ES2561277T3 - Piridinonas/pirazinonas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas - Google Patents

Piridinonas/pirazinonas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas Download PDF

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Kevin S. Currie
Xiaojing Wang
Wendy B. Young
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Gilead Connecticut Inc
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Genentech Inc
Gilead Connecticut Inc
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Abstract

Compuesto seleccionado de fórmula I:**Fórmula** y estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: R1 se selecciona de entre**Fórmula** en el que la línea ondulada indica el sitio de unión; R4 se selecciona de entre OH, CN, NRbRc, piperidinilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente con alquilo C1- C6 o haloalquilo C1-C4, y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con OH o alquilo OC1-C4; R2 es H, CH3 o CF3; el anillo B se selecciona de entre fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros que presenta por lo menos un átomo anular de nitrógeno y heterociclilo de 8 a 11 miembros que presenta por lo menos un átomo anular de nitrógeno; R3 se selecciona independientemente de entre H, -Ra, -ORb, -SRb, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, - CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, - NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc y -NRcSO2Ra; o dos grupos R3 adyacentes se toman conjuntamente de manera opcional para formar un anillo de 5 a 6 miembros que presenta 0 a 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en el que dicho anillo de 5 a 6 miembros se encuentra fusionado al anillo B; Ra es alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de Ra se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos R11; Rb es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de Rb excepto H se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos R11; Rc es H o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o tres grupos R11; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; cada R11 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-C4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4, heteroaril-alquilo C1-C4, cicloalquil-alquilo C1-C4, heterocicloalquil-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-heterocicloalquilo, -O-alquil C1-C4-fenilo, alquil C1-C4-OH, -O-haloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2, -alquil C1-C4-NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), -N(alquil C1- C4)(alquil C1-C4-fenilo), -NH(alquil C1-C4-fenilo), ciano, nitro, oxo, -CO2H, -C(O)O-alquilo C1-C4, -CON(alquil C1- C4)(alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), -N(alquil C1- C4)C(O)(alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)C(O)(fenilo), -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)alquil C1-C4-fenilo, -C(O)haloalquilo C1-C4, -OC(O)alquilo C1-C4, -SO2(alquilo C1-C4), -SO2(fenilo), -SO2(haloalquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2NH(fenilo), -NHSO2(alquilo C1-C4), -NHSO2(fenilo) y -NHSO2(haloalquilo C1-C4); R6 es H, CH3, F, Cl, CN, OCH3, OH o metilo sustituido con OH, OCH3 o uno o más grupos halo; R7 es H, CH3, F, Cl, CN u OCH3; R8 es H, CH3, CF3, F, Cl, CN u OCH3; V es CH o N; cada R9 es independientemente alquilo C1-C3; y cada R10 es independientemente H o CH3.

Description

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imagen9
imagen10
imagen11
en las que la línea ondulada indica el sitio de unión.
5 Las formas de realización ejemplificativas de compuestos de fórmula I incluyen R4 que es H, t-butilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-azepanilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, prop-1-en-2-ilo, -N(CH3)Et, i-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3metilbután-2-ilo, -N(CH3)(i-Pr) o NH(ciclopropilo).
Las formas de realización ejemplificativas de compuestos de fórmula I incluyen R6 que es H, CH3, F o CH2OH. 10 Las formas de realización ejemplificativas de compuestos de fórmula I incluyen R7 que es H o F.
Las formas de realización ejemplificativas de compuestos de fórmula I incluyen B que es pirazolo[1,5-a]pirazín-2-ilo, pirazol-3-ilo, pirimidín-4-ilo o piridín-2-ilo. 15 Las formas de realización ejemplificativas de compuestos de fórmula I incluyen:
imagen12
20 seleccionado de entre las estructuras:
imagen13
12
imagen14
en las que la línea discontinua indica el sitio de unión.
Se dan a conocer además, aunque no se reivindican, compuestos de fórmula I que presentan la estructura de fórmula Ia:
imagen15
Entre las formas de realización de compuestos de fórmula I se incluyen compuestos que presentan la estructura de fórmula Ib:
imagen16
13
imagen17
Un procedimiento general para un ensayo celular de cinasa Btk estándar que puede utilizarse para someter a ensayo compuestos de fórmula I es un ensayo de Btk de células Ramos (Ejemplo 902).
Puede utilizarse un ensayo celular estándar de proliferación de células B para someter a ensayo compuestos de 5 fórmula I con células B purificadas a partir de bazo de ratones Balb/c (Ejemplo 903).
Puede utilizarse un ensayo celular estándar de proliferación de células T para someter a ensayo compuestos de fórmula I con células T purificadas a partir de bazo de ratones Balb/c (Ejemplo 904).
10 Puede llevarse a cabo un ensayo de inhibición de CD86 con compuestos de fórmula I para la inhibición de la actividad de las células B utilizando esplenocitos totales de ratón purificados a partir de bazos de ratones Balb/c de 8 a 16 semanas de edad (Ejemplo 905).
El ensayo de supervivencia celular B-ALL puede llevarse a cabo con compuestos de fórmula I para medir el número 15 de células B-ALL viables en cultivo (Ejemplo 906).
Puede llevarse a cabo un ensayo de sangre completa CD69 con compuestos de fórmula I para determinar la capacidad de los compuestos de inhibir la producción de CD69 por parte de los linfocitos B en sangre completa humana activada mediante el entrecruzamiento de IgM superficial con F(ab')2 de cabra anti-IgM humana (Ejemplo
20 907).
Se prepararon los compuestos de fórmula I ejemplificativas en las Tablas 1 y 2, se caracterizaron y se sometieron a ensayo para la inhibición de Btk siguiendo los métodos de la presente invención y presentaban las estructuras siguientes y los nombres correspondientes (ChemDraw Ultra, versión 9.0.1 y ChemBioDraw, versión 11.0,
25 Cambridge Soft Corp., Cambridge, MA). En el caso de que se asociara más de un nombre a un compuesto de fórmula I o intermediario, la estructura química define el compuesto.
Tabla 1.
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
101
imagen18 5-terc-butil-2-(2-metil-3-(4-metil-6(4-(morfolín-4-carbonil)fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazín-2il)fenil)isoindolín-1-ona 591,5 0,0364
102
imagen19 2-terc-butil-5-(2-metil-3-(4-metil-6(4-(4-metil-3-oxopiperazín-2il)fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazín-2-il)fenil)-4H-tieno[2,3c]pirrol-6(5H)-ona 597,2 0,0115
103
imagen20 5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-α]pirazín-2ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín3-il)fenil)isoindolín-1-ona 553,2
15
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
104
imagen21 2-terc-butil-5-(2-metil-3-(4-metil-6(4-(1-metil-3-oxopiperazín-2il)fenilamino)-5-oxo-4,5dihidropirazín-2-il)fenil)-4Htieno[2,3-c]pirrol-6(5H)-ona 597,7 0,095
105
imagen22 5-terc-butil-2-(3-(5-(1,5-dimetil-1Hpirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridín-3-il)-2(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona 512,3
106
imagen23 5-terc-butil-2-(3-(5-(1-etil-1Hpirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridín-3-il)-2(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona 512,3
107
imagen24 5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3(1-metil-6-oxo-5-(pirimidín-4ilamino)-1,6-dihidropiridín-3il)fenil)isoindolín-1-ona 496,2
108
imagen25 5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3(4-metil-6-(4-morfolinofenilamino)5-oxo-4,5-dihidropirazín-2il)fenil)isoindolín-1-ona 580,3
109
imagen26 5-terc-butil-2-(3-(6-(1-ciclopropil1H-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5oxo-4,5-dihidropirazín-2-il)-2(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona 525,2
16
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
110
imagen27 5-terc-butil-2-(3-(5-(3-ciclopropil1H-pirazol-5-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona 524,2
111
imagen28 5-terc-butil-2-(3-(6-(1-etil-1Hpirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo4,5-dihidropirazín-2-il)-2(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona 513,2
112
imagen29 5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3(4-metil-5-oxo-6-(piridín-3ilamino)-4,5-dihidropirazín-2il)fenil)isoindolín-1-ona 496,2
113
imagen30 5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3(1-metil-6-oxo-5-(piridín-2ilamino)-1,6-dihidropiridín-3il)fenil)isoindolín-1-ona 495,2
114
imagen31 2-terc-butil-5-(2-(hidroximetil)-3(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-α]pirazín-2ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín3-il)fenil)-4H-tieno[3,2-c]pirrol6(5H)-ona 559,4
115
imagen32 5-terc-butil-2-(3-(5-(1-ciclopropil1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona 524,2
116
imagen33 2-ciclopropil-5-(2-(hidroximetil)-3(1-metil-6-oxo-5-(pirimidín-4ilamino)-1,6-dihidropiridín-3il)fenil)-4H-tieno[3,2-c]pirrol-6(5H)ona 486,2
17
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
117
imagen34 2-(3-(5-(5-(azetidín-3-il)piridín-2ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il)-2(hidroximetil)fenil)-5-tercbutilisoindolín-1-ona 550,2
118
imagen35 5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3(1-metil-5-(5-(1-metilazetidín-3il)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín1-ona 564,3
119
imagen36 2-(3-(6-(1-(2-hidroxietil)-1Hpirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo4,5-dihidropirazín-2-il)-2(hidroximetil)fenil)-3,4,5,6,7,8hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridín1(2H)-ona 528,3
120
imagen37 5-terc-butil-2-(3-(5-(5-(3hidroxiazetidín-1-il)piridín-2ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il)-2(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona 566,3
121
imagen38 5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3(1-metil-6-oxo-5-(5-(2oxopiperazín-1-il)piridín-2ilamino)-1,6-dihidropiridín-3il)fenil)isoindolín-1-ona 593,3
18
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
122
imagen39 5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3(1-metil-5-(6-(4-metilpiperazín-1il)piridazín-3-ilamino)-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín1-ona 594,3
123
imagen40 5-(dimetilamino)-2-(2(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5α]pirazín-2-ilamino)-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín1-ona 540,3
124
imagen41 5-(dimetilamino)-2-(2(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5(pirimidín-4-ilamino)-1,6dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín1-ona 483,2
125
imagen42 2-terc-butil-5-(2-(hidroximetil)-3(1-metil-6-oxo-5-(pirimidín-4ilamino)-1,6-dihidropiridín-3il)fenil)-4,5-dihidropirrolo[3,4d]tiazol-6-ona 503
126
imagen43 2-terc-butil-5-(3-(5-(5-ciclopropil1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2(hidroximetil)-fenil)-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-6(5H)-ona 531
Los ejemplos en la Tabla 2 se prepararon utilizando procedimientos similares a los utilizados para los Ejemplos 101 a 126.
19
Tabla 2
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
127
imagen44 5-terc-butil-2-[3-(6-{[4-(1,4dimetil-3-oxopiperazín-2il)fenil]amino}-4-metil-5-oxo-4,5dihidropirazín-2-il)-2-metilfenil]2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona 604,5 0,0294
128
imagen45 5-terc-butil-2-[2-(hidroximetil)-3[1-metil-6-oxo-5-(pirimidín-4ilamino)-1,6-dihidropiridín-3il]fenil]-2,3-dihdiro-1H-isoindol-1ona 496,2
129
imagen46 5-terc-butil-2-(3-{6-[(1-etil-1Hpirazol-4-il)amino]-4-metil-5-oxo4,5-dihidropirazín-2-il}-2(hidroximetil)fenil)-2,3-dihidro1H-isoindol-1-ona 513,2
130
imagen47 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2,4-difluorofenil)-3-({4-[(2S)-1,5dimetil-3-oxopiperazín-2il]fenil}amino)-1-metil-1,2dihidropirazín-2-ona 0,0337
131
imagen48 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}4-fluorofenil)-3-({4-[(2S)-1,4dimetil-3-oxopiperazín-2il]fenil}amino)-1-metil-1,2dihidropirazín-2-ona 0,0474
20
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
132
imagen49 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2-metilfenil)-1-metil-3-({4-[(2R)4-metil-3-oxopiperazín-2il]fenil}amino)-1,2-dihidropirazín2-ona
133
imagen50 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-metilfenil)-1-metil-3-({4-[(2S)-4metil-3-oxopiperazín-2il]fenil}amino)-1,2-dihidropirazín2-ona
134
imagen51 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-metilfenil)-1-metil-3-{[4-(1metil-3-oxopiperazín-2il)fenil]amino}-1,2-dihidropirazín2-ona 597,7 0,0247
135
imagen52 2-{[5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-2oxo-1,2-dihidropiridín-3il]amino}-4H,6H,7H-pirazolo[3,2c][1,4]tiazín-5,5-diona 594
136
imagen53 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-3-{[5-(2hidroxipropán-2-il)-1-metil-1Hpirazol-3-il]amino}-1-metil-1,2dihidropiridín-2-ona 562,1
137
imagen54 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2-(hidroximetil)fenil)-3-[(1-etil-1Hpirazol-4-il)amino]-1-metil-1,2dihidropirazín-2-ona 519,2
21
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
138
imagen55 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3(piridín-2-ilamino)-1,2dihidropiridín-2-ona 501,2
139
imagen56 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-3-{[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-3-il]amino}1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona 534,2
140
imagen57 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-3-{[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}1-metil-1,2-dihidropirazín-2-ona 535,1
141
imagen58 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-1metil-3-(pirimidín-4-ilamino)-1,2dihidropiridín-2-ona 520,1
142
imagen59 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-1metil-3-(piridín-2-ilamino)-1,2dihidropiridín-2-ona 519,1
143
imagen60 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-3-[(5ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona 530,1
144
imagen61 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3(piridín-3-ilamino)-1,2dihidropirazín-2-ona 502,1
22
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
145
imagen62 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-3-({5ciclopropil-4H,5H,6H,7Hpirazolo[1,5-a]pirazín-2il}amino)-1-metil-1,2dihidropiridín-2-ona 585,2
146
imagen63 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3{[5-(4-metilpiperazín-1-il)piridín2-il]amino}-1,2-dihidropiridín-2ona 599,3
147
imagen64 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3{[5-(propán-2-il)-4H,5H,6H,7Hpirazolo[1,5-a]pirazín-2-il]amino}1,2-dihidropiridín-2-ona 587,3
148
imagen65 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3(pirimidín-4-ilamino)-1,2dihidropiridín-2-ona 502,1
149
imagen66 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3-[(1-etil-1Hpirazol-3-il)amino]-1-metil-1,2dihidropiridín-2-ona 518,2
150
imagen67 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-3-({5-acetil4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5a]pirazín-2-il}amino)-1-metil-1,2dihidropiridín-2-ona 587,2
23
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
151
imagen68 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3{[5-(morfolín-4-il)piridín-2il]amino}-1,2-dihidropiridín-2-ona 586,2
152
imagen69 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3{[4-(piperidín-4-il)fenil]amino}1,2-dihidropirazín-2-ona 584,3
153
imagen70 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3{[4-(morfolín-4ilcarbonil)fenil]amino}-1,2dihidropirazín-2-ona 614,2
154
imagen71 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3{4H,6H,7H-pirazolo[2,3c][1,4]oxazín-2-ilamino}-1,2dihidropiridín-2-ona 581,3
155
imagen72 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3{[5-(morfolín-4-ilcarbonil)piridín2-il]amino}-1,2-dihidropiridín-2ona 614,3
24
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
156
imagen73 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-3[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]-1metil-1,2-dihidropirazín-2-ona 537,2
157
imagen74 5-(3-[2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]1,2-dihidropiridín-2-ona 504,1
158
imagen75 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil)-3-[(1ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino]1-metil-1,2-dihidropirazín-2-ona 531,2
159
imagen76 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-3[(1-etil-1H-pirazol-3-il)amino]-1metil-1,2-dihidropiridín-2-ona 536,2
160
imagen77 5-(3-{2-terc-butil-6-oxo4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2-(hidroximetil)fenil-1-metil-3-{[4(morfolín-4-il)fenil]amino}-1,2dihidropirazín-2-ona 586,2
161
imagen78 2-[3-(6-{[4-(1,4-dimetil-3oxopiperazín-2-il)fenil]amino}-4metil-5-oxo-4,5-dihidropirazín-2il)-2-metilfenil]-5-(piperidín-1-il)2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona 631,58 0,245
25 5
10
15
20
25
30
35
nº
Estructura Nombre M+H m/z IC50 de Btk (µmolar)
162
imagen79 3-{[4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazín2-il)fenil]amino}-1-metil-5-{2metil-3-[7-oxo-2-(propán-2-il)4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridín6-il]fenil}-1,2-dihidropirazín-2ona 611,08
163
imagen80 5-(dimetilamino)-2-[2(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5a]pirazín-2-il}amino)-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il]fenil]-2,3dihidro-1H-isoindol-1-ona 540,3
164
imagen81 5-(3-{2-terc-butil-7-oxo4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridín6-il}-2-metilfenil)-1-metil-3-{[4(morfolín-4ilcarbonil)fenil]amino}-1,2dihidropirazin-2-ona 612,4
Administración de compuestos de fórmula I
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía apropiada a la afección que debe tratarse. Entre las vías adecuadas se incluyen las vías oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para el tratamiento inmunosupresor local, los compuestos pueden administrarse mediante administración intralesional, incluyendo la perfusión o de otro modo puesta en contacto del injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciará que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, el estado del receptor. En el caso de que el compuesto se administre por vía oral, puede formularse en forma de píldora, cápsula, comprimido, etc. con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En el caso de que el compuesto se administre por vía parenteral, puede formularse con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosis unitaria, tal como se detalla posteriormente.
Una dosis para tratar los pacientes humanos puede encontrarse comprendida entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1.000 mg de compuesto de fórmula I. Una dosis típica puede ser de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 300 mg del compuesto. Puede administrarse una dosis una vez al día (QID), dos veces al día (BID), o más frecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluyendo la absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto particular. Además, los factores de toxicidad pueden incluir sobre la dosis y régimen de administración. En el caso de que se administre por vía oral, la píldora, cápsula o comprimido puede ingerirse diariamente o menos frecuentemente durante un periodo de tiempo especificado. El régimen puede repetirse durante varios ciclos de terapia.
Tratamiento con compuestos de fórmula I
Se dan a conocer y reivindican compuestos de fórmula I de la presente invención para la utilización en el tratamiento de un paciente humano o animal que sufre de una enfermedad o trastorno que aparece por el crecimiento, funcionamiento o comportamiento celular anormal asociado a la cinasa Btk, tal como un trastorno inmunitario, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, cáncer, trastorno del metabolismo/endocrino o trastorno neurológico. Un paciente humano o animal que sufre de cáncer también puede tratarse con un compuesto para la utilización en el tratamiento según la presente invención tal como se ha definido anteriormente. De esta manera, el estado del paciente puede mejorarse o aliviarse.
Los compuestos de fórmula I pueden resultar útiles para el diagnóstico in vitro o para el tratamiento de células, organismos o estados patológicos asociados de mamífero, tal como la inflamación sistémica y local, las enfermedades inmunoinflamatorias, tales como la artritis reumatoide, la supresión inmunitaria, el rechazo del trasplante de órganos, las alergias, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la dermatitis, el asma, el lupus
26
imagen82
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imagen132

Claims (13)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
  2. 11.
    Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la estructura de fórmula Ib:
  3. 12.
    Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la estructura de fórmula Ic:
  4. 13.
    Compuesto seleccionado de entre:
  5. 14.
    Compuesto seleccionado de entre:
  6. 15.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador, deslizante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    5-terc-butil-2-(2-metil-3-(4-metil-6-(4-(morfolín-4-carbonil)fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazín-2-il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen7
    2-terc-butil-5-(2-metil-3-(4-metil-6-(4-(4-metil-3-oxopiperazín-2il)fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazín-2-il)fenil)-4H-tieno[2,3c]pirrol-6(5H)-ona
    imagen8
    5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazín-2-ilamino)-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen9
    2-terc-butil-5-(2-metil-3-(4-metil-6-(4-(1-metil-3-oxopiperazín-2il)fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazín-2-il)fenil)-4H-tieno[2,3c]pirrol-6(5H)-ona
    imagen10
    5-terc-butil-2-(3-(5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen11
    5-terc-butil-2-(3-(5-(1-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridín-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen12
    5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(pirimidín-4ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen13
    5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3-(4-metil-6-(4morfolinofenilamino)-5-oxo-4,5-dihidropirazín-2il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen14
    5-terc-butil-2-(3-(6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5oxo-4,5-dihidropirazín-2-il)-2-(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen15
    5-terc-butil-2-(3-(5-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen16
    5-terc-butil-2-(3-(6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo4,5-dihidropirazín-2-il)-2-(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen17
    5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3-(4-metil-5-oxo-6-(piridín-3ilamino)-4,5-dihidropirazín-2-il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen18
    5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(piridín-2ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen19
    2-terc-butil-5-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazín-2-ilamino)-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il)fenil)-4H-tieno[3,2-c]pirrol-6(5H)-ona
    imagen20
    5-terc-butil-2-(3-(5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen21
    2-ciclopropil-5-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(pirimidín-4ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-4H-tieno[3,2-c]pirrol-6(5H)ona
    imagen22
    2-(3-(5-(5-(azetidín-3-il)piridín-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-5-terc-butilisoindolín-1ona
    imagen23
    5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-metilazetidín-3il)piridín-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín1-ona
    imagen24
    2-(3-(6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5dihidropirazín-2-il)-2-(hidroximetil)fenil)-3,4,5,6,7,8hexahidrobenzotieno[2,3-c]piridín-1(2H)-ona
    imagen25
    5-terc-butil-2-(3-(5-(5-(3-hidroxiazetidín-1-il)piridín-2-ilamino)-1metil-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2(hidroximetil)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen26
    5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(2oxopiperazín-1-il)piridín-2-ilamino)-1,6-dihidropiridín-3il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen27
    5-terc-butil-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(6-(4-metilpiperazín1-il)piridazín-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridín-3il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen28
    5-(dimetilamino)-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-α]pirazín-2-ilamino)-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen29
    5-(dimetilamino)-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5(pirimidín-4-ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)isoindolín-1-ona
    imagen30
    2-terc-butil-5-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(pirimidín-4ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il)fenil)-4,5-dihidropirrolo[3,4d]tiazol-6-ona
    imagen31
    2-terc-butil-5-(3-(5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridín-3-il)-2-(hidroximetil)-fenil)-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-6(5H)-ona
    imagen32
    imagen33
    5-terc-butil-2-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-6-oxo-5(pirimidín-4-ilamino)-1,6-dihidropiridín-3-il]fenil]-2,3dihdiro-1H-isoindol-1-ona
    imagen34
    5-terc-butil-2-(3-{6-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]-4-metil-5oxo-4,5-dihidropirazín-2-il}-2-(hidroximetil)fenil)-2,3dihidro-1H-isoindol-1-ona
    imagen35
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}2,4-difluorofenil)-3-({4-[(2S)-1,4-dimetil-3-oxopiperazín-2il]fenil}amino)-1-metil-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen36
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-4fluorofenil)-3-({4-[(2S)-1,4-dimetil-3-oxopiperazín-2il]fenil}amino)-1-metil-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen37
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2metilfenil)-1-metil-3-({4-[(2R)-4-metil-3-oxopiperazín-2il]fenil}amino)-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen38
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2metilfenil)-1-metil-3-({4-[(2S)-4-metil-3-oxopiperazín-2il]fenil}amino)-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen39
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2metilfenil)-1-metil-3-{[4-(1-metil-3-oxopiperazín-2il)fenil]amino}-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen40
    2-{[5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5il}-2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridín-3il]amino}-4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]tiazín-5,5-diona
    imagen41
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-3-{[5-(2-hidroxipropán-2-il)-1-metil-1Hpirazol-3-il]amino}-1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen42
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-3-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]-1-metil1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen43
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(piridín-2-ilamino)-1,2dihidropiridín-2-ona
    imagen44
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-3-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3il]amino}-1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen45
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-3-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]amino}-1-metil-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen46
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-4fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(pirimidín-4-ilamino)1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen47
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-4fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(piridín-2-ilamino)1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen48
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-3-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen49
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(piridín-3-ilamino)-1,2dihidropirazín-2-ona
    imagen50
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-3-({5-ciclopropil-4H,5H,6H,7Hpirazolo[1,5-a]pirazín-2-il}amino)-1-metil-1,2dihidropiridín-2-ona
    imagen51
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-{[5-(4-metilpiperazín-1il)piridín-2-il]amino}-1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen52
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-{[5-(propán-2-il)4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazín-2-il]amino}-1,2dihidropiridín-2-ona
    imagen53
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-(pirimidín-4-ilamino)-1,2dihidropiridín-2-ona
    imagen54
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-3-[(1-etil-1H-pirazol-3-il)amino]-1-metil1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen55
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-3-({5-acetil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5a]pirazín-2-il}amino)-1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen56
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-{[5-(morfolín-4-il)piridín-2il]amino}-1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen57
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-{[4-(piperidín-4il)fenil]amino}-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen58
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-{[4-(morfolín-4ilcarbonil)fenil]amino}-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen59
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-{4H,6H,7H-pirazolo[2,3c][1,4]oxazín-2-ilamino}-1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen60
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-metil-3-{[5-(morfolín-4ilcarbonil)piridín-2-il]amino}-1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen61
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-4fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-3-[(1-etil-1H-pirazol-4il)amino]-1-metil-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen62
    5-(3-[2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-1-etil-3-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen63
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil)-3-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino]1-metil-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen64
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-4fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-3-[(1-etil-1H-pirazol-3il)amino]-1-metil-1,2-dihidropiridín-2-ona
    imagen65
    5-(3-{2-terc-butil-6-oxo-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-5-il}-2(hidroximetil)fenil-1-metil-3-{[4-(morfolín-4-il)fenil]amino}1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen66
    2-[3-(6-{[4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazín-2-il)fenil]amino}-4metil-5-oxo-4,5-dihidropirazín-2-il)-2-metilfenil]-5(piperidín-1-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
    imagen67
    3-{[4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazín-2-il)fenil]amino}-1-metil-5-{2-metil-3-[7-oxo-2-(propán-2-il)-4H,5H,6H,7Htieno[2,3-c]piridín-6-il]fenil-1,2-dihidropirazín-2-ona
    imagen68
    5-(dimetilamino)-2-[2-(hidroximetil)-3-[1-metil-5-({5-metil4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazín-2-il}amino)-6-oxo-1,6dihidropiridín-3-il]fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
    imagen69
    5-(3-{2-terc-butil-7-oxo-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridín-6il}-2-metilfenil)-1-metil-3-{[4-(morfolín-4ilcarbonil)fenil]amino}-1,2-dihidropirazin-2-ona
    5 16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende además un segundo agente terapéutico.
  7. 17. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 con un portador farmacéuticamente aceptable.
    10 18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la utilización en el tratamiento de un paciente con una enfermedad o trastorno seleccionada(o) de entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedad cardiovascular, infección vírica, artritis, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos y mediada por la tirosina cinasa de Bruton.
  8. 19.
    Compuesto para la utilización en el tratamiento según la reivindicación 18, en el que la enfermedad o el trastorno es un trastorno inmunitario.
  9. 20.
    Compuesto para la utilización en el tratamiento según la reivindicación 19, en el que la enfermedad o el trastorno es inflamación sistémica y local, artritis, inflamación relacionada con la supresión inmunitaria, rechazo del trasplante de órgano, alergias, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, escleroderma/esclerosis sistémica, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), vasculitis por anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (ANCA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y soriasis.
  10. 21.
    Compuesto para la utilización en el tratamiento según la reivindicación 20, en el que la enfermedad o el trastorno es la artritis reumatoide.
  11. 22.
    Compuesto para la utilización en el tratamiento según la reivindicación 18, en el que la enfermedad o el trastorno es el cáncer seleccionado de entre mama, ovario, cérvix, próstata, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma pulmonar no microcítico (NSCLC), carcinoma microcítico, adenocarcinoma pulmonar, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de la vejiga, carcinoma hepático y vías biliares, carcinoma renal, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, nasofaríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin, leucemia, bronquio, tiroides, hígado y vía biliar intrahepática, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrial, melanoma, riñón y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cérvix uterino, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, cavidad oral y faringe, linfoma no de Hodgkin, melanoma y adenoma de colon velloso.
  12. 23.
    Compuesto para la utilización en el tratamiento según la reivindicación 18 y un agente terapéutico adicional seleccionado de entre un agente antiinflamatorio, un agente antiartrítico, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de la enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para el tratamiento de trastornos hematológicos, un agente para el tratamiento de la diabetes y un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia para la utilización en el tratamiento según la reivindicación 18.
  13. 24.
    Kit para el tratamiento de una afección mediada por la tirosina cinasa de Bruton, que comprende:
    a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; y
    b) unas instrucciones para la utilización.
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