ES2560964T3 - Compuestos de complejo de Fe (III) para el tratamiento y la profilaxis de síntomas de déficit de hierro y anemias por déficit de hierro - Google Patents
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Abstract
Compuestos de complejo de hierro (III) para uso como fármaco que contienen al menos un ligando de Fórmula (I):**Fórmula** en la que las flechas representan, en cada caso, un enlace de coordinación a uno o a distintos átomos de hierro y R1, R2, R3 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan del grupo que está compuesto por: - hidrógeno, - alquilo dado el caso sustituido, - halógeno, - alcoxi dado el caso sustituido, - arilo dado el caso sustituido, - alcoxicarbonilo dado el caso sustituido, - amino dado el caso sustituido y - aminocarbonilo dado el caso sustituido o R1 y R2 o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros dado el caso sustituido que puede presentar, dado el caso, uno o varios heteroátomos, o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos.
Description
-1-6C-alquilo, (es decir, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), -cicloalquilo 3-6C, -cicloalquil-3-6C-alquilo 1-4C, -alcoxi-1-4C-alquilo 1-4C,
5 -hidroxi-alquilo 1-4C, -fluoro-alquilo 1-4C;
- o R1 y R2 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), azabutileno u oxabutileno;
- o R2 y R3 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), azabutileno u oxabutileno
- o R1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo insaturado que puede presentar dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales,
o R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo insaturado que puede presentar 15 dado el caso uno o dos heteroátomos adicionales,
o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos.
De forma particularmente preferente, los grupos de sustituyentes que se han mencionado anteriormente se definen del siguiente modo:
Alquilo 1-6C incluye preferentemente grupos alquilo de cadena lineal o ramificadas con 1 a 6 átomos de carbono. Pueden ser ejemplos de esto metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo y neo-hexilo.
25 Cicloalquilo 3-6C incluye preferentemente cicloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Cicloalquil-3-6C-alquilo 1-4C incluye, preferentemente, un grupo alquilo 1-6C que se ha descrito anteriormente, sustituido con un grupo cicloalquilo 3-6C que se ha descrito anteriormente. Pueden ser ejemplos de esto un grupo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
Alcoxi-1-3C-carbonil-alquilo 1-6C incluye preferentemente un grupo alquilo 1-6C que se ha descrito anteriormente que está enlazado con un grupo carbonilo que está presente con un grupo alcoxi 1-3C como éster de ácido carboxílico. Pueden ser ejemplos de esto un metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
35 metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo e isopropoxicarbonilmetilo.
Alcoxi-1-4C incluye preferentemente un grupo alcoxi 1-4C en el que un átomo de oxígeno está unido con una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1-4 átomos de carbono. Pueden ser ejemplos de este grupo metoxi, etoxi, propoxi e isobutoxi.
Alcoxi-1-4C-alquilo 1-4C incluye, preferentemente, un grupo alcoxi 1-4C que se ha descrito anteriormente que está enlazado con un grupo alquilo 1-4C que se ha descrito anteriormente. Pueden ser ejemplos de este grupo metoxietilo, etoxipropilo, metoxipropilo, isobutoximetilo.
45 Hidroxi-alquilo 1-4C incluye un grupo alquilo 1-4C que se ha descrito anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxi. Pueden ser ejemplos en este caso hidroxietilo, hidroxibutilo e hidroxiisopropilo.
Fluoro-alquilo 1-4C incluye un grupo alquilo 1-4C que se ha descrito anteriormente que está sustituido con uno a tres átomos de flúor. Pueden ser ejemplos en este caso trifluorometilo y trifluoroetilo.
Halógeno significa F, Cl, Br, I.
Se prefiere en particular:
55 R1 R2 y R3 seleccionados del grupo que está compuesto por:
-hidrógeno, -halógeno, -alquilo 1-6C, -alcoxi-1-4C-alquilo 1-4C, -hidroxi-alquilo 1-4C;
o R1 y R2 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), azabutileno u oxabutileno;
65 o R2 y R3 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), azabutileno u oxabutileno,
16
Se disolvieron 15 mmol (2,97 g) de clorhidrato de 1-óxido de 6-n-propilpirimidin-2-ol y 5 mmol (1,334 g) de FeCl3*6H2O en 42 ml de agua y 18 ml de etanol y se atemperaron a 50 ºC. Se añadió el 30 % de hidróxido sódico a pH 5,2 y se enfrío la suspensión a temperatura ambiente. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó a 50 ºC en la estufa de secado al vacío. Se obtuvieron 2,2 g (85 % de rendimiento de Fe) del compuesto del título.
5 IR (en sustancia, cm-1): 3072, 2961, 1594, 1541, 1507, 1460, 1426, 1380, 1337, 1246, 1141, 1108, 1088, 979, 870, 838, 799, 768, 733, 691. Contenido de Fe: 10,74 % [m/m] Contenido de cloruro: 0,0 % [m/m]
Complejo de tris-(1-óxido de 4-(etilamino)pirimidin-2-ol)-hierro (III)
15 Se disolvieron 3 mmol (0,602 g) de clorhidrato de 1-óxido de 4-(etilamino)pirimidin-2-ol (Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269) en 20 ml de agua y se añadió 1 mmol (0,27 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 2 ml de agua. La solución se ajustó con NaOH 1 M a pH 5,7 y se continuó agitando durante 15 min. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó a 50 ºC en la estufa de secado al vacío. Se obtuvieron 0,43 g (85 % de rendimiento de Fe)
20 del compuesto del título. IR (en sustancia, cm-1): 3287, 2975, 1620, 1588, 1531, 1490, 1448, 1381, 1344, 1283, 1254, 1178, 1156, 1096, 1066, 1014, 826, 784, 754, 708. Contenido de Fe: 11,03 % [m/m] Contenido de cloruro: 0,47 % [m/m]
25
Las utilizaciones excelentes de Fe que se pueden conseguir a través de los complejos de Fe de acuerdo con la invención se midieron mediante el siguiente modelo de ratón.
30 Se alimentaron ratones macho NMRI (SPF) (de aproximadamente 3 semanas de edad) durante aproximadamente 3 semanas con una dieta pobre en hierro (aproximadamente 5 ppm de hierro). Después se les administraron dos veces durante 5 días con una interrupción de 2 días (días 1 – 5 y 8 – 12) los complejos de hierro mediante sonda esofágica (2 mg de hierro/kg de peso corporal/día). Se calculó la utilización el día 15 a partir del aumento de
35 hemoglobina y el aumento del peso corporal según la fórmula
Δ utilización de hierro *100 (ut .Fe − ut .Fe de Control ) *100
Utilización (%) = =
47
0,07 = Factor para 70 ml de sangre por kg de peso corporal (BW) 0,0034 = Factor para 0,0034 g de Fe/g Hb Hb1 = Valor de hemoglobina (g/l) el día 1 Hb2(3) = Valor de hemoglobina (g/l) el día 8 (o 15) BW4 = Peso corporal (g) el día 1 BW9(14) = Peso corporal (g) el día 8 (o 15) Hb1 Control = Valor de hemoglobina promedio (g/l) el día 1 en el grupo de control, Hb2(3) Control = Valor de hemoglobina promedio (g/l) el día 8 (o 15) en el grupo de control, BW4 Control = Peso corporal promedio (g) el día 1 en el grupo de control, BW9(14) Control = Peso corporal promedio (g) el día 8 (o 15) en el grupo de control, Dos. Fe = Hierro administrado total (mg de Fe) durante 5 o 10 días, ut. Fe = (Hb2(3)* BW9(14) -Hb1 * BW4) * 0,07 * 0,0034 (mg de Fe) Δ Utilización = Fe tot. utilizado (grupo examinado) -ut. Fe grupo de control, utilizado del alimento, (mg de Fe)
La siguiente tabla muestra los resultados:
Tabla 1 – Utilización de hierro:
- N.º de ejemplo
- Utilización n 15 d (abs. %)
- 1
- 89
- 2
- 80
- 3
- 74
- 4
- 76
- 5
- No determinado
- 6
- 70
- 7
- 64
- 8
- 82
- 9
- 69
- 10
- 70
- 11
- 74
- 12
- 55
- 16
- 57
- Ejemplo comparativo*
- 25
48
* Ejemplo comparativo: para la comparación se preparó el compuesto de complejo de tris(1-óxido de piridinon2-ol)-hierro (III) de fórmula:
de forma análoga al documento EP 0138420 y se ensayó para demostrar la influencia del cuerpo de base heterocíclico. El documento EP 0138420 desvela en el Ejemplo 7 únicamente compuestos de complejo de tris(1óxido de piridinon-2-ol)-hierro (III), que llevan en el anillo de piridina otro sustituyente. El compuesto de complejo de tris(1-óxido de piridinon-2-ol)-hierro (III) no sustituido al que se recurre en el presente documento para la comparación no se desvela en ese documento. Como muestran los resultados en la anterior tabla, el correspondiente compuesto de pirimidina de acuerdo con la invención del Ejemplo 1 presenta con respecto al compuesto comparativo de piridina análogo al documento EP 0138420 una utilización de hierro claramente mejorada.
49
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