ningun aumento del calcio intracelular en respuesta a un compuesto de ensayo es indicativo de que el compuesto de ensayo no presenta ninguna o sustancialmente ninguna actividad agonista sobre el receptor S1P3. Un ensayo de este tipo puede realizarse comercialmente, por ejemplo, por Caliper LifeSciences (Hopkinton, MA).
Ensayo: Las celulas de neuroblastoma humano se lavaron y se resuspendieron en tampon fisiologico. Las celulas despues se cargaron con el tinte que mide el calcio intracelular. La S1P se utiliza como un agonista de referencia. Despues de la adicion de la S1P o un compuesto de ensayo, la fluorescencia se mide a 485 nm de excitacion/525 nm de emision cada 2 s durante al menos 60 s. Despues se anade el ionoforo de calcio A23187 como un control positivo interno.
Ejemplo 4: Efecto de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico en el Ensayo de Disminucion de Linfocitos Perifericos (PlL) en ratones Balb/c machos.
Ensayo de PLL en ratones.
Animales: Los ratones BALB/c machos (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se alojaron de a cuatro por jaula y se mantuvieron en una instalacion con humedad controlada (del 40 al 60 %) y temperatura controlada (de 20 a 22,22 0C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h (las luces se encienden a las 6:30 am) con acceso libre a la comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y al agua. Se les dio a los ratones una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo.
Ensayo de PLL: Los ratones recibieron una dosis oral de 0,300 mg/kg de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro- 7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico o del vehiculo de dosificacion (metilcelulosa al 0,5 % en agua) en una volumen total de 10 ml/kg. Las muestras de sangre periferica se recogieron 5 horas despues de la dosis. Los ratones fueron anestesiados con isoflurano y la sangre se recogio a traves de puncion cardiaca. Se obtuvo un recuento completo de celulas (CBC), incluyendo un recuento de linfocitos, utilizando un instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Los resultados se presentan en la Figura 15, en la que se muestra el recuento de linfocitos de sangre periferica (PBL) para el grupo de 5 horas. La reduccion del recuento de PBL por el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativo de que el compuesto de ensayo presenta actividad o induce la disminucion de los linfocitos perifericos. Es evidente a partir de la inspeccion de la Figura 15 que la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico mostro actividad para inducir la disminucion del PBL (linfopenia) en el raton.
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Ejemplo 5: Efecto del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico en el Ensayo de Disminucion de Linfocitos Perifericos (PLL) en ratas Sprague- Dawley machos.
Ensayo de PLL en ratas.
Animales: Las ratas Sprague-Dawley machos (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se alojaron de a cuatro por jaula y se mantuvieron en una instalacion con humedad controlada (del 40 al 60 %) y temperatura controlada (de 20 a 22,22 0C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h (las luces se encienden a las 6:30 am) con acceso libre a la comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y al agua. Se les dio a las ratas una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo.
Ensayo de PLL: Las ratas recibieron una dosis oral de 1,0 mg/kg del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico o del vehiculo de dosificacion (metilcelulosa al 0,5 % en agua) en una volumen total de 1 ml/kg. Las muestras de sangre periferica se recogieron 5 horas despues de la dosis. La sangre se recogio a traves de un cateter permanente. Se obtuvo un recuento completo de celulas (CBC), incluyendo un recuento de linfocitos, utilizando un instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Los resultados se presentan en la Figura 16, en la que se muestra el recuento de linfocitos de sangre periferica (PBL) para el grupo de 5 horas. La reduccion del recuento de PBL por el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativo de que el compuesto de ensayo presenta actividad o induce la disminucion de los linfocitos perifericos. Es evidente a partir de la inspeccion de la Figura 16 que el acido (R)-2-(9- cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico mostro actividad para inducir la disminucion del PBL (linfopenia) en la rata.
Ejemplo 6: Efecto de la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).
Puede demostrarse que un compuesto de la invencion presenta eficacia terapeutica en la esclerosis multiple demostrando que tiene eficacia terapeutica en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo animal para la esclerosis multiple. En ciertos modelos ejemplares bien establecidos, la EAE se induce en roedores mediante la inyeccion del peptido glicoproteina oligodendrocitica mielinica (MOG), mediante la inyeccion de la proteina basica mielinica (MBP) o mediante la inyeccion del peptido proteina proteolipidica (PLP).
A. EAE inducida por MOG en ratones.
Animales: Los ratones C57BL/6 hembras (de 8 a 10 semanas de edad al comienzo del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojaron de a cuatro por jaula y se mantuvieron en una instalacion con humedad controlada (del 40 al 60 %) y temperatura controlada (de 20 a 22,22 0C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h (las luces se encienden a las 6:30 am) con acceso libre a la comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y al agua. Se les dio a los ratones una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo.
Induccion de la EAE: Los ratones se inmunizaron por via subcutanea, 50 pl por flanco trasero, con un total de 100 pg del peptido MOG35-55 emulsionado 1:1 con adyuvante de Freund completo que contenia 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis muertas por calor. Los ratones tambien recibieron 200 ng de toxina pertusica por via intraperitoneal el dia de la inmunizacion y 48 horas mas tarde.
Puntuacion cli'nica: La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntuo de la siguiente manera (en orden de gravedad creciente): 0 = normal; 1 = cola flacida O debilidad de las extremidades posteriores; 2 = cola flacida Y debilidad de las extremidades/debilidad de 2 o mas extremidades; 3 = debilidad de las extremidades grave o paralisis de una unica extremidad; 4 = paralisis de 2 o mas extremidades; 5 = muerte.
Tratamiento farmacologico: Los ratones se trataron por via oral, con el vehiculo o con la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, una vez al dia desde el dia 3 hasta el dia 21. El volumen de dosificacion fue de 5 ml/kg. El compuesto (la) se dosifico en, por ejemplo, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg y 1,0 mg/kg. Los ratones se pesaron diariamente. Los ratones se controlaron diariamente desde el dia 7 en adelante para determinar los sintomas de la enfermedad. Despues de la ultima dosis el dia 21, la progresion de la enfermedad se controlo diariamente durante 2 semanas mas. La reduccion de la gravedad de los sintomas de la enfermedad por la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico en comparacion con el vehiculo se muestra en la Figura 17 y muestra claramente que la sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico muestra eficacia terapeutica en la EAE.
B. EAE inducida por PLP en ratones.
Animales: Los ratones SJL/J hembras (de 8 a 10 semanas de edad al comienzo del estudio) (Jackson Laboratory,
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Bar Harbor, ME) se alojan de a cuatro por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad controlada (del 40 al 60 %) y temperatura controlada (de 20 a 22,22 0C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h (las luces se encienden a las 6:30 am) con acceso libre a la comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y al agua. Se les da a los ratones una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo.
Induccion de la EAE: Los ratones se inmunizan por via subcutanea con 100 pg del peptido PLP139-151 emulsionado 1:1 con adyuvante de Freund completo que contiene 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis muertas por calor. Los ratones tambien reciben 200 ng de toxina pertusica por via intraperitoneal el dia de la inmunizacion y 48 horas mas tarde.
Puntuacion cli'nica: La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntua de la siguiente manera (en orden de gravedad creciente): 0 = normal; 1 = cola flacida O debilidad de las extremidades posteriores; 2 = cola flacida Y debilidad de las extremidades/debilidad de 2 o mas extremidades; 3 = debilidad de las extremidades grave o paralisis de una unica extremidad; 4 = paralisis de 2 o mas extremidades; 5 = muerte.
Tratamiento farmacologico: Los ratones se tratan por via oral, con el vehiculo o con un compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia 3 hasta el dia 21. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica por ejemplo, en 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. Los ratones se pesan diariamente. Los ratones controlan diariamente desde el dia 7 en adelante para determinar los sintomas de la enfermedad. Despues de la ultima dosis el dia 21, la progresion de la enfermedad se controla diariamente durante dos semanas mas.
C. EAE inducida por MBP en ratas.
Animales: Las ratas Lewis macho (325-375 g al comienzo del estudio) (Harlan, San Diego, CA) se alojan de a dos por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad controlada (30-70 %) y temperatura controlada (20-22 0C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h (las luces se encienden a las 6:30 am) con acceso libre a la comida (Harlan- Teklad Western Res., Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y al agua. Se les da a las ratas una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo. Durante el estudio, las ratas se pesan diariamente antes de la puntuacion clinica a las 11 horas.
Induccion de EAE: Se disuelve proteina basica mielinica (MBP; conejillo de indias) en solucion salina esteril a una concentracion de 1 mg/ml y despues se emulsiona 1:1 con adyuvante de Freund completo (1 mg/ml). Se administran 50 pl de esta emulsion por inyeccion intraplantar (IPL) en ambas patas traseras de cada rata, para un volumen inyectado total de 100 pl por rata y una dosis total de 50 pg de MBP por rata.
Puntuacion cli'nica: La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntua diariamente despues del pesaje del cuerpo y antes de la dosificacion de los farmacos. La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntua de la siguiente manera (en orden de gravedad creciente): 0 = normal; 1 = debilidad de la cola O de las extremidades; 2 = debilidad de la cola Y de las extremidades; 3 = debilidad grave de las extremidades posteriores o paralisis de una unica extremidad; 4 = perdida del tono de la cola y paralisis de 2 o mas extremidades; 5 = muerte.
Tratamiento farmacologico: Las ratas se tratan por via oral, con el vehiculo o un compuesto de ensayo, 1 hora antes de la inyeccion de MBP el dia 0 y despues diariamente, despues de la puntuacion clinica, durante la duracion del estudio. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica, por ejemplo, en 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. La reduccion de la gravedad de los sintomas de la enfermedad por el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativo de que el compuesto de ensayo presenta eficacia terapeutica en la EAE.
Ejemplo 7: Efecto de un compuesto sobre la diabetes de tipo I.
Puede demostrarse que un compuesto de la invencion presenta eficacia terapeutica en la diabetes de tipo I utilizando un modelo animal para la diabetes de tipo I, como la diabetes de tipo I inducida por ciclofosfamida en ratones.
Animales: Las mediciones basales de glucosa en sangre se toman de ratones NOD/Ltj hembras de 9-10 semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) para asegurarse de que estan normoglucemicos (la glucosa en sangre es de 80 a 120 mg/dl) antes del comienzo del experimento. La glucosa en sangre se mide a partir de los sangrados de la cola utilizando un medidor OneTouch® Ultra® y las tiras de ensayo (LifeScan, Milpitas, CA).
Induccion de la diabetes de tipo I por ciclofosfamida: El dia 0 y el dia 14, a los ratones NOD normoglucemicos se le inyectan por via intraperitoneal 4 mg de monohidrato de ciclofosfamida (200 mg/kg) disueltos en solucion salina al 0,9 %. Si los ratones son diabeticos (la glucemia es >250 mg/dl), no se les da una dosis de refuerzo de ciclofosfamida el dia 14.
Tratamiento farmacologico: Los ratones se tratan por via oral, con el vehiculo o el compuesto de ensayo, una vez
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al dia desde el dia 0 hasta el dia 25. Los compuestos se suspenden en vehiculo metilcelulosa al 0,5 % utilizando un aparato de ultrasonidos para asegurar la suspension uniforme. Los ratones se pesan dos veces por semana y se tratan segun el peso. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica, por ejemplo, en 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. La glucosa en sangre se mide dos veces por semana. Despues de que la dosificacion se completa el dia 25, los ratones se siguen controlando y las mediciones de glucosa en sangre se toman una vez por semana durante 3 semanas. La promocion de la normoglucemia por el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo presenta eficacia terapeutica en la diabetes de tipo I.
Ejemplo 8: Supervivencia de aloinjertos.
Puede demostrarse que un compuesto de la invencion presenta eficacia terapeutica en la prolongacion de la supervivencia del aloinjerto demostrando que presenta eficacia terapeutica en la prolongacion, por ejemplo, de la supervivencia de un injerto de piel en un modelo animal.
Animales: Los ratones Balb/c hembras (de 6 a 7 semanas de edad al comienzo del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojan de a cuatro por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad controlada (del 40 al 60 %) y temperatura controlada (de 20 a 22,22 0C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h (las luces se encienden a las 6:30 am) con acceso libre a la comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y al agua. Se les da a los ratones una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo. Los ratones C57BL/6 hembras (de 8 a 10 semanas de edad al comienzo del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojan y se mantienen de manera similar. Se les da a los ratones una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo.
Aloinjerto de piel: Los ratones Balb/c y C57BL/6 se utilizan como donantes y receptores, respectivamente, en un modelo de trasplante de aloinjerto de piel. Los ratones Balbc/J donantes se anestesian y se les extirpan quirurgicamente zonas de piel abdominal de espesor completo de 0,5°cm de diametro. Los injertos de piel recolectados de los ratones Balb/c se suturan en el dorso de los ratones C57BL/6 receptores anestesiados. Los aloinjertos suturados se cubren con gasa de vaselina y vendaje de refuerzo durante 7 dias. Los ratones aloinjertados se dividen en 8 grupos de 8 ratones cada uno.
Puntuacion cli'nica: Se inspeccionan los aloinjertos de piel y se registran las imagenes digitales diariamente hasta el rechazo, que se define como el primer dia en el que mas del 80 % del injerto es necrotico. El analisis histologico del injerto rechazado se realiza en secciones tenidas con hematoxilina y eosina (H&E). En un estudio relacionado opcional, el dia 5 despues del trasplante se cuentan los linfocitos aislados de los ganglios linfaticos perifericos y del bazo y se caracterizan por los marcadores de activacion (por ejemplo, los marcadores de activacion de celulas T) por citometria de flujo. Tambien el dia 5, los injertos se retiran de los receptores trasplantados, cortados en pequenos fragmentos, se digieren con colagenasa y se sedimentan sobre Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suecia) para aislar los linfocitos infiltradores del injerto, que se cuentan y se caracterizan por los marcadores de activacion (por ejemplo, los marcadores de activacion de celulas T) por citometria de flujo. El analisis histologico del injerto el dia 5 puede realizarse en secciones tenidas con hematoxilina y eosina (H&E).
Tratamiento farmacologico: Los ratones se tratan por via oral, con el vehiculo o el compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia del trasplante hasta el final del estudio, por ejemplo, hasta el dia 14, 21 o 28. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica por ejemplo, en 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. El retraso en el tiempo de rechazo del aloinjerto de piel por el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativo de que el compuesto de ensayo presenta eficacia terapeutica en la prolongacion de la supervivencia del aloinjerto de piel.
Ejemplo 9: Efecto de un compuesto sobre la colitis.
Puede demostrarse que un compuesto de la invencion presenta eficacia terapeutica en la colitis utilizando un modelo animal para la colitis. Los modelos animales adecuados son conocidos en la tecnica (Boismenu et al., J. Leukoc Biol., 67: 267-278, 2000). Un primer modelo animal ejemplar para la colitis es la colitis inducida por el acido trinitrobencenosulfonico (TNBS), que presenta hallazgos clinicos e histopatologicos que se asemejan a los de la enfermedad de Crohn (Neurath et al., J. Exp Med., 182: 1281-1290, 1995; Boismenu et al., J. Leukoc Biol, 67: 267278, 2000).Un segundo modelo animal ejemplar para la colitis es la colitis inducida por dextranosulfato de sodio (DSS), que presenta hallazgos clinicos e histopatologicos que se asemejan a los de colitis ulcerosa (Okayasu et al., Gastroenterology, 98: 694-702, 1990; Boismenu et al., J. Leukoc Biol, 67: 267-278, 2000). Los compuestos pueden probarse comercialmente para determinar su eficacia en al menos la colitis inducida por DSS y la colitis inducida por TNBS, por ejemplo, por el Laboratorio Jackson (Bar Harbor, ME).
A. Modelo de raton para la colitis
Animales: Los ratones BALB/c machos (de 6 semanas de edad al comienzo del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojan de a cuatro por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad controlada (del 40 al 60 %) y temperatura controlada (de 20 a 22,22 0C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h (las luces se encienden a las
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6:30 am) con acceso libre a la comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y al agua. Se les da a los ratones una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo.
Induccion de la colitis por TNBS: Los ratones se pesan para determinar los pesos corporales iniciales y ayunan ese mismo dia a partir de las 18:15, justo antes de apagar las luces (dia 0). Los pesos corporales se toman de nuevo a la manana siguiente (dia 1) aproximadamente a las 7:30 am. Los ratones se anestesian con isoflurano antes de la induccion de la colitis. La colitis es inducida en los ratones por inyeccion intracolonica de aproximadamente 150 mg/kg de TNBS en etanol al 50 % (en un volumen de 150 pl) utilizando una aguja de intubacion (22 g, 38,1 ml) insertada completamente en el ano con el raton sujeto por la cola en posicion vertical. El raton se mantiene verticalmente durante 30 segundos adicionales para permitir la absorcion completa y minimizar las fugas, tras lo cual el raton se devuelve a su jaula. Los ratones se alimentan entonces, siguiendo el precedente de aproximadamente 14 horas de ayuno. Cada manana, a partir de entonces, los ratones se pesan. En los experimentos de control, los ratones reciben etanol al 50 % solo utilizando el mismo protocolo.
Tratamiento farmacologico: El tratamiento farmacologico comienza el dia 2. Los ratones se tratan por via oral, con el vehiculo o un compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia 2 hasta la conclusion del experimento en, por ejemplo, los dias 7, 14 o 21. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica en, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg.
Puntuacion cli'nica: Tras concluir el experimento, las muestras de colon se extraen y se miden. Los ratones son sacrificados con CO2 y el colon se retira del ano hasta el ciego. El colon extirpado se mide para determinar la longitud entera, la longitud desde el ano hasta el final de la zona inflamada y la longitud de la zona inflamada (afectada). Despues de las mediciones, el colon se limpia de excrementos mediante el lavado con solucion salina y despues se abre para limpiar mas minuciosamente. Despues, el colon se pesa y se conserva en formalina neutra tamponada (NBF; formalina al 10 %, pH 6,7-7,0). El tejido colonico se incluye en parafina y se procesa para tenir las secciones con hematoxilina y eosina (H&E). La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntuan histologicamente de las secciones tenidas de la siguiente manera: 0 = no hay evidencia de inflamacion; 1 = bajo nivel de infiltracion de leucocitos con infiltracion observada en <10 % de los campos de gran aumento Y no hay cambios estructurales; 2 = infiltracion de leucocitos moderada con infiltracion observada en el 10 % y el 25 % de los campos de gran aumento Y alargamiento de las criptas Y engrosamiento de la pared intestinal que no se extiende mas alla de la capa de la mucosa Y no hay ulceraciones; 3 = alto nivel de infiltracion de leucocitos observado en el 25 % y el 50 % de los de gran aumento Y alargamiento de las criptas E infiltracion mas alla de la capa de la mucosa Y engrosamiento de la pared intestinal Y ulceraciones superficiales; 4 = marcado grado de infiltracion transmural de leucocitos observado en > 50 % de los campos de gran aumento Y criptas alargadas y distorsionadas Y engrosamiento de la pared intestinal Y ulceraciones extensas. La reduccion de la gravedad de los sintomas de la enfermedad por el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativo de que el compuesto de ensayo presenta eficacia terapeutica en la colitis.
B. Modelo de rata para la colitis
Animales: Las ratas Wistar machos (de 175-200 g al comienzo del estudio) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se alojan de a dos por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad controlada (del 40 al 60 %) y temperatura controlada (de 20 a 22,22 0C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h (las luces se encienden a las 6:30 am) con acceso libre a la comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y al agua. Se les da a las ratas una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo.
Induccion de la colitis por TNBS: Las se pesan para determinar los pesos corporales iniciales y ayunan ese mismo dia a partir de las 18:15, justo antes de apagar las luces (dia 0). Los pesos corporales se toman de nuevo a la manana siguiente (dia 1) aproximadamente a las 7:30 am. Las ratas se anestesian con isoflurano antes de la induccion de la colitis. La colitis es inducida en las ratas por inyeccion intracolonica de aproximadamente 60 mg/kg de TNBS en etanol al 50 % (en un volumen de 500 pl) utilizando una aguja de intubacion fabricada (cateter umbilical 7,5 Fr y eje 14 g) insertada 8°cm en el ano con la rata sujeta por la cola en una posicion vertical. La rata se mantiene verticalmente durante 30 s adicionales para permitir la absorcion completa y minimizar las fugas, tras lo cual la rata se devuelve a su jaula. Las ratas se alimentan despues, siguiendo el precedente de aproximadamente 14 h de ayuno. Cada manana, a partir de entonces, las ratas se pesan. En los experimentos de control, las ratas reciben etanol al 50 % solo utilizando el mismo protocolo.
Tratamiento farmacologico: El tratamiento farmacologico comienza el dia 2. Las ratas se tratan por via oral, con el vehiculo o el compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia 2 hasta la conclusion del experimento por ejemplo, en los dias 7, 14 o 21. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica en, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg.
Puntuacion cli'nica: Tras concluir el experimento, las muestras de colon se extraen y se miden. Las ratas son sacrificadas con CO2 y el colon se retira del ano hasta el ciego. El colon extirpado se mide para determinar la longitud entera, la longitud desde el ano hasta el final de la zona inflamada y la longitud de la zona inflamada (afectada). Despues de las mediciones, el colon se limpia de excrementos mediante el lavado con solucion salina y despues se abre para limpiar mas minuciosamente. Despues, el colon se pesa y se conserva en formalina neutra
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Ejemplo 10: Efectos de un compuesto sobre la telemetri'a cardiaca en la rata.
Animales: Las ratas Sprague-Dawley machos (de 250-300 g en el momento de la cirugia) son operadas por Charles River Laboratories (Wilmington, MA) para la implantacion de los dispositivos de transmision cardiacos (Data Sciences PhysioTel C50-PXT) en el espacio peritoneal, con un cateter de deteccion de presion insertado en la aorta descendente. A las ratas se les da por lo menos una semana para recuperarse. Las ratas se alojan en jaulas individuales y en una instalacion con humedad controlada (del 30 al 70 %) y temperatura controlada (de 20 a 22,2 0C) en un ciclo de luz/oscuridad 12 h:12 h (las luces se encienden a las 7 am) con acceso libre a la comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y al agua. Se les da a las ratas una semana (aproximadamente) de habituacion a las instalaciones de los animales antes del ensayo.
Medicion de los parametros cardiovasculares: Los dispositivos de transmision implantados transmiten mediciones continuas de la presion arterial (sistolica, diastolica arterial, pulso medio), la frecuencia cardiaca, la temperatura corporal y la actividad motora en el animales conscientes con movilidad libre. Estos datos se transmiten a traves de radiofrecuencia a un ordenador que procesa los datos en promedios de 1 min utilizando el software de temperatura DataSciences Aroom. La grabacion de la telemetria se produce durante un periodo de 21 horas, a partir del mediodia y continuando hasta las 9:00 am del dia siguiente. Un maximo de ocho ratas se someten al ensayo a la vez y las mismas ocho ratas se utilizan para todos los grupos de tratamiento en un diseno dentro del sujeto.
Tratamiento farmacologico: Las ratas son inyectadas por via oral con el vehiculo o el compuesto a la 1:00 pm. Un estudio completo (vehiculo + 3 dosis) requiere cuatro sesiones de ensayos independientes, que tienen lugar los lunes-martes y jueves-viernes. Durante cada una de las sesiones de ensayo, las ocho ratas se dividen en cuatro grupos de tratamiento de manera que cada grupo comprende N = 2 para cualquier sesion dada. Las ratas son reevaluadas en sesiones de ensayo posteriores en un diseno cruzado de tal manera que al final de las cuatro sesiones, todos los animales reciben todos los tratamientos en un orden pseudo-aleatorio y cada grupo comprende N = 8.
Ensayo ejemplar de bradicardia: Se contempla expresamente que las ratas pueden utilizarse para demostrar que un compuesto de la invencion no tiene ninguna o sustancialmente ninguna actividad para la bradicardia. A modo de ilustracion y no de limitacion, las ratas reciben el vehiculo o un compuesto de ensayo y se mide la frecuencia cardiaca a continuacion, durante un periodo de 120 min. Ninguna o sustancialmente ninguna reduccion de la frecuencia cardiaca en respuesta al compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo no presenta ninguna o sustancialmente ninguna actividad para la bradicardia.
Los expertos en la materia reconoceran que pueden hacerse diversas modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones a los ejemplos ilustrativos expuestos en el presente documento sin apartarse del alcance de la invencion.
La cita de cualquier referencia en toda la presente solicitud no debe interpretarse como un reconocimiento de que dicha referencia es la tecnica anterior a la presente solicitud.

Claims (49)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una sal seleccionada entre:
    Sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico;
    Sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetico;
    Hidrato de la sal de sodio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
    Hidrato de la sal de etilendiamina (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
    Sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
    Sal de L-arginina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico;
    Sal de cinc del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico;
    Sal de calcio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico;
    Sal de W-metilglucamina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
    Sal de potasio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico; y
    Sal de magnesio del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico.
  2. 2. La sal de acuerdo con la reivindicacion 1 que es sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
  3. 3. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con la reivindicacion 2 que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 6,9° y aproximadamente 11,4°.
  4. 4. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con la reivindicacion 2 que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 21,7° y aproximadamente 22,9°.
  5. 5. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con la reivindicacion 2 que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos, en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,6°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 19,8°, aproximadamente 20,6°, aproximadamente 21,7°, aproximadamente 22,1° y aproximadamente 22,9°.
  6. 6. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con la reivindicacion 2 que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
  7. 7. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 213 0C y aproximadamente 217 0C.
  8. 8. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 220 0C y aproximadamente 224 0C.
  9. 9. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una primera temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 213 0C y aproximadamente 217 0C; y una segunda temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 220 0C y aproximadamente 224 0C.
  10. 10. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 que tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
  11. 11. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10 que tiene un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
  12. 12. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10 que tiene un perfil de
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    analisis termogravimetrico sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
  13. 13. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con la reivindicacion 2 que tiene:
    1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 21,7° y aproximadamente 22,9°;
    2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 213 0C y aproximadamente 217 0C; y/o
    3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
  14. 14. Una forma cristalina de la sal de acuerdo con la reivindicacion 2 que tiene:
    1) un patron de difraccion de rayos X que comprende picos, expresados en terminos de 20, a aproximadamente 6,9°, aproximadamente 11,4°, aproximadamente 13,6°, aproximadamente 13,7°, aproximadamente 19,8°, aproximadamente 20,6°, aproximadamente 21,7°, aproximadamente 22,1 ° y aproximadamente 22,9°;
    2) un termograma de calorimetria diferencial de barrido que comprende una endotermia con una primera temperatura de comienzo extrapolada de entre 213 0C y aproximadamente 217 0C; y una segunda temperatura de comienzo extrapolada de entre aproximadamente 220 0C y aproximadamente 224 0C; y/o
    3) un perfil de analisis termogravimetrico que muestra una perdida de peso de menos de aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente 110 0C.
  15. 15. La sal de acuerdo con la reivindicacion 1 que es la sal de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol del acido (R)- 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  16. 16. Un proceso para la preparacion de una sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico de formula (la):
    imagen1
    que comprende las etapas de:
    a) hidrolizar dicho compuesto de Formula (lln):
    imagen2
    en la que R6 es alquilo C1-C4; en presencia de una base de la etapa de hidrolisis y un disolvente de la etapa de hidrolisis para formar dicho acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; y
    b) poner en contacto dicho acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico con L-lisina o una sal de la misma, en presencia de un disolvente de la etapa de contacto y H2O para formar dicha sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-
    (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
  17. 17. Un proceso para preparar una sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de Formula (la):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen3
    que comprende la etapa de:
    poner en contacto el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico con L-lisina o una sal de la misma, en presencia de un disolvente de la etapa de contacto y H2O para formar dicha sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
  18. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que dicho disolvente de la etapa de contacto comprende acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetona o acetato de etilo.
  19. 19. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que dicho disolvente de la etapa de contacto comprende etanol o isopropanol.
  20. 20. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que la relacion molar entre dicho acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico y la L- lisina es de aproximadamente 1,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,2.
  21. 21. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, comprendiendo dicho proceso ademas la etapa de aislar dicha sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
  22. 22. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 21, en el que despues de dicho aislamiento, dicha sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico tiene una pureza de aproximadamente el 97 % o mayor y un exceso enantiomerico de aproximadamente el 97 % o mayor.
  23. 23. Un proceso para preparar el acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico de Formula (la):
    imagen4
    que comprende la etapa de:
    hidrolizar un compuesto de Formula (lln):
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    en la que R6 es alquilo C1-C4;
    en presencia de una base de la etapa de hidrolisis y un disolvente de la etapa de hidrolisis para formar dicho acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  24. 24. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 23, en el que R6 es CH2CH3.
  25. 25. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 23 o 24, en el que dicha base de la etapa de hidrolisis comprende hidroxido de sodio.
  26. 26. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el que dicho disolvente de la etapa de hidrolisis comprende dioxano, metanol y agua.
  27. 27. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en el que dicha hidrolisis comprende ademas la etapa de aislar dicho acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
  28. 28. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 27, en el que despues de dicho aislamiento, dicho acido (R)-2-(9-
    cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico tiene un exceso
    enantiomerico de aproximadamente el 97 % o mayor.
  29. 29. Una sal preparada mediante un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en el que dicha sal es una sal de L-lisina del acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
  30. 30. Una composicion que comprende dicha sal de acuerdo con las reivindicaciones 1,2 o 15, o dicha forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14.
  31. 31. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 30, en la que dicha sal o dicha forma cristalina comprenden aproximadamente el 97 % o mas en peso de dicha composicion.
  32. 32. Una composicion farmaceutica que comprende dicha sal de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 15 o 29, o dicha forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  33. 33. Un proceso para preparar una composicion que comprende la mezcla de una sal de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 15 o 29, o dicha forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  34. 34. Una sal de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 15 o 29, o una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 32, para su uso en un metodo para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapeutica.
  35. 35. Una sal de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 15 o 29, o una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 32, para su uso en un metodo para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1.
  36. 36. Una sal de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 15 o 29, o una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 32, para su uso en un metodo para el tratamiento de la psoriasis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, el rechazo de trasplantes, la esclerosis multiple, el lupus eritematoso sistemico, la colitis ulcerosa, la diabetes de tipo I, el acne, la lesion miocardica por isquemia-reperfusion, la nefropatia hipertensiva, la glomeruloesclerosis, la gastritis, la polimiositis, la tiroiditis, el vitiligo, la hepatitis o la cirrosis biliar.
  37. 37. El uso de una sal de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 15 o 29, o una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1.
  38. 38. El uso de una sal de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 15 o 29, o una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, el rechazo de trasplantes, la esclerosis multiple, el lupus eritematoso sistemico, la colitis ulcerosa, la diabetes de tipo I, el acne, la lesion miocardica por isquemia-reperfusion, la nefropatia hipertensiva, la glomeruloesclerosis, la gastritis, la polimiositis, la tiroiditis, el vitiligo, la hepatitis o la cirrosis biliar.
  39. 39. Un compuesto de la siguiente formula:
    imagen6
  40. 40. Un compuesto de Formula (IIh)-E o una sal del mismo:
    5
    imagen7
    en la que:
    R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogeno, 10 haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro; y R6 es alquilo C1-C4.
  41. 41. Un compuesto de Formula (IIh)-Z o una sal del mismo:
    15
    imagen8
    en la que:
    R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogeno, 20 haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y nitro; y
    R6 es alquilo C1-C4.
  42. 42. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 40 o 41, en el que R1, R2 y R3 son cada uno H y R6 es CH2CH3 o f-butilo.
    25
  43. 43. Un compuesto de la siguiente formula; o una sal del mismo:
    imagen9
    30 44. Un compuesto de la siguiente formula; o una sal del mismo:
    imagen10
  44. 45. Un compuesto de Formula (IIm) o una sal del mismo: 35
    10
    15
    imagen11
  45. 46. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 45, en el que R6 es CH2CH3 o f-butilo.
  46. 47. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 45, en el que R6 es CH2CH3.
  47. 48. Un compuesto de Formula (Iln) o una sal del mismo:
    imagen12
  48. 49. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 48, en el que R6 es CH2CH3 o f-butilo.
  49. 50. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 48, en el que R6 es CH2CH3.
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