ES2560865T3

ES2560865T3 - Sistema de administración de fármacos y procedimiento de fabricación del mismo

Info

Publication number: ES2560865T3
Application number: ES07763398.0T
Authority: ES
Inventors: Stephen M. Blinn; Richard C. Svrluga
Original assignee: Exogenesis Corp
Current assignee: Exogenesis Corp
Priority date: 2006-02-07
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2016-02-23
Anticipated expiration: 2027-02-07
Also published as: CA2638020C; JP5448458B2; WO2007092894A3; EP1986791B9; CA2916068A1; US20160114083A1; WO2007092894A2; EP1986791B1; IL218121A0; CA2638020A1; US7923055B2; US20110160845A1; US20070087034A1; US20120321707A1; EP1986791A2; EP1986791A4; US8252418B2; CA2916068C; IL193283A; IL193283A0

Abstract

Procedimiento de producción de un sistema de administración de fármacos, que comprende las etapas de: (a) seleccionar una primera sustancia de fármaco; (b) depositar la primera sustancia farmacológica sobre al menos una zona de la superficie de un producto sanitario a fin de formar una primera capa de fármaco depositado; (c) formar un primer haz de iones de clúster de gas en una cámara de vacío; (d) posicionar al menos una zona de la superficie del producto sanitario en la cámara de vacío para irradiación mediante el primer haz de iones de clúster de gas; (e) irradiar la primera capa de fármaco depositado con el primer haz de iones de clúster de gas con el fin de adherir una capa de fármaco a al menos una zona de la superficie del producto sanitario de tal manera que se permite que una sección de la sustancia farmacológica depositada pueda ser liberada desde la primera capa de fármaco adherido a una primera tasa esperada; en el que la capa de fármaco adherido comprende al menos una matriz carbonizada formada por una sección de la primera capa de fármaco depositado y que incluye una pluralidad de intersticios dentro de la cual está dispuesta una sección no carbonizada de la primera capa de fármaco depositado, estando abierta una pluralidad de los intersticios en una superficie de la matriz carbonizada a fin de permitir la liberación de la sección no carbonizada de la primera capa de fármaco depositado a la tasa esperada; y en el que al menos una capa de fármaco adherido comprende además otra sección no carbonizada de la primera capa de fármaco depositado que se encapsula entre la matriz carbonizada y al menos una zona de la superficie del producto sanitario; (f) seleccionar una sustancia farmacológica adicional; (g) depositar la sustancia farmacológica adicional como una capa de fármaco adicional en la capa de fármaco adherida más recientemente; (h) irradiar la capa de fármaco adicional con un haz de iones de clúster de gas adicional con el fin de adherir la capa de fármaco adicional sobre la capa de fármaco adherido más recientemente de tal manera que se permite que una sección de la sustancia farmacológica adicional depositada se libere desde la capa del fármaco adicional adherido a una tasa esperada adicional; y (i) de forma opcional repetir las etapas (f) a (i) hasta formar un número deseado de capas de fármaco adicionales adheridas.

Description

DESCRIPCION

Sistema de administracion de farmacos y procedimiento de fabricacion del mismo.

5 Campo de la invencion

Esta invencion se refiere en general a sistemas de administracion de farmacos tales como, por ejemplo, productos sanitarios implantables en un mairnfero (por ejemplo, stents coronarios, protesis, etc.), y mas espedficamente a un procedimiento y un sistema para aplicar y adherir farmacos a la superficie de los productos sanitarios y para el 10 control de las caractensticas superficiales de tales sistemas de administracion de farmacos tales como, po n

r ejemplo, la tasa de liberacion del farmaco y biorreactividad, utilizando la tecnologfa de haz de iones de cluster de gas de una manera que permite la liberacion eficaz de los farmacos desde la superficie a lo largo del tiempo.

15 Antecedentes de la invencio

Un stent coronario es un producto sanitario implantable que se utiliza en combinacion con la angioplastia con balon. La angioplastia con balon es un procedimiento que se utiliza para el tratamiento de la aterosclerosis coronaria. La angioplastia con balon comprime la placa construida contra las paredes de la arteria bloqueada mediante el inflado de un globo en la punta de un cateter insertado en la arteria durante el procedimiento de angioplastia. Por desgracia, 20 la respuesta del cuerpo a este procedimiento a menudo incluye la trombosis o la coagulacion de la sangre y la formacion de tejido cicatricial u otras reacciones tisulares inducidas por trauma en el lugar de tratamiento. Las estadfsticas muestran que la reestenosis o el re-estrechamiento de la arteria por tejido cicatricial despues de la angioplastia con balon se produce en hasta un 35 por ciento de los pacientes tratados en un plazo de seis meses despues de estos procedimientos, dando lugar a complicaciones graves en muchos pacientes.

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Para reducir la reestenosis, a menudo los cardiologos colocan pequenos dispositivos tubulares de varias formas, tales como malla de alambre, metal extensible y polfmeros biodegradables y no degradables llamados stent coronario en el lugar de la obstruccion durante la angioplastia con balon. El objetivo es tener el stent como un armazon estructural para mantener la arteria coronaria abierta despues de la eliminacion del balon.

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Sin embargo, tambien existen complicaciones graves asociadas con el uso de los stents coronarios. Las complicaciones reestenoticas coronarias asociadas con los stents se producen en entre un 16 y un 22 por ciento de todos los casos en un plazo de seis meses despues de la insercion del stent y se cree que se deben a muchos factores que actuan solos o combinados. Estas complicaciones podnan reducirse mediante diversos tipos de 35 farmacos introducidos localmente en el lugar de la implantacion del stent. Debido a los sustanciales costes financieros asociados con el tratamiento de las complicaciones de la reestenosis, tales como cateterismo, restenting, cuidados intensivos, etc., una reduccion en las tasas de reestenosis podna ahorrar dinero y reducir el sufrimiento del paciente.

40 Numerosos estudios sugieren que los actuales disenos populares de stents coronarios son funcionalmente equivalentes. Aunque el uso de stents coronarios es cada vez mayor, los beneficios de su uso siguen siendo controvertidos en ciertas situaciones clmicas o indicaciones debido a sus posibles complicaciones. Es muy frecuente que durante el proceso de expansion del stent, se produzcan danos en el revestimiento endotelial del vaso sangumeo que provoquen una respuesta de curacion que vuelva a ocluir la arteria. Para ayudar a combatir ese 45 fenomeno, se estan introduciendo en el mercado stents recubiertos de farmacos para ayudar a controlar el crecimiento celular anormal asociado con esta respuesta de curacion. Estos medicamentos se mezclan tfpicamente con un polfmero lfquido y se aplican a la superficie del stent. Cuando se implanta, el farmaco se eluye fuera del polfmero con el tiempo, liberando el farmaco en el tejido circundante. Quedan una serie de problemas asociados con esta tecnologfa. Debido a que el stent se expande en el lugar enfermo, el material polimerico tiene tendencia a 50 agrietarse y a veces se exfolia de la superficie del stent. Estas escamas de polfmero pueden viajar por todo el sistema cardiovascular y provocar danos significativos. Existen ciertas evidencias que sugieren que los propios polfmeros provocan una reaccion toxica en el cuerpo. Adicionalmente, debido al espesor del revestimiento necesario para llevar la cantidad requerida de medicina, los stents pueden llegar a ser algo ngidos haciendo diffcil su expansion. En otros stents de la tecnica anterior, la malla de alambre del propio stent se impregna con uno o mas 55 farmacos a traves de procesos tales como la carga de alta presion, la pulverizacion y la inmersion. Sin embargo, la

carga, la pulverizacion y la immersion no adhieren de forma satisfactoria el farmaco a la superficie del stent y, por lo tanto, en muchos casos, no proporcionan una dosificacion optima de liberacion controlada de los farmacos suministrados al tejido circundante. El revestimiento de polfmero puede incluir varias capas tales como la capa que contiene el farmaco, as^ como una capa de encapsulacion libre de farmacos, que puede ayudar a reducir la cantidad 5 de liberacion de farmaco inicial provocada por la exposicion inicial a los lfquidos cuando el dispositivo se implanta por primera vez. Tambien se conoce un recubrimiento de base adicional de polfmero situado debajo de la capa de cojinete de farmacos. Un ejemplo de esta disposicion utilizada en los stents de acero inoxidable incluye una capa base de Paralene C y una mezcla de polfmeros/farmacos incluyendo polietileno-acetato de co-vinilo (PEVA) y poli n- butil metacrilato (PBMA) en una proporcion dos a uno, junto con un no-farmaco impregnado en la capa superior de la 10 misma mezcla de PEVA y PBMA. El farmaco que se usa es el sirolimus, un farmaco inmunosupresor relativamente nuevo tambien conocido como rapamicina. Existen otras combinaciones de polfmeros/farmacos de distintos fabricantes.

En vista de este nuevo planteamiento en el suministro de farmacos in situ, es deseable tener un mayor control sobre 15 la tasa de liberacion del farmaco desde los dispositivos implantables, asf como control sobre otras caractensticas de la superficie del medio de suministro de farmacos.

Por consiguiente, un objetivo de esta invencion consiste en dar a conocer un medio para aplicar y adherir los farmacos a los productos sanitarios que utilizan la tecnologfa de haz de iones de cluster de gas.

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Un objetivo adicional de esta invencion es aplicar los farmacos a los stents medicos mediante haces de iones de cluster de gas para disminuir las complicaciones de la reestenosis y la trombosis.

Un objetivo adicional de esta invencion es proporcionar un medio para controlar las caractensticas de la superficie 25 de un material liberador de farmacos utilizando la tecnologfa de haz de iones de cluster de gas.

Un objetivo adicional de esta invencion es transformar las superficies de los productos sanitarios en los sistemas de administracion de farmacos mediante la aplicacion y la adhesion de medicamentos a las superficies con haces de iones de cluster de gas a fin de facilitar la liberacion controlada del farmaco desde las superficies.

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Un objetivo adicional de esta invencion es mejorar las caractensticas funcionales conocidas en dichos mecanismos de liberacion de farmacos utilizando la tecnologfa de haz de iones de cluster de gas.

Los objetivos expuestos anteriormente, asf como otros objetivos y ventajas de la presente invencion se consiguen 35 mediante la invencion descrita a continuacion en el presente documento.

La presente invencion esta dirigida al uso de la modificacion de la superficie del haz de iones de cluster de gas (GCIB) para implantar, aplicar o adherir varias moleculas de farmacos directamente a o sobre la superficie de un stent u otro producto sanitario, eliminando asf la necesidad de un polfmero o cualquier otro agente de union y 40 transformando la superficie del producto sanitario en un sistema de administracion de farmacos. Esto evitara el problema de la toxicidad y el dano causado por el transporte de material polimerico exfoliado por todo el cuerpo. A diferencia de los stents de la tecnica anterior descrita arriba en la que carga el material del stent en sf, la presente invencion proporciona la especificacion de Patente de los Estados Unidos n° US-A2002/188324 que describe productos sanitarios implantados o utilizados en mairnferos que resultan menos propensos a desencadenar 45 reacciones adversas por el uso de la modificacion de la superficie del haz de iones de cluster de gas (GCIB) y/o la modificacion de la superficie del haz de iones de monomero para implantar, aplicar o adherir varias moleculas de farmacos directamente a o sobre la superficie de los productos sanitarios. Esto se logra sin necesidad de un polfmero o cualquier otro aglutinante para conservar el medicamento.

50 Resumen de la invencion

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para producir un sistema de administracion de farmacos como se especifica en la reivindicacion 1. De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un sistema de administracion de farmacos como se especifica en la reivindicacion 10, 55 capaz de adherir durante el tiempo de liberacion una dosis optima del farmaco o farmacos.

La aplicacion del farmaco se logra mediante el uso de la tecnolog^a GCIB. La aplicacion del farmaco se lleva a cabo por varios procedimientos: La superficie del producto sanitario, que puede estar compuesto, por ejemplo, de un poKmero, un metal o cualquier otro material, se procesa primero opcionalmente utilizando un GCIB que eliminara 5 cualquier sustancia contaminante y capa de oxido de la superficie dejandola electricamente activa y creando enlaces colgantes. A continuacion, el farmaco deseado se depositara sobre la superficie activa y se unira con el enlace colgante.

Un segundo procedimiento para producir un sistema de administracion de farmacos consiste en depositar una capa 10 de una o mas sustancias de farmacos sobre al menos una region de la superficie de un producto sanitario (que puede haber sido pre-procesado o no con un GCIB) en forma lfquida, en polvo o en otra forma, quizas a traves de la sublimacion del farmaco y, a continuacion, impactando la capa de farmaco depositada en un GCIB energico con el fin de formar una capa de farmaco adherido. La dosis de GCIB crea una matriz carbonizada de farmacos como por ejemplo una pluralidad de intersticios a traves de la cual se difundira o eluira el farmaco no carbonizado con el 15 tiempo. Si la capa de farmaco depositado es adecuadamente fina, algunos grupos de GCIB pueden penetrar a traves de la capa de farmaco depositado y llegar a la superficie del producto sanitario, de tal manera que la capa de farmaco adherido puede incluir una parte de las moleculas de farmaco depositadas implantadas sub-superficie en forma de enlace mecanico. Si la capa de farmaco depositada tiene un espesor por encima de un umbral de espesor (para una dosis particular de GCIB), sin embargo, la matriz de farmaco carbonizado no se "cosera" a la superficie del 20 producto sanitario. Mas bien, se formara la matriz carbonizada sobre el volumen movil restante y no carbonizado del farmaco depositado. En una realizacion de stent, por ejemplo, se formara una matriz de farmaco carbonizado con forma de anillo concentricamente alrededor de una capa de farmaco depositado no carbonizado que, a su vez, estara dispuesta alrededor del stent en la superficie de este, con poca o ninguna porcion de la matriz carbonizada directamente cosida a la superficie del stent.

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En las formas de realizacion de multiples capas de la invencion, las capas posteriores de farmacos pueden estar constituidas por sustancias farmacologicas identicas, similares o distintas. Ademas, se pueden emplear tecnicas de deposicion de farmacos identicos, similares o distintos a las utilizadas para depositar capas anteriores. Tambien se pueden emplear las variaciones controladas en las caractensticas de GCIB y la dosificacion suministrada a las 30 distintas capas (y entre las regiones espacialmente distintas de una sola capa). Las dosis GCIB sustancialmente similares administradas a sustancias farmacologicas sustancialmente similares daran lugar a perfiles de elucion de farmacos similares, mientras que las distintas dosis pueden alcanzar distintos perfiles de elucion entre capas distintas. La seleccion juiciosa de las sustancias del farmaco y el control sobre la tecnica de deposicion y dosificacion de GCIB permite la formacion de un sistema de administracion de farmacos formado por multiples capas de farmaco 35 adheridas teniendo cada una de ellas perfiles de elucion del farmaco similares o diferentes que, en las realizaciones preferidas de la invencion, cooperan para lograr al menos un perfil de elucion de farmacos en general. Por ejemplo, se pueden disenar perfiles de elucion de las capas individuales de tal manera que, mientras un farmaco se difunde desde la capa mas externa del farmaco adherido, se repone mediante un farmaco que se eluye desde las capas inferiores adheridas.

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Se pueden emplear varias tecnicas para depositar las sustancias del farmaco sobre la superficie del producto sanitario, o una o mas regiones distintas espacialmente los mismos. Si el farmaco va a ser depositado en forma lfquida, se pueden utilizar tecnicas tales como la inmersion, la pulverizacion, la deposicion en fase de vapor y la atomizacion ultrasonica. Alternativamente, si el farmaco se encuentra en polvo, se puede depositar 45 electrostaticamente sobre la superficie del producto sanitario o por sublimacion, y luego se puede irradiar el GCIB de la misma manera descrita anteriormente.

Cualquiera de los procedimientos descritos puede incluir opcionalmente una etapa de irradiacion antes de la deposicion del farmaco para obtener una superficie mas lisa, que ayudara a reducir el grosor no uniforme en la capa 50 del farmaco adherido.

La aplicacion de medicamentos a traves de la modificacion de la superficie de GCIB tal como se describe anteriormente reducira las complicaciones, dando lugar a autenticos ahorros de costes y a una mejora en la calidad de vida del paciente y a superar los problemas anteriores de la trombosis y la restenosis. Los agentes terapeuticos 55 preferentes para la administracion en sistemas de suministro de farmacos de la presente invencion incluyen anti-

coagulantes, antibioticos, agentes inmunosupresores, vasodilatadores, anti-proUficos, sustancias antitromboticas, sustancias anti-plaquetarias, agentes para reducir el colesterol, medicamentos anti-tumorales y combinaciones de los mismos.

5 En una realizacion, un sistema de administracion de farmacos, comprende un miembro que incluye una combinacion de una sustancia farmacologica y un polfmero u otro material, y una capa de encapsulacion formada en una superficie externa del miembro por irradiacion del haz de iones de cluster de gas de la superficie externa del miembro, cuya capa de encapsulacion esta adaptada para determinar una tasa de liberacion del farmaco desde el miembro.

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La capa de encapsulacion puede incluir una pluralidad de aberturas situadas en una superficie externa de la capa de encapsulacion y adaptadas para permitir cantidades de la sustancia farmacologica que se libera desde el miembro a una tasa determinada por la capa de encapsulacion. La capa de encapsulacion puede incluir una matriz carbonizada o densificada. La capa de encapsulacion puede estar adaptada para mejorar una medida de la biocompatibilidad del 15 miembro.

El miembro puede estar situado sobre una superficie de un producto sanitario. La sustancia de farmaco se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en anti-coagulantes, antibioticos, sustancias anti-tumorales, agentes inmunosupresores, vasodilatadores, anti-prolfficos, sustancias anti-tromboticas, sustancias anti-plaquetarias, 20 agentes para reducir el colesterol y combinaciones de los mismos.

Un producto sanitario puede incluir el sistema de administracion de farmacos descrito anteriormente.

En otra realizacion, un sistema de suministro de farmaco comprende una mezcla cohesiva que incluye una 25 combinacion de una sustancia farmacologica y un polfmero u otro material, y una matriz carbonizada o densificada formada sobre una superficie externa de la mezcla cohesiva, cuya matriz carbonizada o densificada esta adaptada para determinar una tasa de liberacion de la sustancia farmacologica a partir de la mezcla cohesiva.

En aun otra realizacion, un procedimiento para producir un sistema de administracion de farmacos, comprende las 30 etapas de proporcionar un miembro que incluye una combinacion de una sustancia farmacologica y un polfmero u otro material, y la irradiacion de una superficie externa del miembro con un haz de iones de cluster de gas para determinar una tasa de liberacion de la sustancia farmacologica del miembro.

La etapa de proporcionar un miembro puede incluir formar una mezcla cohesiva de la sustancia farmacologica y el 35 polfmero u otro material sobre una superficie de un producto sanitario. La etapa de irradiacion puede incluir la formacion de una capa de encapsulacion en al menos una superficie externa del miembro, cuya capa de encapsulacion esta adaptada para controlar la liberacion de la sustancia farmacologica desde el miembro. La capa de encapsulacion puede incluir una pluralidad de aberturas en una superficie externa de la capa de encapsulacion para permitir liberar partes de la sustancia farmacologica desde el miembro a una tasa determinada por la capa de 40 encapsulacion. La capa de encapsulacion puede incluir una matriz carbonizada o densificada.

La etapa de suministro de un miembro puede incluir las etapas de suministro de un elemento polimerico y adhesion de una sustancia farmacologica a una superficie externa del elemento polimerico. La etapa de suministro de un elemento polimerico puede incluir la etapa de irradiacion de la superficie externa del elemento polimerico con un haz 45 de iones de cluster de gas antes de la etapa de adhesion. La etapa de irradiacion puede adaptarse a la menor reactividad qmmica in situ de la superficie externa de la mezcla cohesiva. La sustancia de farmaco se puede seleccionar entre el grupo que consiste en anti-coagulantes, antibioticos, sustancias anti-tumorales, agentes inmunosupresores, vasodilatadores, anti-prolfficos, sustancias anti-tromboticas, sustancias anti-plaquetarias, agentes para reducir el colesterol y combinaciones de los mismos.

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Breve descripcion de los dibujos

Para una mejor comprension de la presente invencion, junto con otros objetos adicionales de la misma, se hace referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La figura 1 es una vista esquematica de un sistema de procesamiento de haz de iones de cluster de gas utilizado para practicar el procedimiento de la presente invencion;

La figura 2 es una vista en despiece ordenado de una parte del sistema de procesamiento de haz de iones de cluster 5 de gas de la figura 1, que muestra el portapiezas;

La figura 3 es una imagen de microscopio de fuerza atomica que muestra la superficie de un stent coronario antes de la transformacion de GCIB;

10 La figura 4 es una imagen de microscopio de fuerza atomica que muestra la superficie de un stent coronario despues de la transformacion de GCIB;

Las figuras 5A-5H son ilustraciones de una region de la superficie de un producto sanitario en diversas etapas de la formacion del sistema de administracion de farmacos de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

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Las figuras 6A-6B son ilustraciones de realizaciones alternativas de la estructura de administracion de farmacos de acuerdo con la presente invencion;

La figura 7A es un grafico que muestra la tasa de liberacion de la fluorescencia con el tiempo;

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La figura 7B es un grafico que muestra la tasa de liberacion acumulativa de fluorescencia con el tiempo;

La figura 8 es un grafico que muestra resultados comparativos de las pruebas de la tasa de elucion del farmaco para un stent recubierto de farmaco convencional y un stent procesado de acuerdo con la presente invencion.

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La figura 9 es una seccion transversal de un sistema de administracion de farmacos antes del procesamiento de acuerdo con otra realizacion de la presente invencion; y

La figura 10 es una seccion transversal del sistema de administracion de farmacos de la figura. 9 mostrada durante 30 el procesamiento del haz de iones de cluster de gas realizado de acuerdo con la presente invencion;

Descripcion detallada de los dibujos

Los haces de iones energeticos, atomos o moleculas con carga electrica acelerados a traves de altas tensiones en el 35 vado, se utilizan ampliamente para formar uniones semiconductoras del dispositivo, para suavizar las superficies por pulverizacion catodica y para mejorar las propiedades de las pelfculas delgadas de semiconductores. En la presente invencion, estos mismos haces de iones energeticos se utilizan para aplicar y adherir farmacos a una superficie y para afectar a las caractensticas de la superficie de los productos sanitarios de elucion de farmacos, tales como, por ejemplo, stents coronarios, convirtiendo de este modo la superficie en un sistema de administracion de farmacos con 40 propiedades mejoradas de administracion de farmacos y compatibilidad biologica.

En la realizacion preferida de la presente invencion, se utiliza el procesamiento de GCIB (haz de iones de cluster de gas). Los iones de cluster de gas se forman a partir de un gran numero de atomos o moleculas con uniones debiles que comparten cargas electricas comunes y se aceleran juntos a traves de altas tensiones para tener energfas 45 totales altas. Los iones de cluster se desintegran con el impacto y la energfa total del cluster se comparte entre los atomos constituyentes. Debido a este intercambio de energfa, los atomos son individualmente mucho menos energeticos que el caso de los iones convencionales o los iones no agrupados juntos y, como resultado, los atomos penetran a profundidades mucho mas cortas. Los efectos de la pulverizacion catodica de la superficie son unos ordenes de magnitud mas fuerte que los efectos producidos por los iones convencionales correspondientes, 50 haciendo asf posible importantes efectos de superficie de microescala que no son posibles de otra forma.

El concepto de procesamiento de GCIB solo ha surgido en la ultima decada. El uso de un GCIB para el grabado en seco, la limpieza y el suavizado de materiales se conoce en la tecnica y ha sido descrito, por ejemplo, por Deguchi, et al. en la patente de EE.UU. n° 5.814.194, "Substrate Surface Treatment Method", 1998. Dado que se pueden 55 formar clusteres ionizados que contienen del orden de miles de atomos o moleculas de gas y acelerar a energfas

modestas del orden de unos pocos miles de electronvoltios, los atomos o moleculas individuals en los clusteres pueden tener solo una energfa media del orden de unos pocos electronvoltios. Se sabe a partir de las explicaciones de Yamada en, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos n° 5.459.326, que tales atomos individuales no son lo suficientemente energicos como para penetrar significativamente una superficie para causar el dano subsuperficial 5 residual tfpicamente asociado con el pulido de plasma. Sin embargo, los propios clusteres son suficientemente energicos (algunos miles de electronvoltios) como para grabar, alisar o limpiar eficazmente superficies duras.

Debido a que las energfas de los atomos individuales dentro de un grupo de iones de gas son muy pequenas, tfpicamente de unos pocos eV, los atomos penetran solo a traves de unas pocas capas atomicas, a lo sumo, de una 10 superficie objetivo durante el impacto. Esta penetracion superficial de los atomos que impactan significa que la totalidad de la energfa transportada por todo el ion de cluster se disipa, en consecuencia, en un volumen muy

pequeno en la capa superficial superior durante un penodo del orden de 10-12 segundos (es decir, un picosegundo). Esto es diferente del caso de la implantacion de iones que normalmente se hace con iones de monomeros convencionales y donde la intencion es penetrar en el material, a veces varios miles de angstroms, para producir 15 cambios en las propiedades superficiales del material. Debido a la alta energfa total del ion de cluster y al volumen de interaccion extremadamente pequeno, la densidad de energfa depositada en el lugar del impacto es mucho mayor que en el caso de bombardeo por iones de monomeros convencionales.

Ahora se hace referencia a la figura 1 de los dibujos, que muestra el procesador de GCIB (100) de esta invencion 20 utilizado para la aplicacion o adhesion de farmacos a la superficie de un producto sanitario tal como, por ejemplo, un stent coronario (10). Aunque no se limita a los componentes espedficos descritos en esta invencion, el procesador (100) esta formado por un recipiente de vado (102) que se divide en tres camaras comunicantes, una camara fuente (104), una camara de ionizacion/aceleracion (106) y una camara de procesamiento (108) que incluye en su interior un portapiezas (150) de diseno unico capaz de posicionar el producto sanitario para el bombardeo de GCIB uniforme 25 y la aplicacion del farmaco mediante un haz de iones de cluster de gas.

Durante el procedimiento de procesamiento de esta invencion, las tres camaras se evacuan a presiones de funcionamiento adecuadas mediante los sistemas de bombeo de vado (146a), (146b) y (146c), respectivamente. Un gas fuente condensable (112) (por ejemplo argon o N2) almacenado en un cilindro (111) se deja entrar a presion a 30 traves de la valvula dosificadora de gas (113) y el tubo de alimentacion de gas (114) en la camara de estancamiento (116) y se expulsa al vado de presion sustancialmente inferior a traves de una boquilla de la forma adecuada (110), dando lugar a un chorro de gas supersonico (118). La refrigeracion que resulta de la expansion en el chorro, hace que una parte del chorro de gas (118) se condense en clusters, consistiendo cada uno de ellos en varios o varios miles de atomos o moleculas debilmente ligadas. Una abertura skimmer de gas (120) separa parcialmente las 35 moleculas de gas que no se han condensado en un chorro de cluster desde el chorro de cluster con el fin de minimizar la presion en las regiones aguas abajo donde tales presiones mas altas senan perjudiciales (por ejemplo, el ionizador (122), los electrodos de alta tension (126) y camara de procesamiento (108)). Los gases fuente condensables adecuados (112) incluyen, pero no se limitan necesariamente argon, nitrogeno, dioxido de carbono y oxfgeno.

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Despues de que el chorro de gas supersonico (118) que contiene clusters de gas se haya formado, los clusters se ionizan en un ionizador (122). El ionizador (122) es tfpicamente un ionizador de impacto de electrones que produce termo-electrones de uno o mas filamentos incandescentes (124) y acelera y dirige los electrones haciendo que choquen con los clusters de gas en el chorro de gas (118), donde el chorro pasa a traves del ionizador (122). El 45 impacto de los electrones expulsa electrones de los clusters, haciendo que una parte de estos se ionice positivamente. Un conjunto de electrodos (126) de alta tension adecuadamente sesgado extrae los iones del cluster desde el ionizador (122), formando un haz, a continuacion, acelera los iones del cluster a la energfa deseada (tfpicamente de 1 keV a varias decenas de keV) y los enfoca para formar un GCIB (128) con una trayectoria inicial (154). La fuente de alimentacion del filamento (136) proporciona la tension Vf para calentar el filamento del ionizador 50 (124). La fuente de alimentacion del anodo (134) proporciona la tension Va para acelerar los termoelectrones emitidos desde filamento (124) para hacer que bombardeen el cluster que contiene el chorro de gas (118) para producir iones. La fuente de alimentacion de extraccion (138) proporciona las tensiones Ve para polarizar un electrodo de alta tension para extraer los iones de la region de ionizacion del ionizador (122) y para formar un GCIB (128). La fuente de alimentacion del acelerador (140) proporciona la tension Vacc para polarizar un electrodo de alta 55 tension con respecto al ionizador (122) por lo que da lugar a una energfa total de aceleracion de GCIB igual a Vacc

electronvoltios (eV). Se pueden proporcionar una o mas fuentes de alimentacion de la lente ((142) y (144), por ejemplo) para polarizar los electrodos de alta tension con potenciales (Vl1 y Vl2 por ejemplo) para enfocar el GCIB (128).

5 Un producto sanitario, como un stent coronario (10), para ser procesado por el procesador de GCIB (100) se coloca sobre un portapiezas (150) y se dispone en la trayectoria del GCIB (128) para la irradiacion. La presente invencion se puede utilizar con productos sanitarios compuestos por una variedad de materiales, tales como metal, ceramica, polfmero o combinaciones de los mismos. Para que el stent sea procesado de manera uniforme utilizando el GCIB, el portapiezas (150) esta disenado de la forma expuesta a continuacion para manipular el stent (10) de una manera 10 espedfica.

Haciendo ahora referencia a la figura 2 de los dibujos, las superficies del producto sanitario que no son planas, tales como las de los stents, deben permanecer orientadas con una tolerancia espedfica del angulo con respecto a la incidencia del haz normal para obtener un efecto de suma importancia para las superficies del stent utilizando el 15 GCIB. Esto requiere un dispositivo de soporte o un portapiezas (150) con la capacidad de estar totalmente articulado para orientar todas las superficies no planas del stent (10) para ser modificadas dentro de esa tolerancia espedfica del angulo a un nivel de exposicion constante para la optimizacion y uniformidad del proceso. Cualquier stent (10) que contenga superficies que puedan ser expuestas al haz de procesamiento a angulos de mas de +/- 15 grados de incidencia normal pueden requerir manipulacion. Mas espedficamente, al aplicar el GCIB a un stent coronario (10), 20 el portapiezas (150) se gira y se articula mediante un mecanismo (152) situado en el extremo del procesador (100) de GCIB. El mecanismo de articulacion/rotacion (152) permite preferiblemente 360 grados de rotacion del dispositivo alrededor del eje longitudinal (154) y una articulacion suficiente del dispositivo sobre un eje (156) perpendicular al eje (154) para mantener la superficie del stent dentro de +/-15 grados de incidencia del haz normal.

25 Haciendo referencia de nuevo a la figura 1, bajo deltas condiciones, dependiendo del tamano del stent coronario (10), puede ser deseable un sistema de exploracion para producir una suavidad uniforme. Aunque no es necesario para el procesamiento del GCIB, se pueden utilizar dos pares de placas de escaneo electrostaticas orientadas ortogonalmente (130) y (132) para producir una trama u otro patron de exploracion sobre un area extendida de procesamiento. Cuando se realiza tal exploracion de haz, un generador de exploracion (156) proporciona tensiones 30 de la senal de exploracion del eje X y del eje Y a los pares de placas de escaneo (130) y (132) a traves de los pares de plomo (158) y (160) respectivamente. Las tensiones de la senal de exploracion son ondas comunmente triangulares de diferentes frecuencias que hacen que el GCIB (128) se convierta en un GCIB escaneado (148), que explora toda la superficie del stent (10). Se describen medios adicionales para orientar, articular y/o girar dispositivos tales como stents y productos ortopedicos en las Patentes de Estados Unidos n° 6.491.800 para Kirkpatrick, et al., 35 6.676.989 para Kirkpatrick, et al., y 6.863.786 para Blinn, et al., y los contenidos de cada una se incorporan aqrn como referencia.

Cuando no se desea la exploracion del haz a traves de una region extendida, el procesamiento se limita generalmente a una region que se define por el diametro del haz. El diametro del haz en la superficie del stent se 40 puede configurar mediante la seleccion de las tensiones (VL1 y/o VL2) de una o mas fuentes de alimentacion de las lentes (se muestra, por ejemplo (142) y (144)) para proporcionar el diametro del haz deseado en el portapiezas.

En una etapa de procesamiento relacionada con la presente invencion, la superficie de un producto sanitario se irradia con un GCIB antes de la deposicion de cualquier sustancia en la superficie del mismo. Esto eliminara todos 45 los contaminantes y capas de oxido de la superficie del stent haciendo que la superficie sea electricamente activa y capaz de atraer y unir moleculas de farmaco y de polfmero que, a continuacion, se introducen en la superficie. Uno o mas tipos de farmacos se depositan sobre la superficie a traves de la deposicion en fase de vapor o mediante la introduccion de una forma lfquida del farmaco sobre la superficie. En algunos casos, la forma lfquida del farmaco esta en solucion con un disolvente volatil que requiere por lo tanto el disolvente a evaporar. Como las uniones 50 mecanicas formadas se rompen con el tiempo, el farmaco se libera lentamente en el lugar de implantacion del dispositivo.

Los estudios han sugerido que una amplia variedad de farmacos puede ser util en el lugar de contacto entre el producto sanitario y el medio ambiente in vivo. Por ejemplo, farmacos tales como anti-coagulantes, anti-prolfficos, 55 antibioticos, agentes inmunosupresores, vasodilatadores, sustancias anti-tromboticas, sustancias anti-plaquetarias y

agentes para reducir el colesterol pueden reducir los casos de reestenosis cuando se difunden en la pared del vaso sangumeo despues de la insercion del stent.

En otro paso del procesamiento, se utiliza el procesamiento del GCIB para impactar sobre una capa de farmaco 5 depositado (y la superficie del producto sanitario si la capa de farmaco depositado es lo suficientemente delgada como para permitir la penetracion de los clusters de gas en la superficie) con clusters energeticos que de este modo se implantan y forman una union mecanica entre la superficie y las moleculas de farmaco depositadas; o para implantar las moleculas de farmaco de la medicina electrostaticamente recubierta o sublimada en forma de polvo en la superficie del stent de la misma manera descrita anteriormente. La energfa de impacto de los clusters de gas hace 10 que una parte de las moleculas de farmaco depositado formen una matriz de farmaco carbonizado. Mientras se forma la matriz de carbono, las moleculas de farmaco restantes (no carbonizadas) se incrustan dentro de los intersticios de la matriz, y/o se encapsulan entre la matriz de carbono y la superficie del producto sanitario. Con el tiempo, estas moleculas de farmacos se difunden a traves de la matriz y se liberan en el lugar de contacto entre el stent y la pared de los vasos sangumeos proporcionando asf de forma contigua la medicacion en el lugar.

15

Las imagenes del microscopio de fuerza atomica (AFM) segun se muestra en las figuras 3 y 4 demuestran que es posible afectar drasticamente a la superficie del producto sanitario utilizando el procesamiento con haces de iones de cluster de gas. La figura 3 muestra una superficie del stent antes del tratamiento del GCIB con micro rugosidad de la superficie bruta en un borde de la riostra. La rugosidad de la superficie mide un Ra de 113 angstroms y un Rrms de 20 148 angstroms. Estas irregularidades ponen de relieve la condicion de la superficie a nivel celular donde comienza la trombosis. La figura 4 muestra la superficie del stent despues del procesamiento del GCIB donde se ha eliminado la micro-rugosidad de la superficie sin ningun cambio ffsico o estructural medible para la integridad del propio stent. La rugosidad de la superficie despues del GCIB mide un Ra de 19 angstroms y un Rrms de 25 angstroms. De esta manera, el procesamiento del GCIB tambien proporciona la ventaja anadida de alisar la superficie del producto 25 sanitario. Las superficies no lisas pueden atrapar fibrinogenos, plaquetas y otras materias que siguen promoviendo la estenosis.

Haciendo referencia a las figuras 5A-5F, ahora se describira un procedimiento para producir un sistema de administracion de farmacos. La figura 5A ilustra una zona de la superficie (12) de un producto sanitario tal como, por 30 ejemplo, el stent (10), que se ha colocado en una camara de vado de tal manera que se puede irradiar con los clusters de gas (15) de un GCIB, como ocurrina en una etapa de procesamiento de alisado opcional. La figura 6A ilustra una estructura de administracion de farmacos ejemplar de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Tenga en cuenta que la estructura de administracion de farmacos puede cubrir la totalidad o menos de la totalidad de la superficie externa del stent (10). En este ultimo caso, la zona de la superficie (12) representa una de 35 las pluralidades de zonas de la superficie espacialmente distintas (12)-(14) del stent (10) sobre la cual se forma el sistema de administracion del farmaco. Cada una de las zonas de la superficie distintas (12)-(14) pueden eluir el mismo tipo de farmaco u otro similar, o tipos de farmacos completamente distintos. Para facilitar la comprension, la descripcion que sigue se centra unicamente en la formacion de la estructura de administracion de farmacos en la zona de la superficie (12).

40

La figura 5B ilustra la zona de la superficie (12) como si fuera relativamente lisa, despues de una etapa opcional de preparacion de la superficie mediante la irradiacion del GCIB. Segun se describio anteriormente, dicho tratamiento elimina los contaminantes y activa electricamente la zona de la superficie (12). La figura 5C muestra una capa de farmaco (16), que se puede depositar por cualquiera de las tecnicas descritas anteriormente, y que preferiblemente 45 se ha depositado para tener un espesor sustancialmente uniforme en la proximidad de la zona (12). Aqrn se utiliza una "capa de farmaco depositada" para referirse a una capa de farmaco contigua depositada sobre la totalidad de la superficie del producto sanitario, tal como la capa de farmaco depositada (16), o alternativamente se puede utilizar en sentido colectivo para referirse a numerosos depositos espacialmente distintos de la misma o de diferentes agentes terapeuticos en la superficie (12). En cualquier caso, la capa de farmaco depositado se irradia con un GCIB 50 para formar una capa de farmaco adherido en la superficie del dispositivo desde la que se liberara una parte del agente depositado a lo largo del tiempo al tejido adyacente del producto sanitario de un paciente.

Tal y como se usa el termino en el presente documento, una "capa de farmaco adherido" se refiere de forma conjunta a la capa irradiada despues del GCIB que esta formada al menos por una parte de la sustancia 55 farmacologica depositada no carbonizada y al menos una matriz carbonizada a traves del cual la sustancia

farmacologica depositada se libera segun la tasa esperada. En las realizaciones descritas a continuacion, un sistema de administracion de farmacos compuesto por multiples capas de farmacos adheridas se puede formar posteriormente mediante capas adicionales de depositos repetidos de una sustancia farmacologica seleccionada sobre una capa adherida precedente e irradiar la capa de farmaco depositado adicional con el GCIB. La seleccion de 5 los tipos de sustancias farmacologicas, el procedimiento para depositar el farmaco (incluyendo la sublimacion) sobre la superficie del producto sanitario y el control de la dosificacion del GCIB permite la formacion precisa de capas de farmaco adheridas de tal manera que se puede lograr la tasa deseada de liberacion del farmaco o el perfil de elucion en un sistema de multiples capas. Posteriormente las capas de farmacos adheridas tendran muy pocos o ningun enlace directo entre la matriz carbonizada asociada a la capa posterior y la superficie del producto sanitario. Mas 10 bien, tales capas se adheriran a las capas de la matriz de farmacos precedente. Y en ciertas realizaciones, la matriz de farmaco carbonizado de incluso la primera capa no se unira ni cosera a la superficie del stent.

La figura 5D ilustra la etapa de irradiacion de la primera capa de farmaco depositado (16) con los clusters de gas (18) de GCIB. Esto da como resultado la formacion de una primera capa de farmaco adherido (18), que esta formada 15 por dos componentes primarios, segun se muestra en la figura 5E. La primera capa de farmaco adherido (18) y las capas de farmaco adherido formadas posteriormente, incluyen una matriz de farmaco carbonizado (20) que tiene una pluralidad de intersticios (22) en los que se dispone el resto del farmaco depositado que no se carboniza mediante el GCIB. La capa de farmaco (18) se adhiere a la zona de la superficie (12) y una parte del farmaco no carbonizado se liberara segun la tasa esperada (caracterizada como un perfil de elucion) a partir de la capa de 20 farmaco adherido (18) por difusion a traves de los intersticios (22) de la matriz del farmaco carbonizado (20). Una serie de intersticios (22) estan interconectados, y una seccion de los mismos esta abierta en cada superficie de la matriz del farmaco (20) con el fin de permitir que el farmaco no carbonizado se eluya con el tiempo a partir de un numero sustancial de intersticios (22) de la matriz del farmaco (20).

25 Las figuras 5F-5H ilustran como se pueden repetir la fase de procesamiento de irradiacion de GCIB y la deposicion de farmacos, en general, para lograr estructuras de administracion de farmacos multicapa que tengan una carga de farmaco variable y extremadamente precisa. En particular, la figura 5F ilustra una segunda capa de farmaco (24) depositada sobre la primera capa de farmaco adherida (18) utilizando el mismo procedimiento de deposicion u otro alternativo. La segunda capa de farmaco (24) se irradia entonces (figura 5G) con clusters de gas de GCIB (26) que 30 proporcionan una dosificacion sustancialmente similar o diferente, dependiendo del perfil de elucion deseado. Las dosis de irradiacion de GCIB similares liberadas para agentes terapeuticos sustancialmente similares o identicos daran como resultado perfiles de elucion sustancialmente similares entre capas adheridas. La figura 5H ilustra un sistema de administracion de farmacos compuesto por una capa de farmaco adherido (28) que esta compuesto adicional por la primera capa de farmaco adherido (18) y una segunda capa de farmaco adherido (30). Como son 35 necesarias muchas repeticiones de la deposicion del farmaco y los pasos de irradiacion de GCIB segun sea necesario para lograrlo, se pueden realizar un perfil de elucion general o varios perfiles (si se utilizan multiples agentes terapeuticos). En una realizacion preferida, la primera capa de farmaco adherido (18) y la segunda capa de farmaco adherido (30) se forman de manera similar para tener perfiles de elucion similares, tales que, cuando se libera un farmaco a partir de los intersticios (32) de la capa (30), el farmaco que se eluye desde la capa (18) a la 40 capa (30) repone el farmaco liberado. Sin embargo, las capas de farmacos adheridas (18), (30) no estan formadas necesariamente por la misma sustancia farmacologica.

Ahora se describiran varios sistemas de administracion de farmacos alternativos de acuerdo con la presente invencion, haciendo referencia a las figuras 6A-6B.

45

Como se senalo anteriormente, multiples factores, incluyendo el espesor de la capa de farmaco depositado, determinaran si los clusters de gas de GCIB penetraran una capa de farmaco depositado con el fin de llegar a la superficie sobre la cual se adherira una nueva capa de farmaco. La figura 6A (y la figura 5E) ilustra un sistema de administracion de farmaco (38) que esta formado ademas por las estructuras de farmacos adheridos espacialmente 50 distintas (34)-(36) formadas cuando los clusters de gas de GCIB penetran en una capa de farmaco finamente depositada (por ejemplo, del orden de varias decenas de angstroms, o mas). Tenga en cuenta que una seccion de las estructuras de farmacos adheridas (34)-(36) se unen (o cosen) a las zonas de la superficie espacialmente distintas asociadas (12)-(14). La formacion de cada una de las estructuras de farmacos adheridos (34)-(36) se puede realizar casi de forma simultanea o en rutinas de procesamiento separadas. El agente terapeutico a liberar desde 55 cada una de las estructuras de farmacos adheridos (34)-(36) se deposita en la zona de la superficie espacialmente

distinta asociada (12)-(14) y luego se irradia con GCIB. De nuevo, el farmaco depositado en cada zona de la superficie (12)-(14) no es necesariamente el mismo. La formacion de estructuras de farmacos adheridos en menos de toda la superficie del producto sanitario tiene la ventaja de ahorrar costes cuando se va a utilizar un farmaco caro. Ademas, ciertos medicamentos solo es necesario administrarlos en determinados lugares, como por ejemplo en un 5 lugar de interaccion tisular significativa con un producto sanitario implantado.

La figura 6B ilustra una realizacion alternativa de un sistema de administracion de farmacos, tal como se puede formar cuando el GCIB no penetra en el espesor de una capa de farmaco depositado en la zona de la superficie (12) del producto sanitario (10). En tales realizaciones, una matriz del farmaco carbonizado (22) se forma con intersticios 10 dentro de los cuales se administra una parte del farmaco no carbonizado, y desde los que se libera el farmaco no carbonizado, sin embargo, la matriz de farmaco (22) no se extiende hasta la superficie (12) del producto farmaceutico (10). Mas bien, la matriz carbonizada (22) encapsula el resto del farmaco depositado (24) que no se carboniza mediante el GCIB (y no se captura en los intersticios), entre la matriz del farmaco (22) y la superficie (12) del dispositivo (10). Como se senalo anteriormente, la expresion "capa de farmaco adherido" tal y como se usa en 15 este documento se refiere de forma conjunta a la matriz carbonizada (22) y las secciones no carbonizadas del farmaco depositado, ya sean dispuestas en los intersticios o encapsuladas por la matriz del farmaco (22) y la superficie del dispositivo.

Volviendo ahora a las figuras 7A y 7B, se muestran las tasas de elucion para una sustancia adherida a una 20 superficie de un stent coronario utilizando el procesamiento del GCIB de acuerdo con una realizacion de la presente invencion. Para demostrar la tasa de liberacion de una molecula adherida a la superficie de acuerdo con la presente invencion, se irradia la superficie y se deposita un colorante organico fluorescente en vapor sobre la superficie recien irradiada mientras esta se mantiene en la camara de vado. La tasa de elucion de colorante se midio mediante la observacion de la fluorescencia del eluido en funcion del tiempo. En la figura 7A, la tasa de liberacion se muestra a 25 lo largo del tiempo. En la figura 7B, la tasa de liberacion acumulativa se muestra a lo largo del tiempo.

La figura 8 ilustra los resultados de la comparativa de las pruebas de la tasa de elucion realizadas sobre un stent convencional con recubrimiento de farmaco y un stent sobre el que se ha colocado un sistema de administracion de farmacos a modo de ejemplo utilizando la irradiacion de GCIB de acuerdo con la presente invencion. El Paclitaxol 30 fue seleccionado como el farmaco de prueba, que se deposito en el caso del stent procesado sin GCIB, y se deposito para el stent procesado con el GCIB por atomizacion ultrasonica antes de ser irradiado con un GCIB de argon mientras el stent gira a entre 3 y 5 RPM . El Paclitaxol se dejo eluir desde los stents correspondientes con el tiempo en una solucion de seroalbumina bovina/solucion salina tamponada con fosfato al 4%, y se midio el farmaco restante en los stents. Segun se muestra, permanecio cargado significativamente mas farmaco en el stent con 35 farmaco adherido durante un penodo prolongado que el stent recubierto con el farmaco convencional.

Haciendo referencia a la figura 9, un sistema de administracion de farmacos (110), que incluye un medio que contiene un farmaco (112) y un sustrato opcional o producto sanitario (114), se muestra antes de su procesamiento por el procedimiento de la presente invencion. El producto sanitario (114) es solamente representativo y puede 40 adoptar cualquier forma adecuada. El dispositivo (114) puede incluir un producto sanitario implantable, tal como un stent o cualquier otro producto sanitario que puede beneficiarse de un mecanismo de administracion de farmacos in situ. Opcionalmente, el uso del sustrato o el dispositivo (114) puede estar limitado a la fabricacion del medio que contiene un farmaco (112), donde el sustrato o el dispositivo (114) se retira del medio (112) antes de la implantacion. El sustrato o el dispositivo (114) puede estar construido de cualquier material adecuado tal como, por ejemplo, metal, 45 ceramica o un polfmero. Tambien se puede tratar la superficie de las secciones del sustrato o el dispositivo (114) usando el GCIB de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente, antes de la aplicacion del medio con el farmaco/polfmero (112).

Los farmacos que contienen el medio (112) pueden adoptar cualquier forma adecuada como las diversas 50 disposiciones de polfmeros mencionadas anteriormente. El medio (112) puede incluir una sola capa de material que contiene el farmaco, o puede incluir multiples capas (116), (118) y (120), segun se describio anteriormente. Aunque la tecnica existente identifica el uso de una capa externa para controlar la liberacion inicial del farmaco, el procedimiento de la presente invencion se puede usar con esta disposicion conocida para realizar un control adicional de las caractensticas de la superficie del medio, incluyendo la tasa de liberacion del farmaco despues de la 55 exposicion inicial lfquida in situ. El medio con el farmaco (112) se puede aplicar a un dispositivo (114) en cualquier

disposicion adecuada de solo una parte para completar o casi completar el cuerpo envolvente del dispositivo (114).

Un procedimiento de aplicacion del medio (112) al dispositivo (114) utiliza una mezcla de polfmero del farmaco con un disolvente volatil, que se deposita sobre una superficie del dispositivo (114). El disolvente se evaporo para dejar 5 una mezcla de farmaco/polfmero de cohesion en forma de medio (112), que se adjunta al sustrato. Una vez que el disolvente se evapora, el medio con el farmaco (112) puede formar una mezcla o masa cohesiva y por lo tanto proporcionar un sistema de administracion de farmaco adecuado, incluso en ausencia del dispositivo (114).

Haciendo referencia a la figura 10, el sistema de administracion del farmaco (110) se muestra recibiendo la 10 irradiacion con una corriente de haces de iones de cluster de gas (130) de las moleculas de cluster de siendo escaneadas a traves de la seccion transversal del dispositivo de administracion de farmacos (110). Los clusters (132) se rompen tras el impacto con la superficie (134) dando lugar a la implantacion superficial de grupos individuales o pequenos de moleculas (136). La mayor parte de las moleculas individuales (136) se paran en los dos primeros niveles moleculares del medio (112) con el resultado de que la mayor parte de una fina capa (138) en la 15 superficie (134) se densifica o carboniza por las moleculas que chocan. El sellado de la superficie (134) no es completo, ya que diversas aberturas (139) permanecen en la superficie (134) cuyas aperturas permiten la elucion de los farmacos desde el medio (112). Por lo tanto, es a traves de la cantidad de irradiacion de GCIB como se determinan las caractensticas de la superficie (134). Cuanto mayor sea la cantidad de irradiacion, menos y mas pequenas son las aberturas en la superficie (134), retrasando asf la liberacion de los farmacos desde el medio (112). 20 Ademas, esta densificacion o carbonizacion de la superficie (134) hace que se calme o selle la superficie (134), lo que puede disminuir la reactividad biologica de la superficie (134) en contacto con el tejido vivo. En el caso de algunos materiales polimericos que se pueden usar para el medio (112), la densificacion o la carbonizacion puede limitar la liberacion de los compuestos organicos volatiles por el medio (112) en el tejido vivo circundante. Asf, el procedimiento de la presente invencion mejora las opciones de materiales que se pueden utilizar para construir el 25 medio (12) y puede reducir los factores de riesgo asociados con esas opciones de materiales.

Los estudios han sugerido que puede ser util una amplia variedad de farmacos en el lugar de contacto entre el producto sanitario y el medio ambiente in situ. Por ejemplo, farmacos tales como anti-coagulantes, anti-prolfficos, antibioticos, agentes inmunosupresores, vasodilatadores, sustancias anti-tromboticas, sustancias anti-plaquetarias y 30 agentes para reducir el colesterol pueden reducir los casos de reestenosis cuando se difunden en la pared del vaso sangumeo despues de la insercion del stent. Aunque la presente invencion se describe en relacion a los stents, sus aplicaciones y las reivindicaciones del presente documento no se limitan a stents y puede incluir cualquier contacto con un cuerpo vivo, donde la administracion de farmacos puede ser util.

35 Aunque la invencion se ha descrito con respecto a varias realizaciones, debe tenerse en cuenta que esta invencion tambien permite una amplia variedad de otras nuevas realizaciones dentro del ambito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento de produccion de un sistema de administracion de farmacos, que comprende las etapas de:

5

(a) seleccionar una primera sustancia de farmaco;

(b) depositar la primera sustancia farmacologica sobre al menos una zona de la superficie de un producto sanitario a fin de formar una primera capa de farmaco depositado;

10

(c) formar un primer haz de iones de cluster de gas en una camara de vacfo;

(d) posicionar al menos una zona de la superficie del producto sanitario en la camara de vacfo para irradiacion mediante el primer haz de iones de cluster de gas;

15

(e) irradiar la primera capa de farmaco depositado con el primer haz de iones de cluster de gas con el fin de adherir una capa de farmaco a al menos una zona de la superficie del producto sanitario de tal manera que se permite que una seccion de la sustancia farmacologica depositada pueda ser liberada desde la primera capa de farmaco adherido a una primera tasa esperada; en el que la capa de farmaco adherido comprende al menos una matriz

20 carbonizada formada por una seccion de la primera capa de farmaco depositado y que incluye una pluralidad de intersticios dentro de la cual esta dispuesta una seccion no carbonizada de la primera capa de farmaco depositado, estando abierta una pluralidad de los intersticios en una superficie de la matriz carbonizada a fin de permitir la liberacion de la seccion no carbonizada de la primera capa de farmaco depositado a la tasa esperada; y en el que al menos una capa de farmaco adherido comprende ademas otra seccion no carbonizada de la primera capa de 25 farmaco depositado que se encapsula entre la matriz carbonizada y al menos una zona de la superficie del producto sanitario;

(f) seleccionar una sustancia farmacologica adicional;

30 (g) depositar la sustancia farmacologica adicional como una capa de farmaco adicional en la capa de farmaco adherida mas recientemente;

(h) irradiar la capa de farmaco adicional con un haz de iones de cluster de gas adicional con el fin de adherir la capa de farmaco adicional sobre la capa de farmaco adherido mas recientemente de tal manera que se permite que una

35 seccion de la sustancia farmacologica adicional depositada se libere desde la capa del farmaco adicional adherido a una tasa esperada adicional; y

(i) de forma opcional repetir las etapas (f) a (i) hasta formar un numero deseado de capas de farmaco adicionales adheridas.

40
2. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, donde el primer haz de cluster de gas y los haces de iones de cluster de gas adicionales proporcionan al menos dos dosis de irradiacion diferentes dando lugar a al menos dos perfiles de elucion de farmacos diferentes entre la primera capa de farmaco adherido y la/s capa/s de farmaco adicional adherido.

45
3. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, donde:

al menos una zona de la superficie comprende una pluralidad de zonas espacialmente distintas de la superficie del producto sanitario;

50 la primera capa de farmaco depositado esta compuesta por una pluralidad de secciones de sustancias de farmacos correspondientes; y

la etapa de deposicion comprende depositar cada seccion de la sustancia farmacologica sobre una correspondiente de la pluralidad de regiones espacialmente distintas.

55 4. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, que comprende ademas al haz de iones de cluster de gas

irradiando al menos una zona de la superficie del producto sanitario antes de depositar la sustancia farmacologica con el fin de alisar al menos una zona de la superficie.
5. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, donde la etapa de deposicion comprende:

5

el deposito de la fase de vapor de la sustancia farmacologica sobreal menos un zona de la superficie; o la pulverizacion de la sustancia farmacologica sobre al menos una zona de la superficie; o la atomizacion por ultrasonidos de la sustancia farmacologica sobre al menos una zona de la superficie; o

el recubrimiento electrostatico de al menos una zona de la superficie con una sustancia farmacologica en forma de 10 polvo; o la sublimacion de la sustancia farmacologica sobre al menos una zona de la superficie.
6. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, donde la superficie del producto sanitario esta compuesto por al menos un material seleccionado de entre polfmeros, metales y ceramicas.

15 7. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, donde una o mas etapas

(a) y/o las etapas (f) comprenden ademas la seleccion de la primera sustancia farmacologica y/o las sustancias farmacologicas adicionales del grupo formado por anticoagulantes, antibioticos, sustancias antitumorales, agentes inmunosupresores, vasodilatadores, anti-prolfficos, sustancias anti-tromboticas, sustancias anti-plaquetarias, agentes para reducir el colesterol y combinaciones de los mismos

20
8. Un sistema de administracion de farmacos formado por: un producto sanitario que tiene al menos una zona de superficie;

una primera capa de farmaco adherida a al menos una zona de la superficie, estando formada la primera capa de 25 farmaco por al menos una matriz de farmaco carbonizado de una primera sustancia farmacologica, incluyendo la matriz de farmaco carbonizado una pluralidad de intersticios dentro de la cual esta dispuesta una seccion no carbonizada de la primera sustancia farmacologica, estando abierta una seccion de los intersticios en una superficie de la matriz de farmaco carbonizado a fin de permitir que la seccion no carbonizada de la primera sustancia farmacologica se libere de la matriz de farmaco carbonizado a una tasa esperada; en el que la primera capa de 30 farmaco adherido comprende ademas otra seccion no carbonizada de la primera capa de farmaco depositado encapsulado entre la matriz carbonizada y al menos una zona de la superficie del producto sanitario; y al menos una capa de farmacos adicional adherida a la primera capa de farmaco, estando formada la capa de farmaco adherido adicional por al menos una matriz de farmaco carbonizado adicional de una sustancia farmacologica adicional, incluyendo al menos una matriz de farmaco carbonizado adicional una pluralidad de 35 intersticios dentro de la cual esta dispuesta una seccion no carbonizada de la sustancia farmacologica adicional, estando abierta una seccion de los intersticios en una superficie de al menos una matriz de farmaco carbonizado adicional con el fin de permitir que la seccion no carbonizada de la sustancia farmacologica adicional se libere desde al menos una matriz de farmaco carbonizado adicional a una tasa esperada y para permitir que la seccion no carbonizada de la primera sustancia farmacologica se eluya desde la primera capa de farmaco adherido a al menos 40 una capa de farmaco adherido adicional.
9. El sistema de administracion de farmacos de la reivindicacion 8 donde la primera capa de farmaco adherido y al menos una capa de farmaco adherido adicional tienen diferentes perfiles de elucion de farmacos.

45 10. El sistema de administracion de farmacos de la reivindicacion 8, donde la primera sustancia

farmacologica y/o la sustancia farmacologica adicional es de un tipo, respectivamente, seleccionado de entre el grupo que consiste en anti-coagulantes, antibioticos, sustancias antitumorales, agentes inmunosupresores, vasodilatadores, anti-prolfficos, sustancias anti-tromboticas, sustancias anti-plaquetarias, agentes para reducir el colesterol y combinaciones de los mismos.