ES2560835T3 - Tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar en la protección de células del islote pancreático - Google Patents

Tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar en la protección de células del islote pancreático Download PDF

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Abstract

El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar en la protección de las células de los islotes pancreáticos en el tratamiento de pacientes diabéticos o prediabéticos.

Description

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DESCRIPCION
Tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar en la proteccion de celulas del islote pancreatico
La presente invencion se relaciona con el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar en la proteccion de celulas del islote pancreatico. Preferentemente, las celulas del islote pancreatico que se protegen son celulas beta. Con mayor preferencia, la proteccion de las celulas del islote pancreatico mantiene la produccion de insulina a niveles que son capaces de controlar sustancialmente o mejorar el control de los niveles de glucosa en sangre en un paciente.
Definiciones
En esta descripcion, los siguientes terminos se usan y pretenden tener los siguientes significados/definiciones:
Los "cannabinoides" son un grupo de compuestos que incluyen los endocannabinoides, los fitocannabinoides y los que no son ni endocannabinoides o fitocannabinoides, en lo adelante "sinto-cannabinoides".
"Endocannabinoides" son cannabinoides endogenos, que son ligandos de alta afinidad de los receptores CB1 y CB2.
"Fitocannabinoides" son los cannabinoides que se originan en la naturaleza y se pueden encontrar en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides se pueden presentar en un extracto que incluye una sustancia farmaceutica botanica, aislada, o reproducida sinteticamente.
Los "Sinto-cannabinoides" son aquellos compuestos capaces de interactuar con los receptores de cannabinoides (CB1 y/o CB2), pero no se encuentran de forma endogena o en la planta de cannabis. Los ejemplos incluyen WIN 55212 y rimonabant.
Un "fitocannabinoide aislado" es uno que se ha extrafdo a partir de la planta de cannabis y purificado hasta tal punto que se han eliminado todos los componentes adicionales, tales como los cannabinoides secundarios y menores y la fraccion no cannabinoide.
Un "cannabinoide sintetico" es uno que se ha producido por smtesis qmmica este termino incluye modificar un fitocannabinoide aislado, por ejemplo formando una sal farmaceuticamente aceptable de este.
Una "sustancia farmaceutica botanica" o "BDS" se define en el Borrador de la Gma para la Industria de Farmacos Botanicos, Agosto de 2000, del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Centro de Administracion de Alimentos y Farmacos para la Evaluacion e Investigacion de Farmacos como: "Un farmaco derivado a partir de una o mas plantas, algas, u hongos microscopicos. Se prepara a partir de materias primas botanicas por uno o mas de los siguientes procesos: pulverizacion, decoccion, expresion, extraccion acuosa, extraccion etanolica u otros procesos similares." Una sustancia farmaceutica botanica no incluye una sustancia altamente purificada o modificada qmmicamente derivada de fuentes naturales. Asf, en el caso de cannabis, BDS derivada de plantas de cannabis no incluye cannabinoides altamente purificados con grado Farmacopea.
En la presente invencion se considera que una BDS tiene dos componentes: el componente que contiene fitocannabinoide y el componente que contiene no fitocannabinoide. Preferentemente, el componente que contiene fitocannabinoide es el componente mas grande que comprende mas de 50% (p/p) de la BDS total y el componente no fitocannabinoide que contiene es el componente mas pequeno que comprende menos de 50% (p/p) de la BDS total.
La cantidad de componente que contiene fitocannabinoide en la BDS puede ser mayor que 55%, hasta 60%, 65%, 70%, 75%, 80% a 85% o mas del extracto total. La cantidad presente es probable que dependa del material de partida usado y el metodo de extraccion usado.
El "fitocannabinoide principal" en una BDS es el fitocannabinoide que esta presente en una cantidad que es mayor que la de los otros fitocannabinoides. Preferentemente, el fitocannabinoide principal esta presente en una cantidad mayor que 40% (p/p) del extracto total. Con mayor preferencia, el fitocannabinoide principal esta presente en una cantidad mayor que 50% (p/p) del extracto total. Aun con mayor preferencia el fitocannabinoide principal esta presente en una cantidad mayor que 60% (p/p) del extracto total.
La cantidad del fitocannabinoide principal en la BDS es preferentemente mayor que 50% de la fraccion que contiene fitocannabinoide, aun con mayor preferencia mayor que 55% de la fraccion que contiene fitocannabinoide, y aun con mayor preferencia mayor que 60% hasta 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% y 95% de la fraccion que contiene fitocannabinoide.
El(los) "fitocannabinoide(s)/secundario(s)" en una BDS es el (los) fitocannabinoide(s) que es/estan presentes en proporciones significativas. Preferentemente el fitocannabinoide secundario esta presente en una cantidad mayor que 5% (p/p) del extracto total, con mayor preferencia mayor que 10% (p/p) de extracto total, aun con mayor preferencia
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mayor que 15% (p/p) de extracto total. Algunas BDS tendran dos o mas fitocannabinoides secundarios que estan presentes en cantidades significativas. Sin embargo no todas las BDS tendran un fitocannabinoide secundario.
El (los)" fitocannabinoide/s menor (es) " en una BDS puede ser descrito como el resto de todos los componentes fitocannabinoides una vez que se contabilizan los fitocannabinoides principales y secundarios. Preferentemente, los fitocannabinoides menores estan presentes en total en una cantidad de menos de 5% (p/p) de extracto total, y con la maxima preferencia el fitocannabinoide menor esta presente en una cantidad de menos de 2% (p/p) del extracto total.
El termino "que consiste practicamente en" se limita a los fitocannabinoides que se especifican, no excluye componentes no cannabinoides que ademas pueden estar presentes.
Tfpicamente, el componente que contiene no fitocannabinoide de la BDS comprende terpenos, esteroles, trigliceridos, alcanos, escualenos, tocoferoles y carotenoides.
Estos compuestos pueden jugar un papel importante en la farmacologfa de la BDS ya sea solos o en conjunto con el fitocannabinoide.
La "fraccion de terpeno" puede ser de importancia y se puede descomponer por el tipo de terpeno: monoterpeno o sesquiterpeno. Estos componentes se pueden definir ademas de una manera similar a los cannabinoides.
La cantidad del componente que contiene el no fitocannabinoide en la BDS puede ser menos de 45%, hasta 40%, 35%, 30%, 25%, 20% a 15% o mas del extracto total. La cantidad presente es probable que dependa del material de partida usado y el metodo de extraccion usado.
El(los) "monoterpenos principales" en una BDS es el monoterpeno que esta presente en una cantidad que es mayor que la de los otros monoterpenos. Preferentemente, el(los) monoterpeno(s) principal(es) esta(n) presente en una cantidad mayor que 20% (p/p) del contenido total de terpeno. Con mayor preferencia, el monoterpeno principal esta presente en una cantidad mayor que 30% (p/p) del contenido total de terpeno, aun con mayor preferencia mayor que 40% (p/p) del contenido total de terpeno, y aun con mayor preferencia mayor que 50% (p/p) del contenido total de terpeno. El monoterpeno principal es preferentemente un mirceno o pineno. En algunos casos puede haber dos monoterpenos principales. En donde este es el caso los monoterpenos principales son preferentemente un pineno y/o un mirceno.
El "sesquiterpeno principal" en una BDS es el sesquiterpeno que esta presente en una cantidad que es mayor que todos los otros sesquiterpenos. Preferentemente, el sesquiterpeno principal esta presente en una cantidad mayor que 20% (p/p) del contenido total de terpeno, aun con mayor preferencia mayor que 30% (p/p) del contenido total de terpeno. El sesquiterpeno principal es preferentemente un cariofileno y/o un humuleno.
Los componentes de sesquiterpenos pueden tener un "sesquiterpeno secundario". El sesquiterpeno secundario es preferentemente un cariofileno, que esta presente preferentemente en una cantidad mayor que 5% (p/p) del contenido total de terpeno, con mayor preferencia el sesquiterpeno secundario esta presente en una cantidad mayor que 10% (p/p) del contenido total de terpeno.
El sesquiterpeno secundario es preferentemente un cariofileno, que esta presente preferentemente en una cantidad mayor que 5% (p/p) del contenido total de terpeno, con mayor preferencia el sesquiterpeno secundario esta presente en una cantidad mayor que 10% (p/p) del contenido total de terpeno.
Como alternativa los extractos botanicos se pueden preparar mediante la introduction de fitocannabinoides aislados o su equivalente sintetico en una fraccion de planta no cannabinoide que se puede obtener de una planta cannabinoide cero o uno o mas componentes no cannabinoides que se encuentran en la planta de cannabis tales como terpenos.
La estructura de la THCV fitocannabinoide se muestra mas abajo:
THCV
Tetrahidrocannabivarina r^l OH L X'H X
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Los fitocannabinoides se pueden encontrar ya sea como la forma neutra (forma descarboxilada) o acido carbox^lico dependiendo del metodo usado para extraer los cannabinoides. Por ejemplo, se conoce que calentar la forma acido carboxflico originara mas de la forma acido carboxflico a descarboxilato en la forma neutra.
Cuando un fitocannabinoide sintetico se usa, el termino pretende incluir compuestos, metabolitos o derivados de estos, y sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos.
El termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales o esteres preparados a partir de bases o acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, que incluyen bases o acidos inorganicos y bases o acidos organicos, como sera bien conocido por las personas con experiencia en la materia. Muchas bases inorganicas y organicas adecuadas son conocidas en la tecnica.
Para el proposito de esta invencion, el termino "tratamiento" pretende abarcar la proteccion de las celulas del islote pancreatico y una cantidad terapeuticamente eficaz de THCV es una cantidad que proporciona un grado de proteccion.
Antecedentes de la invencion
El pancreas es una glandula en el sistema digestivo de los vertebrados y produce hormonas importantes, que incluyen insulina, glucagon y somatostatina, ademas de ser un organo digestivo que secreta enzimas digestivas para ayudar en la absorcion de nutrientes.
El pancreas comprende dos tipos diferentes de tejido; los islotes de Langerhans, que producen y secretan hormonas que incluye la insulina y el acino pancreatico que produce y secreta las enzimas digestivas.
Existen cuatro tipos de celulas principales en los islotes: las celulas alfa secretan glucagon, que aumenta la concentracion de glucosa en la sangre; las celulas beta secretan insulina, que disminuye la glucosa en la sangre; las celulas delta secretan somatostatina, que regula las celulas alfa y beta; y las celulas PP que secretan el polipeptido pancreatico.
Los islotes de Langerhans juegan un papel fundamental en el metabolismo de la glucosa y la regulacion de la concentracion de glucosa en sangre.
La diabetes mellitus es una enfermedad que se causa por una o ambas deficiencia o eficacia disminuida de la insulina que se produce por los islotes pancreaticos. Se caracteriza por hiperglucemia, metabolismo desequilibrado y otras afecciones que afectan predominantemente las estructuras vasculares.
Los tipos principales de diabetes mellitus son: la diabetes mellitus Tipo 1, que resulta de la incapacidad del cuerpo para producir suficiente insulina y diabetes mellitus Tipo 2 que resulta de la resistencia a la insulina, frecuentemente en un inicio con niveles normales o elevados de insulina circulante, aunque en ultima instancia, una incapacidad para producir suficiente insulina.
Las diabetes mellitus tipo 1 es una forma de diabetes que resulta de la destruccion autoinmune de las celulas beta productoras de insulina del pancreas. La falta de insulina subsiguiente conduce a un aumento de glucosa en sangre y la excrecion urinaria de glucosa.
Otros tipos de diabetes mellitus incluye: la diabetes gestacional donde las mujeres embarazadas que nunca han tenido diabetes antes, pero que tienen niveles altos de azucar en sangre (glucosa) durante el embarazo desarrollan diabetes. Este tipo de diabetes afecta aproximadamente 4% de todas las mujeres embarazadas. Esto puede preceder el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2.
La diabetes secundaria: representa aproximadamente el 1-2% de los pacientes con diabetes mellitus. Las causas incluyen: enfermedades pancreaticas tales como la fibrosis qrnstica, pancreatitis cronica, pancreatectoirna, carcinoma del pancreas; enfermedades endocrinas tales como el smdrome de Cushing, acromegalia, hipertiroidismo, feocromocitoma, glucagonoma; diabetes inducida por farmacos tales como los diureticos tiazfdicos, corticosteroides, antipsicoticos atfpicos, inhibidores de la proteasa antiretrovirales; lipodistrofia congenita; Acantosis nigricans; y causas geneticas como el smdrome de Wolfram, ataxia de Friedreich, distrofia miotonica, hemocromatosis y enfermedades de almacenamiento de glucogeno.
Algunos pacientes con diabetes tipo 2 necesitan insulina de esta manera son inapropiados los viejos terminos de diabetes mellitus dependiente de insulina para la diabetes tipo 1 y la diabetes mellitus no insulino dependiente para la diabetes tipo 2.
La diabetes mellitus tipo 1 representa menos del 15% de los diabeticos. Por lo general, es una enfermedad de aparicion juvenil, pero puede ocurrir a cualquier edad. Se puede asociar con otras enfermedades autoinmunes y se caracteriza por la deficiencia de insulina.
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La causa de la diabetes mellitus tipo 1 es desconocida, sin embargo se ha descubierto que un gen determina la sensibilidad del islote al dano de los virus.
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 siempre necesitan tratamiento con insulina y son propensos a la cetoacidosis. La cetoacidosis diabetica se produce cuando el cuerpo no puede usar la glucosa como fuente de combustible porque no hay insulina o no hay suficiente insulina. La grasa se usa como combustible en su lugar y los subproductos de la descomposicion de las grasas, llamados cetonas, se acumulan en el cuerpo.
Los srntomas de la cetoacidosis incluyen: respiracion profunda y rapida; piel y boca seca; enrojecimiento de la cara; aliento con olor afrutado; nausea, vomito y dolor de estomago. Si no se trata la cetoacidosis puede producir conciencia disminuida lo que puede empeorar a un coma o incluso la muerte.
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 representan mas del 85% de todos los casos de diabetes mellitus. Los diabeticos tipo 2 por lo general suelen ser mas viejos en la presentacion (> 30 anos de edad), pero esta enfermedad cada vez mas se esta diagnosticando en ninos y adolescentes.
La diabetes tipo 2 se asocia frecuentemente con exceso de peso corporal y la inactividad ffsica y se causa por la secrecion de insulina alterada y resistencia a la insulina. Estos dos defectos interaction. Asf para combatir la resistencia a la insulina, las celulas del islote producen mas insulina pero con el tiempo esta sobreproduccion resulta que compromete ademas la integridad de la celula del islote. En el momento del diagnostico de la diabetes, la masa celular del islote pancreatico se habra reducido al menos un 50%. La diabetes mellitus tipo 2 tiene un inicio gradual y eventualmente pueden requerir tratamiento con insulina.
El srndrome metabolico se considera como un precursor de la diabetes tipo 2. Este srndrome esta mal definido y representa una recoleccion heterogenea de varias propensiones a la diabetes. Se ha sugerido que la intervencion del estilo de vida y el tratamiento de las manifestaciones metabolicas de este estado prediabetico puede reducir la posibilidad de progresion a la franca diabetes y el riesgo de complicaciones.
Los objetivos del tratamiento actual son la prevencion de complicaciones. El estricto control de la glucosa en plasma reduce el dano renal, neurologico y de la retina. Se requiere un equilibrio para cada paciente entre las lecturas de glucosa en sangre baja y el riesgo de hipoglucemia.
El pronostico ha mejorado considerablemente con el desarrollo de terapias de insulina a pesar de que muchos diabeticos desarrollan ceguera, enfermedad renal en fase terminal y, en algunos casos, la muerte temprana. Controlar la glucosa en sangre, lfpidos, presion arterial y peso son factores importantes y predecir el desarrollo de complicaciones macrovasculares y microvasculares a largo plazo.
La mortalidad es dos a tres veces mayor entre las personas con diabetes tipo 2 que en la poblacion general. Claramente el 75% de las personas con diabetes tipo 2 mueren de enfermedades del corazon y 15% de accidentes cerebrovasculares. La tasa de mortalidad de enfermedades cardiovasculares es hasta cinco veces mayor en las personas con diabetes que en las personas sin diabetes.
Los objetivos del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 son minimizar cualquier elevacion de azucar en la sangre (glucosa) sin causar niveles anormalmente bajos de azucar en la sangre. La diabetes mellitus tipo 1, por lo tanto se trata con insulina, ejercicio y modificacion de la dieta.
La diabetes mellitus tipo 2 se trata primero con la reduccion de peso, modificacion de la dieta y el ejercicio. Cuando estas medidas no logran controlar los niveles elevados de azucar, se usan medicamentos orales. Si los medicamentos orales son todavfa insuficientes, se considera el tratamiento con insulina o otros medicamentos.
Varios tipos diferentes de medicamentos se pueden usar para tratar la diabetes tipo 2; una combinacion de dos o mas medicamentos puede ser necesario para controlar el nivel de glucosa en sangre. Muchos proporcionan simplemente alivio sintomatico, tal como la reduccion de peso, otros proporcionan efectos modificadores de la enfermedad.
Los farmacos antidiabeticos tfpicos incluyen: Metformina; Sulfonilureas; Glitazonas; Gliptinas; agonistas de GLP-1; Acarbosa; Nateglinida y repaglinida. Ademas se estan desarrollando inhibidores SGLT-2.
La metformina es frecuentemente el primer medicamento que se recomienda para tratar la diabetes tipo 2. Funciona reduciendo la cantidad de glucosa que el hngado libera en el torrente sangurneo. Ademas hace las celulas del cuerpo mas sensibles a la insulina. Los efectos secundarios de la metformina son nauseas, vomitos y diarrea.
Las sulfonilureas aumentan la cantidad de insulina que se produce por el pancreas. Los ejemplos de sulfonilureas incluyen: glibenclamida; gliclazida; glimerpirizida; glipizida; y gliquidona. Las sulfonilureas puede aumentar el riesgo de
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hipoglucemia (bajo nivel de glucosa en sangre), ya que aumentan la cantidad de insulina circulante. Las sulfonilureas puede provocar otros efectos secundarios como aumento de peso, nauseas y diarrea.
Las glitazonas, tales como medicamentos tiazolidinadiona (pioglitazona) hacen las celulas mas sensibles a la insulina de manera que mas glucosa se toma de la sangre. No se usan frecuentemente solas, pero se usan por lo general adicionalmente con metformina o sulfonilureas, o ambas. Pueden causar aumento de peso y retencion de agua. Otra tiazolidinadionas, rosiglitazona, se ha retirado de su uso debido al aumento del riesgo de trastornos cardiovasculares, que incluyen infarto de miocardio e insuficiencia cardfaca.
Las gliptinas son inhibidores de la DPP-4 que funcionan inhibiendo la descomposicion de una hormona de origen natural llamada GLP-1. GLP-1 ayuda al cuerpo a producir insulina en respuesta a los niveles altos de glucosa en la sangre, pero se descompone rapidamente. Evitando esta descomposicion, las gliptinas (tales como y vildagliptina) actuan para evitar los niveles altos de glucosa en sangre, pero no resultan en episodios de hipoglucemia.
Los agonistas de GLP-1 tales como Exenatida son un tratamiento inyectable que actuan de una manera similar a la hormona natural GLP-1, pero tienen vida media en plasma mas larga. Se inyectan dos veces al dfa y refuerzan la produccion de insulina cuando hay niveles altos de glucosa, reduciendo la glucosa en sangre sin el riesgo de episodios hipoglucemicos. Ademas conducen a la perdida de peso moderada en muchas personas que los toman. Se usan principalmente en personas con metformina y/o sulfonilurea que son obesas (con un IMC de 35 o superior).
La acarbosa ayuda a prevenir el nivel de glucosa en la sangre que aumenta demasiado despues de una comida. Reduce la velocidad a la que el sistema digestivo descompone los carbohidratos en glucosa. La acarbosa no se usa frecuentemente para tratar la diabetes tipo 2, ya que por lo general causa los efectos secundarios, tales como hinchazon, diarrea y meteorismo.
La nateglinida y repaglinida estimulan la liberacion de insulina por el pancreas. No son usados comunmente, pero pueden ser una opcion si las comidas se comen a horas irregulares. Esto es debido a que sus efectos no duran mucho tiempo, pero son eficaces cuando se toma justo antes de una comida. La nateglinida y repaglinida puede causar efectos secundarios, tales como el aumento de peso y la hipoglucemia (bajo nivel de glucosa en sangre).
La patente GB 2434097 discute las propiedades de THCV. La patente describe estudios de union al receptor que muestran que THCV es un antagonista neutral del receptor CB-1, tal como, las reivindicaciones de la patente que usan THCV para tratar afecciones que se benefician del antagonismo neutral del receptor CB-1. Tales afecciones incluyen la obesidad, esquizofrenia, epilepsia y obesidad asociada con la diabetes tipo 2 (un efecto sintomatico de la diabetes tipo 2).
La solicitud US 2007/0099987 discute el uso del cannabinoide cannabidiol (CBD) en la prevencion o tratamiento de la diabetes tipo 1 y/o insulitis.
La solicitud WO 2009/007697 describe una formulacion farmaceutica que comprende una mezcla de la relacion de los cannabinoides THCV y CBD basado en la farmacologfa de los respectivos compuestos.
La solicitud WO 2009/093018 discute el uso de una combinacion de CDB y THCV para manejar o tratar el smdrome metabolico o un grupo de trastornos que comunmente ocurren juntos que incluyen: diabetes Tipo I o Tipo II, obesidad, dislipidemia, o enfermedad cardiovascular. Se describe que estas afecciones se manejan o tratan controlando los niveles de colesterol (un efecto CDB) y aumentando el gasto de energfa en un sujeto (un efecto THCV).
La solicitud WO 2007/032962 describe una formulacion intranasal que comprende los cannabinoides tridclicos. Mientras que una formulacion de THCV esta prevista no existe ninguna descripcion espedfica del uso de este compuesto para el tratamiento de un trastorno particular. Toda ejemplificacion se relaciona espedficamente con el uso de THC.
WO 2006/054057 ensena el uso de THCV como un antagonista del receptor CB1 para el tratamiento de la obesidad asociada con la diabetes de tipo II. El efecto tecnico reivindicado es la reduccion del apetito.
Claramente ninguno de los documentos anteriores ensena o sugiere que THCV se puede usar solo o en combinacion para proteger a las celulas del islote pancreatico y de ese modo mantener la funcion de la insulina. Este efecto protector permite una formulacion que comprende o que consiste en THCV que se usa para tratar con una enfermedad modificando la manera (en oposicion a proporcionar alivio sintomatico tal como la reduccion de peso o control de la glucosa en la sangre), enfermedades tales como la diabetes. Asf, ademas de tratar la diabetes tipo 1 ademas es posible gestionar mas eficazmente la diabetes tipo 2 y tratar pacientes pre-diabeticos para prevenir la aparicion de la diabetes y otras afecciones metabolicas relacionadas.
Una cuestion fundamental al tratar seres humanos es la evaluacion de la masa de celula p del islote y la funcion en la respuesta al tratamiento. Una limitacion significativa de los ensayos de intervencion en los seres humanos es que no existen metodos "estandar de oro" para medir directamente la masa de celula p in vivo. Tecnicas de imagimatica mas
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nuevas como la tomograffa por emision de positrones, imagimatica por resonancia magnetica, escintigraffa, o un enfoque de imagenes neurofuncional estan experimentando desarrollo como metodos no invasivos de medicion de la masa de celula p del islote.
Las pruebas metabolicas se han usado rutinariamente como marcadores indirectos, y los estudios han demostrado que la respuesta aguda de insulina a arginina, glucosa y secrecion de insulina potenciada por glucosa e inducida por arginina se puede usar como pruebas para la estimacion de la masa de celula p del islote. Un medio bien validado y practico para cuantificar la secrecion de insulina in vivo es la medicion de los niveles de peptido C en condiciones estandarizadas, que tiene baja variabilidad y alta reproducibilidad, por lo que es un marcador bueno y fiable. De hecho, la recomendacion de un panel de expertos convocado por la Asociacion Americana de la Diabetes fue que la respuesta de peptido C (CPR) es la medida mas adecuada de la funcion y el punto final clmico de la intervencion en ensayos clmicos humanos.
La diabetes tipo 2 se asocia con la resistencia a la insulina y reduce la secrecion de insulina, lo que resulta en hiperglucemia Esto puede conducir despues a complicaciones diabeticas tales como retinopatfa, neuropatfa, nefropatia y enfermedad cardiovascular. Aunque la resistencia a la insulina puede estar presente con anterioridad en la progresion de la enfermedad, ahora se acepta generalmente que es el deterioro de la funcion secretora de insulina lo que conduce a la hiperglucemia.
Esta reduccion en la secrecion de insulina en la diabetes tipo 2 se debe tanto a la disfuncion de la celula p del islote como la muerte.
Las intervenciones que mantienen la funcion normal y protegen las celulas p del islote pancreatico de la muerte son cruciales en el tratamiento de la diabetes tipo 2, de esta manera los niveles de glucosa en plasma en ayuno se pueden mantener dentro de o acercarse al intervalo normal (entre aproximadamente 3.6 y 5.8 mM, o 64.8 y 104.4 mg/dL). Los compuestos que se encuentran para proteger las celulas p del islote del fallo y aumento o prevencion de la disminucion de la masa de celula p del islote son cruciales en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Un nivel de insulina en suero en ayuno de mayor de aproximadamente 60 pmol/L se considera evidencia de resistencia a la insulina. Por lo tanto mantener los niveles de insulina en ayuno en, o cerca de este nivel es deseable.
Una prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) se usa frecuentemente para diagnosticar la diabetes. Un paciente en ayuno toma una dosis oral de 75 gramos de glucosa. Los niveles de glucosa en sangre se miden despues durante la siguientes 2 horas Despues de 2 horas una glicemia menos de 7.8 mmol/L se considera normal, una glicemia de entre 7.8 a 11.0 mmol/dl se considera como intolerancia a la glucosa y una glicemia superior o igual a 11.1 mmol/dl (200 mg/dl) se considera que es diabetes mellitus.
La resistencia a insulina se mide frecuentemente usando la pinza euglucemica-hiperinsulinemica. Este es el estandar de oro para la investigacion y cuantificacion de la resistencia a insulina. Se mide la cantidad de glucosa necesaria para compensar un aumento del nivel de insulina sin causar hipoglicemia.
La insulina se infunde a 10-120 mU por m2 por minuto. La glucosa al 20% se infunde para mantener los niveles de azucar en sangre entre 5 y 5.5 mmol/l. La velocidad de la infusion de glucosa se determina mediante la comprobacion de los niveles de azucar en sangre cada 5 a 10 minutos. Las infusiones de dosis baja de insulina son mas utiles para evaluar la respuesta del tugado, mientras que las infusiones de dosis alta de insulina son utiles para evaluar la accion de la insulina periferica (es decir, musculo y grasa).
La velocidad de infusion de glucosa durante los ultimos 30 minutos de la prueba determina la sensibilidad a la insulina. Si se requieren niveles altos (7.5 mg/min o superiores), el paciente es sensible a la insulina. Los niveles muy bajos (4.0 mg/min o inferiores) indican que el cuerpo es resistente a la accion de la insulina. Los niveles entre 4.0 y 7.5 mg/min no son definitivos y sugieren "intolerancia a la glucosa," un signo temprano de resistencia a la insulina.
Es un objetivo de la presente invencion proporcionar un medio para proteger las celulas de los islotes pancreaticos. Al proporcionar dicha proteccion a los islotes, las afecciones que son causadas por dano o disfuncion de los islotes, tal como la diabetes mellitus pueden tratarse en una etapa mas temprana o puede emplearse una estrategia de tratamiento diferente.
Sin embargo, sorprendentemente se ha observado en un modelo de diabetes en roedor, que la THCV (antagonista neutro de CB1) es capaz de proteger las celulas productoras de insulina de los islotes pancreaticos y da lugar a una reduccion de la insulina en ayunas indicativo de la mejona de la resistencia a la insulina. La preservacion de la celula del islote se observa como una caractenstica muy deseable de un nuevo medicamento antidiabetico.
Breve resumen de la descripcion
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De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para su uso en la proteccion de las celulas de los islotes pancreaticos.
Preferentemente, las celulas de los islotes pancreaticos que deben protegerse son las celulas beta y la proteccion de las celulas de los islotes pancreaticos mantiene la produccion de insulina a niveles que son capaces de controlar sustancialmente o mejorar el control de los niveles de glucosa en sangre en un paciente.
Preferentemente, la proteccion de las celulas de los islotes pancreaticos apoya el tratamiento de pacientes diabeticos o prediabeticos. Con mayor preferencia, el paciente tiene o esta pre-dispuesto a la diabetes tipo 1. Alternativamente, el paciente tiene o esta predispuesto a la diabetes tipo 2. Ademas el paciente que tiene o esta predispuesto a la diabetes tipo 2 puede tener diabetes gestacional.
Los pacientes que sufren con diabetes tipo 2 durante el embarazo o su descendencia pueden estar predispuestos a desarrollar este tipo de diabetes, por lo tanto, el tratamiento de la diabetes gestacional puede ser una opcion valida de tratamiento.
Cuando el paciente tiene o esta predispuesto a la diabetes tipo 2, la THCV actua como un tratamiento modificador de la enfermedad en lugar de simplemente un tratamiento sintomatico. Particularmente, el tratamiento sintomatico es el de reducir la obesidad.
En una modalidad, la THCV se usa en combinacion con o uno o mas medicamentos antidiabeticos adicionales y/o uno o mas medicamentos contra la obesidad. Preferentemente, el medicamento antidiabetico adicional es metformina o es de la clase de sulfonilureas de los farmacos antidiabeticos.
Otros medicamentos antidiabeticos que se pueden usar incluyen: glitazonas; gliptinas; agonistas de GLP-1; acarbosa; nateglinida, e inhibidores de SGLT-2. Otros medicamentos antidiabeticos estan siendo desarrollados.
En una modalidad adicional, la THCV es un cannabinoide sintetico o un fitocannabinoide aislado.
En una modalidad separada la THCV se presenta como un extracto de una planta de cannabis. Preferentemente, el extracto de una planta de cannabis es una sustancia farmaceutica botanica. Con mayor preferencia, el extracto esta sustancialmente libre de los fitocannabinoides tetrahidrocannabinol (THC) y/o cannabidiol (CBD).
Un THCV BDS tfpico es como se describe en las Tablas 1.1 y 1.2 mas abajo:
Tabla 1.1 Cantidad de Tetrahidrocannabivarina BDS en total e intervalo
THCV BDS
Cantidad (% p/p) Intervalo (± 10%) Intervalo (± 25%) Intervalo (± 50%)
CBGV
0.15 0.14 -0.17 0.11 -0.19 0.07 -0.23
CBNV
1.30 1.20 -1.40 1.00 -1.60 0.65 -1.95
THCV
64.49 58.04 - 70.94 48.37 - 80.61 32.25 - 96.74
CBCV
0.65 0.59 -0.72 0.49 -0.81 0.33-0.98
THC-C4
0.82 0.74 -0.90 0.62-1.03 0.41 -1.23
CBN
0.15 0.14 -0.17 0.11 -0.19 0.07 -0.23
THCVA
0.36 0.32 -0.40 0.27 -0.45 0.18 -0.54
THC
13.43 12.09 -14.77 10.07 -16.79 7.72 -20.15
Desconocidos
0.58 0.52 -0.64 0.44 -0.73 0.29 -0.87
Total de cannabinoides
81.93
Total de no cannabinoides
18.07
La fraccion total que contiene el fitocannabinoide de THCV BDS comprende aproximadamente 74-90% (p/p) del BDS total.
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Tabla 1.2 Tetrahidrocanabivarina BDS por porcentaje de cannabinoide
THCV BDS
Cantidad (% de cannabinoide total)
CBGV
0.18
CBNV
1.59
THCV
78.71
CBCV
0.79
THC-C4
1.00
CBN
0.18
THCVA
0.44
THC
16.39
Desconocidos
0.71
La cantidad del fitocannabinoide principal en la THCV BDS como un porcentaje de la fraccion que contiene el fitocannabinoide es de aproximadamente 71-87% (p/p). La THCV BDS tiene tambien un cannabinoide secundario THC que esta presente en aproximadamente 14.8-18% (p/p) de la fraccion que contiene el fitocannabinoide.
La THCV esta presente en una cantidad terapeuticamente aceptable, que puede ser, por ejemplo, entre 1 mg y 2000mg.
La dosis humana equivalente (HED) se puede estimar usando la siguiente formula:
HED = dosis animal (mg/kg) multiplicado por Km del animal
Km humano
La Km para un raton es 3 y la Km para un humano es 37.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 1.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para su uso como un medicamento antidiabetico oral.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invencion, se proporciona el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para su uso como un agonista de GLP-1.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso del fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) en la fabricacion de un medicamento para su uso en la proteccion de las celulas de los islotes pancreaticos.
De acuerdo con un sexto aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar un paciente que necesita proteccion de las celulas de los islotes pancreaticos que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de tetrahidrocannabivarina de fitocannabinoide (THCV).
Breve descripcion de las figuras
Las modalidades de la invencion se describen de aqrn en adelante para referencia adicional de los dibujos que se acompanan, en los cuales:
La Figura 1 muestra una fotograffa de la celula del islote pancreatico tenida antes del tratamiento;
La Figura 2 muestra una fotograffa de la celula del islote pancreatico tenida en el raton diabetico tratado con el vehffculo;
La Figura 3 muestra una fotograffa de la celula del islote pancreatico tenida en el raton diabetico tratado con AM251;
La Figura 4 muestra una fotograffa de la celula del islote pancreatico tenida en el raton diabetico tratado con CBD;
La igura 5 muestra una fotograffa de la celula del islote pancreatico tenida en el raton diabetico tratado con THCV;
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La Figura 6 muestra el cambio de peso corporal de los animales durante el penodo de estudio;
La Figura 7 muestra la concentracion de glucosa en sangre de los animales durante un penodo de 24 horas;
La Figura 8 muestra la masa de la celula beta del islote pancreatico en los animales al final del penodo de estudio.
La Figura 9 muestra la concentracion de glucosa en sangre de los animales en el dfa 0;
La Figura 10 muestra la concentracion de glucosa en la sangre de los animales en el dfa 7;
La Figura 11 muestra la concentracion de glucosa en la sangre de los animales en el dfa 14;
La Figura 12 muestra la concentracion de glucosa en la sangre de los animales en el dfa 23;
La Figura 13 muestra el area bajo la curva despues que los animales se sometieron a una prueba de tolerancia oral a la
glucosa en el dfa 31;
La Figura 14 muestra el cambio medio de los valores iniciales de la concentracion de insulina durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa en el grupo tratado con THCV en la visita 5;
La Figura 15 muestra el cambio medio de los valores iniciales de la concentracion de glucosa en sangre durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa en el grupo tratado con THCV en la visita 5;
La Figura 16 muestra el cambio de los valores iniciales en la sensibilidad a la insulina HOMA2;
La Figura 17 muestra el cambio de los valores iniciales de la funcion de la celula beta HOMA2; y
La Figura 18 muestra el cambio de los valores iniciales en los niveles sericos medio del peptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1).
Descripcion detallada
La invencion se ilustra ademas a traves de los siguientes Ejemplos.
El Ejemplo 1 se diseno para examinar si el cannabidiol (CBD) y/o tetrahidrocannabivarina (THCV) son capaces de afectar la morfologfa de la celula del islote pancreatico.
El Ejemplo 2 examino el efecto de THCV en combinacion con un medicamento antidiabetico, ejemplificado por rosiglitazona.
El Ejemplo 3 demuestra el uso de THCV en un estudio clmico con el cual se demuestra por primera vez, el efecto del fitocannabinoide en el hombre.
EJEMPLO 1: Efecto de la tetrahidrocannabivarina (THCV) y el cannabidiol (CDB) sobre la morfologfa celular del islote y la funcion en ratones diabeticos
Materiales y Metodos
Los animales usados en este estudio eran ratones machos db/db que teman de 7 a 8 semanas en el inicio del estudio. El raton db/db es un modelo para la obesidad, diabetes y dislipidemia. Los ratones se obtuvieron de Charles River (Italia) y se alimentaron con la dieta numero 1 para raton y rata Beekay durante todo el estudio.
Los animales se pesaron y agruparon en 8 animales por grupo, 4 animales por jaula y se dosificaron como se describe en la Tabla 1.3 mas abajo:
Tabla 1.3 Grupos de dosificacion
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GRUPO
Dosis
A
10 ml/kg vehfculo
B
10 mg/kg THCV
C
10 mg/kg AM 251
D
10 mg/kg CBD
E
Mediciones de los valores iniciales
Los fitocannabinoides CBD (10mg/kg) y THCV (10mg/kg) se probaron junto con AM 251 (10mg/kg) que se uso como un control positivo.
Al inicio del estudio los animales del Grupo E se sacrificaron y se tomo una muestra de sangre terminal. Adicionalmente cuatro de los pancreas de animales se muestrearon para la determinacion del area de celulas p, tamano de los islotes y la masa de celulas p por inmunoelectrotransferencia.
En el dfa 1 la dosificacion se inicio para los grupos A a D como se indico anteriormente en la Tabla 1.1. Los animales se dosificaron diariamente a las 17:00.
Durante los 28 dfas de estudio los animales de cada grupo se pesaron y se tomaron muestras de sangre para la glucosa, insulina, trigliceridos, HDL y colesterol total.
En el dfa 25 del estudio, la composicion corporal de los animales se midio usando el escaneo DEXA.
Al final del estudio, los animales se sacrificaron y se tomo una muestra de sangre terminal. Adicionalmente cuatro de los pancreas de animales se muestrearon para la determinacion del area de celulas p, tamano de los islotes y la masa de celulas p del islote por inmunoelectrotransferencia.
Los pancreas se tineron para la insulina y las celulas de los islotes pancreaticos se examinaron bajo un microscopio para determinar la cantidad de insulina en las celulas.
Resultados
Los hallazgos histologicos indicaron que la THCV causo una mayor retencion de la insulina en el islote pancreatico que ambos AM251 y CBD. Este hallazgo sugiere que el fitocannabinoide es protector de la celula del islote.
La Figura 1 ilustra los islotes pancreaticos en el grupo sin tratar y las Figuras 2 a 5 ilustran las fotograffas de las celulas del islote pancreatico tenidas de los diferentes grupos de tratamiento. Como se puede observar en la Figura 5, los islotes en los animales tratados con THCV son mucho mas oscuros que en los grupos tratados con CDB, AM251 y vehnculo, lo que indica que estadfsticamente hay mas insulina presente en los islotes pancreaticos.
La Figura 6 muestra que los animales tratados con el CDB tuvieron un aumento en la ganancia de peso, sin embargo, el aumento de peso de los animales tratados con THCV y AM 251 fue similar a los controles y claramente la ingesta de alimentos fue ligeramente inferior.
La Figura 7 demuestra que la concentracion de glucosa en sangre de los animales tratados con THCV fue mas controlada durante un penodo de 24 horas. En efecto no hubo ningun penodo de hiperglucemia o hipoglucemia, que fuese indicativo de control estable de la glucosa en sangre.
La Figura 8 ilustra el analisis morfologico de que la masa de la celula beta pancreaticas fue mayor en los animales tratados con THCV que en los grupos tratados con vehfculo y CDB y AM251.
Conclusion
Los datos anteriores demuestran que la THCV es capaz de inducir la proteccion de la celula del islote en ratones diabeticos sin presentar una profunda reduccion de la glucosa en sangre.
Este hallazgo es de real importancia y conduce a la conclusion de que el fitocannabinoide THCV es protector de la celula del islote y como tal una opcion de tratamiento significativa para la diabetes.
EJEMPLO 2: Efecto de la tetrahidrocannabivarina (THCV) y rosiglitazona en los niveles de glucosa plasmatica en ratones diabeticos
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Materiales y Metodos
Los animales usados en este estudio eran ratones machos db/db que teman de 7 a 8 semanas en el inicio del estudio. El raton db/db es un modelo para la obesidad, diabetes y dislipidemia. Los ratones se obtuvieron de Charles River (Italia) y se alimentaron con la dieta numero 1 para raton y rata Beekay durante todo el estudio.
Los animales se pesaron y agruparon en 8 animales por grupo, 4 animales por jaula y se dosificaron como se describe en la Tabla 1.4 mas abajo:
Tabla 1.4 Grupos de dosificacion
GRUPO
Dosis
A
10 ml/kg vehmulo
B
10 mg/kg THCV
C
10 mg/kg Rosiglitazona
d
10 mg/kg Sitagliptina
E
10 mg/kg THCV + 10 mg/kg Rosiglitazona
La sitagliptina es un farmaco antidiabetico y se uso como control positivo.
En el dfa 1, la dosificacion se inicio para los grupos A a E como se indico anteriormente en la Tabla 1.4. Los animales se dosificaron diariamente a las 17:00.
En periodos de tiempo establecidos: dfa 0, dfa 7, dfa 14, y dfa 23, a traves del estudio, los animales de cada grupo se pesaron y se tomaron muestras de sangre para el analisis.
Resultados
Las Figuras 9 a 12 ilustran el nivel de glucosa en sangre de los animales en cada grupo en los diferentes penodos de tiempo. Como se puede observar el nivel de glucosa en sangre disminuye durante el penodo de estudio en el grupo tratado con la combinacion de THCV y rosiglitazona y datos estadfsticamente significativos se obtienen para este grupo en todos los intervalos de tiempo.
La Figura 13 demuestra el area bajo la curva durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa en el dfa 31. Estos datos muestran que usando la prueba de comparacion multiple de Bonferroni, se mostro que era significativo el vehnculo frente a la combinacion de rosiglitazona y THCV.
Conclusion
La combinacion de THCV con medicamentos antidiabeticos produce una reduccion significativa de la glucosa en sangre. Esta capacidad de THCV para reducir el nivel de glucosa en sangre en animales diabeticos proporciona evidencia adicional para su uso ya sea solo o en combinacion con otros farmacos antidiabeticos en el tratamiento de la diabetes.
EJEMPLO 3: Un estudio piloto, aleatorio, doble ciegas, controlado con placebo, y de grupo paralelo de relacion 1:1 y 20:1 de CDB: THCV formulado mas CDB y THCV solos en el tratamiento de la dislipidemia en pacientes con diabetes tipo 2
El objetivo de este estudio piloto fue evaluar el tratamiento de la dislipemia en sujetos con diabetes tipo 2 que fallaron para alcanzar el control satisfactorio de los lfpidos con los tratamientos actuales.
Materiales y Metodos
Hubo cuatro ramas en este estudio, ademas de un comparador placebo. Estos fueron una relacion 1:1 y 20:1 de CBD:THCV, CBD solo y THCV solo. Se realizo la evaluacion del impacto de cada tratamiento de diferentes parametros. Las mediciones se tomaron de la lipoprotema de alta densidad (HDL) del colesterol, colesterol total, lipoprotema de baja densidad (LDL) del colesterol, relacion HDL / LDL, trigliceridos sericos, marcadores de (Apo A & Apo B) y determinacion de la relacion ApoA/Apo B.
Otras medidas que incluyen: parametros lipfdicos; control de la glucosa (glucosa plasmatica en ayunas, tolerancia a la
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glucosa, fructosamina serica, hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) (sangre entera)); sensibilidad a la insulina (resistencia a la insulina); mdice de peso corporal & masa corporal (BMI); distribucion del tejido adiposo (% del contenido de grasa corporal total, circunferencia de la cintura, circunferencia del cuello, relacion cintura-cadera, adiposidad visceral, contenido de trigliceridos hepaticos); y la escala de calificacion numerica de 11 puntos para el apetito (0-10 NRS).
La seguridad y tolerabilidad de los compuestos de ensayo en comparacion con el placebo se evaluaron ademas y se registraron las mediciones para: eventos adversos (AE); signos vitales; inventario de depresion de Beck (BDI); Electrocardiograma (ECG).
Evaluaciones de laboratorio incluyeron; examen ffsico; marcadores de la funcion vascular; marcadores de la funcion de los adipocitos incluyendo leptina y adiponectina; marcadores de la inflamacion incluyendo citocinas; concentracion de la protema de union al retinol (RBP4); concentracion de la orexina tipo A (orexina A); concentraciones de la hormona de senalizacion del intestino (peptido inhibidor gastrico (GIP), peptido similar a glucagon -1 (GLP-1), grelina); cuerpos cetonicos; y niveles plasmaticos de endocannabinoides.
El cuerpo de los datos recogidos para el estudio fue considerablemente grande y como tal solo los datos representativos se presentan dentro de este ejemplo.
El estudio se llevo a cabo durante 15-19 semanas (1-5 semanas de lmea de valores iniciales y 13 semanas de penodo de tratamiento y 1 semana de seguimiento), y fue un estudio piloto, multicentrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupo paralelo que evaluo los compuestos de prueba sobre los parametros lipfdicos en sujetos con diabetes tipo 2.
Todos los sujetos recibieron medicacion ya sea de metformina o una sulfonilurea aunque fallaron con su medicacion actual para alcanzar el control satisfactorio de lfpido y/o glucosa.
Los sujetos elegibles entraron en el estudio en una visita de tamizaje (visita 1, dfa -35 a -7) e iniciaron un penodo de valores iniciales de siete a treinta y cinco (7-35) dfas, antes de regresar para una visita de aleatorizacion (visita 2, Dfa 1).
A discrecion del investigador (basado en los sujetos individuales), la visita de tamizaje (visita 1) se pudo dividir en dos visitas separadas (visitas: 1 A y visita 1 B), para permitir un penodo de lavado de 21 dfas de medicamentos prohibidos antes del muestreo de sangre para la elegibilidad.
Los sujetos regresaron para una visita de valores iniciales (visita 2, Dfa 1, visita de valores iniciales) donde los sujetos elegibles se aleatorizaron en grupos de tratamiento.
Visitas adicionales del estudio se llevaron a cabo al final de la semana 4 del tratamiento (visita 3, dfa 29), y de nuevo al final del tratamiento en la semana 13 (visita 5, dfa 92). Se le solicitaron a los sujetos mantener la ayuna durante la noche antes de la visitas 1 (o 1 B), 2 y 5 (mmimo 8 horas). Una evaluacion telefonica tambien se realizo en el dfa 57 (visita 4) y en la semana 14 (visita 6, dfa 99) para el seguimiento de la seguridad.
El uso de medicamentos para diabeticos y dislipidemicos (donde sea aplicable), y los datos de la visita del apetito NRS se recogeran diariamente durante el penodo de tratamiento usando el diario de estudio.
Al tratarse de un estudio piloto, no se requirio del calculo formal del tamano de muestra. Cada grupo de tratamiento consistio en 10 sujetos . Hubo cinco grupos de tratamiento de relacion 1:1 y 20:1 de CBD:THCV, mas CBD solo y THCV solo y placebo.
Hubo cinco ramas para el estudio, que fueron como sigue:
Grupo de tratamiento
Artfculo de prueba
1
5 mg CBD / 5 mg THCV dos veces al dfa (1:1)
2
100 mg CBD / 5 mg THCV dos veces al dfa (20:1)
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100 mg CBD dos veces al dfa
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5 mg THCV dos veces al dfa
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Placebo dos veces al dfa
Resultados
Las Figuras 14 y 15 demuestran la concentracion media en sangre de insulina y glucosa en los sujetos de prueba
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tratados con THCV durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa en comparacion con placebo al final del penodo de tratamiento (visita 5).
Como puede observarse en la Figura 14, la concentracion de insulina en el grupo tratado con THCV aumenta durante la primera hora y despues se reduce hasta el mismo nivel que el placebo despues de 2 horas.
La Figura 15 demuestra que este aumento de la insulina tiene el efecto de reducir rapidamente el nivel de glucosa en la sangre en comparacion con el placebo.
Las Figuras 16 y 17 demuestran los datos para todos los grupos de tratamiento usando calculos de los datos HOMA2. Este es un algoritmo computarizado que proporciona datos para las evaluaciones del modelo de homeostasis a traves de un calculo de las concentraciones de insulina y glucosa.
La Figura 16 muestra el cambio medio de los valores iniciales de la sensibilidad a la insulina del sujeto al final del penodo de estudio. Como puede observarse el grupo tratado con el THCV tuvo una sensibilidad aumentada a la insulina. Como la diabetes tipo 2 se asocia con la secrecion reducida de insulina, que resulta en la hiperglucemia, estos datos apoyan el hallazgo en el Ejemplo 1 de que THCV es protectora de las celulas beta.
La Figura 17 muestra el cambio medio de los valores iniciales de la funcion de la celula beta de los sujetos al final del penodo de estudio. Como puede observarse en el grupo tratado con THCV tuvo una funcion de la celula beta muy aumentada en comparacion con los otros grupos. Este resultado fue estadfsticamente significativo y tambien apoya las conclusiones del Ejemplo 1 de que la THCV es protectora de la celula beta.
La Figura 18 muestra el cambio de los valores iniciales en los niveles sericos medio del peptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1). GLP-1 es una hormona antihiperglucemica potente, que induce la estimulacion dependiente de glucosa de la secrecion de insulina, mientras que suprime la secrecion del glucagon.
Tal accion dependiente de glucosa es particularmente atractiva debido a que, cuando la concentracion de glucosa plasmatica esta en el intervalo normal en ayuna, la GLP-1 no estimula mas la insulina para causar hipoglucemia.
GLP-1 parece restaurar la sensibilidad a la glucosa de las celulas p pancreaticas, se conoce ademas que inhibe la apoptosis de la celula p pancreatica y estimula la proliferacion y diferenciacion de las celulas p secretoras de insulina. Ademas, la GLP-1 inhibe la secrecion gastrica y la motilidad. Esto retarda y prolonga la absorcion de carbohidratos y contribuye a un efecto de saciedad.
Agonistas de GLP-1 son una clase de medicamentos antidiabeticos, la mayona de los cuales estan en forma de formulaciones inyectables.
Los datos mostrados en la Figura 18 demuestran, sorprendentemente, que una dosis oral de THCV es capaz de actuar como un agonista de GLP-1. El grupo tratado con THCV mostro el mayor aumento en GLP-1 lo que sugiere que este compuesto esta actuando como un agonista de GLP -1.
Conclusion
Los datos presentados en este Ejemplo demuestran que THCV es un medicamento altamente util para usar en la proteccion de las celulas de los islotes pancreaticos. Se demuestra ademas, que el compuesto es capaz de usarse eficazmente como una preparacion oral; esto de por sf solo es de gran importancia debido a que muchos medicamentos antidiabeticos estan en forma inyectable.
Ademas en este estudio, THCV se uso en pacientes que estaban tomando su medicacion actual ya sea de metformina o sulfonilurea que apoya tambien la conclusion del Ejemplo 2 de que THCV es eficaz cuando se usa en combinacion con otro medicamento antidiabetico.

Claims (17)

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    REIVINDICACIONES
    1. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar en la proteccion de las celulas de los islotes pancreaticos en el tratamiento de pacientes diabeticos o prediabeticos.
  2. 2. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde las celulas de los islotes pancreaticos que se protegen son las celulas beta.
  3. 3. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la proteccion de las celulas de los islotes pancreaticos mantiene la produccion de insulina a niveles que son capaces de controlar sustancialmente o mejorar el control de los niveles de glucosa en sangre en un paciente.
  4. 4. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones precedentes, en donde el paciente tiene o esta predispuesto a la diabetes tipo 1.
  5. 5. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el paciente tiene o esta predispuesto a la diabetes tipo 2.
  6. 6. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el paciente tiene o esta pre-dispuesto a la diabetes gestacional.
  7. 7. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para uso de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6, que es un tratamiento modificador de la enfermedad a diferencia de un tratamiento sintomatico.
  8. 8. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el tratamiento sintomatico es la obesidad.
  9. 9. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones precedentes, en combinacion con uno o mas medicamento antidiabetico adicional y o medicamentos antiobesidad.
  10. 10. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el medicamento antidiabetico adicional es la metformina.
  11. 11. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el medicamento antidiabetico adicional es de la clase de farmacos antidiabeticos, la sulfonilurea.
  12. 12. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCVA) para usar de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones precedentes, en donde el THCV es un cannabinoide sintetico o un fitocannabinoide aislado.
  13. 13. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el THCV esta presente como un extracto de una planta de cannabis.
  14. 14. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde el extracto de una planta de cannabis es una sustancia botanica farmaceutica.
  15. 15. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con la reivindicacion 13 o 14, que esta sustancialmente libre de los fitocannabinoides tetrahidrocannabinol (THC) y/o cannabidiol (CBD).
  16. 16. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones precedentes, en donde la dosis terapeuticamente eficaz de THCV esta entre 1 y 2000 mg.
  17. 17. El fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar de acuerdo con cualquiera de las
    reivindicaciones precedentes, en donde la THCV se presenta como una preparacion oral.
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