ES2560955T3

ES2560955T3 - Cristal de derivado de diamina y procedimiento de producción del mismo

Info

Publication number: ES2560955T3
Application number: ES11756251.2T
Authority: ES
Inventors: Tetsuya Suzuki; Makoto Ono
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2011-03-14
Publication date: 2016-02-23
Anticipated expiration: 2031-03-14
Also published as: JP5692873B2; US20130035356A1; CA2793413A1; KR20130016225A; WO2011115066A1; TW201141874A; KR101708528B1; US8541443B2; BR112012023649A2; JPWO2011115066A1; CN102791719B; BR112012023649B1; EP2548879A4; EP2548879A1; EP2548879B1; CN102791719A; CA2793413C; TWI461429B

Abstract

Un procedimiento de producción de cristales de Forma II de p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-yl)-N2- ((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato representado por la fórmula (I) siguiente:**Fórmula** que comprenden un pico en un ángulo de difracción (2θ) de 22,3 ± 0,2 o 23,2 ± 0,2 (°) en difracción de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu-Kα, comprendiendo el procedimiento las etapas de (a) convertir un compuesto representado por la fórmula (I) en un sólido amorfo o de baja cristalinidad; y (b) exponer el sólido amorfo o de baja cristalinidad al vapor del disolvente, en el que el disolvente usado es anisol, acetona, 2-butanona, tolueno, acetonitrilo, dimetoxietano o dimetoximetano.

Description

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DESCRIPCION

Cristal de derivado de diamina y procedimiento de produccion del mismo Campo de la tecnica

La presente invencion se refiere a un procedimiento de produccion de cristales de un compuesto que exhibe un efecto inhibidor sobre el factor de coagulacion de la sangre X activado (FXa) y es util como agente para prevenir y/o tratar enfermedades tromboticas.

Tecnica anterior

Se sabe que el p-toluensulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2—{[(5- metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato representado por la siguiente formula (I) (en la presente memoria, tambien denominado compuesto I):

[Formula 1]

imagen1

es un compuesto que exhibe un efecto inhibidor sobre el factor de coagulacion de la sangre X activado (FXa) y es util como farmaco preventivo y/o terapeutico para enfermedades tromboticas (documentos de patente 1 a 9). Los cristales descritos en el documento de patente 9 (en la presente memoria tambien denominado “cristales de forma I del compuesto I” o “cristales de Forma I”) se conocen como cristales del compuesto I.

Lista de citas

Documento de patente

Documento de patente 1: WO03/000657 Documento de patente 2: WO03/000680 Documento de patente 3: WO03/016302 Documento de patente 4: WO04/058715 Documento de patente 5: WO05/047296 Documento de patente 6: WO07/032498 Documento de patente 7: WO08/129846 Documento de patente 8: WO08/156159 Documento de patente 9: Publicacion de

patente japonesa abierta a consulta por el publico N° 2010 -254615

Resumen de la invencion

Problema de la tecnica

Un objeto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento de producir nuevos cristales del compuesto I. Solucion al problema

En un intento de adquirir nuevos cristales del compuesto I, los presentes inventores no han podido obtener de forma reproducible y estable nuevos cristales del compuesto I, incluso en condiciones de cristalizacion variantes en procedimientos de agitacion de suspension espesa o recristalizacion usados para las busquedas de polimorfos de cristal. No obstante, como resultado del ensayo y error, los presentes inventores han descubierto que se pueden obtener nuevos cristales (en la presente memoria tambien denominados “cristales de forma II del compuesto I” o “cristales de Forma II”; las expresiones “cristales de Forma II del compuesto I” o “cristales de Forma II” se usan de forma intercambiable en la presente memoria) de forma reproducible y estable unicamente en condiciones especiales, que implica convertir de forma temporal el compuesto I en un solido amorfo o de baja cristalinidad y exponer el solido amorfo o de baja cristalinidad en vapor del disolvente. La presente invencion se ha realizado en base a este hallazgo.

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En el presente documento se divulgan los siguientes:

[1] Cristales de Forma II del compuesto I que comprenden un pico en un angulo de difraccion (20) de 22,3 ± 0,2 o 23,2 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu-Ka;

[2] los cristales de acuerdo con [1] que comprenden picos en los angulos de difraccion (20) de 22,3 ± 0,2 o 23,2 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenidos usando rayos Cu-Ka;

[3] los cristales de acuerdo con [1], que comprenden adicionalmente un pico en un angulo de difraccion (20) de 21,5 ± 0,2 o 22,0 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu-Ka;

[4] los cristales de acuerdo con [1], que comprenden picos en los angulos de difraccion (20) de 13,9 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, y 24,3 ± 0,2 (°) en la difraccion de rayos X de polvo usando rayos Cu-Ka;

[5] los cristales de acuerdo con [1], en los que la difraccion de rayos X de polvo obtenidos usando rayos Cu-Ka muestra un patron representado por (2) de la Figura 1(a) o la Figura 3;

[6] los cristales de acuerdo con [1], en los que los cristales exhiben un perfil del analisis termico diferencial (ATD) que tiene al menos un pico endotermico en uno cualquiera de los intervalos de 160 °C a 170 °C y 215 °C a 225

°C;

[7] los cristales de acuerdo con [1], que comprenden una cualquiera banda de absorcion seleccionada del grupo que consiste en 3313 ± 5, 839 ± 1 y 828 ± 1 (cm-1) en un patron del espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier;

[8] los cristales de acuerdo con [1], en los que los cristales tienen al menos una caractenstica seleccionada del grupo que consiste en los siguientes puntos (a) a (d):

(a) un perfil del analisis termico diferencial que tiene al menos un pico endotermico en cada uno de los intervalos de 160 °C a 170 °C, de 215 °C a 225 °C y de 260 °C a270 °C;

(b) perfiles de analisis termico diferencial (ATD) y termogravimetna (TG) representados por la Figura 5;

(c) un patron de espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier representado por la Figura 6; y

(d) un patron de espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier que muestra bandas de absorcion y sus intensidades descritas en la siguiente tabla A:

Tabla A

Banda de absorcion (cm 1): Intensidad

3600 - 3200: Debil

3353 ± 5: Moderada

3313 ± 5

3100 -2900: Debil

2700 -2500: Debil

1675 ± 2: Fuerte

1614 ± 2: Fuerte

1505 ± 2: Fuerte

1222 ± 1: Fuerte

1172 ± 1: Fuerte

839 ± 1: Moderada

828 ± 1: Moderada

Espedficamente, la presente invencion se refiere a lo siguiente:

[9] un procedimiento para producir cristales de Forma II del compuesto I que comprenden un pico en un angulo de difraccion (20) de 22,3 ± 0,2 o 23,2 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu-Ka, comprendiendo el procedimiento las etapas de

(a) convertir el compuesto I en un solido amorfo o de baja cristalinidad; y

(b) exponer el solido amorfo o de baja cristalinidad en vapor del disolvente, en el que el disolvente usado es anisol, acetona, 2-butanona, tolueno, acetonitrilo, dimetoxietano o dimetoximetano;

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[10] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que la etapa (a) comprende preparar el solido amorfo o de baja cristalinidad mediante la pulverizacion, fusion y enfriamiento, secado por congelacion o secado por pulverizacion del compuesto I;

[11] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que la etapa (a) comprende preparar el solido amorfo o de baja cristalinidad mediante secado por congelacion del compuesto I;

[12] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que la etapa (a) comprende preparar el solido amorfo o de baja cristalinidad mediante la disolucion del compuesto I en agua, dioxano, dioxano acuoso o dimetilsulfoxido, seguido de secado por congelacion;

[13] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que la etapa (a) comprende preparar el solido amorfo o de baja cristalinidad mediante la disolucion del compuesto I en dioxano acuoso, seguido de secado por congelacion;

[14] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que la temperatura de exposicion al vapor en la etapa (b) es de 0 °C a 50 °C;

[15] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que el tiempo de exposicion al vapor en la etapa (b) es de 1 dfa a 10 dfas;

[16] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que compuesto en la etapa (a) son cristales de Forma I del compuesto I;

[17] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que los cristales de Forma I comprenden picos en los angulos de difraccion (20) de 22,3 ± 0,2 Y 23,2 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenidos usando rayos Cu-Ka;

[18] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que los cristales de Forma II comprenden adicionalmente un pico en un angulo de difraccion (20) de 21,5 ± 0,2 o 22,0 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu-Ka;

[19] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que los cristales de Forma II comprenden picos en los angulos de difraccion (20) de 13,9 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, y 24,3 ± 0,2 (°) en la difraccion de rayos X de polvo usando rayos Cu-Ka;

[20] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que los cristales de Forma II exhiben un patron representado por (2) de la Figura 1(a) o la Figura 3 en la difraccion de rayos X de polvo obtenida usando rayos Cu-Ka;

[21] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que los cristales de Forma II exhiben un perfil del analisis termico diferencial (ATD) que tiene al menos un pico endotermico en uno cualquiera de los intervalos de 160 °C a 170 °C y 215 °C a 225 °C;

[22] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que los cristales de Forma II comprenden una cualquiera banda de absorcion seleccionada del grupo que consiste en 3313 ± 5, 839 ± 1 y 828 ± 1 (cm-1) en un patron del espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier;

[23] el procedimiento de acuerdo con [9], en el que los cristales de Forma II tienen al menos una caractenstica seleccionada del grupo que consiste en los siguientes (a) a (d):

(a) un perfil del analisis termico diferencial (ATD) que tiene al menos un pico endotermico en cada uno de los intervalos de 160 °C a 170 °C, de 215 °C a 225 °C y de 260 °C a 270 °C;

(d) un patron de espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier que muestra bandas de absorcion y sus intensidades descritas en la tabla A mencionada anteriormente;

En el presente documento tambien se divulgan los siguientes:

[24] los cristales de Forma II del compuesto I obtenidos mediante un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [9] a [23];

[25] una sustancia farmaceutica que contiene cristales de Forma II del compuesto I de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [8] o [24] o cristales de Forma II del compuesto I obtenidos mediante un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [9] a [23];

[26] la sustancia farmaceutica de acuerdo con [25], en la que la sustancia farmaceutica es un inhibidor del factor de coagulacion de la sangre X activado:

[27] la sustancia farmaceutica de acuerdo con [26], en la que sustancia farmaceutica es un agente para prevenir y/o tratar trombos o embolias;

[28] la sustancia farmaceutica de acuerdo con [27], en la que la sustancia farmaceutica es un agente para prevenir y/o tratar infarto cerebral, embolia cerebral, infarto pulmonar, embolia pulmonar, infarto de miocardio, angina de pecho, smdrome coronario agudo, trombo y/o embolia que acompana a la fibrilacion auricular no valvular (FANV), trombosis venosa profunda, trombosis venosa profunda secundaria a cirugfa, trombosis secundaria a reemplazo de protesis de valvula/articulacion, tromboembolia secundaria a artroplastia total de cadera (ATC), tromboembolia secundaria a artroplastia total de rodilla (ATR), tromboembolia secundaria a cirugfa por fractura de cadera (CFC), trombosis y/o reoclusion secundaria a revascularizacion, enfermedad de Buerger, smdrome de coagulacion intravascular diseminada, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS), smdrome de disfuncion multiorganica (SDMO), trombosis en el momento de la circulacion extracorporea o coagulacion de la sangre en el momento de la obtencion de la sangre;

[29] una composicion farmaceutica que comprende cristales de Forma II del compuesto I de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [8] o [24] o cristales de Forma II del compuesto I obtenidos mediante un procedimiento de

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acuerdo con uno cualquiera de [9] a [23], y un vedculo farmaceuticamente aceptable; y

[30] una composicion farmaceutica que comprende el compuesto I, en la que la composicion farmaceutica comprende cristales de Forma II del compuesto I de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [8] o [24] o cristales de Forma II del compuesto I obtenidos mediante un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [9] a [23], en una cantidad de 0,01 % en peso a 99,9 % en peso con respecto al peso total del compuesto I en la composicion farmaceutica.

Efectos ventajosos de la invencion

La presente invencion proporciona un procedimiento para producir una nueva forma de cristal del compuesto I.

Breve descripcion de las figuras

[Figura 1] La figura 1 muestra el patron de la difraccion de rayos X de polvo del compuesto I obtenido mediante el procedimiento de exposicion al vapor del disolvente - secado por congelacion en el ejemplo 3(4). En cada uno de los diagramas (a) a (c), el eje vertical muestra la intensidad (cps) y el eje horizontal muestra el angulo de difraccion (20 (°)). Estos diagramas muestran los resultados de la difraccion de rayos X de polvo de los cristales obtenidos usando (a) acetonitrilo, (b) agua o (c) etanol como disolvente en la exposicion al vapor. En cada uno de los diagramas (a) to (c), (1) muestra el patron de la difraccion de rayos X de polvo de la sustancia de partida (cristales de Forma I) antes del secado por congelacion y (2) muestra el patron de la difraccion de rayos X de polvo de la sustancia obtenida despues de la exposicion al vapor del disolvente - secado por congelacion. [Figura 2] La figura 2 muestras los resultados resumidos de la determinacion de la proporcion de la lmea de difraccion maxima con el coeficiente de fondo aproximadamente a 20 = 10° (proporcion S/B) para la sustancia obtenida mediante el procedimiento de exposicion al vapor del disolvente-secado por congelacion del ejemplo 3(4) y la forma de cristal de la sustancia.

[Figura 3] La figura 3 muestra el patron de la difraccion de rayos X de polvo de los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4. El eje vertical muestra la intensidad (cps) y el eje horizontal muestra el angulo de difraccion (20

(°)).

[Figura 4] La figura 4 muestra los picos caractensticos (20 (°)), el valor d (A) y la intensidad relativa (%) en la difraccion de polvo de rayos X de los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4.

[Figura 5] La figura 5 muestra el perfil de ATD (arriba) y el perfil Tb. (abajo) de los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4. En el diagrama del ATD, el eje vertical muestra el flujo de calor (pV) y el eje horizontal muestra la temperatura (°C). En el diagrama TG, el eje vertical muestra el cambio en el peso (%) y el eje horizontal muestra la temperatura (°C).

[Figura 6] La figura 6 muestra el patron del espectro de absorcion en el infrarrojo de los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4. El eje vertical muestra la transmitancia (%) y el eje horizontal muestra el numero de onda (cm-1).

[Figura 7] La figura 7 muestra las bandas de absorcion caractensticas y sus asignaciones e intensidades en el espectro de absorcion en el infrarrojo de los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4.

[Figura 8] La figura 8 muestra el comportamiento de absorcion y desorcion de los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4. El eje vertical muestra el peso (% del cambio) y el eje horizontal muestra la humedad relativa (%).

[Figura 9] La figura 9 muestra el comportamiento de disolucion en agua (drculos rellenos) o tampon acetato de pH 4,5 (drculos vados) de los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4 y el comportamiento de disolucion en agua (cuadrados rellenos) o tampon acetato de pH 4,5(cuadrados vados) de los cristales de Forma I. El eje vertical muestra la concentracion (mg/ml) y el eje horizontal muestra el tiempo (h) tras la disolucion en cada solucion.

[Figura 10] La figura 10 muestra el patron de la difraccion de rayos X de polvo de los cristales de Forma I obtenidos en el ejemplo 2. El eje vertical muestra la intensidad (cps) y el eje horizontal muestra el angulo de difraccion (20 (°)).

[Figura 11] La figura 11 muestra el perfil de ATD y el perfil TG de los cristales de Forma I obtenidos en el ejemplo 2. El eje vertical muestra el flujo de calor (pV) y el cambio en el peso (%) y el eje horizontal muestra la temperatura (°C).

[Figura 12] La figura 12 muestra el patron del espectro de absorcion en el infrarrojo de los cristales de Forma I del compuesto I obtenidos en el ejemplo 2. El eje vertical muestra la transmitancia (%) y el eje horizontal muestra el numero de onda (cm-1).

Descripcion de las realizaciones

A continuacion, la presente invencion se describira con mayor detalle.

Se sabe que la N1-(5-cloropiridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-

tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representado por la siguiente formula (II) (en el presente documento, tambien denominado compuesto II):

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es una forma libre del compuesto I y se denomina (N-(5-cloropiridin-2-il)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N- dimetilcarbamoil)-2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamido)ciclohexil]oxamida) como denominacion comun internacional (DCI).

No se impone ninguna limitacion concreta de un procedimiento para producir el compuesto II y el compuesto II se puede producir mediante, por ejemplo, un procedimiento descrito en los documentos de patente 1 a 9 o un procedimiento equivalente del mismo.

El compuesto I se denomina tosilato de edoxaban hidrato, como nombres japoneses aceptados para sustancias farmaceuticas (JAN).

No se impone ninguna limitacion concreta del procedimiento para producir el compuesto I y el compuesto I se puede producir mediante, por ejemplo, un procedimiento descrito en los documentos de patente 1 a 9 o un procedimiento equivalente al mismo, que implica, por ejemplo, anadir una solucion de acido p-toluenosulfonico en etanol al compuesto II, disolver despues el compuesto II mediante la adicion de etanol acuoso adicional y depositar los cristales mediante enfriamiento de la solucion de reaccion para obtener un compuesto cristalino. Los cristales del compuesto I sintetizados de este modo exhiben un patron de difraccion de rayos X de polvo representado por la figura 10 como un angulo e difraccion (20 (°)) en la difraccion de rayos X de polvo usando rayos Cu-Ka y tienen picos caractensticos a los angulos de difraccion (20 (°)) de 5,38 ± 0,2, 8,08 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 27,6 ± 0,2, y 30,0 ± 0,2 (°). En la presente memoria, los cristales del compuesto I que se producen mediante un procedimiento descrito en los documentos de patente 1 a 9 o un procedimiento equivalente al mismo y exhiben un patron de difraccion de rayos X de polvo representado por la figura 10 y tambien se conocen como “cristales de Forma I del compuesto I” o “cristales de Forma I". Las expresiones “cristales de Forma I del compuesto I” y “cristales de Forma I” se usan de forma intercambiable en la presente memoria. Los cristales de Forma I del compuesto I tienen adicionalmente cualquier caractenstica seleccionada del grupo que consiste en los siguientes (v) a (z):

(v) un perfil del ATD que tiene dos picos endotermicos a de aproximadamente 250 °C a aproximadamente 270

°C;

(w) un perfil de ATD representado por la Figura 11;

(x) un espectro de absorcion en el infrarrojo que comprende una banda de absorcion cualquiera seleccionada del grupo que consiste en 3344 ± 5, 1675 ± 2, 1614 ± 2, 1503 ± 2, 1222 ± 1, 1171 ± 1, 1033 ± 1, 1012 ± 1, 843 ± 1, 825 ± 1 y 802 ± 1 (cm-1);

(y) un patron del espectro de absorcion en el infrarrojo representado por la Figura 12; y/o

(z) un punto de fusion (descomp.) de aproximadamente 246 °C a aproximadamente 250 °C.

En la presente memoria, el “solido amorfo” se refiere a un solido no cristalino que tiene una estructura cristalina tridimensional no regular. El compuesto de interes se confirma que es amorfo, por ejemplo, cuando se genera un (halo) perfil de difraccion de rayos X de polvo amplio sin picos concreto en el analisis de difraccion de rayos X de polvo del compuesto.

En la presente memoria, “solido de baja cristalinidad” significa cristales metaestables de baja cristalinidad que no exhiben un perfil de difraccion de rayos X de polvo tan ancho como el del solido amorfo, pero que exhiben picos debiles en la difraccion de rayos X de polvo

En la presente memoria, el “solido amorfo” y el “solido de baja cristalinidad” tambien se denominan en conjunto solido amorfo, etc.

En el presente documento se divulgan cristales de Forma II del compuesto I.

Los resultados del analisis de difraccion de rayos X de polco obtenidos usando rayos Cu-Ka en los cristales de Forma II divulgados en el presente documento se muestran en (2) de la figura 1(a), la figura 3, o la figura 4. En la presente memoria, el valor del analisis de difraccion de rayos X de polvo es un valor obtenido usando rayos Cu-Ka, a menos que se especifique lo contrario. Cuando se usan rayos x distintos de los rayos Cu-Ka, 20 (°) vana de acuerdo con la formula 2dsin0 = nA (d representa el espacio entre dos planos; n representa cualquier numero entero;

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A representa la longitud de onda de los rayos x). No obstante, estos se indican simplemente mediante otro procedimiento sustancialmente equivalente a los cristales de Forma II divulgados en el presente documento. Esto lo pueden entender facilmente los expertos en cristalograffa. Asimismo, las intensidades relativas de los picos mostrados en estos graficos que pueden variar en funcion de, por ejemplo, el grado de cristalinidad de una muestra o un procedimiento de preparacion. 20 (°) es sustancialmente invariable, pero puede variar en un intervalo de error (generalmente ± 0,2°) reconocido por los expertos en cristalograffa.

En el presente documento se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que comprenden un pico en un angulo de difraccion (20 (°)) de 22,3 ± 0,2 o 23,2 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu-Ka. En el presente documento tambien se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que comprenden un pico en un angulo de difraccion (20) de 23,2 ± 0,2 o 23,2 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu- Ka. En el presente documento tambien se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que comprenden picos en angulos de difraccion (20 (°)) de 23,2 ± 0,2 o 23,2 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu-Ka. En el presente documento tambien se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que comprenden un pico en un angulo de difraccion (20 (°)) de 22,3 ± 0,2 (°) o 23,2 ± 0,2 (°) en la difraccion de rayos X de polvo obtenida usando rayos Cu-Ka y que adicionalmente comprenden un pico en un angulo de difraccion (20 (°)) de 21,5 ± 0,2 o 22,0 ± 0,2 (°) en la misma. Ademas, en el presente documento tambien se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que comprenden picos en angulos de difraccion (20 (°)) de 13,9°, 14,2°, 15,8°, 16,2°, 18,2°, 21,5°, 22,0°, 22,3°, 23,2° y 24,3° en la difraccion de rayos X de polvo obtenida usando rayos Cu-Ka.

Los cristales de Forma II del compuesto I divulgados en el presente documento son, preferentemente, cristales que comprenden un pico a un angulo de difraccion (20 (°)) de 22,3 ± 0,2 (°) o 23,2 ± 0,2 (°) en la difraccion de rayos X de polvo obtenida usando rayos Cu-Ka, mas preferentemente, cristales que comprenden al menos dos picos seleccionados del grupo que consiste en los picos a 21,5 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,3 ± 0,2 y 23,2 ± 0,2(°). Ademas, los cristales de Forma II del compuesto I divulgados en el presente documento son, preferentemente, cristales que tienen un grafico o picos representados por (2) de la figura 1(a), la figura 3 o la figura 4 como los angulos de difraccion (20 (°)) en la difraccion de rayos X de polvo obtenida usando rayos Cu-Ka. Estos picos son particularmente utiles en la discriminacion entre los cristales de Forma II y los cristales de Forma I del compuesto I.

Se puede determinar que el compuesto es cristalino a partir de los resultados de la difraccion de rayos X de polvo. Por ejemplo, los picos agudos mostrados en (1) de la figura 1(a), (2) de la figura 1(a), (1) de la figura 1(b) y (1) de la figura 1(c) pueden demostrar que el compuesto es cristalino. Por el contrario, un patron ancho a excepcion de un pico alrededor de 20 = 17,5 mostrado en (2) de la Figura 1(b) puede demostrar que el compuesto s de cristalinidad baja. Los cristales de la Forma II exhiben una proporcion senal/fondo (proporcion S/B) mas pequena en el patron de difraccion de rayos X de polvo que los cristales de Forma I, lo que sugiere que los cristales de Forma II tienen una cristalinidad mas baja que los cristales de Forma I. En el analisis de los cristales usando difraccion de rayos X de polvo, si hay dos o mas polimorfos contenidos en una muestra, una forma de cristal que tiene una proporcion senal/fondo mas pequena puede estar escondida por una forma de cristal que tiene una proporcion senal/fondo mas grande y, por tanto, diffcil de detectar en terminos de las propiedades del analisis de difraccion de rayos X de polvo.

Los resultados del analisis termico diferencial (ATD) y de la termogravimetffa (TG) en los cristales de Forma II del compuesto I divulgado en el presente documento se muestran en la figura 5. En el presente documento tambien se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que exhiben un perfil de ATD que tiene al menos un pico endotermico a de aproximadamente 160 °C a aproximadamente 170 °C o exhibe un perfil de ATD que tiene al menos un pico endotermico a de aproximadamente 215 ° a aproximadamente 225 °C. En el presente documento tambien se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que exhiben un perfil de ATD que tiene al menos un pico endotermico en cada uno de los intervalos de aproximadamente 160 °C a aproximadamente 170 °C, de aproximadamente 215 ° a aproximadamente 225 °C y de aproximadamente 260 °C a aproximadamente 270 °C o exhiben perfiles de ATD y Tg representados por la figura 5. Los cristales de forma II divulgados en el presente documento exhiben, preferentemente, un perfil de ATD que tiene al menos un pico endotermico a de aproximadamente 160 °C a aproximadamente 170 °C o de aproximadamente 215 °C a aproximadamente 225 °C.

El patron del espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier (FT-IR) del compuesto divulgado en el presente documento se muestra en la figura 6, la figura 7y la tabla A. En la presente memoria, el espectro de absorcion en el infrarrojo se midio mediante espectroscopia de infrarrojos con transformada de Fourier, a menos que se especifique lo contrario. Cada banda de absorcion en el patron del espectro de absorcion en el infrarrojo es sustancialmente invariable a partir del valor descrito en la presente memoria, siempre que se mida usando el mismo tipo de espectroscopia en el infrarrojo. En este contexto, la expresion “sustancialmente invariable” significa que cada pico en el espectro de absorcion en el infrarrojo puede variar con un intervalo de error reconocido por los expertos en cristalograffa (vease, por ejemplo, Manual de Instrucciones de la Farmacopea Japonesa, 15a edicion, 2006, B- 211 a B-217).

En el presente documento se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que tiene una banda de absorcion de 3313 ± 5 (cm-1) en un espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier. En el presente documento tambien se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que tiene una banda de absorcion de 3354 ± 5 (cm-1) en un espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier. En el presente documento tambien se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que tiene una banda de absorcion de 839 ± 1 (cm-1) en un espectro

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de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier. En el presente documento tambien se divulgan cristales de Forma II del compuesto I que tiene una banda de absorcion de 828 ± 1 (cm-1) en un espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier. Los cristales de Forma II del compuesto I divulgados en el presente documento comprenden, preferentemente, una banda de absorcion cualquiera seleccionada del grupo que consiste en 3313 ± 5, 828 ± 1 y 839 ± 1 (cm-1).

Mas preferentemente, los cristales de Forma II del compuesto I divulgados en el presente documento tienen, ademas de las caractensticas mencionadas anteriormente de los patrones de difraccion de rayos X de polvo, una caractenstica cualquiera seleccionada del grupo que consiste en las siguientes:

(a) un perfil de ATD que tiene al menos un pico endotermico en cada uno de los intervalos de 160 °C a 170 °C,

de 215 °C a 225 °C y de 260 °C a 270 °C;

(b) Perfiles de ATD y de Tg representados por la Figura 5;

(c) un patron de espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier representado por la Figura 6;

y

(d) un patron de espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier que muestra bandas de

absorcion y sus intensidades descritas en la tabla A mencionada anteriormente.

La presente invencion se refiere a un procedimiento para producir cristales de Forma II del compuesto I. Este procedimiento comprende las etapas de (a) convertir el compuesto I en un solido amorfo o de baja cristalinidad y (b) exponer el solido amorfo o de baja cristalinidad a vapor del disolvente, en el que el disolvente usado es anisol, 2- butanona, tolueno, acetonitrilo, dimetoxietano o dimetoximetano. No se impone ninguna limitacion concreta en el estado cristalino del compuesto I usado como material de partida en la etapa (a), siempre que sea el compuesto I. Ejemplos de los mismos incluyen cristales de Forma I, una mezcla de cristales de Forma I y un solido amorfo o de baja cristalinidad del compuesto I, cristales de Forma I que contienen cristales de Forma II como impurezas, compuesto I cuyo estado cristalino no esta confirmado, compuesto I en una forma distinta a los cristales de Forma I o cristales de Forma II y compuesto I que contiene cristales de Forma I en una forma distinta a los cristales de Forma I o a los cristales de Forma II como impurezas. El compuesto U usado como material de partida en la etapa (a) es, preferentemente, cristales de forma I del compuesto I.

Ejemplos de procedimientos de preparacion para el solido amorfo etc. del compuesto I incluyen, entre otros, la pulverizacion del compuesto I, la fusion y enfriamiento del mismo, el secado por congelacion del mismo y el secado por pulverizacion del mismo y, preferentemente, incluyen el procedimiento de fusion y enfriamiento y el procedimiento de secado por congelacion, siendo el procedimiento de secado por congelacion mas preferible.

Cuando el compuesto I se convierte en el solido amorfo etc. mediante la disolucion del compuesto I en un disolvente, seguido de secado por congelacion, los ejemplos del disolvente incluyen, aunque no estan particularmente limitados a los mismos, agua, dioxano, dioxano acuoso, dimetilsulfoxido, una solucion mixta de dioxano/dimetilsulfoxido, metanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano acuoso, dimetilformamida y dimetilacetamida e incluyen, preferentemente, 1,4-dioxano, 1,4-dioxano acuoso, una solucion mixta de 1,4-dioxano/dimetilsulfoxido y una solucion mixta de agua/1,4-dioxano/dimetilsulfoxido, siendo el 1,4-dioxano acuoso mas preferible. En el caso en el que el disolvente es un disolvente acuoso, no se impone ninguna limitacion concreta sobre su contenido en porcentaje de agua. Ejemplos de los mismos incluyen disolventes que tienen un contenido en porcentaje de agua de 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 95 % e incluyen, preferentemente, disolventes que tienen un contenido en porcentaje de agua de 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, o 70 %, siendo los disolventes un contenido en porcentaje de agua de 40 %, 50 %, o 60 % mas preferibles. La cantidad del disolvente no esta particularmente limitada y es, por ejemplo, de 100 ml a 500 ml por g del compuesto, preferentemente de 200 ml a 400 ml por g del compuesto. La temperatura y el tiempo del secado por congelacion no estan particularmente limitados y el secado por congelacion se puede conseguir, por ejemplo, a de -80 °C a 30 °C durante de varias horas a 24 horas.

El solido amorfo o de baja cristalinidad del compuesto I obtenido de este modo se puede exponer al vapor del disolvente para preparar de este modo cristales de Forma II del compuesto I. Los cristales de Forma II se pueden preparar mediante la exposicion del solido amorfo etc. del compuesto I al vapor del disolvente, por ejemplo mediante los procedimientos siguientes: inicialmente se prepara un primer recipiente (preferentemente, un recipiente hermetico) y un segundo recipiente que es mas pequeno que el primer recipiente y se puede alojar en el primer recipiente. El disolvente de exposicion se coloca en el primer recipiente y el solido amorfo etc. del compuesto I se coloca en el segundo recipiente, respectivamente, y se dejo hasta que se alcanzo la condicion de la temperatura de exposicion. En el punto de tiempo en el que el recipiente alcanza la condicion de la temperatura de exposicion, el segundo recipiente se coloca en el primer recipiente sin sellar hermeticamente. El primer recipiente se sella hermeticamente con una tapa, una pelfcula de parafina o similar, en el que el segundo recipiente esta en el primer recipiente. El solido amorfo etc. se expone al disolvente a la temperatura de interes durante el tiempo de interes. Despues, el primer recipiente no esta sellado y los cristales del segundo recipiente se pueden recoger para obtener cristales de Forma II del compuesto I. En este contexto, ejemplos de los tipos del primer y el segundo recipiente incluyen, sin estar particularmente limitados, vasos de precipitados y viales. Los tipos del primero y el segundo recipiente se pueden seleccionar adecuadamente de acuerdo con la cantidad de los cristales de Forma II del compuesto I que se van a preparar. Asimismo, ejemplos de materiales para los recipientes primero y segundo incluyen, sin limitaciones concretas, recipientes de vidrio o de metal. Los expertos en la materia pueden seleccionar

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adecuadamente estos materiales.

La temperatura de exposicion al vapor del disolvente no es particularmente limitada y es, por ejemplo, de 0 °C a 50 °C, preferentemente de 5 °C a 40 °C, mas preferentemente de 5 °C, 25 °C, o 40 °C, incluso mas preferentemente 5 °C.

El tiempo de exposicion al vapor del disolvente no esta particularmente limitado y se puede ajustar adecuadamente de acuerdo con la temperatura de exposicion. El tiempo de exposicion normalmente es de 1 dfa a 10 dfas, preferentemente de 2 dfas a 5 dfas, mas preferentemente de 3 dfas, 4 dfas o 5 dfas.

La cantidad del disolvente colocado en el primer recipiente no esta particularmente limitada y normalmente es una cantidad en la que todo el fondo del primer recipiente esta cubierto por una cantidad que alcanza aproximadamente 1 cm por debajo de la boca del segundo recipiente, preferentemente una cantidad que alcanza una profundidad de 1 cm desde el fondo del primer recipiente.

El disolvente usado en la exposicion al vapor es anisol, acetona, 2-butanona, tolueno, acetonitrilo, dimetoxietano o dimetoximetano, siendo mas preferibles acetona, acetonitrilo o dimetoximetano.

Cuando se usa acetonitrilo como el disolvente en la exposicion al vapor, su temperatura no esta particularmente limitada y normalmente es de 0 °C a 50 °C, preferentemente de 5 °C a 40 °C, mas preferentemente 5 °C, 25 °C o 40 °C, incluso mas preferentemente 5 °C. Ademas, la cantidad de acetonitrilo colocado en el primer recipiente no esta particularmente limitada y normalmente es una cantidad en la que todo el fondo del primer recipiente esta cubierto por una cantidad que alcanza aproximadamente 1 cm por debajo de la boca del segundo recipiente, preferentemente una cantidad que alcanza 1 cm de profundidad desde el fondo del primer recipiente. El tiempo de exposicion al vapor de acetonitrilo no esta particularmente limitado y normalmente es de 2 dfas a 10 dfas, preferentemente 3 dfas, 4 dfas o 5 dfas.

Los cristales obtenidos se pueden analizar para determinar sus propiedades ffsicas usando varios instrumentos utiles en el analisis del cristal, incluyendo difractometros de rayos X de polvo y otros instrumentos, por ejemplo espectrometros de infrarrojos, analizadores termicos (por ejemplo, analizadores termicos diferenciales y termogravfmetros) y analizadores de adsorcion de vapor de agua.

Los cristales de Forma II del compuesto I obtenidos de este modo divulgados en el presente documento son utiles como inhibidores del factor de coagulacion de la sangre X activado (tambien denominado FXa), un agente anticoagulante, o un agente para prevenir yo tratar trombos o embolias. Los cristales de Forma II del compuesto I divulgados en el presente documento son utiles como sustancia farmaceutica para mamfferos, incluidos seres humanos, un inhibidor del factor de coagulacion de la sangre X actuado, un agente anticoagulante, un agente para prevenir y/o tratar trombosis y/o embolias, un agente para prevenir y/o tratar enfermedades tromboticas y, adicionalmente, un agente para prevenir (en la presente memoria, la prevencion incluye la prevencion secundaria) y/o tratar el infarto cerebral, la embolia cerebral, el infarto pulmonar, la embolia pulmonar, el infarto de miocardio, la angina de pecho, el smdrome coronario agudo, el trombo y/o la embolia que acompana a la fibrilacion auricular no valvular (FANV), la trombosis venosa profunda, la trombosis venosa profunda secundaria a cirugfa, la trombosis secundaria a reemplazo de protesis de valvula/articulacion, tromboembolia secundaria a artroplastia total de cadera (ATC), la tromboembolia secundaria a artroplastia total de rodilla (ATR), la tromboembolia secundaria a cirugfa por fractura de cadera (CFC), la trombosis y/o reoclusion secundaria a revascularizacion, la enfermedad de Buerger, el smdrome de coagulacion intravascular diseminada, el smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS), el smdrome de disfuncion multiorganica (SDMO), la trombosis en el momento de la circulacion extracorporea o la coagulacion de la sangre en el momento de la obtencion de la sangre para estos agentes para prevenir y/o tratar las enfermedades.

Una sustancia farmaceutica que comprende los cristales de Forma II del compuesto I divulgados en el presente documento como ingrediente activo se proporciona, preferentemente, en forma de una composicion farmaceutica que comprende los cristales de Forma II del compuesto I divulgados en el presente documento y uno o dos o mas vehmulos farmaceuticamente aceptables. No se impone ninguna limitacion concreta en la forma de dosificacion de la sustancia farmaceutica divulgada en el presente documento y la sustancia farmaceutica divulgada en el presente documento se puede administrar por via oral o parenteral y, preferentemente, administrar por via oral.

En el presente documento tambien se divulga es una composicion farmaceutica que comprende el compuesto I. La composicion farmaceutica divulgada en el presente documento comprende los cristales de Forma II divulgados en el presente documento como al menos una porcion del compuesto I. La composicion farmaceutica puede contener una forma de cristal (por ejemplo, cristales de Forma I) distintos de los cristales de Forma II como compuesto I. La proporcion de los cristales de Forma II contenidos en la composicion farmaceutica puede estar en el intervalo de 0,01 % en peso a 99,9 % en peso, por ejemplo 0,01 % en peso o mayor, 0,05 % en peso o mayor, 0,1 % en peso o mayor, 0,5 % en peso o mayor, 1 % en peso o mayor, 2 % en peso o mayor, 3 % en peso o mayor, 4 % en peso o mayor, 5 % en peso o mayor, 10 % en peso o mayor, 20 % en peso o mayor, 30 % en peso o mayor, 40 % en peso o mayor, 50 % en peso o mayor, 60 % en peso o mayor, 70 % en peso o mayor, 80 % en peso o mayor, 90 % en peso o mayor, 95 % en peso o mayor, 96 % en peso o mayor, 97 % en peso o mayor, 98 % en peso o mayor, 99 %

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en peso o mayor, 99,5 % en peso o mayor, 99,6 % en peso o mayor, 99,7 % en peso o mayor, 99,8 % en peso o mayor o 99,9 % en peso o mayor, con respecto a la totalidad del compuesto I en la composicion farmaceutica. Se puede confirmar que los cristales de Forma II del compuesto I estan contenidos en la composicion farmaceutica mediante un procedimiento de analisis instrumental (por ejemplo, difraccion de rayos X de polvo, analisis termico y espectroscopia de absorcion en el infrarrojo) descrito en la presente memoria.

Ejemplos de vehmulos farmaceuticamente aceptables usados en la produccion de la composicion farmaceutica pueden incluir, entre otros, excipientes, disgregantes o auxiliares de disgregacion, aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, pigmentos, diluyentes, bases, solubilizantes o auxiliares de solubilizacion, agentes de tonicidad, agentes de ajuste del pH, estabilizantes, propelentes y agentes de adhesion.

Ejemplos de preparaciones adecuadas para administracion oral pueden incluir comprimidos, polvos, granulos, capsulas, soluciones, jarabes, elixires y suspensiones oleosas o acuosas. Ademas, ejemplos de preparaciones adecuadas para administracion parenteral pueden incluir inyecciones, gotas, supositorios, inhaladores y parches.

La dosis de una composicion farmaceutica que comprende el compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como ingrediente activo, no esta particularmente limitada y se puede seleccionar adecuadamente de acuerdo con varias condiciones, tales como la edad, el peso corporal y los smtomas de un paciente. La composicion farmaceutica se administra, preferentemente, de una vez a varias veces al dfa, preferentemente de una vez a dos veces al dfa, a una dosis de 1 mg a 1.000 mg, preferentemente de 5 mg a 500 mg, mas preferentemente de 5 mg a 300 mg, incluso mas preferentemente de 5 mg a 100 mg del ingrediente activo al dfa en un adulto conforme a los smtomas.

A continuacion en el presente documento se describiran los ejemplos. No obstante, la presente invencion no esta limitada a ellos.

Ejemplos

Ejemplo 1. Sintesis de N1-(5-cloropiridm-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4—[(dimetNammo)carboml]-2-{[(5-metN- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (compuesto II)

El compuesto II se sintetizo de acuerdo con un procedimiento descrito en los documentos de patente 1 a 9.

Ejemplo 2. Sintesis de cristales de Forma I de p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-yl)-N2- ((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato (compuesto I)

4,1 g del compuesto obtenido en el ejemplo 1 se suspendieron en 50 ml del etanol acuoso al 15 % a 60 °C. El compuesto se disolvio mediante la adicion de 7,42 ml de una solucion 1 mol/l de acido p-toluenosulfonico en etanol y despues 40 ml adicionales de etanol acuoso al 15 %. Despues, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 dfa. Los cristales depositados se obtuvieron mediante filtracion, se lavaron con etanol y despues se secaron a presion reducida a temperatura ambiente durante 2 horas para obtener 4,7 g de los cristales del tttulo (86 %). Punto de fusion (descomp.): de 246 a 250 °C.

Ejemplo 3. Busqueda del polimorfo de cristal del compuesto I

En este ejemplo, se realizo la difractometro de rayos de polvo en las siguientes condiciones:

Fuente: rayos Cu-Ka, filtro: ausente, detector:

contador proporcional, tension del tubo: 40 kV, corriente del tubo: 50 mA, modo de barrido: continuo, velocidad de barrido: 0,015° 20/s, intervalo de barrido: 20 = 5-40°, aparato: X'pert MPD PW3040 (fabricado por PANalytical).

(1) Procedimiento de agitacion de suspension espesa

Aproximadamente 100 mg de los cristales de Forma I del compuesto I se pesaron en cada uno de los 32 viales de vidrio y a ello se anadio 1 ml de cada uno 32 tipos de disolventes (agua, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de n-butilo, eter metilico de t-butilo, cumeno, etanol, acetato de etilo, eter dietflico, formiato de etilo, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona (butanona), metilisobutilcetona (3-metil-2-butanona), 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo, tolueno, diclorometano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano y dimetoximetano). Las muestras suplementadas con eter dietflico o pentano se agitaron a una temperatura constante de 20 °C durante 61 horas o mas. Las muestras suplementadas con los demas disolventes se agitaron en suspension espesa a 50 °C durante 50 horas y despues se enfriaron hasta 20 °C.

Cada muestra agitada en suspension espesa de este modo se centrifugo y el sobrenadante se retiro usando una pipeta Pasteur. El disolvente residual se retiro adicionalmente en un papel de filtro y el residuo se seco despues en aire durante la noche.

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Los 32 tipos de cristales obtenidos usando cada disolvente exhibieron un patron de difraccion de rayos X de polvo equivalente a los cristales de Forma I antes de la agitacion en suspension espesa. Por tanto, el procedimiento de agitacion en suspension espesa no produjo un nuevo polimorfo del compuesto I.

(2) Procedimiento de recristalizacion usando un solo disolvente

Se anadieron 8 ml de metanol a aproximadamente 500 g de los cristales de Forma I del compuesto I y los cristales se disolvieron calentando en un bano caliente (60 °C). Despues, la solucion se dejo a temperatura ambiente para depositar los cristales. Los cristales obtenidos se recogieron mediante filtracion y se secaron en aire durante la noche.

La recristalizacion se intento mediante la disolucion de los cristales de Forma I del compuesto I calentando del mismo modo que en metanol, a excepcion de que el disolvente se cambio a agua, etanol, acetonitrilo, dimetilsulfoxido o dimetilformamida.

Cuando se usaron metanol, agua, etanol, acetonitrilo o dimetilformamida solo o como disolvente unico, se depositaron los cristales. No obstante, todos estos cristales exhibieron un patron de difraccion de rayos X de polvo equivalente a los cristales de Forma I antes de recristalizar. El uso de dimetilsulfoxido como disolvente unico no pudo depositar los solidos.

(3) Procedimiento de recristalizacion usando un disolvente acuoso

Se anadieron 10 ml de metanol acuoso al 10 % aproximadamente 500 mg de los cristales de Forma I del compuesto I y los cristales se disolvieron calentando en un bano caliente (60 °C). La solucion se filtro termicamente. El filtrado se dejo a temperatura ambiente para depositar los cristales. Los cristales obtenidos se recogieron mediante filtracion y se secaron en aire durante la noche.

La recristalizacion se intento mediante la disolucion de los cristales de Forma I del compuesto I calentando del mismo modo que cuando se usa metanol acuoso al 10 % como disolvente, a excepcion de que el disolvente se cambio a metanol acuoso al 20 %, metanol acuoso al 50 %, metanol acuoso al 80 %, etanol acuoso al 10 %, etanol acuoso al 20 %, etanol acuoso al 50 %, etanol acuoso al 80 %, acetona acuosa al 10 %, acetona acuosa al 20 %, acetona acuosa al 50 %, acetona acuosa al 80 %, acetonitrilo acuoso al 10 %, acetonitrilo acuoso al 20 %, acetonitrilo acuoso al 50 %, acetonitrilo acuoso al 80 %, 1-propanol acuoso al 10 %, 1-propanol acuoso al 20 %, 1- propanol acuoso al 50 %, 1-propanol acuoso al 80 %, 2-propanol acuoso al 10 %, 2-propanol acuoso al 20 %, 2- propanol acuoso al 50 %,o 2-propanol acuoso al 80 %.

Cuando se usaron 24 tipos de disolventes, en todos los casos se depositaron los cristales. No obstante, todos estos cristales exhibieron un patron de difraccion de rayos X de polvo equivalente a los cristales de Forma I antes de recristalizar.

(4) Procedimiento de exposicion al vapor del disolvente-secado por congelacion

120 ml de agua se mezclaron con 120 ml de 1,4-dioxano para preparar una solucion mixta de agua/1,4-dioxano (1:1). Aproximadamente 500 mg de cristales de Forma I del compuesto I se disolvieron mediante la adicion de 200 ml de la solucion mixta de agua/1,4-dioxano (1:1) y la solucion se dividio en seis vasos de precipitados de 100 ml y se seco por congelacion.

Cada torta secada por congelacion obtenida se coloco junto con el vaso de precipitados en un tambor metalico (Sanko Astec Inc., recipiente inoxidable, 4 l, CTH-18) que contiene una cantidad pequena de cada disolvente para la exposicion al vapor (agua, etanol o acetonitrilo). Se usaron dos vasos de precipitados en cada exposicion al vapor del disolvente para la reproducibilidad. El tambor metalico se almaceno en un refrigerador durante 5 dfas y la torta secada por congelacion se extrajo del recipiente y se seco durante la noche a presion normal. La torta secada por congelacion expuesta al vapor del disolvente se mezclo suavemente usando una espatula.

La figura 1 muestra el patron de la difraccion de rayos X de polvo del compuesto I obtenido mediante el procedimiento de exposicion al vapor del disolvente - secado por congelacion. La reproducibilidad se obtuvo entre dos vasos de precipitados en todas las operaciones de exposicion al vapor del disolvente. La figura 1 muestra los resultados tfpicos del compuesto 1 obtenidos de uno cualquiera de los vasos de precipitados en cada exposicion al vapor del disolvente.

La muestra expuesta al vapor de agua y la muestra expuesta al vapor de acetonitrilo exhibieron un patron de difraccion diferente del de los cristales de Forma I (Figura 1(a)).

La figura 2 muestras los resultados resumidos de la determinacion de la proporcion de la lmea de difraccion maxima con el coeficiente de fondo aproximadamente a 20 = 10° (proporcion S/B) para el compuesto I obtenido mediante el procedimiento de exposicion al vapor del disolvente-secado por congelacion, el angulo de difraccion de la lmea de difraccion principal y la forma de cristal del compuesto I.

La muestra expuesta a vapor de acetonitrilo exhibio lmeas de difraccion distintas con una proporcion S/B de 5 o

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mayor y, por tanto, se determino que era cristalina. La muestra expuesta a vapor de acetonitrilo difirio tanto en el angulo de difraccion de la lmea de difraccion principal y el patron de difraccion de los cristales de Forma I y, por tanto, paredan tener una forma cristalina diferente de la forma de los cristales de Forma I (Figuras 1(a) y 2).

La muestra expuesta a vapor de agua tema una proporcion S/B de 5 o mayor, pero exhibio lmeas de difraccion tan poco mayores en numero que dos o tres lmeas en comparacion con las muestras cristalinas habituales y el patron muy ancho de las lmeas de difraccion y, por tanto, se determino que era cristalina (Figuras 1(b) y 2).

La muestra expuesta a vapor de etanol exhibio lmeas de difraccion distintas con una proporcion S/B de 5 o mayor y, por tanto, se determino que era cristalina. La forma cristalina de la muestra expuesta a vapor de etanol tema el angulo de filtracion de la lmea de difraccion principal y un patron de difraccion equivalente a los cristales de Forma I y, por tanto, pareda ser cristales de Forma I (Figuras 1(c) y 2).

Ejemplo 4. Cristales de Forma II del compuesto I

2,5 g de cristales de Forma I del compuesto I se disolvieron mediante la adicion de 1.000 ml de la solucion mixta de agua/1,4-dioxano (1:1) y aproximadamente 80 ml/vaso de precipitados de la solucion se dispensaron en catorce vasos de precipitados de 100 ml y se secaron por congelacion.

Cada torta secada por congelacion obtenida se coloco junto con el vaso de precipitados en un tambor metalico (Sanko Astec Inc., recipiente inoxidable, 4 l, CTH-18) que contiene una cantidad pequena de acetonitrilo y se expuso al disolvente en un refrigerador (aproximadamente 5 °C) durante 8 dfas. La torta secada por congelacion se extrajo del recipiente y se almaceno a temperatura ambiente durante 6 dfas en un desecador que contiene gel de sflice. Las tortas secadas por congelacion expuestas al vapor del disolvente se recogieron de los catorce vasos de precipitados y se combinaron en una porcion, que despues se sometio a los siguientes ejemplos de ensayo 1 a 5.

Ejemplo de ensayo 1

Los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4 se prepararon para su analisis y se analizo su forma cristalina usando un difractometro de rayos X de polvo. Las condiciones para la difractometna de rayos X de polvo fueron las mismas que las del ejemplo 3.

Los resultados del patron de difraccion de de rayos X de polvo se muestran en la figura 3 y los picos caractensticos y sus intensidades relativas se muestran en la figura 4.

Ejemplo de ensayo 2

Los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4 se prepararon para su analisis y se analizaron mediante analisis termico (TG/ATD). Condiciones del ensayo para el analisis termico (TG/ATD): atmosfera: 200 ml/min de nitrogeno, velocidad de calentamiento: 10 °C/min, cantidad de la muestra: aproximadamente 3 mg, aparato: TG/ATD6200 (fabricado por SII NanoTechnology Inc.).

Los resultados se muestran en la figura 5. Los cristales obtenidos en el ejemplo 4 exhibieron un perfil del analisis termico (ATD) que tiene al menos un pico endotermico en cada uno de los intervalos de aproximadamente 160 °C a aproximadamente 170 °C, de aproximadamente 215 °C a aproximadamente 225 °C y de aproximadamente 260 °C a aproximadamente 270 °C.

Ejemplo de ensayo 3

Los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4 se prepararon para su analisis y se analizaron mediante espectroscopia de absorcion en el infrarrojo. Condiciones para la espectroscopia de absorcion en el infrarrojo: procedimiento: procedimiento del comprimido de KBr, aparato: FT-720 (fabricado por HORIBA, Ltd.).

Los resultados se muestran en las Figuras 6 y 7. Los cristales obtenidos en el ejemplo 4 exhibieron un patron del espectro de absorcion en el infrarrojo que tiene las bandas de absorcion caractensticas alrededor de 3300 a 3400 (cm-1) y alrededor de 900 a 700 (cm-1).

Ejemplo de ensayo 4

Aproximadamente 20 mg de los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4 se analizaron para determinar el cambio del peso dependiente del tiempo en un intervalo de humedad relativa (HR) de 10 a 90 % usando un analizador de adsorcion de vapor de agua SGA-100, VTI Corporation).

Los resultados se muestran en la Figura 8.

Ejemplo de ensayo 5

Los cristales de Forma II obtenidos en el ejemplo 4 y los cristales de Forma I del compuesto I se analizaron para determinar su solubilidad en agua y en tampon acetato (pH 4,5) a 37 °C.

Los resultados se muestran en la Figura 9.

Ejemplo de preparacion

Se usaron los cristales de Forma II (40,4 mg) del compuesto, manitol (99,2 mg), almidon pregelatinizado (42,0 mg), crospovidona (10,7 mg), hidroxipropilcelulosa (6,1 mg) y estearato de magnesio (1,6 mg) para producir comprimidos 5 de acuerdo con un procedimiento ampliamente conocido. En caso necesario, los comprimidos se pueden recubrir.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de produccion de cristales de Forma II de p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-yl)-N2- ((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato representado por la formula (I) siguiente:

imagen1

que comprenden un pico en un angulo de difraccion (20) de 22,3 ± 0,2 o 23,2 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu-Ka, comprendiendo el procedimiento las etapas de

(a) convertir un compuesto representado por la formula (I) en un solido amorfo o de baja cristalinidad; y

(b) exponer el solido amorfo o de baja cristalinidad al vapor del disolvente, en el que el disolvente usado es anisol, acetona, 2-butanona, tolueno, acetonitrilo, dimetoxietano o dimetoximetano.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (a) comprende preparar el solido amorfo o de baja cristalinidad mediante la pulverizacion, fusion y enfriamiento, secado por congelacion o secado por pulverizacion del compuesto representado por la formula (I).
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (a) comprende preparar el solido amorfo o de baja cristalinidad mediante el secado por congelacion del compuesto representado por la formula (I).
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (a) comprende preparar el solido amorfo o de baja cristalinidad mediante la disolucion del compuesto representado por la formula (I) en agua, dioxano, dioxano acuoso o dimetilsulfoxido, seguido de secado por congelacion.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (a) comprende preparar el solido amorfo o de baja cristalinidad mediante la disolucion del compuesto representado por la formula (I) en dioxano acuoso, seguido de secado por congelacion.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la temperatura de exposicion al vapor en la etapa (b) es de 0 °C a 50 °C.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el tiempo de exposicion al vapor en la etapa (b) es de 1 a 10 dfas.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto representado por la formula (I) en la etapa (a) es cristales de Forma I del compuesto representado por la formula (I).
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que los cristales de Forma II comprenden picos en los angulos de difraccion (20) de 22,3 ± 0,2 y 23,2 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenidos usando rayos Cu-Ka.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que los cristales de Forma II comprenden adicionalmente un pico en un angulo de difraccion (20) de 21,5 ± 0,2 o 22,0 ± 0,2 (°) en difraccion de rayos X de polvo obtenido usando rayos Cu-Ka.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que los cristales de Forma II comprenden picos en los angulos de difraccion (20) de 13,9 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, y 24,3 ± 0,2 (°) en la difraccion de rayos X de polvo usando rayos Cu-Ka.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que los cristales de Forma II exhiben un patron representado por (2) del siguiente diagrama:

5

10

15

imagen2

o mediante el siguiente diagrama:

imagen3

en la difraccion de rayos X de polvo obtenida usando rayos Cu-Ka.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicaciOn 1, en el que los cristales de Forma II exhiben un perfil del analisis termico diferencial que tiene al menos un pico endotermico en uno cualquiera de los intervalos de 160 °C a 170 °C y de 215 °C a 225 °C.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicaciOn 1, en el que los cristales de Forma II comprenden una cualquiera banda de absorciOn seleccionada del grupo que consiste en 3313 ± 5, 839 ± 1 y 828 ± 1 (cm-1) en un espectro de absorciOn en el infrarrojo por transformada de Fourier.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicaciOn 1, en el que los cristales de Forma II tienen al menos una caractenstica seleccionada del grupo que consiste en los siguientes puntos (a) a (d):

(a) un perfil del analisis termico diferencial que tiene al menos un pico endotermico en cada uno de los intervalos de 160 °C a 170 °C, de 215 °C a 225 °C y de 260 °C a 270 °C;

(b) perfiles de analisis termico diferencial y de termogravimetna representados por el diagrama siguiente:

imagen4

5

10

imagen5

(c) un patron de espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier representado por el siguiente diagrama:

imagen6

; y

(d) un patron de espectro de absorcion en el infrarrojo por transformada de Fourier que muestra bandas de absorcion y sus intensidades descritas en la siguiente tabla A:

Tabla A

Banda de absorcion (cm 1)

Intensidad

3600-3200

Debil

3353 ± 5

Moderada

3313 ± 5

3100-2900

Debil

2700 - 2500

Debil

1675 ± 2

Fuerte

1614 + 2

Fuerte

1505 ± 2

Fuerte

(continuacion)

Banda de absorcion (cm 1)

Intensidad

1222 ± 1

Fuerte

1172 ± 1

Fuerte

839 ± 1

Moderada

828 ± 1

Moderada