ES2558839T3 - Derivados de aminas tricíclicas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa - Google Patents

Abstract

Un compuesto de formula (I):**Fórmula** en donde X1 es carbono; X2 y X3 son cada uno seleccionados independientemente de carbono o nitrógeno, de tal manera que al menos uno de X1-X3 representa nitrógeno; X4 representa CR3 o nitrógeno; X5 representa CR6, nitrógeno o C>=O; con la condición de que no más de tres de X1-X5 representan nitrógeno; representa un enlace sencillo o doble, de tal manera que al menos un enlace dentro del sistema de anillo de 5 miembros es un doble enlace; R3 representa hidrógeno, halógeno C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cloalquenilo, ciano, haloC1-6 alquilo, haloC1-6 alcoxi o >=O; A representa un grupo fenilo o piridinilo que puede ser opcionalmente sustituido por uno o mas grupos (por ejemplo 1, 2 o 3) Ra; B representa un grupo -V-carboxíclico o un grupo -W-heterociclilo en donde dichos grupos carboxíclico y heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra (por ejemplo 1, 2 o 3); R2 representa un grupo arilo o heterociclilo en donde dichos grupos arilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R6 representa halógeno, hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, - C≡N, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquenilo, -NHSO2Rw, -CH>=N-ORw, un grupo arilo o heterociclilo, en donde dichos grupos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; Re, Rf y Rw representan independientemente hidrógeno o C1-6 alquilo; Ra representa grupos halógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquenilo, -ORx, - (CH2)n-OC1-6 alquilo, -O-(CH2)n-ORx, haloC1-6 alquilo, haloC1-6 alcoxi, C1-6 alcanol, >=O, >=S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, - SRx, -SO-Rx, -SO2-Rx, - CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s- NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz o -(CH2)s- SO2NRxRy; Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcanol, hidroxi, C1-6 alcoxi, haloC1-6 alquilo, -CO-(CH2)n-C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquilo o C3-8 cicloalquenilo; R1 y Rb representan independientemente un grupo Ra o un grupo -Y-carbocciclilo o -Z-heterociclilo en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra (por ejemplo 1, 2 o 3); V y W representan independientemente un enlace o un grupo -(CReRf)n-; Y y Z representan independientemente un enlace, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NRx-(CH2)n-, -(CH2)n-NRx-, - CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, - NRxCSNRy- -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, -S-, -SO- o -(CH2)s-SO2- ; n representa un entero de 1-4; s y t representan independientemente un entero de 0-4; q representa un entero de 0-2; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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que las referencias a grupos "carbocíclicos" y "heterocíclicos" incluyen referencia a grupos carbocíclicos y heterocíclicos que pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra o Rb.

Los grupos carbocíclicos o heterocíclicos pueden ser grupos arilo o heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros de anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros de anillo. El término "arilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo carbocíclico que tiene carácter aromático y el término "heteroarilo" se usa aquí para denotar un grupo heterocíclico que tiene carácter aromático. Los términos "arilo" y "heteroarilo" abarcan sistemas de anillo policíclico (por ejemplo, bicíclicos) en donde uno o más anillos son no aromático, con la condición de que al menos un anillo es aromático. En tales sistemas policíclicos, el grupo puede estar unido por el anillo aromático, o por un anillo no aromático.

El término "grupo no aromático" abarca sistemas de anillo insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillos carboxíclicos y heterocíclicos parcialmente saturados y completamente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en donde las estructuras de los anillos contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, esto es, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo un enlace C=C, C=C o N=C fianza. El término "completamente saturado" se refiere a anillos donde no hay enlaces múltiples entre átomos de anillo. Grupos carbocíclicos saturados incluyen grupos cicloalquilo tal como se define a más adelante. Grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo tal como se define más adelante, por ejemplo ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Grupos heterocíclicos saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina. Grupos heterocíclicos parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo 2pirazolina y 3-pirazolina.

Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros de anillo, y más usualmente de cinco a diez miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o de seis miembros o una estructura bicíclica formada a partir de anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros, o dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo un heteroátomo único. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básico como en el caso de un nitrógeno del indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente de grupo amino del anillo, será inferior a cinco.

Ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol. Un ejemplo adicional de un grupo heteroarilo de cinco miembros incluye tiadiazol.

Ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.

Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de

a) un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;

b) un anillo de piridina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;

c) un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, o 2 heteroátomos en el anillo;

d) un anillo de pirrolo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;

e) un anillo de pirazolo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, o 2 heteroátomos en el anillo;

f) un anillo de imidazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, o 2 heteroátomos en el anillo;

g) un anillo de oxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, o 2 heteroátomos en el anillo;

h) un anillo de isoxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, o 2 heteroátomos en el anillo;

i) un anillo de tiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, o 2 heteroátomos en el anillo;

j) un anillo de isotiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, o 2 heteroátomos en el anillo;

k) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;

l) un anillo de furano fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;

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dioxano, tetrahidropiran (por ejemplo 4-tetrahidro piranil), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, y N-alquilo piperazinas tal como N-metilo piperazina. En general, grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen grupos saturados tales como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquilo piperazinas.

5 En un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno el anillo debe contener al menos un átomo de nitrógeno de anillo. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo unidades estructurales de amina cíclicas (por ejemplo como en pirrolidina), amidas cíclicas (tales como una pirrolidinona, piperidona o caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tales como un isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2] tiazinano 1,1-dióxido o [1,2] tiacepano 1,1dióxido) y combinaciones de los mismos.

10 Ejemplos particulares de grupos heterocíclicos no aromáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinil), pirrolidona, dihidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina, y N-alquil piperazinas tal como Nmetil piperazina.

15 Los grupos heterocíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados policíclicos o sistemas de anillos puenteados tal como bicicloalcanos, tricicloalcanos y sus análogos oxa-y aza (por ejemplo adamantano y oxa-adamantano). Para una explicación de la distinción entre sistemas de anillos fusionados y puenteados, véase Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.

Ejemplos de grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen grupos cicloalcano tales como ciclohexilo y ciclopentilo,

20 grupos cicloalquenilo tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, así como ciclohexadienilo, ciclooctatetraeno, tetrahidronaftenilo y decalinilo. Los grupos heterocíclicos pueden ser cada uno no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos sustituyentes. Por ejemplo, grupos heterocíclicos pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Cuando el grupo heterocíclico es monocíclico o bicíclico, típicamente está sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes

25 Como se mencionó anteriormente, representa un enlace sencillo o doble. Será evidente para la persona experta que cuando X5 representa C=O o R3 representa = O, X4 y X5 están unidos por un enlace sencillo. Realizaciones particulares de la invención

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Ejemplos de sistemas de anillo abarcados por las definiciones de X1-X5 se muestran en las siguientes fórmulas (I)a, (I)c, (I)d, (I)e-(I)k, (I)m-(I)p:

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Ejemplos adicionales de sistemas de anillos abarcados por las definiciones de X1-X5 se muestran en las siguientes fórmulas (I)u-(I)v:

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5 En una realización, dos enlaces dentro del sistema de anillo de 5 miembros son dobles enlaces.

En una realización, X1, X3 y X5 representan C y X2 y X4 representan nitrógeno (esto es, un sistema de anillo de fórmula (I)a).

En una realización alternativa, X1, X3, X4 y X5 representan C y X2 representa nitrógeno (esto es, un sistema de anillo de fórmula (I)e).

10 En una realización alternativa, X1, X3 y X4 representan C y X2 y X5 representan nitrógeno (esto es, un sistema de anillo de fórmula (I)f).

En una realización alternativa, X1 y X2 representan C, X3 representa nitrógeno, X4 representa CR3 (por ejemplo CH) y X5 representa CR6 (por ejemplo C-Me) (esto es, un sistema de anillo de fórmula (I)h).

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En una realización aún adicional, R2 representa un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo) opcionalmente sustituido por un grupo Z-heterociclilo (por ejemplo -O-tetrahidropiranil).

En una realización aún adicional, R2 representa un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo) opcionalmente sustituido por un grupo -(CH2)s-NRxRy (por ejemplo -NH2).

En una realización adicional, R2 representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, pirazol, tiadiazol, tiazol, imidazol u oxatiadiazol opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra.

En una realización adicional, R2 representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol u oxatiadiazol opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra.

En una realización adicional, R2 representa tiadiazol, tiazol, o imidazol opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra.

En una realización adicional, R2 representa un grupo heterociclilo de 5 miembros (por ejemplo. oxazol, oxadiazol, triazol (por ejemplo 1,2,3-triazol o 1,2,4-triazol), tetrazol, tiadiazol o oxatiadiazol) opcionalmente sustituido por un grupo C1-6 alquilo (por ejemplo metilo o etilo) o -S-Rx (por ejemplo -S-Me).

En una realización adicional, R2 representa oxadiazol (por ejemplo 1,3,4-oxadiazol), tetrazol o tiadiazol (por ejemplo 1,3,4-tiadiazol) opcionalmente sustituido por un grupo C1-6 alquilo (por ejemplo metilo o etilo) o -S-Rx (por ejemplo S-Me).

En una realización adicional, R2 representa pirazol opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra, por ejemplo uno o dos grupos C1-4 alquilo opcionalmente sustituidos (por ejemplo CH3, CH2OH, (CH2)2OH o (CH2)2NH2).

En una realización adicional, R2 representa pirazol opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra, por ejemplo uno o dos grupos C1-4 alquilo (por ejemplo grupos metilo).

En una realización adicional, R2 representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, imidazol, tiadiazol o oxatiadiazol sustituido con uno o dos grupos C1-4 alquilo opcionalmente sustituidos (por ejemplo CH3, CH2OH) o un grupo =O.

En una realización adicional, R2 representa oxazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol o oxatiadiazol sustituido con uno o dos grupos C1-4 alquilo opcionalmente sustituidos (por ejemplo CH3, CH2OH).

En una realización adicional, R2 representa un grupo arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno (por ejemplo flúor) o R2 representa un grupo heterociclilo de 5 miembros (por ejemplo. oxadiazol, tetrazol o tiadiazol) opcionalmente sustituido por un grupo C1-6 alquilo (por ejemplo metilo o etilo) o -S-Rx (por ejemplo -S-Me).

En una realización adicional, R2 representa un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilol o pirimidinilo) opcionalmente sustituido por un grupo -Z-heterociclilo (por ejemplo -Z-azetidinilo, -Z-piperazinilo, -Z-morfolinilo o -Z-piperidinilo).

En una realización adicional, R2 representa un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo) opcionalmente sustituido por un grupo Z-heterociclilo (por ejemplo -Z-piperazinilo, -Z-morfolinilo o -Z-piperidinilo).

En una realización adicional, R2 representa un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo) opcionalmente sustituido por un grupo Z-heterociclilo (por ejemplo -Z-piperazinilo, -Z-morfolinilo, Z-tetrahidropiranilo o -Z-piperidinilo).

En una realización aún adicional, R2 representa un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo) opcionalmente sustituido por un grupo -(CH2)s-NRxRy (por ejemplo -NH2).

Se divulga un compuesto en el que, R2 representa halógeno (por ejemplo flúor o cloro). También se divulga un compuesto en el que, R2 representa halógeno (por ejemplo cloro).

Se divulga un compuesto en el que, R2 representa C1-6 alquilo (por ejemplo metilo o etilo) opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Rb (por ejemplo-CH2OH, -C(OH)(Me)2 o -CF3).

Se divulga un compuesto en el que, R2 representa C3-8 cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo).

Se divulga un compuesto en el que, R2 representa -CH=N-ORw (por ejemplo -CH=N-OH o-CH=N-OMe).

Se divulga un compuesto en el que, R2 representa -NHSO2Rw (por ejemplo -NHSO2Me).

Se divulga un compuesto en el que, R2 representa C1-6 alcoxi (por ejemplo metoxi o etoxi).

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(CH2)s-NRxRy (por ejemplo -NMe2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)2-NMe2 o -NHCO-CH2-metoxi), -O-(CH2)n-ORx (por ejemplo O-(CH2)2-etoxi), -(CH2)s-CONRxRy (por ejemplo -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH-iPr, -CH2-CONHMe, CONH-(CH2)2-OMe o -CONH-(CH2)2-NH2), -SO2-Rx (por ejemplo -SO2Me), -(CH2)s-SO2NRxRy (por ejemplo -SO2NH2), -(CH2)s-NRx-SO2-Ry (por ejemplo -NHSO2Me o -CH2-NHSO2Me), -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy (por ejemplo

5 NHSO2-NMe2).

En una realización los grupos Rb se seleccionan de halógeno (por ejemplo flúor), haloC1-6 alcoxi (por ejemplo -OCF3), -ORx (por ejemplo metoxi o -OCH2OHCH2OH), C1-6 alcanol (por ejemplo -CH2OH), -(CRxRy)s COORz (por ejemplo -COOH, -COOMe, -C(Me)2-COOH, -CH2-COOH o -C(Me)2-COOMe), -(CH2)s CN (e.g -CH2CN), -(CH2)s-NRxRy (por ejemplo -NMe2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)2-NMe2 o -NH-CO-CH2-metoxi) o -O-(CH2)n-ORx (por ejemplo -O

10 (CH2)2-etoxi).

En una realización los grupos Rb se seleccionan de halógeno (por ejemplo flúor), grupo -Y-arilo (por ejemplo -Y-fenil)

o grupo -Z-heterociclilo (por ejemplo -Z-morfolinilo, -Z-azetidinilo, -Z-pirrolidinilo, -Z-tetrazolilo, -Z-piperidinilo, -Zpiperazinilo) en donde cada grupo heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2

o 3) grupos Ra seleccionados de C1-6 alquilo(por ejemplo metilo) o grupos -(CRxRy)s-COORz (por ejemplo -COOH, 15 COOMe o -COOtBu) y donde Z es CO, CH2 o un enlace.

En una realización los grupos Rb se seleccionan del grupo -Z-heterociclilo (por ejemplo -Z-morfolinilo, -Z-azetidinilo, Z-pirrolidinilo, -Z-pirazolilo, -Z-tetrazolilo, -Z-piperidinilo, -Z-piperazinilo, -Z-diazepanilo o -Z-tetrahidropiranil) en donde cada grupo heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Ra seleccionados de C1-6 alquilo(por ejemplo metilo o etilo), =O, -CORx (por ejemplo -COMe) o grupos -(CRxRy)s-COORz

20 (por ejemplo -COOH, -COOMe o -COOtBu) y donde Z es CH2 o un enlace.

En una realización aún adicional, R2 representa un grupo arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente susitituido por un átomo de halógeno (por ejemplo flúor). En una elización aún adicional, R2 representa 4-fluoro-fenilo.

En una realización, el compuesto de formula (I) es un subfórmula de (Ib) y está definida por un compuesto de fórmula (Ie):

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en donde Ra, R1, R2, B, L y q son como se define aquí y r representa un entero de 0 to 3. En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (If):

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en donde Ra, R1, R2, B, L y q son como se define aquí.

Se divulgan compuestos seleccionados de los Ejemplos 1-43, el producto del Procedimiento F8 [Bencil-[3-(7cloroimidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina], el material de partida del Procedimiento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[1,2a]piridin-3-il)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina] y el producto del Procedimiento G1 [[3-(7-Cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3il)-fenil]-( 3H-[1,2,3]triazol-4-il)-amina]).

Se divulgan compuestos seleccionados de los Ejemplos 1-42.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de los Ejemplos 1-13.

Se divulgan compuestos seleccionados de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, el producto del Procedimiento F8 [Bencil-[3-(7-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-amina], el material de partida del Procedimiento A4c [3-(7-Cloroimidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina] y el producto del Procedimiento G1 [[3-(7-Cloro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-amina]).

Se divulgan compuestos seleccionados de los Ejemplos 2, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 43 y el material de partida del Procedimiento A4c [3-(7-Cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil][1,3,4]tiadiazol-2-il-amina]).

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de los Ejemplos 7, 10, 11, 14, 27, 29, 31, 34, 37, 39 y 43.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de los Ejemplos 1-22, 24-40, 42 y 43.

Métodos para la preparaación de compuestos de Fórmula (I)

En esta sección, como en todas las otras secciones de esta solicitud a menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los otros subgrupos y ejemplos de los mismos como se define aquí. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con métodos sintéticos bien conocidos por la persona experta. En particular, los compuestos de fórmula (I) se preparan fácilmente por químicas de acoplamiento mediadas por paladio entre cloro aromático, bromo, yodo, o pseudohalógenos tales como compuestos de trifluorometanosulfonato (triflato) o de tosilato, y ácidos borónicos aromáticos o derivados de estannano. En particular, la química de acoplamiento de Suzuki es ampliamente aplicable para síntesis de estos compuestos. La reacción de Suzuki se puede llevar a cabo bajo condiciones típicas en presencia de un catalizador de paladio tal como bis(tri-t-butilfosfina)paladio, tetrakis-(trifenilfosfina)paladio o un catalizador de paladaciclo (por ejemplo, el catalizador paladaciclo descrito en Bedford, RB y Cazin, CSJ (2001) Chem. Commun., 1540-1541) y una base (por ejemplo, un carbonato tal como carbonato de potasio) como se discute en más detalle más adelante. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente polar, por ejemplo un sistema de solvente acuoso, incluyendo etanol acuoso, o un éter tal como dimetoxietano o dioxano, y la mezcla de reacción típicamente se somete a calentamiento, por ejemplo a una temperatura de 80 ºC o más, por ejemplo una temperatura en exceso de 100 ºC.

Como se ilustra en el Esquema 1, el núcleo de imidazo[1,2-a] piridina núcleo se puede sintetizar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles utilizando la Ruta A (para dar un anillo de 3,7 disustituido) o C (para dar un anillo de 3,6 disustituido

4-cloro-piridin-2-ilamina o 4-bromo-piridin-2-ilamina en un solvente apropiado y la base pueden ser ciclizadas bajo reflujo con cloroacetaldehído para dar el anillo de imidazopiridina. El 7-cloro-imidazo[1,2-a]piridina en un solvente apropiado puede ser entonces yodado por ejemplo, utilizando N-yodosuccinimida a temperatura ambiente.

La funcionalidad apropiada puede ser entonces agregada en las posiciones halógenoados, por ejemplo usando un rango de reacciones metalcatalizadas. En particular, los ácidos borónicos apropiadamente funcionalizados o sus ésteres de boronato pueden reaccionar con el haluro de arilo. Esta transformación, comúnmente conocida como la reacción de Suzuki, ha sido revisado por Rossi et al (2004), Synthesis 15, 2419).

La reacción de Suzuki se lleva a cabo a menudo en mezclas de agua y solventes orgánicos. Ejemplos de solventes orgánicos adecuados incluyen tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, N-metil pirrolidinona, etanol, metanol y dimetilformamida. La mezcla de reacción típicamente se somete a calentamiento, por ejemplo a una temperatura en exceso de 100 ºC. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y fosfato de potasio. Ejemplos de catalizadores adecuados incluyen cloruro de bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0), tris(dibecilidenoacetona)dipaladio(0), bis(trifenilfosfina)paladio( II), acetato de paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis (triciclohexilfosfina) paladio( 0), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), diclorobis(tri-o-toluilfosfina)paladio(II), complejo de cloruro de dinorbornilfosfina 2’(dimetilamino)-2-bifenililpaladio(II) y complejo de cloruro de dinorbornilfosfina 2-(dimetilamino)ferrocen-1-il-paladio(II).

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Una vez sintetizado, se puede emplear un rango de conversiones de grupos funcionales en compuestos de imidazopiridina sustituidos con di-arilo para producir compuestos adicionales de fórmula (I). Por ejemplo, algunas de las siguientes reacciones se pueden utilizar hidrogenación por ejemplo, utilizando catalizador de níquel Raney, hidrólisis, desprotección y oxidación.

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En particular, como se delinea en el Esquema 3, la funcionalidad amina introducida se puede utilizar para sintetizar

compuestos de ciclicamina.

Las aminas se pueden preparar por reducción del compuesto correspondiente nitro bajo condiciones estándar. La

10 reducción se puede efectuar, por ejemplo por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un solvente polar tal como etanol o dimetilformamida a temperatura ambiente.

Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo amina secundaria, se pueden preparar a partir de los compuestos amino por un número de métodos. La aminación reductiva con un aldehído o cetona apropiadamente sustituido puede llevarse a cabo en presencia de una variedad de agentes reductores (véase Advanced Organic

15 Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp898-900). Por ejemplo, la aminación reductiva puede llevarse a cabo en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio en presencia de un solvente aprótico, tal como diclorometano, en o cerca de temperatura ambiente. También se pueden preparar mediante la reacción del compuesto amino en una reacción de desplazamiento nucleofílico, donde el reactivo contiene un grupo saliente tal como un halógeno.

20 Además el compuesto tiadiazolilamino se puede sintetizar mediante el uso del ácido borónico sustituido apropiado en la reacción de Suzuki por ejemplo ponacol éster del ácido 3-([1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-fenil borónico o pinacol éster del ácido 3-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-fenil borónico. Estos pueden ser sintetizados como se describe aquí.

Alternativamente, la amina secundaria se puede formar por ciclización de un grupo apropiado para formar un anillo. 25 Los compuestos aminotiadiazol se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 4.

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o por conversión de los pirazoles de fórmula (VI) o el compuesto de fórmula (I) donde Ra es hidrógeno, halógeno, nitro, éster, o amida a la funcionalidad R1 deseada por métodos estándar conocidos para una persona experta en la técnica. Por ejemplo, cuando R1 es halógeno, las reacciones de acoplamiento con estaño o química de paladio podrían realizarse como se describe aquí.

Pirazolo[1,5-a]pirazinas

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La reacción de una mezcla de 2-bromo-5-yodo-pirazina y cobre (I) yoduro bajo condiciones inertes en un solvente y base apropiados, por ejemplo DMF/Et3N con etinil-trimetil-silano usando un catalizador de paladio, por ejemplo,

10 Pd(PPh3)4 a temperatura ambiente da 2-Bromo-5-trimetilsilaniletinil-pirazina. Este material puede ser utilizado sin purificación adicional y se hace reaccionar para formar 6-bromo-2-trimetilsilanil-pirazolo[1,5-a]pirazina usando O(mesitilenosulfonilo)hidroxilamina para formar el aducto de N-amino. Esto puede ser entonces ciclizado por reacción con base, por ejemplo K2CO3 para formar núcleo de pirazolopirazina (Esquema 6).

Grupos apropiados en las posiciones 3 y 7 pueden ser entonces introducidos por halogenoación y la reacción de la 15 funcionalidad latente en las posiciones 3 y 7 en las reacciones catalizadas por metales se delinean aquí.

Pirazolo[1,5-a]piridinas

Se hace reaccionar 3-bromopiridina con el ácido borónico apropiadamente sustituido en un solvente tal como en DME bajo condiciones inertes con base (Na2CO3) y un catalizador de paladio para formar piridina sustituida en 3 (Esquema 7). Se hace reaccionar O-(mesitilenosulfonilo)hidroxilamina con piridina sustituida en 3 bajo condiciones

20 inertes para formar la N-aminopiridina que se puede usar sin purificación adicional. La ciclización del N-aducto usando base (K2CO3) y metil éster del ácido 2-bencenosulfonil-3-dimetilamino-acrílico en una atmósfera inerte da el pirazolo[1,5-a]piridin éster del ácido 3-carboxílico . El éster carboxílico se puede eliminar por ejemplo mediante saponificación usando hidróxido de sodio para formar el ácido y luego la descarboxilación en ácido polifosfórico.

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La yodación con N-yodosuccinimida y reacción catalizada con metal de haluros de arilo, se puede utilizar para introducir la funcionalidad requerida en la posición 3 como se delinea aquí.

Imidazo[4,5-b]piridinas (Ejemplo de referencia)

Un sistema de anillo de imidazo [4,5-b] piridina puede ser construido por reacción de una anilina con 2-cloro-3-amino piridina como se describe en J. Heterocyclic Chemistry (1983), 20(5), 1339 (Esquema 8).

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Una síntesis alternativa de un intermedio más funcionalizado ha sido descrito en la US 06723735 (Esquema 9).

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Como se describe aquí los haluros de arilo similares a los mostrados más arriba pueden someterse a un rango de reacciones catalizadas por metales para generar los compuestos requeridos de fórmula (I).

Imidazo[4,5-c]piridinas (Ejemplo de referencia)

Un sistema de anillo 3-aril-3H-imidazo [4,5-c]piridina puede ser construido por reacción de 3H-imidazo[4,5-c]piridina con un yoduro de arilo como se discute en Biorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14, 5263 (Esquema 10)

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Se ha informado de que los productos regioisoméricos pueden separarse por cromatografía. Una posible forma de 10 elaborar adicionalmente este material para dar el patrón de sustitución deseado se ilustra a continuación (Esquema 11).

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La reacción con un agente oxidante, tal como ácido 3-cloro perbenzoico, podría ser utilizada para preparar el Nóxido que puede ser reordenado para el 3H-imidazo [4,5-c]piridina disustituida con varios reactivos por ejemplo, POCl3, SOCl2. Los productos regioisoméricos podrían entonces ser separados por cromatografía. El desplazamiento

5 de X para dar productos arilo y amino sustituidos podría lograrse mediante la reacción de un nucleófilo adecuado, en la presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio.

Una estrategia alternativa se muestra en el Esquema 12. La síntesis de 6-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridina se describe en J. Heterocyclic Chem (1965), 2(2), 196-201. El grupo cloro puede ser desplazado con un nucleófilo en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio) para dar productos arilo y amino sustituidos. Un grupo protector se 10 puede utilizar en esta conversión tal como un grupo carbamato o bencilo. La elaboración subsecuente a los compuestos de N-arilo podría entonces lograrse de acuerdo con las condiciones que se muestran en el Esquema

10.

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1,5-Diaril-1H-benzoimidazol (Ejemplo de referencia)

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Una síntesis de 1,5-diaril-1 H-benzoimidazoles se informa en Biorg. Med. Chem. Lett (2003), 13, 2485-2488 (Esquema 13).

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El desplazamiento del flúor a partir de 4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benceno con una anilina apropiada seguido por reducción y ciclización con ortoformiato de trietilo da el bromo-benzoimidazol con el patrón de sustitución deseado. El producto puede ser elaborado adicionalmente por reacción catalizada por metales del bromuro para dar benzoimidazoles 1,5-disustituidos.

Imidazo[1,2-c]pirimidinas

Las imidazo[1,2-c]pirimidinas di-sustituidas pueden ser preparadas como se delinea en el Esquema 14.

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Esto se inicia desde 7-cloro-imidazo [1,2-c]pirimidina, cuya síntesis se ha descrito en Yanai et al, Heterocyclic compounds. XVIII. Synthesis of imidazo[1,2-c]-y pirimido[1,2-c]pirimidine derivatives, Yakugaku Zasshi (1974), 94(12), 1503-14. Este material puede entonces ser elaborado adicionalmente usando cualquiera de las reacciones descritas anteriormente.

15 Alternativamente, cuando la posición 7 es un heterociclo saturado enlazado a N, por ejemplo morfolina, una pudo realizarse una reacción SNAr (para ejemplos de reacción SNAr véase "Advanced Organic Chemistry" by Jerry March, 4th edition, pages 641-644), por ejemplo como se describe en la US4503050 (Esquema 15).

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Cuando la posición 7 es un grupo arilo o heteroarilo el grupo SNAr puede ser reemplazado con una reacción estándar de acoplamiento cruzado de paladio usando químicas similares a las descritas aquí (Esquema 16).

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5 Imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ona

imidazo[1,2-c] pirimidin-5-onas 3,7 disustituido pueden prepararse a partir de la 7-cloro-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-5ona (CAS número 56817-09-5) cuya síntesis se describe en Maggiali et al (1982), Acta Naturalia de l’Ateneo Parmense, 18(3), 93-101 y en Bartholomew et al (1975) Journal of Organic Chemistry, 40(25), 3708-13.

La 7-cloro-6H-imidazo [1,2-c]pirimidin-5-ona puede ser derivada usando reacciones de sustitución nucleofílicas tales

10 como SNAr o sometida a una reacción de Suzuki para agregar funcionalidad en la posición 7 (Esquema 17). Este compuesto puede entonces ser yodado como se describió anteriormente antes funcionalización adicional usando la reacción de Suzuki.

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p737-742. La introducción de sustituyentes en la posición 3 se ejemplifica en J. Med.Chem (2006), 49(4), p12351238 para dar los compuestos sustituyentes 3,7.

Otros heterociclos se pueden sintetizar usando reacciones bien conocidas, por ejemplo como se describe en Comprehensive Heterocyclic Chemistry I (Edited by Katritzky, A.R. y en Rees, C.W. (1982) Elsevier) y en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Edited by Katritzky, A.R., Rees, C.W. y en E.F.V. Scriven, E.F.V. (1996) Elsevier, ISBN 72-9).

En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para prevenir que la reacción tenga lugar en una ubicación indeseable sobre la molécula. Ejemplos de grupos protectores y métodos de protección y desprotección de grupos funcionales, se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis (Green, T. y Wuts, P. (1999); 3rd Edition; John Wiley y Sons).

Un grupo hidroxi puede estar protegido, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC(= O) R), por ejemplo, como: un t-butil éter; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo), o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o t-butildimetilsilil éter; o un acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc). Un grupo aldehído o cetona puede estar protegido, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis utilizando un gran exceso de agua en presencia de ácido. Un grupo amino puede ser protegido, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metilo amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCOOCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC (CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida de (-NHCOOC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-NVOC), como una 2-trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida (-NHAlloc), o como una 2(-fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec). Otros grupos protectores para aminas, tales como aminas cíclicas y grupos NH heterocíclicos, incluyen grupos toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo) y grupos bencilo tales como un grupo para-metoxibencilo (PMB). Un grupo ácido carboxílico se puede proteger como un éster por ejemplo, como: un C1-7 alquil éster (por ejemplo, un metil éster; un t-butil éster); un C1-7 haloalquil éster (por ejemplo, un C1-7 trihaloalquil éster); un triC1-7 alquilsilil-C1-7 alquil éster; o un C5-20 aril-C1-7 alquil éster (por ejemplo, un bencil éster; un nitrobencil éster); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida. Un grupo tiol se puede proteger, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un bencil tioéter; un acetamidometil éter (-S-CH2NHC (= O)CH3).

Intermediarios clave en la preparación de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (XX). Intermediarios químicos novedosos de la fórmula (XX) forman un aspecto adicional.

Un aspecto adicional es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí, cuyo proceso comprende:

(i) la reacción de un compuesto de la fórmula (XX) o (XXI):

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o una forma protegida del mismo, con un aldehído o cetona apropiadamente sustituida; o

(ii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XX) o (XXI):

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o una forma protegida del mismo, con hidrato de hidrazina y luego ciclizar;

y, posteriormente, la eliminación de cualquier grupo protector presente; o

en donde X1-5, A y R2 son como se define aquí; y opcionalmente después de la conversión de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I).

Sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos

En esta sección, como en todas las otras secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a todos los otros subgrupos, preferencias y ejemplos de los mismos como se define aquí.

A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas del mismo, por ejemplo, como se discute más adelante; preferiblemente, las formas iónicas, o sales o tautómeros o isómeros o Nóxidos o solvatos del mismo; y más preferiblemente, las formas iónicas, o sales o solvatos o tautómeros o formas protegidas del mismo. Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición ácida o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas salinas de los compuestos.

Las sales de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una unidad estructural básica o ácida mediante métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 390639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. En general, tales sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; En general, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se pueden formar sales de adición ácida con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Ejemplos de sales de adición ácida incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) camfórico, camforsulfónico, (+)-(1S)camfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), αoxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico, (±)DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftalenosulfónico (por ejemplo naftaleno-2-sulfónico), naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, toluenosulfónico (por ejemplo ptoluensulfónico), undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio de cationes.

Un grupo particular de sales consiste de sales formadas a partir de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico.

Otro grupo de sales de adición ácida incluye sales formadas a partir de ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-málico, metanosulfónico, sebácico, esteárico, succínico y tartárico.

Los compuestos de la invención pueden existir como mono-o di-sales, dependiendo del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.

Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces una sal se puede formar con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3 +. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (esto es, NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).

Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.

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Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amina, éstos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo por reacción con un agente de alquilación de acuerdo con métodos bien conocidos por la persona experta. Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I).

Las formas de sal de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como formas intermediarias que pueden ser entonces convertidas en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.

Se divulgan compuestos de la fórmula (I) que contienen una función amina, también pueden formar N-óxidos. Una referencia aquí a un compuesto de la fórmula (I) que contiene una función amina también incluye el N-óxido.

Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno puede ser oxidado para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo contiene nitrógeno.

Se pueden formar N-óxidos por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un per-ácido por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden hacer por el procedimiento de

L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido mcloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte tal como diclorometano. Ejemplos particulares de N-óxidos incluyen N-óxidos de morfolina y N-óxidos de piridina.

Pueden existir compuestos de la fórmula (I) en un número de diferentes formas isoméricas geométicas, y tautoméricas y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, donde un compuesto puede existir en una de varias formas isoméricas geométricas o tautoméricas y solamente una se describe o se muestra específicamente, no obstgante, todas las otras son abarcadas por la fórmula (I).

Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, formas ceto-, enol-, y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/ enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/ enetiol, y nitro/aci-nitro.

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Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (por ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros ), bien sea como isómeros ópticos individuales, o mezclas (por ejemplo mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera otra cosa.

Los isómeros ópticos se pueden caracterizar y identificar por su actividad óptica (esto es, como isómeros + y -, o isómeros d y /) o pueden ser caracterizados en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, y véase también Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415.

Los isómeros ópticos pueden separarse por un número de técnicas, incluyendo cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral) y tales técnicas son bien conocidas por la persona experta en la técnica.

Como una alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar mediante la formación de sales diastereoisoméricas con ácidos quirales tales como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-ditoluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, y (-)-camforsulfónico, separando los diastereoisómeros por cristalización preferencial, y luego disociar las sales para dar el enantiómero individual de la base libre.

Cuando existen compuestos de la fórmula (I) como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Así, en ciertas circunstancias, puede ser deseable para su uso como un agente terapéutico solamente uno

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de un par de enantiómeros, o solamente uno de una pluralidad de diastereoisómeros. De acuerdo con lo anterior, la invención provee composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) que tiene uno o más centros quirales, en donde al menos 55% (por ejemplo al menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de la fórmula (I) está presente como un isómero óptico individual (por ejemplo enantiómero o diastereoisómero). En una realización general, 99% o más (por ejemplo, sustancialmente la totalidad) de la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) pueden estar presentes como un isómero óptico individual (por ejemplo enantiómero o diastereoisómero).

Los compuestos de la invención incluyen compuestos con una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D), y 3H (T). De la misma manera, las referencias al carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance, respectivamente, 12C, 13C y 14C y 16O y 18O.

Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización de la invención, los compuestos no contienen isótopos radiactivos. Tales compuestos se prefieren para uso terapéutico. En otra realización, sin embargo, el compuesto puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.

Ésteres tales como ésteres de ácidos carboxílicos y ésteres aciloxi de los compuestos de fórmula (I) que portan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también son abarcados por la fórmula (I). En una realización de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su alcance ésteres de los compuestos de la fórmula (I) que portan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra realización de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de alcance ésteres de los compuestos de la fórmula (I) que portan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. Ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el grupo -C(=O)OR, en donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos particulares de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh. Ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) están representados por -OC(=O)R, en donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, y -OC(=O)CH2Ph.

También están abarcadas por la fórmula (I) cualesquier formas polimórficas de los compuestos, solvatos (por ejemplo hidratos), complejos (por ejemplo complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos y profármacos de los compuestos. Por "profármacos" se entiende por ejemplo, cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I).

Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco activo. Tales ésteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el compuesto original, con, donde sea apropido, la protección previa de cualesquiera otros grupos reactivos presentes en el compuesto original, seguido por la desprotección si es necesario.

Ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen los de la fórmula -C(=O)OR en donde R es:

C1-7alquilo (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

C1-7aminoalquilo (por ejemplo, aminoetil; 2-(N,N-dietilamino)etil; 2-(4-morfolino)etil); y

aciloxi-C1-7alquilo (por ejemplo, aciloximetil; aciloxietil; pivaloiloximetil; acetoximetil; 1-acetoxietil; 1-(1-metoxi-1metil)etil-carboniloxietil; 1-(benzoiloxi)etil; isopropoxi-carboniloximetil;

1-isopropoxi-carboniloxietil; ciclohexil-carboniloximetil; 1-ciclohexil-carboniloxietil; ciclohexiloxi-carboniloximetil;

1-ciclohexiloxi-carboniloxietil; (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloximetil; 1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietil;

(4-tetrahidropiranil)carboniloximetil; y 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietil).

También, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en terapia con profármacos de enzimas dirigidas a antígenos (ADEPT), terapia con profármacos de enzimas dirigidas a genes (GDEPT) y terapia con profármacos de enzimas dirigidas a ligandos (LIDEPT), etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.

Se apreciará que las referencias a "derivados" incluyen referencias a formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos.

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ser activado por ligandos FGF atípicos. Esta pérdida de especificidad de ligando lleva a la señalización aberrante y sugiere que las fenotipos severos de estos síndromes de enfermedades resultan de la activación ectópica dependiente de ligando del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (Yu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 14536-14541).

Aberraciones genéticas de la tirosina quinas del receptor del FGFR3 tales como translocaciones cromosómicas o mutaciones puntuales dan como resultado receptores constitutivamente activos, FGFR3 expresados ectópicamente

o desregulados. Tales anomalías están enlazadas a un subconjunto de mielomas múltiples y en la vejiga, carcinoma de células escamosas oral, hepatocelular y carcinomas de cuello uterino (Powers, C.J. (2000), et al., Endocr. Rel. Cancer, 7, 165; Qiu, W. et. al., (2005), World Journal Gastroenterol, 11(34)). De acuerdo con lo anterior, los inhibidores de FGFR3 serían útiles en el tratamiento de mieloma múltiple, carcinomas de la vejiga y cervicales. El FGFR3 también está sobreexpresado en el cáncer de vejiga, en particular, el cáncer invasivo de vejiga. El FGFR3 es frecuentemente activado por mutación en el carcinoma urotelial (UC) (Journal of Pathology (2007), 213(1), 91-98). La expresión incrementada se asoció con mutación (85% de los tumores mutantes mostró expresión de alto nivel), sino también 42% de los tumores con ninguna mutación detectable mostraron sobre-expresión, incluyendo muchos tumores músculo-invasivos.

Como tales, los compuestos que inhiben FGFR serán útiles para proveer un medio para prevenir el crecimiento o la inducción de la apoptosis en los tumores, en particular mediante la inhibición de la angiogénesis. Por tanto, se anticipa que los compuestos sean útiles en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales como cánceres. En los tumores particulares con mutantes de activación de tirosina quinasas o la sobrerregulación de los receptores de tirosina quinasas pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores. Los pacientes con mutantes de activación de cualquiera de las isoformas de las RTK específicas descritas aquí también pueden encontrar tratamiento con inhibidores de RTK particularmente beneficiosos.

La sobreexpresión de FGFR4 se ha cinculado con un mal pronóstico, tanto en los carcinomas de próstata como de tiroides (Ezzat, S., et al. (2002) The Journal of Clinical Investigation, 109, 1; Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Además un polimorfismo de la línea germinal (Gly388Arg) se asocia con una incidencia incrementada de los cánceres de pulmón, seno, colon y próstata (Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Además, también se ha encontrado una forma truncada de FGFR4 (que incluye el dominio quinasa) presente en el 40% de los tumores de la pituitaria, pero no están presentes en el tejido normal.

Un estudio reciente ha mostrado un vínculo entre la expresión de FGFR1 y tumorigenicidad en Carcinomas Lobulares Clásicos (CLC). Los CLC representan el 10-15% de todos los cánceres de seno y, en general, la falta de la expresión de p53 y Her2 mientras que conservan la expresión del receptor de estrógeno. Una amplificación del gen de 8p12-p11.2 se demostró en ~ 50% de los casos de CLC y esto demostró que estaban vinculados con una expresión incrementada de FGFR1. Estudios preliminares con ARNsi dirigidos contra FGFR1, o un inhibidor de molécula pequeña del receptor, mostraron líneas de células que albergan esta amplificación por ser particularmente sensibles a la inhibición de esta ruta de señalización (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662.

El rabdomiosarcoma (RMS), el más común sarcoma de tejidos blandos pediátrico probablemente resulta de proliferación y diferenciación anormal durante la miogénesis esquelética. El FGFR1 es sobreexpresado en tumores de rabdomiosarcoma primarios y se asocia con la hipometilación de un isla CpG 5’ y expresión anormal de los genes AKT1, NOG, y BMP4 (Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46(11), 1028-1038)

Condiciones fibróticas son un problema médico importante que resulta de la deposición anormal o excesiva de tejido fibroso. Esto ocurre en muchas enfermedades, incluyendo la cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como el proceso natural de curación de heridas. Los mecanismos de la fibrosis patológica no se entienden completamente, pero se cree que son el resultado de las acciones de diversas citoquinas (incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF's), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor beeta de crecimiento por transformación. (THFβ) involucrado en la proliferación de fibroblastos y la deposición de proteínas de matriz extracelular (incluyendo colágeno y fibronectina). Esto da como resultado la alteración de la estructura y función del tejido y la subsecuente patología.

Un número de estudios preclínicos ha demostrado la sobrerregulación de factores de crecimiento de fibroblastos en modelos preclínicos de la fibrosis pulmonar (Inoue, et al. (1997 & 2002); Barrios, et al. (1997)). Se ha informado que los TGFß1 y PDGF están involucrados en el proceso fibrogénico (revisado por Atamas & White, 2003) y además el trabajo publicado sugiere que la elevación de los FGF y el consiguiente incremento en la proliferación de fibroblastos, puede ser en respuesta al elevado TGFß1 (Khalil, et al., 2005). La relevancia terapéutica potencial de esta ruta en condiciones fibróticas es sugerido por el efecto clínico informado de Pirfenidona en la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) (Arata, et al., 2005).

La fibrosis pulmonar idiopática (también denominada como alveolitis fibrosante Criptogénica) es una condición progresiva que involucra cicatrización del pulmón. Gradualmente, los sacos de aire de los pulmones se sustituyen por tejido fibrótico, que se vuelve más grueso, causando una pérdida irreversible de la capacidad del tejido para transferir oxígeno en el torrente sanguíneo. Los síntomas de la condición incluyen dificultad para respirar, tos seca

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crónica, fatiga, dolor de pecho y pérdida de apetito que resulta en la pérdida rápida de peso. La condición es extremadamente grave con una mortalidad de aproximadamente el 50% después de 5 años.

Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR)

Las enfermedades proliferativas crónicas están frecuenbtemente acompañadas por la angiogénesis profunda, que puede contribuir a, o mantener un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a la destrucción del tejido a través de la proliferación invasiva de los vasos sanguíneos. (Folkman (1997), 79, 1-81; Folkman (1995), Nature Medicine, 1, 27-31; Folkman y Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931).

La angiogénesis se utiliza generalmente para describir el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos o de reemplazo, o la neovascularización. Es un proceso normal necesario y fisiológico mediante el cual se establece la vasculatura en el embrión. La angiogénesis no se produce, en general, en la mayoría de los tejidos adultos normales, siendo excepciones los sitios de ovulación, menstruaciones y curación de heridas. Muchas enfermedades, sin embargo, se caracterizan por una angiogénesis persistente y no regulada. Por ejemplo, en la artritis, nuevos vasos sanguíneos capilares invaden la articulación y destruyen el cartílago (Colville-Nash y Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919). En la diabetes (y en muchas enfermedades oculares diferentes), nuevos vasos invaden la mácula o la retina u otras estructuras oculares y pueden causar ceguera (Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157). El proceso de la ateroesclerosis se ha vinculado con la angiogénesis (Kahlon, et al. (1992) Can. J. Cardiol., 8, 60). Se ha encontrado que el crecimiento tumoral y la metástasis son dependientes de la angiogénesis (Folkman (1992), Cancer Biol, 3, 65; Denekamp, (1993) Br J. Rad, 66, 181; Fidler y Ellis (1994), Cell, 79, 185).

El reconocimiento de la participación de la angiogénesis en las principales enfermedades se ha visto acompañado por la investigación para identificar y desarrollar inhibidores de la angiogénesis. Estos inhibidores se clasifican generalmente en respuesta a objetivos discretos en la cascada de la angiogénesis, tal como la activación de las células endoteliales mediante una señal angiogénica; síntesis y liberación de enzimas degradantes; migración de células endoteliales; proliferación de células endoteliales; y la formación de túbulos capilares. Por lo tanto, la angiogénesis se produce en muchas etapas y los intentos están en marcha para descubrir y desarrollar compuestos que trabajen para bloquear la angiogénesis en estas diversas etapas.

Hay publicaciones que enseñan que los inhibidores de la angiogénesis, trabajando por diversos mecanismos, son beneficiosos en enfermedades como el cáncer y la metástasis (O’Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315; Ingber, et al. (1990) Nature, 348, 555), enfermedades oculares (Friedlander, et al. (1995) Science, 270,1500), artritis (Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med., 175, 1135; Peacock et al. (1995), Cell. Immun., 160, 178) y hemangioma (Taraboletti, et al. (1995) J. Natl. Cancer Inst., 87, 293).

Los receptores tirosina quinasas (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas de transmembrana consisten de manera característica de un dominio extracelular de enlazamiento al ligando conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina quinasa intracelular. El enlazamiento del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor que lleva a la fosforilación de residuos de tirosina tanto en el receptor como otras proteínas intracelulares, llevando a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por homología de secuencia de aminoácidos.

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un polipéptido, es mitogénico para las células endoteliales in vitro y estimula respuestas angiogénicas in vivo. El VEGF también se ha vinculado con la angiogénesis inapropiada ((Pinedo, H.M., et al. (2000), The Oncologist, 5(90001), 1-2). Los VEGFR son proteínas tirosina quinasas (PTK). Las PTK catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas involucradas en la función celular que regulan así el crecimiento celular, la supervivencia y la diferenciación. (Wilks, A.F. (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111; Courtneidge, S.A. (1993) Dev. Supp.I, 57-64; Cooper, J.A. (1994), Semin. Cell Biol., 5(6), 377387; Paulson, R.F. (1995), Semin. Immunol., 7(4), 267-277; Chan, A.C. (1996), Curr. Opin.Immunol., 8(3), 394-401).

Se han identificado tres receptores de PTK para VEGF: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt4). Estos receptores están involucrados en la angiogénesis y participan en la transducción de señales Mustonen, T. (1995), et al., J. Cell Biol., 129, 895-898).

De particular interés es el VEGFR-2, el cual es un receptor transmembrana de PTK expresado principalmente en células endoteliales. La activación de VEGFR-2 por VEGF es un paso crítico en la ruta de transducción de señales que inicia la angiogénesis tumoral. La expresión de VEGF puede ser constitutiva para las células tumorales y también puede ser sobrerregulada en respuesta a ciertos estímulos. Uno de tales estímulos es la hipoxia, donde la expresión de VEGF es sobrerregulada tanto en tumores como en tejidos huésped asociados. El ligando de VEGF activa VEGFR-2 mediante el enlazamiento con su sitio de enlazamiento VEGF extracelular. Esto lleva a la dimerización del receptor de los VEGFR y la autofosforilación de residuos de tirosina en el dominio quinasa intracelular de VEGFR-2. El dominio de quinasa opera para transferir un fosfato desde el ATP a los residuos tirosina,

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A una solución de 3-yodo-imidazo [1,2-a]piridina sustituido en 7 (1 equiv) en DME se agregó pinacol éster del ácido 3-([1,3,4]-tiadiazol-2-ilamino)-fenil (14) (1.2 equiv), Na2CO3 1 M (8 equiv) [reacción se desgasifica por borboteo de N2 a través] seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.05 equiv). La mezcla se calentó a 80ºC durante la noche, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. Los productos se purificaron por trituración con Et2O, cromatografía de columna sobre sílica o HPLC en fase reversa. Cuando fue necesario, el producto se disolvió en HCl/dioxano, el solvente se eliminó y el producto se recristalizó de MeOH para dar el clorhidrato.

R

R’ Producto

CH3

H Clorhidrato de [3-(7-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ildeamina

10

En los ejemplos siguientes "Ej. de Ref " indica un Ejemplo de Referencia EJEMPLOS 1 a 9 Siguiendo los métodos descritos anteriormente, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 1 a 9 establecidos en

la Tabla a continuación.

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Ej. No.

Compuesto Nombre Químico Procedimiento Datos R.M.N. M.S.

Ruta General B,

1H RMN (400 MHz, MS:

1

{3-[7-(4-Fluorofenil)-imidazo[1, 2a]piridin-3-il]-fenil}pirazin-2-il-amina procedimiento B1a usando 4ácido fluorofenilboróni DMSO-d6): 9.71 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.20 (1H, s), [M+H] + 382

co, procedimiento B2, procedimiento B3a usando ácido 3aminobencenob orónico, modificación general F4 usando 2cloropirazina

8.10 (1H, s), 8.047.89 (4H, m), 7.84 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.477.25 (4H, m).

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imagen92 {3-[7-(3-Morfolin-4ilmetil-fenil)imidazo[1, 2a]piridin-3-il]-fenil}[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina Ruta General B; Procedimiento B1a usando 4-[3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2il)bencil]morfolina; procedimiento B2; procedimiento B3a usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazol-2ilamino)-fenil borónico (14). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.63 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.04 (1H, t), 7.99 (1H, brs), 7.84 (1H, s), 7.81-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, dd), 7.56 (1H, t), 7.48 (1H, t), 7.44-7.36 (2H, m), 7.34 (1H, dt), 3.663.53 (6H, m), 2.47-2.33 (4H, m). MS: [M+H] + 469

3

(5-Metil-[1,3,4]tia diazol-2il)-{3-[7-(3-morfolin4-ilmetilfenil)imidazo[1, 2a]piridin-3il]-fenil}amina Ruta General A; Procedimie nto A1 y A2, Procedimie nto A3b usando pinacol 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.44 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.04-7.95 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.817.71 (2H, m), 7.63 (1H, brd), 7.54 (1H, t), 7.48 (1H, t), MS: [M+H] + 483

éster del ácido 3-(5-Metil[1,3,4]tiadiazol-2ilamino)-fenil borónico (15), Procedimiento A4b con 4-[3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaboron-2il)bencil]morfolina.

7.44-7.35 (2H, m), 7.31 (1H, d), 3.66-3.54 (6H, m), 2.58 (3H, s), 2.46-2.35 (4H, m).

4

imagen93 Sal de (3-{7-[4-(4-Metilpiperazin-1ylmetil)fenil]-imidazo[1, 2a]piridin-3il}-fenil)-(3H-[1,2,3]triaz ol-4-il)-amina formiato Procedimiento General G; procedimientos G1 y G2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (1H, s), 8.64 (1H, d), 8.27 (2H, s), 7.98 (1H, s), 7.86-7.75 (2H, m), 7.63 (1H, brs), 7.48 (1H, s), 7.46-7.28 (5H, m), 7.09 (1H, d), 3.52 (2H, s), 2.28-2.46 (8H, brm), 2.17 (3H, s). MS: [M+H]+ 465

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imagen94 Sal de {3-[7-(4-Fluorofenil)-imidazo[1, 2a]piridin-3il]-fenil}fenilamina formiato Ruta General B, procedimiento B1 a usando ácido 4fluorofenilborónico, procedimiento B2, procedimiento B3a usando ácido 3aminobencenoborónico , modificación general F4 usando bromobenceno 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.55 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.857.74 (3H, m), 7.70 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.36-7.12 (9H, m), 7.07 (1H, d), 6.91 (1H, t). MS: [M+H]+ 380

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imagen95 Sal de {3-[7-(4-Fluorofenil)-imidazo[1, 2a]piridin-3il]-fenil}piridin-4-il-amina formiato Ruta General B, procedimiento B1 a usando ácido 4fluorofenilborónico, procedimiento B2, procedimiento B3a usando ácido 3aminobencenoborónico , modificación general F4 usando clorhidrato de 4-bromopiridina 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.63 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.22 (2H, d), 7.87-7.79 (4H, m), 7.70 (1H, t), 7.637.59 (2H, m), 7.487.43 (1H, m), 7.37 (1H, dd), 7.31-7.24 (2H, m), 7.17 (2H, d). MS: [M+H] + 381

{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-

Ruta General B, 1H RMN (400 MHz,

imidazo[1, 2-a]piridin

procedimiento B1 a DMSO-d6): 10.69 (1

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3il]-fenil}-[1,3,4]tia usando ácido 4- H, s), 9.00 (1 H, s), MS:

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diazol-2-il-amina fluorofenilborónico, procedimiento B2, procedimiento B3a usando pinacol éster del ácido 3-([1,3,4]tiadiazol-2ilamino)fenil borónico (14) 8.72 (1 H, d), 8.108.06 (2H, m), 8.017.96 (2H, m), 7.89 (1 H, s), 7.74 (1H, dd), 7.61 (1 H, t), 7.45-7.37 (4H, m). [M+H] + 388

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imagen97 {3-[7-(3-Morfolin-4ilmetil-fenil)-imidazo[1, 2-a]piridin-3il]-fenil}fenilamina Ruta General B, procedimiento B1 a usando 4-[3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2dioxaborolan2il)bencil]morfolina, procedimiento B2, procedimiento B3a usando ácido (3aminobencenoborónico , modificación general F4 usando bromobenceno 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.59 (1H, d), 7.89-7.82 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.76-7.65 (2H, m), 7.52-7.46 (1H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.35 (1H, dd), 7.33-7.25 (3H, m), 7.25-7.14 (3H, m), 7.11 (1H, d), 6.97-6.87 (1H, m), 3.78-3.68 (4H, m), 3.64 (2H, s), 2.59-2.48 (4H, m). MS: [M+H] + 461

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imagen98 Sal de (3-{7-[3-(4-Metilpiperazin-1ylmetil)fenil]-imidazo[1, 2a]piridin-3-il}-fenil)[1,3,4]tia diazol-2-ilamina formiato Ruta General B procedimiento B1d, B2, B3a usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]-tiadiazol-2ilamino)-fenil borónico (14) 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.83 (1H, s), 8.72 (1H, d), 8.38 (3H, s), 8.19 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.79 (2H, s), 7.73 (1H, d), 7.577.32 (6H, m), 3.76 (2H, s), 3.23 (4H, s), 2.81 (7H, m). MS: [M+H] + 482

EJEMPLOS DE 10 A 11

Siguiendo los métodos descritos anteriormente, se prepararon los compuestos de pirazolo [1,5-a] pirimidinas de los Ejemplos 10 a 11 establecidos en la Tabla siguiente.

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Ej. No.

Compuesto Nombre Químico Método Datos R.M.N. M.S.

10

imagen99 {3-[6-(4-Fluoro-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3il]-fenil}-[1,3,4]tiadiazol-2il-amina Procedimiento K1, M, luego procedimiento N usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]tiadiazol -2ilamino)-fenil borónico (I4) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.52 (1H, br s), 9.54 (1H, d), 9.04 (1H, d), 8.91 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.31 (1H, t), 8.01-7.91 (2H, m), 7.79-7.67 (2H, m), 7.48-7.35 (3H, m). MS: [M+H]+ 389

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imagen100 Sal de clorhidrato 5-{3-[3([1,3,4]Tiadiazol-2ilamino)-fenil]-pirazolo[1,5a]pirimidin-6-il}-piridin-2ilamina Procedimiento L usando 2-amino-5(4,4,5,5tetrametil1,3,2-dioxaborolan2-il)piridina, procedimiento M luego procedimiento N usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]tiadiazol -2ilamino)-fenil borónico (I4) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.5710.52 (1H, m), 9.59 (1H, d), 9.01 (1H, d), 8.92 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.36 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.71-7.62 (1H, m), 7.45 (1H, t), 7.14 (1H, d). MS: [M+ H]+ 387

Ejemplo 12

{3-[6-(4-Fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-fenil}-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina

Etapa 1: 3-(4-Fluoro-fenil)-piridina

5 Una solución de 3-bromopiridina (2.5 g, 15.8 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico (2.8 g, 20.0 mmol) en DME (20 ml) y Na2CO3 2N (acuoso, 20 ml) (se desoxigenó por evacuación/relleno con N2 (x2). Se agregó PdCl2dppf (600 mg, 0.8 mmol) y la mezcla se desoxigenó de nuevo (x3). La reacción se agitó y se calentó a 80ºC bajo N2 durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se sometió a partición entre EtOAc/H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2) .Los extractos combinados se lavaron con salmuera (x1), se secaron (Na2SO4), se filtraron y

10 se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica (10 → 40% de EtOAc/petrol) para dar el compuesto del título (3.0 g, aceite). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.83 (1 H, brs), 8.61 (1 H, brs), 7.85 (1H, d), 7.54 (2H, dd), 7.39 (1H, brs), 7.18 (2H, t).

Etapa 2: Metil éster del ácido 6-(4-Fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico

imagen101

15

O-(mesitilenosulfonilo)hidroxilamina (3.5 g, 16.2 mmol) se agregó en una porción a una solución agitada de 3-(4fluoro-fenil)-piridina (2.8 g, 16 mmol) en CH2Cl2 seco a 0ºC bajo N2. Después de 30 minutos se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se eliminaron in vacuo y el Naminopiridina se usó sin purificación adicional. Se agregó K2CO3 (4.4 g, 32 mmol) a una solución agitada de la N20 aminopiridina desde arriba (-16 mmol) y metil éster del ácido 2-bencenosulfonil-3-dimetilamino-acrílico (4.3 g, 16 mmol) en DMF seca ( 48ml) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 3 horas a temperatura ambiente la reacción se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se sometió a partición entre EtOAc/H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2) .Los extractos combinados se lavaron con agua (x1) y salmuera (x1), luego se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por

92

imagen102

Na2CO3 2N (ac, 1,5 ml) en un vial de microondas se desoxigenó burbujeando N2 a través durante 30 segundos. El vial se selló y luego se agitó y se calentó a 150ºC en el microondas durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se sometió a partición entre CH2Cl2/H2O. La capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (15 mg, sólido).

Ej. No.

Compuesto Nombre Químico Método Datos R.M.N. M.S.

12

imagen103 {3-[6-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5a]piridin-3-il]fenil}-[1,3,4]tiadiazol2-ilamina Ejemplo individual descrito más arriba 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): 10.52 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.12-8.06 (2H, m), 7.93-7.87 (2H, m), 7.74 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.41-7.30 (3H, m). MS: [M+H]+ 388

Ejemplos 13 a 43

Ej. No.

Estructura Nombre del Compuesto Método Datos RMN Datos MS

13

imagen104 Ácido {3-[3-(3-Bencilaminofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]fenil}-acético Ruta General A, procedimiento A3 usando 3(4,4,5,5-Tetrametil1,3,2Dioxaboroan-2il)anilina y condiciones descritas en A4d, modificación F8, procedimiento A4e usando ácido 2-(3(4,4,5,5-Tetrametil1,3,2-Dioxaborolan2il)fenil)acético 1H RMN (400 MHz, Med3-OD): 8.26 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.647.58 (1H, m), 7.53-7.25 (9H, m), 7.22 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 6.78 (2H, d), 4.43 (2H, s), 3.73 (2H, s). [M+H]+ 434

94

{3-[7-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-

Ruta General 1H RMN (DMSO-d6) [M+H]+

imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-

B, (1H, s)10.60;(1H, 374

14

imagen105 [1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Procedimiento B1c usando 7bromoimidazol[1,2a]piridina y pinacol éster del ácido 1metilpirazol-4borónico, B2 y luego B3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]tiadiazol -2-ilamino)-fenil borónico (I4) s)8.94(1H, d)8.59(1H, s)8.37;(1H, s)8.09;(1H, s)8.00;(1H, s)7.39;(1H, s)7.73;(1H, dd)7.65;(1H,t)7.54;(1 H, dd)7.30;(1H, dd)7.25;(3H, s)3.90

[3-(6-Pirimidin-4-il-pirazolo[1,5

Procedimiento 1H RMN (400 MHz, [M+H]+

-a]pirimidin-3-il)-fenil]-

K usando 2-(4- DMSOd6): 9.99 (1H, 373

15

imagen106 [1,3,4]tiadiazol-2-il-amina pirimidil)malon dialdehído, procedimiento B2, procedimiento B3a usando I17 d), 9.43 (1H, d), 9.33 (1H, s), 9.00-8.93 (1H, m), 8.85 (2H, d), 8.35 (1H, d), 8.28 (1H, s), 7.76-7.64 (2H, m), 7.43 (1H, t).

16

imagen107 {3-[6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5 -a]pirimidin-3il]fenil}-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Procedimiento K, B1c pinacol éster del ácido usando 1metilpirazol-4borónico, M y luego B3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]tiadiazol -2-ilamino)-fenil borónico (I4) 1H RMN (DMSO-d6) (1H, s)10.50;(1H, m) 9.47;(1H, m,)8.98;(1H, s)8.91;(1H, s)8.66;(1H, s)8.39;(1H, t)8.30;(1H, s)8.12;(2H, m)7.70;(1H, t)7.43;(3H, s)3.92 [M+H]+ 375

95

17

imagen108 [3-(6-Piridin-4-il-pirazolo[1,5 -a]pirimidin-3il)-fenil][1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Procedimiento K usando 2-(4piridil)malondial dehido, procedimiento B2, procedimiento B3a usando I17 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.58-10.50 (1H, m), 9.77 (1H, d), 9.16 (1H, d), 8.92 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.73 (2H, d), 8.33 (1H, t), 8.02-7.94 (2H, m), 7.797.67 (2H, m), 7.46 (1H, t). [M+H]+ 372

18

imagen109 [3-(6-Pirazin-2-il-pirazolo[1,5 -a]pirimidin-3-il)-fenil][1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Procedimiento K usando 2-(2pirazinil)malon dialdehido procedimiento B2, procedimiento B3a usando I17 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.55 (1H, s), 9.93 (1H, d), 9.49 (1H, d), 9.39 (1H, d), 8.92 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.81 (1H, t), 8.72 (1H, d), 8.33 (1H, s), 7.78-7.71 (2H, m), 7.47 (1H, d). [M+H]+ 373

19

imagen110 [3-(7-Morfolin-4-il-imidazo[1,2a]piridin-3il)-fenil][1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Ruta General B, procedimiento B1b usando morfolina (como se describe en Procedimiento E), procedimiento B2, procedimiento B3a usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (I4) 1H RMN (400 MHz, Med3-OD): 8.82 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.05 (1H, s), 7.57-7.48 (3H, m), 7.33-7.25 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 3.88 (4H, t), 3.32-3.30 (4H, m). [M+H]+ 379

96

20

imagen111 [3-(7-Benzo[1,3]dioxol-5-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil][1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Formate Ruta General A, procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (I4), procedimiento A4b usando pinacol éstger del ácido 3,4metilenedioxife nil borónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.62 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.02 (1H, s), 7.95 1H, s), 7.81 (1H, s), 7.73-7.59 (2H, m), 7.597.46 (2H, m), 7.42-7.28 (3H, m), 7.05 (1H, d), 6.11 (2H, s). [Aducto]+4 14

21

imagen112 Clorhidrato de {3-[7-(4-Etanosulfo nil-piperazin-1il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Ruta General B, procedimiento B1b usando 1etanosulfonilpip erazina, procedimiento B2, procedimiento B3a usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (I4). Procedimiento J 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.89-10.82 (1H, m), 8.96 (1H, s), 8.14 1H, s), 8.09 (1H, s), 7.71 d), 7.59 (1H, t), 7.33 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 6.97 (1H, d), 3.65 (4H, m), 3.37 (4H, m), 3.18-3.11 (2H, m), 1.25 (3H, t). [Aducto]+4 70

22

imagen113 Clorhidrato Morfolin-4-il-(3-{3[3-([1,3,4]tiadiazol-2ilamino)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}fenil)-metanona Ruta General A, procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (14), procedimiento A4b usando ácido 3(morfolina-4carbonil)fenil borónico, Procedimiento J 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.94 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.87 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.76-7.56 (3H, m), 7.39 (1H, d), 3.64 (6H, br m), 3.42 (2H, d). [M+H]+ 483

97

23

{3-[5-(4-Fluoro-fenil)benzoimidazol1-il]-fenil}- Procedimiento General O, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.77 (1H, [M+H]+ 388

Ej. de

[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Procedimientos s), 8.98 (1H, s), 8.65

ref

O1, O2, O3, O4, Procedimientos O7a y O7b (1H, s), 8.17 (1H, t), 8.06 (1H, d), 7.83-7.75 (3H, m), 7.71-7.56 (3H, m), 7.38-7.25 (3H, m).

24

[3-(7-Piperidin-1-il-imidazo[1,2a]piridin-3il)-fenil][1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Ruta General B, procedimiento B1b usando piperidina, procedimiento B2, procedimiento B3a usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]tiadiazol-2ilamino)-fenil borónico (I4) 1H RMN (400 MHz, Med3-OD): 8.85 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.36-7.27 (1H, m), 7.277.12 (1H, m), 6.83 (1H, d), 3.58 (4H, m), 1.75 (6H, m). [M+H]+ 377

25

{5-[6-(4-Fluoro-fenil)pirazolo[1,5 a]pirimidin-3-il]piridin-3-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina Ruta General K1, ruta general V, procedimiento V1, procedimiento V2, procedimiento V3 usando a halo monómero procedimiento U que usó 5bromopiridin3-ilamina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.72 (1H, s), 9.59 (1H, d), 9.09 (1H, d), 8.99 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.82 (2H, s), 7.97 (2H, dd), 7.41 (2H, t). [M+H]+ 390

26

Clorhidrato de N-Metil-2-(3-{3[3-([1,3,4]tiadiazol2-ilamino)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}fenil)-acetamida Ruta General A, procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (I4), procedimiento A4b usando 118, Procedimiento J 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.04 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.88 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.23 (2H, d), 8.12 (1H, m), 7.90-7.76 (4H, m), 7.65 (1H, t), 7.54 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.39 (1H, d), 3.55 (2H, s), 2.60 (3H, s). [M+H]+ 441

98

27

imagen114 N*3*-{3-[7-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}1H-[1,2,4]triazol-3,5-diamina Ruta General B, procedimiento B1a usando ácido 4fluorofenil borónico, procedimiento B2, procedimiento B3 usando ácido 3aminobenceno borónico, modificación general Q 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.17 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.64 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.94-7.90 (3H, m), 7.76 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.39-7.33 (4H, m), 7.03 (1H, d), 5.89 (2H, s). [M+H]+ 386

28

imagen115 Formiato de 4-(3-{3-[3([1,3,4]Tiadiazol-2ilamino)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}bencil)-piperazin-2-ona Ruta General A, procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (14), procedimiento A4b usando 119 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.65 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.68 (1H, d), 8.20 (2H, s), 8.07-7.97 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.83-7.72 (3H, m), 7.68 (1H, d), 7.56 (1H, t), 7.50 (1H, t), 7.40 (2H, d), 7.34 (1H, d), 3.66 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.98 (2H, s). [M+H]+ 482

29

imagen116 {3-[7-(4-Fluoro-fenil)imidazo[1,2a]piridin-3il]fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina Ruta General B, procedimiento B1a usando ácido 4fluorofenil borónico, procedimiento B2, procedimiento B3a usando ácido 3aminobenceno borónico, procedimiento S 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): 10.69 (1H,s),8.78(1H,s), 8.65 (1H, dd), 8.01 (1H, d), 7.99-7.87 (3H, m), 7.83 (1H, s), 7.65-7.61 (1H, m), 7.56 (1H, t), 7.447.29 (4H, m). [M+H]+ 372

99

30

imagen117 Clorhidrato de N-Metil-3-{3-[3([1,3,4]tiad iazol-2ilamino)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}benzamida Ruta General A, procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster de ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (14), procedimiento A4b usando ácido 3-(N-Metilaminocarb onil)bencenobo rónico, Procedimiento J 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.00 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.90 (1H, d), 8.77 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.38 (2H, d), 8.23 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.81 (1H, dd), 7.76-7.60 (2H, m), 7.39 (1H, d), 2.85 (3H, d). [M+H]+ 427

31

imagen118 {2-[6-(4-Fluoro-fenil)pirazolo[1,5 a]pirimidin-3-il]piridin-4-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina Ruta General K1, ruta general V, procedimiento V1, procedimiento V2, procedimiento V3 usando halo monómero U1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.06 (1H, s), 9.59 (1H, d), 9.10 (1H, d), 9.06 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.50-8.47 (1H, m), 8.03-7.94 (2H, m), 7.80 (1H, dd), 7.47-7.36 (2H, m). [M+H]+ 390

32

imagen119 Clo0rhidrato de {3-[7-(3-Aminofenil)-imidazo[1,2a]piridin-3il]-fenil}-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina Ruta General A, procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2-ilamino)fenil borónico (14), procedimiento A4b usando ácvido (3-Bocaminofenil)boró nico, Procedimiento D3b 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.98 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.89 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.20 (2H, d), 7.85-7.74 (2H, m), 7.69-7.50 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.287.19 (1H, m). [M+H]+ 385

100

33

imagen120 (3-{7-[2-(Tetrahidro-piran-4iloxi)-piridin-4-il]-imidazo[1,2a]piridin-3il}-fenil)[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Ruta General A, procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (I4), procedimiento A4b usando 121 1H RMN (400 MHz, Med3-OD): 8.83 (1H, s), 8.73 (1H, d), 8.27-8.17 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.62-7.54 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.18 (1H, s), 5.345.23 (1H, m), 4.07-3.95 (2H, m), 3.71-3.59 (2H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.88-1.74 (2H, m). [M+H]+ 471

34

imagen121 Clorhidrato de {3-[7-(4-Fluorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-(1-metil-1H-imidazol-2-il)amina Ruta General B, procedimiento B1a usando ácido 4fluorofenil borónico, procedimiento B2, procedimiento B3a usando (1Metil-1Himidazol-2il)[3-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxabor olan-2-il)-fenil]amina (I16) 1H RMN (400 MHz, Med3-OD): 8.87-8.79 (1H, m), 8.19 (2H, d), 8.017.92 (2H, m), 7.87-7.72 (2H, m), 7.70-7.62 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.37 (2H, t), 7.20 (1H, d), 7.09 (1H, d), 3.75 (3H, s). [M+H]+ 384

35

(3-{3-[3-([1,3,4]Tiadiazol-2- Ruta General 1H RMN (400 MHz, Me [M+H]+

ilamino)-fenil]-imidazo[1,2-

A, d3-OD): 8.83 (1H, s), 400

imagen122

a]piridin-7 -il}-fenil)-metanol procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster el ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (14), procedimiento A4b usando ácido (3hidroximetilfenil )borónico 8.72 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.79 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.65-7.48 (3H, m), 7.487.33 (3H, m), 4.74 (2H, s).

101

36

imagen123 Etil éster del ácido 4-{3-[3([1,3,4]Tiadiazol-2ilamino)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}piperazina-1-carboxílico Ruta General B, procedimiento B1b usando Etilo piperazina-1carboxilate, procedimiento B2, procedimiento B3a usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (I4). 1H RMN (400 MHz, Med3-OD): 8.84 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.63-7.49 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.92-6.82 (1H, m), 4.19 (2H, q), 3.68 (4H, s), 3.54 (4H, s), 1.31 (3H, t). [M+H]+ 450

37

imagen124 Clorhidrato de 5-{3-[3([1,3,4]Tiadiazol-2ilamino)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}piridin-2-ilamina Ruta General A, procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (I4), procedimiento A4b usando 2amino-5(4,4,5,5tetrametil1,3,2dioxaborolan-2il)piridina, Procedimiento J 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.91 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.40 (1H, m), 8.21 (2H, m), 8.15 (2H, br.s) 7.84-7.71 (2H, m), 7.63 (1H, t), 7.37 (1H, d), 7.10 (1H, m). [M+H]+ 386

38

imagen125 1-(4-{3-[3-([1,3,4]Tia diazol-2ilamino)-fenil]-imidazo[1,2a]piridin7-il}-piperazin-1-il)etanona Ruta General B, procedimiento B1b usando Nacilpiperazina, procedimiento B2, procedimiento B3a usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2-ilamino)fenil borónico (I4). 1H RMN (400 MHz, Med3-OD): 9.11 (1H, s), 8.53 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.797.67 (2H, m), 7.62 (1H, d), 7.33 (1H, d), 6.98 (1H, s), 3.83 (4H, m), 3.73 (4H, m), 2.22 (3H, s). [M+H]+ 420

102

39

{3-[7-(4-Fluoro-fenil)imidazo[1,2a]piridin-3il]fenil}-[1,2,4]tiadiazol-5-il-amina Ruta General B. Procedimientos B1a usando ácido 4fluorofenil borónico, procedimiento B2, procedimiento B3b usando pinacol éster del ácido 3([1,2,4]Tiadiazo l-5ilamino)fenil borónico (l24), K3PO4 en lugar de Na2CO3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.18 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.06-7.89 (4H, m), 7.86 (1H, s), 7.657.54 (2H, m), 7.46-7.30 (4H, m) [M+H]+ 388

40

N-(3-{3-[3-([1,3,4]Tia diazol-2ilamino)-fenil]-imidazo[1,2a]piridin7-il}-bencil)metanosulfonamida Ruta General A, procedimiento A1, procedimiento A2, procedimiento A3b usando pinacol éster del ácido 3([1,3,4]Tiadiazo l-2ilamino)fenil borónico (I4), procedimiento A4b usando ácido (3metanosulfonil aminometil)ben ceno borónico 1H RMN (400 MHz, Med3-OD): 8.81 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.55-7.37 (4H, m), 7.30 (1H, d), 7.25 (1H, d), 4.33 (2H, s), 2.94 (3H, s). [M+H]+ 477

41

Clorhidrato de [3-(7-Metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]- Procedimiento AA1, usando 4 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): 8.04-7.95 [Aducto]+3 08

Ej. de

[1,3,4]tiadi azol-2-il-amina metil-2 (1H, m), 7.70 (1H, d),

ref

aminopiridina, Procedimiento AA2, procedimiento AA3b pinacol éster del ácido usando 3([1,3,4]Tiadiazo l-2-ilamino)fenil borónico (14). Procedimiento J. 7.23 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.78 (1H,d),6.76-6.70 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.50 (1H, d), 6.09 (1H, d), 1.65 (3H, s).

103

42

imagen126 Bencil-{3-[7-(1-metil-1H-pirazol4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-amina Ruta General A, procedimiento A3 usando 3(4,4,5,5-Tetrametil1,3,2dioxaboroan-2il)anilina y condiciones descritas en A4d, modificación F8, procedimiento A4b usando 1metil-4(4,4,5,5tetrametil1,3,2dioxaborolan-2il)-1H-pirazol y K3PO4 en lugar de Na2CO3 1H RMN (400 MHz, Med3-OD): 8.21-8.10 (2H, m), 7.97 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.60-7.48 (1H, m), 7.47-7.21 (7H, m), 7.08 (1H, d), 6.87-6.78 (1H, m), 6.75 (2H, d), 4.41 (2H, s), 3.97 (3H, s). [M+H]+ 380

43

imagen127 {3-[7-(2-Metil-2H-tetrazol-5il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina Procedimiento W 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.64 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.73 (1H, dd), 7.617.55 (2H, m), 7.35 (1H, d), 4.48 (3H, s). [M+H]+ 376

Ensayos biológicos

Ensayos de la actividad inhibidora de quinasa in vitro de FGFR3 y PDGFR

Las enzimas (de Upstate) se prepararon a una concentración final 2x en 1 x tampón de ensayo de quinasa (como se

5 describe más adelante). Las enzimas fueron incubadas con los compuestos de prueba, el sustrato biotinilado Flt3 (-DNEYFYV biotina) (Cell Signalling Technology Inc.) y ATP. Se dejó que la reacción procediera durante 3 horas (FGFR3) o 2.5 horas (PDGFR-beta) a temperatura ambiente en un agitador de placas a 900 rpm antes de ser detenido con 20 µl de EDTA 35 mM, pH 8 (FGFR3) o EDTA 55 mM, pH 8 (PDGFR-beta). Se agregaronj entonces veinte µl de mezcla de detección 5x (HEPES 50 mM pH 7.5, BSA al 0.1%, Eu-anti-PY 2 nM (PY20) (PerkinElmer) 15

10 nM SA-XL665 (Cisbio) para FGFR3 y HEPES 50 mM, pH 7.5, KF 0.5 M, BSA al 0.1 %, 11.34 nM Euanti-pY (PT66) (PerkinElmer), 94nM SA-XL665 (Cisbio) para PDGFR-beta) a cada pozo y la placa se selló y se incubó a temperatura ambiente durante una hora en un agitador de placas a 900 rpm. La placa se leyó entonces en un lector de placas Packard Fusion en modo de TRF.

Enzima

Regulador ensayo 1 x de Concentración de sustrato Flt3 Concentración ATP de

FGFR3

A 0.125 µM 8 µM

PDGFR-beta

B 0.15 µM 30 µM

15 Los reguladores del ensayo de quinasa fueron:

A: HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2, DTT 1 mM, 0.1 % de TritonX-100

104

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Claims (1)

1. imagen1

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