ES2560502T3 - Zofenopril calcio en forma de polimorfo C - Google Patents
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Abstract
Zofenopril calcio monohidrato.
Description
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DESCRIPCION
Zofenopril calcio en forma de polimorfo C Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato de formula (I), conocido qmmicamente como (4S)-1-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-L-prolina, sal de calcio.
La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento para la preparacion de la nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato y su uso en preparaciones farmaceuticas.
Antecedentes de la tecnica
El zofenopril es un inhibidor de ACE sulfhidnlico activo por via oral no peptfdico con accion de larga duracion, que esta aprobado para el tratamiento de la hipertension.
La patente de EE.UU. 6.515.012 y la patente de EE.UU. 6.521.760 discuten la tecnica anterior descrita en la patente de EE.UU. 4.316.906 y describen que el metodo para la preparacion de zofenopril calcio descrito en la patente de EE.UU. 4.316.906 comprende las siguientes etapas:
(a) condensacion entre cis-4-(feniltio)-L-prolina y cloruro de D-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilo en solucion acuosa manteniendo el pH a valores de 8-8,5 mediante la adicion de hidroxido de sodio 5N, acidificacion posterior con HCl, extraccion con acetato de isobutilo y concentracion de los extractos, lavando con solucion salina, para dar (4S)-1-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-L-prolina;
(b) tratamiento del material resinoso de la etapa anterior en solucion de isopropanol con 2-etil-hexanoato de potasio para obtener la sal de potasio correspondiente;
(c) disolucion de la sal de potasio en agua hasta una concentracion de 5% y adicion muy lenta, con siembra simultanea, de un ligero exceso de una solucion acuosa de cloruro de calcio 2n para precipitar la sal de calcio deseada, lavar el producto resultante profusamente con agua, secar a vado a una temperatura comparativamente alta para dar la sal de calcio deseada como un polvo seco con un punto de fusion de aproximadamente 250°C;
(d) alternativamente se disuelve la (4S)-1-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-L-prolina en etanol y se trata con el mismo volumen de una suspension acuosa que contiene un equivalente de CaO; despues de retirar el etanol y lavar posteriormente con agua, la suspension acuosa se liofiliza para obtener la sal de calcio con un punto de fusion de 235-237°C.
Segun la patente de EE.UU. 6.515.012 y la patente de EE.UU. 6.521.760, la smtesis descrita en la patente de EE.UU. 4.316.906 (citada anteriormente en los puntos a, b y c) da principalmente el polimorfo A, pero tambien polimorfo B en porcentajes muy variables y nunca por debajo de 20%. Ademas, la smtesis alternativa descrita (citada en el punto d) proporciona un producto parcialmente amorfo con caractensticas muy variables, en el que el polimorfo A, cuando esta presente, esta en concentraciones mucho mas bajas que las obtenidas en el procedimiento precedente.
La patente de EE.UU. 6.515.012 y la patente de EE.UU. 6.521.760 describen ambas un procedimiento para la preparacion de polimorfo A sustancialmente puro de zofenopril calcio que comprende las siguientes etapas:
(a) reaccion de cloruro de acido (S)(-)-3-(benzoiltio)-2-metil-propanoico y cis-4-(feniltio)-L-prolina en agua a un pH que oscila de 9,0-9,5 y recuperacion de zofenopril en la forma acida,
(b) salificacion del zofenopril acido con una sal de potasio en solucion alcoholica y recuperacion de la sal de
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potasio resultante,
(c) conversion de la sal de potasio en la de calcio por adicion de una solucion acuosa de sal de potasio de zofenopril a una solucion acuosa de cloruro de calcio a 70-90°C con siembra simultanea para promover la precipitacion del polimorfo A.
La srntesis descrita en las patentes de EE.UU. mencionadas anteriormente para la preparacion del polimorfo A tiene los siguientes inconvenientes:
• La reaccion se lleva a cabo a una temperature relativamente alta (80-85°C), a la que la interconversion de los polimorfos es posible.
• Se puede obtener polimorfo A sustancialmente puro a partir del procedimiento anterior, pero la posibilidad de trazas de polimorfo B no puede ser descartada.
Las patentes de EE.UU. mencionadas anteriormente tambien describen un procedimiento para la preparacion de polimorfo B que comprende las siguientes etapas:
(a) Se roda una solucion de sal de potasio de zofenopril (0,27M) en agua templada (55°C), mientras se anade una solucion de cloruro de calcio, siendo la solucion tal que las cantidades totales de farmaco y cloruro de calcio son equimolares.
(b) La suspension resultante que contiene el producto en suspension se calienta a 85°C durante 12-14 horas para obtener la conversion completa a polimorfo B.
(c) Despues de enfriar a aproximadamente 25°C, el producto se filtra, se lava con agua hasta que esta sustancialmente exento de iones cloruro, y despues se seca a vado.
Ambos, polimorfo A y polimorfo B, son formas anhidras de zofenopril calcio.
Los presentes inventores han desarrollado un procedimiento para la preparacion de una nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato, que da una nueva forma cristalina de zofenopril en condiciones de temperatura relativamente mas suaves, impidiendo de este modo la interconversion de polimorfos. El nuevo polimorfo de zofenopril calcio se llama polimorfo C, y es una forma monohidrato de zofenopril calcio.
La nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato de la presente invencion se puede usar en diferentes formas de dosificacion tales como comprimidos, capsulas, etc.
Objetos de la invencion
El primer objeto de la presente invencion es una nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato, forma de polimorfo C, que exhibe el patron de XRD caractenstico bosquejado en la Tabla 1.
Un segundo objeto de la presente invencion es un procedimiento para la preparacion de la nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato.
Un tercer objeto de la presente invencion es una preparacion farmaceutica que contiene la nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato.
Un cuarto objeto de la presente invencion es un metodo para reducir la presion sangurnea, o tratar o prevenir la hipertension, descompensacion cardiaca, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, fallo cardiaco o fallo cardiaco cronico, que comprende administrar una cantidad eficaz de la nueva forma cristalina de zofenopril calcio a un paciente necesitado del mismo.
Un quinto objeto de la presente invencion es un uso de la nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato para la fabricacion de un inhibidor de ACE, o un medicamento para reducir la presion sangurnea, o un medicamento para tratar o prevenir la hipertension, descompensacion cardiaca, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, fallo cardiaco o fallo cardiaco cronico.
Compendio de la invencion
Un primer aspecto de la presente invencion proporciona zofenopril calcio monohidrato.
El primer aspecto de la presente invencion proporciona ademas zofenopril calcio monohidrato en forma de polimorfo C.
El primer aspecto de la presente invencion proporciona ademas zofenopril calcio monohidrato en forma cristalina que tiene entre otros los siguientes picos de XrD caractensticos: 4,9, 8,1, 9,1, 9,9, 14,5, 16,0, 17,5, 18,5, 19,0, 20,0, 20,5, 21,5, 22,3, 23,9 y 24,5 ± 0,2 grados 20, o zofenopril calcio en forma cristalina que tiene entre otros los siguientes picos de XRD caractensticos: 5,1, 8,2, 9,2, 10,0, 14,5, 16,1, 17,5, 18,5, 19,1,20,1, 20,5, 21,5, 22,4, 24,1 y
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24,6 ± 0,2 grados 20.
Se encontro que el polimorfo de zofenopril calcio monohidrato de la presente invencion es particularmente adecuado para la preparacion de formas de dosificacion. El polimorfo mostro excelente compresibilidad y otros rasgos necesarios para la preparacion de formas de dosificacion (p.ej. comprimidos). El polimorfo tambien mostro excelente estabilidad, sin que se detectaran cambios en la forma polimorfica despues de la molienda y perforacion de comprimidos.
Preferiblemente el polimorfo de zofenopril calcio monohidrato de la presente invencion comprende menos que 10% de zofenopril calcio en otras formas polimorficas, preferiblemente menos que 5%, mas preferiblemente menos que 2%, incluso preferiblemente menos que 1%. Preferiblemente el zofenopril calcio comprende menos que 3% de otras impurezas, mas preferiblemente menos que 1%, incluso mas preferiblemente menos que 0,5%.
El zofenopril calcio se puede usar como medicamento, por ejemplo, como inhibidor de ACE, para reducir la presion sangumea, o para tratar o prevenir la hipertension, descompensacion cardiaca, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, fallo cardiaco o fallo cardiaco cronico.
Por tanto, segun el primer aspecto de la presente invencion, se proporciona una nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato, forma de polimorfo C, representada por la formula (I) y que exhibe un patron de XRD caractenstico como se muestra en la Tabla 1.
Un segundo aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar zofenopril calcio monohidrato de la presente invencion, que comprende las etapas de:
(a) anadir una solucion acuosa de una sal de calcio a una solucion acuosa de una sal de zofenopril, y
(b) separar el zofenopril calcio precipitado de las aguas madres.
Preferiblemente la sal de zofenopril es una sal metalica de zofenopril. Mas preferiblemente la sal de zofenopril es zofenopril potasio, sodio, litio, calcio, magnesio o aluminio. Incluso mas preferiblemente, la sal de zofenopril es zofenopril potasio.
Preferiblemente la sal de calcio es fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, oxido, hidroxido, carbonato, nitrato, sulfato o acetato de calcio. Mas preferiblemente la sal de calcio es fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro u oxido. Incluso mas preferiblemente la sal de calcio es cloruro de calcio.
Preferiblemente la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de hasta 60°C, preferiblemente a una temperatura de 25 a 60°C. En una realizacion, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de 30 a 60°C, preferiblemente de 40 a 60°C, preferiblemente de 50 a 60°C, preferiblemente de 55 a 60°C. En otra realizacion, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de 25 a 30°C.
Preferiblemente la mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de hasta 60°C durante 2 a 30 horas entre las etapas (a) y (b). En una realizacion, la mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de 55 a 60°C durante 2 a 4 horas entre las etapas (a) y (b). En otra realizacion, la mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de 25 a 30°C durante 20 a 30 horas entre las etapas (a) y (b).
Preferiblemente la mezcla de reaccion se agita mientras es mantenida durante 2 a 30 horas entre las etapas (a) y (b).
En una realizacion, la precipitacion de zofenopril calcio es facilitada mediante siembra con cristales. Sin embargo, es preferible no sembrar con cristales.
En la etapa (b), el zofenopril calcio monohidrato es separado preferiblemente de las aguas madres por filtracion.
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Preferiblemente la etapa (b) se lleva a cabo a una temperature de hasta 60°C, preferiblemente a una temperatura de 25 a 60°C. En una realizacion, la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 55 a 60°C. En otra realizacion, la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 25 a 30°C.
Preferiblemente el procedimiento comprende ademas la etapa de lavar el zofenopril calcio monohidrato con agua, preferiblemente hasta que el zofenopril calcio esta exento de iones cloruro.
Preferiblemente el procedimiento comprende ademas la etapa de secar el zofenopril calcio monohidrato. Preferiblemente el zofenopril calcio se seca a presion reducida. Preferiblemente el zofenopril calcio se seca a una temperatura de hasta 60°C, preferiblemente a una temperatura de 40 a 60°C, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 50°C. Preferiblemente el zofenopril calcio se seca hasta que el contenido de humedad cae por debajo de aproximadamente 1%, preferiblemente por debajo de aproximadamente 0,5%.
Preferiblemente la temperatura se mantiene a 60°C o menos sustancialmente durante todo el procedimiento. Para los fines de la presente invencion, la temperatura se mantiene a 60°C o menos “sustancialmente durante todo el procedimiento”, incluso si la temperatura sube ocasionalmente por encima de 60°C, a condicion de que este aumento en temperatura no influya en la forma polimorfica del zofenopril calcio monohidrato obtenido.
Por tanto, segun el segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para la preparacion de una nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato.
Un tercer aspecto de la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende zofenopril calcio monohidrato de la presente invencion. Preferiblemente la composicion farmaceutica comprende ademas un vehnculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Preferiblemente la composicion farmaceutica es adecuada para administracion oral o parenteral. Preferiblemente la composicion farmaceutica esta en la forma de un comprimido, capsula, jarabe, suspension o elixir para administracion oral o en la forma de una solucion o suspension esteril para administracion parenteral.
Preferiblemente la composicion farmaceutica esta en forma de dosificacion unitaria que comprende zofenopril calcio en una cantidad de 1 mg a 500 mg, preferiblemente de 2 mg a 200 mg, preferiblemente de 3 mg a 100 mg, mas preferiblemente de 4 mg a 60 mg. La forma de dosificacion unitaria puede ser administrada una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al dfa.
Preferiblemente la composicion farmaceutica es adecuada para uso como inhibidor de ACE, para reducir la presion sangurnea, o para tratar o prevenir la hipertension, descompensacion cardiaca, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, fallo cardiaco o fallo cardiaco cronico.
Un cuarto aspecto de la presente invencion proporciona un metodo para reducir la presion sangurnea, o para tratar o prevenir la hipertension, descompensacion cardiaca, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, fallo cardiaco o fallo cardiaco cronico, que comprende administrar una cantidad eficaz de zofenopril calcio monohidrato de la presente invencion a un paciente necesitado del mismo. Preferiblemente el paciente es un mairnfero, mas preferiblemente un ser humano. Preferiblemente la cantidad de zofenopril calcio monohidrato administrada es de 0,1 mg a 100 mg por kg por dfa, preferiblemente de 1 mg a 15 mg por kg por dfa.
Un quinto aspecto de la presente invencion proporciona un uso de zofenopril calcio monohidrato de la presente invencion para la fabricacion de un inhibidor de ACE, un medicamento para reducir la presion sangurnea, o un medicamento para tratar o prevenir la hipertension, descompensacion cardiaca, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, fallo cardiaco o fallo cardiaco cronico.
Descripcion detallada de la invencion
La nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato de la presente invencion se puede preparar por el siguiente procedimiento:
(a) A una solucion acuosa de sal de potasio de zofenopril, se anade una solucion acuosa de cloruro de calcio a 55-60°C y la suspension resultante se agita durante tres horas. Despues esta suspension se filtra a 55°C y el producto se lava mediante agua hasta que esta exento de iones cloruro.
(b) Los solidos humedos se secan a presion reducida a 50°C hasta que el contenido de humedad cae por debajo de 0,5%.
El patron de XRD del producto asf obtenido, polimorfo C, es diferente del polimorfo A y polimorfo B de zofenopril calcio reportados, como se representa en la Tabla 1.
Tabla 1 - Posicion de comparacion XRD [valores 20]
- Polimorfo A (documento WO 00/07984)
- Polimorfo B (documento WO 00/07984) Nuevo Polimorfo C (preparado a 55-60°C y secado a 50°C) Nuevo Polimorfo C (preparado a 25-30°C y secado a 25-30°C)
- 4,3
- 4,8
- 4,9 5,1
- 7,4
- 8,1 8,2
- 8,7
- 9,1 9,2
- 9,9 10,0
- 10,1
- 10,8
- 11,7
- 13,0
- 14,5 14,5
- 14,8
- 15,6
- 16,0
- 16,0 16,1
- 17,2
- 17,5 17,5 17,5
- 18,2
- 18,5 18,5 18,5
- 19,0
- 19,0 19,1
- 19,4
- 20,0
- 20,0 20,1
- 20,5 20,5 20,5
- 21,4 21,5 21,5
- 21,7
- 21,8
- 22,3 22,4
- 23,1
- 23,5
- 23,9 24,1
- 24,6
- 24,6
- 24,5
- 24,6
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La temperature empleada en el procedimiento para la preparacion de la nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato es 60°C o menos, preferiblemente de 30-60°C, preferiblemente de 55-60°C.
La nueva forma cristalina de zofenopril calcio monohidrato de la presente invencion se puede utilizar para conseguir una reduccion de la presion sangurnea formulando en composiciones tales como comprimidos, capsulas, jarabes, suspensiones o elixires para administracion oral o en soluciones o suspensiones esteriles para administracion parenteral.
Se pueden incorporar excipientes adicionales conocidos convencionalmente en la tecnica, tales como velmculos, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, disgregantes y lubricantes, etc.
Los detalles de la invencion, sus objetos y ventajas se explican a continuacion en mayor detalle en relacion a ilustraciones ejemplares no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
A una solucion acuosa de sal de potasio de zofenopril, se anadio una solucion acuosa de cloruro de calcio a 55-60°C y la suspension resultante se agito durante tres horas. Despues esta suspension se filtro a 55°C y el producto se lavo mediante agua hasta que estuvo exento de iones cloruro. Los solidos humedos se secaron a presion reducida a 50°C hasta que el contenido de humedad cayo por debajo de 0,5%. Se encontro que el zofenopril calcio asf obtenido terna un punto de fusion de 244-248°C y una pureza qmmica de 99,5%, medida por HPLC. El zofenopril calcio estaba en forma de monohidrato.
Ejemplo 2
A una solucion acuosa de sal de potasio de zofenopril, se anadio una solucion acuosa de cloruro de calcio a 25- 30°C. La temperatura de la reaccion se mantuvo durante 24 horas. Despues esta suspension se filtro a 25°C y el producto se lavo mediante agua hasta que estuvo exento de iones cloruro. Los solidos humedos se secaron a presion reducida a 50°C hasta que el contenido de humedad cayo por debajo de 0,5%. Se encontro que el zofenopril calcio asf obtenido terna un punto de fusion de 244-248°C y una pureza qmmica de 99,7%, medida por HPLC. El zofenopril calcio estaba en forma de monohidrato.
Se entendera que la presente invencion ha sido descrita anteriormente a modo de ejemplo solamente. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invencion. Se pueden hacer diversas modificaciones y realizaciones sin apartarse del alcance de la invencion, que es definida por las siguientes reivindicaciones solamente.
Claims (11)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Zofenopril calcio monohidrato.
- 2. Zofenopril calcio monohidrato segun la reivindicacion 1, en donde el zofenopril calcio monohidrato esta en forma cristalina que tiene entre otros los siguientes picos de XRD caractensticos: 4,9, 8,1, 9,1, 9,9, 14,5, 16,0, 17,5, 18,5,
- 19.0, 20,0, 20,5, 21,5, 22,3, 23,9 y 24,5 ± 0,2 grados 20.
- 3. Zofenopril calcio monohidrato segun la reivindicacion 1, en donde el zofenopril calcio monohidrato esta en forma cristalina que tiene entre otros los siguientes picos de XRD caractensticos: 5,1, 8,2, 9,2, 10,0, 14,5, 16,1, 17,5, 18,5,
- 19.1, 20,1, 20,5, 21,5, 22,4, 24,1 y 24,6 ± 0,2 grados 20.
- 4. Zofenopril calcio monohidrato segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes:(a) en donde el zofenopril calcio monohidrato comprende menos que 10% de zofenopril calcio en otras formas polimorficas; y/o(b) en donde el zofenopril calcio monohidrato comprende menos que 3% de impurezas distintas a zofenopril calcio en otras formas polimorficas; y/o(c) para uso como medicamento; y/o(d) para uso como inhibidor de ACE; y/o(e) para reducir la presion sangumea; y/o(f) para tratar o prevenir la hipertension, descompensacion cardiaca, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, fallo cardiaco o fallo cardiaco cronico.
- 5. Un procedimiento para preparar zofenopril calcio monohidrato segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de:(a) anadir una solucion acuosa de una sal de calcio a una solucion acuosa de una sal de zofenopril, y(b) separar el zofenopril calcio precipitado de las aguas madres.
- 6. Un procedimiento segun la reivindicacion 5:(a) en donde la sal de zofenopril es una sal metalica de zofenopril; preferiblemente en donde la sal de zofenopril es zofenopril potasio, sodio, litio, calcio, magnesio o aluminio; preferiblemente en donde la sal de zofenopril es zofenopril potasio; y/o(b) en donde la sal de calcio es fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, oxido, hidroxido, carbonato, nitrato, sulfato o acetato de calcio; preferiblemente en donde la sal de calcio es cloruro de calcio; y/o(c) en donde la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de hasta 60°C; y/o(d) en donde la mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de hasta 60°C durante 2 a 30 horas entre las etapas (a) y (b); y/o(e) en donde la mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de 55 a 60°C durante 2 a 4 horas entre las etapas (a) y (b); o en donde la mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de 25 a 30°C durante 20 a 30 horas entre las etapas (a) y (b); y/o(f) en donde la mezcla de reaccion se agita mientras es mantenida a una temperatura de hasta 60°C durante 2 a 30 horas entre las etapas (a) y (b); y/o(g) en donde en la etapa (b) el zofenopril calcio es separado de las aguas madres por filtracion; y/o(h) en donde la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de hasta 60°C; y/o(i) que comprende ademas la etapa de lavar el zofenopril calcio con agua; preferiblemente en donde el zofenopril calcio se lava con agua hasta que esta exento de iones cloruro; y/o(j) que comprende ademas la etapa de secar el zofenopril calcio; preferiblemente en donde el zofenopril calcio se seca hasta que el contenido de humedad cae por debajo de aproximadamente 1%, preferiblemente por debajo de aproximadamente 0,5%; y/o(k) que comprende ademas la etapa de secar el zofenopril calcio a presion reducida; preferiblemente en donde el zofenopril calcio se seca hasta que el contenido de humedad cae por debajo de aproximadamente 1%,101520preferiblemente por debajo de aproximadamente 0,5%; y/o(l) que comprende ademas la etapa de secar el zofenopril calcio a una temperatura de hasta 60°C; preferiblemente en donde el zofenopril calcio se seca hasta que el contenido de humedad cae por debajo de aproximadamente 1%, preferiblemente por debajo de aproximadamente 0,5%; y/o(m) en donde la temperatura es mantenida a 60°C o menos sustancialmente durante todo el procedimiento.
- 7. Una composicion farmaceutica, que comprende zofenopril calcio monohidrato segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
- 8. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7:(a) que comprende ademas un vehmulo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable; y/o(b) en donde la composicion es para administracion oral o parenteral; y/o(c) en donde la composicion esta en la forma de un comprimido, capsula, jarabe, suspension o elixir para administracion oral o en la forma de una solucion o suspension esteril para administracion parenteral; y/o(d) en donde la composicion esta en forma de dosificacion unitaria que comprende zofenopril calcio en una cantidad de 1 mg a 500 mg; y/o(e) para uso como inhibidor de ACE; y/o(f) para reducir la presion sangumea; y/o(g) para tratar o prevenir la hipertension, descompensacion cardiaca, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, fallo cardiaco o fallo cardiaco cronico.
- 9. Uso de zofenopril calcio monohidrato segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricacion de:(a) un inhibidor de ACE; o(b) un medicamento para reducir la presion sangumea; o(c) un medicamento para tratar o prevenir la hipertension, descompensacion cardiaca, infarto de miocardio, infarto de miocardio agudo, fallo cardiaco o fallo cardiaco cronico.
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