ES2562429T3 - Producción y uso de compuestos de polisacárido-quitosán modificados y método para mejorar la preparación de compuestos de medicamentos-HES - Google Patents

Producción y uso de compuestos de polisacárido-quitosán modificados y método para mejorar la preparación de compuestos de medicamentos-HES Download PDF

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Abstract

Producto de unión (I) de m moléculas de un polisacárido X con un polisacárido A, eligiéndose el polisacárido A del grupo de las quitinas o quitosanos, m es un número entero entre 1 y 10.000, y la unión entre X y A es una unión amínica o amídica, caracterizado porque el polisacárido X está total o parcialmente sustituido, eligiéndose los sustituyentes del polisacárido X del grupo constituido por grupos hidroxietilo y grupos carboximetilo y siendo el polisacárido X almidón, amilosa y/o amilopectina.

Description

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DESCRIPCION
Produccion y uso de compuestos de polisacarido-quitosan modificados y metodo para mejorar la preparacion de compuestos de medicamentos-HES
La invencion se refiere a un producto de union adecuado como soporte para medicamentos, asf como al compuesto derivado de este, que porta medicamentos. La invencion se refiere, ademas, a un procedimiento asf como a un dispositivo para la preparacion de estos productos de union y de los compuestos. Ademas de esto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene estos productos de union y compuestos, asf como a su utilizacion para la preparacion de un medicamento infundible para el tratamiento de una enfermedad.
Aspecto tecnico
El documento EP-A-1230935 describe la introduccion de moleculas de medicamento en polisacaridos, la cual, en vista de la frecuencia de las moleculas de medicamento unidas por molecula de polisacarido y el tipo de union de estas moleculas, tiene lugar sin embargo de forma no homogenea. Asf, se puede observar que a algunas moleculas de polisacarido se une un gran numero de moleculas mas pequenas de medicamento, mientras que otras se quedan ampliamente desocupadas. Por ello, por una parte en los deseados productos de acoplamiento disminuye claramente el rendimiento y, por otra, es muy complicado separar los deseados productos de acoplamiento, es decir los compuestos de polisacarido con el numero deseado de moleculas introducidas, de los productos de acoplamiento no deseados. Si se llevan a cabo reacciones de acoplamiento, en las cuales los medicamentos deben ser unidos a la molecula de almidon por medio de moleculas de enlazador (linker), puede llegar a que se produzcan reticulaciones transversales no deseadas de los propios polisacaridos.
El evitar tales reticulaciones transversales es posible en el caso especial de que exactamente una molecula del principio activo medicamentoso se tenga que unir respectivamente a una molecula de polisacarido. Aqu existe la posibilidad de unir este medicamento al grupo aldehndo terminal del monomero glucosa terminal del almidon, tal como se describe en el documento DE 102 09 822 A1.
Sin embargo, en el caso de la union de varios medicamentos a traves de moleculas enlazadoras polivalentes se pierde la posibilidad de controlar con regioselectividad la union, respectivamente la sustitucion. Una correspondiente union de medicamentos con almidon hidroxietflico (HES) en el sentido de una “HESilacion” de principios activos, o sea el acoplamiento qrnmico de diferentes variantes de HES a medicamentos, se da a conocer en el documento DE 101 12 825 A1, describiendose el transcurso de la reaccion en una solucion acuosa.
En los procedimientos citados, o bien una molecula activa como medicamento se une exactamente a un grupo aldehndo terminal, o un numero indeterminado de moleculas activas como medicamento se unen covalentemente de forma no espedfica, a traves de enlazadores, con el almidon hidroxietflico.
En el caso de almidon hidroxietilico, como tambien en la mayona de los medicamentos, a disposicion de la union estan en primer lugar los grupos hidroxilo. Como enlazadores se pueden utilizar acidos carboxflicos bifuncionales. Es conocido que los cloruros de acidos dicarboxflicos actuan como agentes de reticulacion para polisacaridos. En el caso de la esterificacion con cloruros de acidos dicarboxflicos, por ejemplo dicloruro de acido malonico, junto a la deseada union del principio activo medicamentoso al polisacarido por una union ester, tambien tiene lugar una acusada reticulacion de los polisacaridos entre sh
Por union de medicamentos al almidon hidroxietilico estos medicamentos pueden ser hidrofilizados. El compuesto HES-medicamento es ademas - como el propio almidon hidroxietflico - coloidosmoticamente activo.
Para el control y la influencia especial del efecto de los medicamentos unidos, se desean sin embargo otros principios activos fisico-qmmicos utiles.
Hasta ahora, solo se podfa disponer de estos principios activos utilizando cuerpos de albumina complejos, por ejemplo albumina humana o compuestos polimericos biologicos en gran medida inertes.
El documento EP 1152013 da a conocer la reaccion de un derivado de quitosano con heparina que contiene un grupo aldehndo, en presencia de cianoborohidruro de sodio. A continuacion tiene lugar la formacion del complejo con azul de toluidina.
Roberts et al.: “The Coupling of Chitosan to Preformed polymer Beads” Makromolekulare Chemie, Rapid Communications, editorial Huthing y Wepf, Basilea, CH, tomo 10, n° 7, 1 de julio 1989, paginas 339-343, da a conocer el acoplamiento de carboximetildextrano y quitosano mediante la formacion de una union amida.
Paradossi et al.: “H NMR Relaxation Study of Chitosan-Cyclodextrin Network” Carbohydrate Research, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, NL, tomo 300, n° 1,9. mayo 1997, paginas 77-84, da a conocer la reaccion de quitosano con una ciclodextrina oxidada, seguido de la adicion de cianoborohidruro de sodio.
Los ejemplos 3, 4, 6 del documento WO 96/02259 dan a conocer la reaccion de quitosano con heparina en
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presencia de cianoborohidruro de sodio.
El ejemplo del documento EP 51354 da a conocer la reaccion de quitosano con heparina y NaCNBH3 o NaBH4.
El compuesto 21 en Yalpani et al.:”Some chemical and analytical aspects of polysaccaride modifications. 3. Formation of branched-chain, soluble chitosan derivatives” Macromolecules, ACS, Washington, DC, EE.UU. tomo 17, 1984, paginas 272-281, da a conocer el producto de union de dextrano y quitosano.
Los ejemplos 5 a 7 del documento WO 94/16750 dan a conocer la reaccion de quitosano con un quitosano, una amilosa o acido hialuronico con grupos aldetndo, seguido del tratamiento con cianoborohidruro de sodio. El ejemplo
9 da a conocer la subsiguiente reaccion con un enlazador y una sustancia biologicamente activa.
El documento WO 2005/075501 da a conocer la reaccion de quitosano con una ciclodextrina con un grupo aldetndo, y NaCNBH3.
El resumen del documento JP 02-145602 da a conocer la reaccion de quitosano con hidroxietilcelulosa, seguida de una reduccion.
El ejemplo 1 del documento WO 96/02260 da a conocer la reaccion de almidon oxidado, reticulado, con quitosano en presencia de NaCNBH3, seguida de heparina.
Park et al.: “Galactosylated chitosa-graft dextran as hepatocyte-targeting DANN carrier” Journal of Controlled Release, Eisevier, Amsterdam, NL, tomo 69, n° 1, 3 octubre 2000, paginas 97-108 da a conocer un compuesto que contiene quitosano y dextrano. La union es un grupo amina.
Por lo tanto, la invencion tema por objeto poner a disposicion un compuesto que fuera adecuado como soporte de medicamentos, y un compuesto derivado de este que porta los medicamentos, presentando los compuestos, ademas, una buena solubilidad en agua, una muestra de carga especifica con cargas tanto positivas como tambien negativas (dipolo), un bajo efecto alergenico y una capacidad total de degradacion.
El problema en el que se basa la invencion se soluciono por el objeto de las reivindicaciones.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra, como ejemplo, una vista en planta de una forma de ejecucion del dispositivo descrito.
La figura 2 muestra una seccion transversal de la misma forma de ejecucion.
La figura 3 muestra una lamina de quitosano producida con el dispositivo descrito.
La figura 4 muestra la lamina de quitosano despues de llevar a cabo el procedimiento conforme a la invencion. Descripcion de la invencion
La invencion se refiere al producto de union (I) descrito en las reivindicaciones.
Conforme a la invencion, medicamentos, es decir compuestos farmaceuticamente activos pueden estar unidos covalentemente al producto de union (I). Alternativamente, se pueden adosar medicamentos al producto de union (I) por formacion de complejos.
El producto de union (I) describe por lo tanto compuestos de polisacaridos unidos a quitosano o quitina, los cuales se pueden utilizar como soportes para la sustitucion regioselectiva del coloide unido a quitosano, respectivamente quitina.
Conforme a la invencion, quitina significa un polisacarido lineal, constituido por los radicales 2-acetamido-2-desoxi-p- D-glucopiranosa (1^4)-enlazados, en donde menos del 40% de los grupos acetamida son desacetilados a grupos amina. El quitosano es el derivado soluble en agua total o parcialmente desacetilado de la quitina, se compone por
10 tanto de radicales 2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosa y 2-amino-2-desoxi-p-D-glucopiranosa (1^4)- enlazados. Es preferida una desacetilacion en el quitosano entre 90% y 40%, mas preferentemente de 75% a 60%.
El quitosano con un bajo grado de desacetilacion, el cual por lo tanto solo presenta una pequena proporcion de grupos amina libres, es particularmente adecuado para una individualizacion de las moleculas del polisacarido X en una molecula de quitosano, puesto que las distancias entre las moleculas individuales del polisacarido X unidas al quitosano A se han incrementado asf ventajosamente.
El polisacarido A comprende conforme a la invencion al menos 10 unidades monomeras, preferentemente al menos 35, de modo mas preferido al menos 50 unidades monomeras, es decir al menos 50 unidades de N- acetilglucosamina y/o de glucosamina.
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Las unidades de N-acetilglucosamina y/o de glucosamina del polisacarido A pueden estar opcionalmente modificadas. Una modificacion ventajosa incluye la metilcarboxilacion a N,O-carboximetilquitosano. Una modificacion igualmente ventajosa es el anhidrocloruro de quitosano.
El polisacarido X unido esta parcial o totalmente sustituido.
Particularmente preferido es el polisacarido X seleccionado del grupo constituido por almidones, amilosas y/o amilopectinas.
Las moleculas de glucosa unidas glicosfdicamente pueden estar sustituidas en las posiciones 2, 3 y 6, siendo preferible una sustitucion en los atomos C-2 y C-6. La relacion molar de los sustituyentes en X a X es preferentemente como maximo 10.000.
La sustitucion molar MS se define como la relacion del numero total de los sustituyentes al numero total de las unidades monomeras. Se prefiere una sustitucion molar en el intervalo de 0,3 a 0,85 o menor que 0,3. Mas preferida es una sustitucion molar en el intervalo de 0,4 a 0,7 y de modo aun mas preferido en el intervalo de 0,5 a 0,6.
El grado de sustitucion DS se define como la relacion del numero total de las unidades monomeras sustituidas al numero total de las unidades monomeras. Es preferido un grado de sustitucion en el intervalo de 0,3 a 0,75 o menor que 0,3. Mas preferida es una sustitucion molar en el intervalo de 0,4 a 0,65 y de modo aun mas preferido en el intervalo de 0,5 a 0,55, en donde el grado de sustitucion asume como maximo el valor de la sustitucion molar.
Parcialmente sustituido significa que el polisacarido presenta un grado de sustitucion DS de al menos 0,02. El polisacarido vale como totalmente sustituido si la sustitucion molar MS es mayor que 0,97.
La relacion de sustitucion C2/C6 se define como la relacion del numero total de sustituyentes acoplados en la posicion C2 de la unidad de glucosa al numero total de sustituyentes acoplados a la posicion C6 de la unidad de glucosa. La relacion de sustitucion C2/C6 se situa preferentemente en el intervalo de 3 a 12, de modo particularmente preferido en el intervalo de 4 a 6.
El polisacarido X no es, como otros coloides sinteticos, una sustancia unitaria con peso molecular unitario. En lugar de eso, se presenta siempre una mezcla polidispersa de moleculas de diferentes tamanos, la cual se puede definir, por ejemplo, por su distribucion de masas molares. La anchura y posicion del maximo de la distribucion de masas molares puede ser influenciada por los procedimientos de preparacion y purificacion habituales en el estado de la tecnica.
El peso molecular medio Mw se define como la relacion del peso molecular total al numero total de partfculas. La media numerica, respectivamente la media de la distribucion de la masa molar Mn se puede determinar directamente por osmometna. Mn indica el valor en el cual 50% de las partfculas presentan una mayor masa molar y 50% de las partfculas, una masa molar mas pequena.
El Mw de la fraccion del fondo, es decir el Mw del 10% de las moleculas mas pequenas del polisacarido X, es preferentemente mayor que 20.000, mas preferentemente mayor que 15.000 e igualmente preferido entre 9.000, de modo particularmente preferido mayor que 6.500.
El Mw de la fraccion punta, es decir el Mw del 10% de las moleculas mas grandes del polisacarido X es preferentemente menor que 2.160.000, mas preferentemente menor que 1.000.000, de modo igualmente preferido menor que 550.000 y particularmente preferido menor que 150.000.
El polisacarido X presenta preferentemente un peso molecular medio Mw de 10 kDa a 500 kDa. En una ejecucion de la invencion el Mw del polisacarido X vale 150 kDa a 350 kDa. En otra ejecucion el polisacarido X tiene un Mw de 200 kDa.
Particularmente preferido como polisacarido X es un almidon hidroxietflico con un peso molecular inferior a 30.000 y un grado de sustitucion DS menor o igual a 0,3, en el cual m se situa preferentemente entre 15 y 50. Preferido, ademas, como polisacarido X es un almidon hidroxietflico con un peso molecular inferior a 4.000, en el que m se situa preferentemente entre 100 y 200. Preferido, ademas, como polisacarido X es un almidon hidroxietflico con un peso molecular inferior a 1500, en el que m se situa preferentemente entre 300 y 750.
El cociente de polidispersividad Mw/Mn del polisacarido en una ejecucion es menor que 9,5, preferentemente menor que 5,3, de modo particularmente preferido menor que 2,4.
Los sustituyentes del polisacarido se seleccionan del grupo constituido por grupos hidroxietilo y grupos carboximetilo. En una forma de ejecucion los grupos hidroxilo de los polisacaridos hidroxietilsustituidos pueden estar reticulados transversalmente, por ejemplo a traves de Z1 y Z2, tal como se describe mas abajo, cuyos compuestos de partida portan preferentemente como grupos funcionales grupos carboxilo, isocianato, halogenuro de acido carboxflico, carboxialquileno y/o ester.
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En otra forma de ejecucion se emplea como polisacarido X un almidon (formalmente) esterificado con acidos mono-, respectivamente di-carboxflicos, por ejemplo almidon acetilico o almidon propiomlico. Conforme a otra ejecucion, en el polisacarido X se pueden encontrar ligados acidos carboxflicos a traves de uniones eter. Son preferidos los almidones carboxflicos del grupo constituido por almidon carboximetilico, almidon carboxietilico, almidon carboxipropflico. Los acidos monocarbox^licos adecuados son, por ejemplo, acido acetico, acido propanoico, acido benzoico, acido butmco, acido acnlico, acido salidlico, acido valerico, acido isovalerico, arginina, lisina e histidina, asi como sus esteres alqmlicosC1-C10, halogenuros y anhidridos. Acidos dicarbox^licos adecuados son, por ejemplo acido adfpico, acido pimelico, acido azelaico, acido sebacico, acido sorbico, acido ftalico, acido tereftalico, acido isoftalico, acido agaridnico, acido dtrico, acido oxalico, acido sucdnico, acido fumarico, acido maleico, acido glutarico, acido malonico, acido tartarico, acido malico, acido glutamico, acido aspartico, asparagina y glutamina, asf como sus esteres alqmlicosC1-C10, halogenuros y anhidridos. Es preferido el dicloruro de acido malonico.
El polisacarido X se selecciona del grupo constituido por almidon, amilosa y/o amilopectina, particularmente preferido es el almidon hidroxietilico (HES).
En una ejecucion de la invencion el polisacarido X es HES 200/0,5. En el caso de HES x/y se trata de un almidon hidroxietilico con un peso molecular medio Mw de x kDa, que presenta una sustitucion MS de y, es decir HES 200/0,5 presenta un peso molecular medio Mw de 200 kDa y una sustitucion molar MS de 0,5.
Puesto que quitina y quitosano son de por sf insolubles en agua, para la hidrofilizacion sirve la union de polisacaridos X hidrofilos al polfmero quitina, respectivamente quitosano A, de por sf hidrofugos, bajo la formacion del producto de union (I) conforme a la invencion. Con ello aumenta significativamente la poliaridad de la molecula. La solubilidad en agua de la quitina, junto con la hidrofilizacion, se puede mejorar decisivamente por incorporacion de almidones hidroxietflicos, tambien por desacetilacion, es decir por transformacion de la quitina en quitosano. Por desacetilacion alcalina de la quitina se forma quitosano, el cual a un valor del pH inferior a 6,5 se disuelve en disolventes organicos.
Es conocido, que el quitosano se puede preparar a partir de la quitina por saponificacion de los grupos acetamida unidos a los grupos amino. La reaccion se lleva a cabo, por ejemplo, bajo cuidadoso calentamiento de la quitina suspendida en NaOH 0,5 N. Controlando la temperatura de la reaccion se puede dirigir bien la magnitud de esta saponificacion. Por ejemplo, la quitina suspendida en acido acetico 2 N, bajo atmosfera de gas inerte se hace reaccionar con NaOH 0,5 N y se calienta. La proporcion de los grupos amino libres del quitosano se puede controlar con ayuda de la reaccion de Van-Slike.
Los compuestos de quitina y quitosano tienen la ventaja de ser totalmente biodegradables. Los compuestos se degradan por la quitinasa, lisozima y otras enzimas lisosomales. Los compuestos de quitina y quitosano biocompatibles y degradables enzimaticamente, por la modificacion con polisacaridos conforme a la invencion, los cuales opcionalmente estan sustituidos, mejoran ventajosamente para su utilizacion como sustancia de infusion para un gran numero de indicaciones. En este caso, m, es decir la relacion molar de X a A, juega un papel decisivo.
Es conocido, que el quitosano posee propiedades como formador de complejos y por ejemplo con los metales de transicion tales como cobre, cinc y cadmio forma complejos selectivamente. El quitosano tiene, ademas, la propiedad de absorber endotoxinas, acidos nucleicos y nanopartfculas. La capacidad del quitosano de absorber partfculas y colorantes ya encuentra amplia aplicacion en la industria cosmetica y en la tecnica de las aguas residuales. A una utilidad de estas propiedades en el cuerpo del ser humano se oponen las propiedades de disolucion del quitosano. El quitosano se disuelve ventajosamente a bajo pH, menor que 6,5, en presencia de acidos organicos, puesto que el compuesto polimerico bajo estas condiciones se presenta como polication soluble. El producto de union (I) conforme a la invencion representa una posibilidad para la adhesion a partfculas, sustancias toxicas, microorganismos y virus. Despues de la adhesion, el producto de union (I) es fagocitado por las celulas del sistema reticulohistiocitario, por lo que las sustancias adsorbidas se pueden eliminar del cuerpo.
En una forma de ejecucion de la invencion se ha unido coordinativamente un medicamento R3 al producto de union (I) (formando complejo). R3 es preferentemente un ion metalico. De modo particularmente preferido R3 es hierro, preferentemente Fe", potasio, magnesio, cinc, calcio, gadolinio y/o cobre.
El producto de union (I) formador de complejos, se puede elegir conforme a la invencion de tal modo, que el complejo libere R3 en el cuerpo y se le pueda aportar R3 como elemento traza y/o como mineral importante. En otra forma de ejecucion el producto de union (I) formador de complejos se elige de tal modo, que el complejo no pueda liberar R3 en el cuerpo, para hacer posible, por ejemplo, la aplicacion del complejo como medio de contraste, preferentemente con R3 = gadolinio.
No solo los productos de union (I) conformes a la invencion que presentan los polisacaridos X en base de unidades de glucosa y sus modificaciones, tales como almidon hidroxietilico, almidon carboxietflico y dextranos, sino sobre todo tambien los productos de union (I) que presentan los polisacaridos X en base de galactosa y manosa y sus modificaciones, son bien adecuados para su introduccion en el cuerpo humano y para la administracion parenteral.
Un almidon hidroxietflico a emplear ventajosamente como polisacarido X presenta un MW < 130.000 y un DS entre
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0,3 y 0,7. La relacion C2/C6 del almidon hidroxietflico que se ha de emplear como polisacarido X se situa ventajosamente entre 4 y 6. Cuando el producto de union (I) se emplea para la adsorcion a antigenos, respectivamente para su opsonizacion, se emplean como polisacarido X almidones hidroxietilicos con un peso molecular < 60 Dalton, de modo particularmente ventajoso de 1500 a 10.000 Dalton. En contrapartida, el numero m de unidades de polisacarido X introducidas en el polisacarido A debena ser los suficientemente grande como para garantizar una correspondiente hidrofilizacion del compuesto. La magnitud del numero m depende esencialmente de la magnitud del polisacarido X y del numero de sus grupos amino libres. Los polisacaridos X, despues de su entrada en los macrofagos, son hidrolizados rapidamente de forma lisosomal y evacuados por via renal, o sea no son almacenados. El conocido inventario de enzimas de los lisosomas macrocitarios puede hidrolizar la union amina y/o amida entre A y X en funcion de la constitucion de A y X, por un lado y de la magnitud de m, por otro. Las moleculas de almidon hidroxietilico liberadas se situan entonces claramente por debajo del lfmite de exclusion de los rinones (60.000 Dalton).
Los productos de union (I) conformes a la invencion, en funcion de sus propiedades fisicoqmmicas calculables y mensurables, se pueden utilizar como medicamento infundible con las indicaciones como virostatico, antibiotico, especialmente antimicotico, como intercambiador de iones, medio de adsorcion de partfculas y moleculas cargadas, asf como tambien como sustituyente coloidal de la sangre y anticoagulante. Propiedades fisicoqmmicas importantes son la viscosidad, la viscosidad dinamica, la presion coloidosmotica, la conductividad electrica, la impedancia electrica, estabilidad termica y capacidad de esterilizacion en autoclave de las soluciones, asf como la transmision optica, extincion, el comportamiento al llevar a cabo una electroforesis, capacidad de adsorcion y capacidad de ligar agua. La solucion de un producto de union (I) conforme a la invencion es preferentemente estable termicamente y se puede esterilizar en autoclave. Los productos de union (I) conforme a la invencion presentan para la adsorcion preferentemente una suficiente capacidad de union para la sustancia que se ha de adsorber. La capacidad de adsorcion para partfculas cargadas se puede evaluar tambien por electroforesis.
Conforme a la invencion el producto de union (I) puede estar sustituido, de modo que radicales de la formula (II) se unen covalentemente a X
-Z1cR1
(II)
y/o de modo que radicales de la formula (III) se unen covalentemente a A
-Z2dR2 (III)
en donde R1 es un radical molecular farmaceuticamente activo, R2 es un radical molecular farmaceuticamente activo, y R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y en donde Z1 es un enlazador que esta unido covalentemente tanto a R1 como tambien a X, Z2 es un enlazador que esta unido covalentemente tanto a R2 como tambien a A,
c = 1 o 0, d = 1 o 0, y en donde la relacion molar del radical de la formula (II) a X es a, la relacion molar del radical de
la formula (III) a A es b, a es un numero entero de 0 a 1000, b es un numero entero entre 0 y 1000, y al menos a o b son distintos de 0.
Preferentemente, a es 1,2, 3, 4 o un numero entero hasta 150, 350 o 750.
Preferentemente, b es 1,2, 3, 4 o un numero entero hasta 150, 350 o 750.
Como moleculas R farmaceuticamente activas que como R1 y/o R2 deben ser unidas al producto de union (I), entran en consideracion todas las sustancias que se puedan unir covalentemente al producto de union (I), es decir que presenten un grupo funcional que pueda reaccionar con un grupo funcional complementario de X y/o de A, por ejemplo bajo la formacion, segun el grupo funcional, de un ester de acido carboxflico, una amida de acido carboxflico y/o uretanos. Son preferidas moleculas farmaceuticamente activas, que con el producto de union (I) estan en condiciones de formar un ester de acido carboxflico. De modo particularmente preferido R1 y/o R2 se seleccionan del grupo constituido por radicales de aminoacidos, radicales peptfdicos y radicales proteicos.
R se selecciona de modo particularmente preferido del grupo constituido por antibioticos, quimioterapeuticos, citostaticos, antfgenos, oligonucleotidos, mediadores, falsos sustratos metabolicos y sustancias citotoxicas.
Estos medicamentos se unen covalentemente al producto de union (I) y son absorbidos de forma macrocitaria.
Para la union covalente de R a X, asf como tambien a A, se dispone fundamentalmente de dos posibilidades de union. R puede entrar en una union con un grupo amino libre del quitosano. R se puede unir igualmente a uno de los grupos hidroxilo de X y/o de A.
Partiendo de un apropiado polisacarido X y/o A portador de grupos amino (-NH2) puede tener lugar la union de principios activos medicamentosos R, que posean funcionalidades, las cuales se seleccionan de
Carboxilo- (-COOH),
Halogenuro de acido carboxflico- (-C(O)Cl, -C(O)Br, y/o -C(O)I),
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Carboxilalquileno- (-(CH2)q-COOH, con q = 1 a 10) o
Grupos ester (-COOalq., siendo alq. un grupo alquilo con uno a siete atomos de carbono).
Por el contrario, X y/o A, que posea estas funcionalidades, puede entrar en una union con principios activos medicamentosos R que porten grupos amino (-NH2).
Partiendo de un apropiado polisacarido X y/o A portador de grupos hidroxilo (-OH), puede tener lugar la union de principios activos medicamentosos R que tengan funcionalidades, las cuales se seleccionan de
Isocianato- (-NCO),
Carboxilo- (COOH),
Halogenuro de acido carboxflico- (-C(O)Cl, -C(O)Br, y/o -C(O)I),
Carboxilalquileno- (-(CH2)q-COOH, con q = 1 a 10) o
Grupos ester (-COOalq., siendo alq. un grupo alquilo con uno a siete atomos de carbono).
Por el contrario, X y/o A, que posea estas funcionalidades, puede entrar en una union con medicamentos R que porten grupos hidroxilo (-OH).
Si c = 0, preferentemente R1 esta unido directamente a X a traves de una union ester de acido carboxflico, amida de acido carboxflico y/o uretano. Si d = 0, preferentemente R2 esta unido directamente a A a traves de una union ester de acido carboxflico, amida de acido carboxflico y/o uretano.
En otra forma de ejecucion de la invencion, se pueden emplear adicionalmente moleculas bi-, tri- o poli-funcionales para la union de un enlazador, el cual forma la union del medicamento R con X y/o A.
Compuestos de partida adecuados para los enlazadores Z1 y/o Z2 se seleccionan de radicales de hidrocarburos lineales o ramificados, saturados o insaturados, alifaticos o alidclicos con 1 a 22, preferentemente 2 a 15, de modo particularmente preferido 3 a 8 atomos de carbono; grupos arilo, aril-C1-C4-alquilo y aril-C2-C6-alquenilo con 5 a 12, preferentemente 6 a 12, de modo particularmente preferido 6 atomos de carbono en el radical arilo, los cuales eventualmente pueden estar sustituidos con grupos C-i-C6-alquilo y/o C2-C6-alcoxi; o grupos heteroarilo, heteroaril- C-i-C4-alquilo y heteroaril-C2-C6-alquenilo con 3 a 8 atomos de carbono en el radical heteroarilo y uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O y S, los cuales pueden estar sustituidos con grupos C-i-C6-alquilo y/o C2-C6- alcoxi, y
en donde los compuestos de partida para el enlazador Z1 contiene 2 a 20 grupos funcionales para la formacion de los enlaces covalentes con R1 y X, y en donde los compuestos de partida para el enlazador Z2 contienen 2 a 20 grupos funcionales para la formacion de los enlaces covalentes con R2 y A, habiendose seleccionado los grupos funcionales respectivamente independientemente entre sf, de
Hidroxilo (-OH),
Amino (-NH2),
Carboxilo (-COOH),
Isocianato (- NCO),
Halogenuro de acido carboxflico- (-C(O)Cl, -C(O)Br, y/o -C(O)I),
Carboxilalquileno- (-(CH2)q-COOH, con q = 1 a 10) o
Grupos ester (-COOalq., siendo alq. un grupo alquilo con uno a siete atomos de carbono).
En una forma de ejecucion preferida se emplean moleculas bifuncionales para la formacion de un enlazador. Igualmente preferidas son las moleculas trifuncionales para la formacion de un enlazador. Particularmente preferidas para la formacion de un enlazador son moleculas bifuncionales y trifuncionales, que portan grupos funcionales identicos.
Compuestos particularmente adecuados son, por ejemplo, los acidos dicarboxflios tales como acido oxalico, acido malonico, acido sucdnico, acido glutarico, acido adfpico, acido pimelico, acido azelaico, acido sebacico, acido maleico, acido fumarico, acido sorbico, acido ftalico, acido tereftalico, acido isoftalico, acido agaridnico, acido dtrico, asf como sus alquilesteresC1-C10, halogenuros y anhidridos; diisocianatos como, por ejemplo, toluilendiisocianato, bitoluilendiisocianato, dianisidindiisocianato, tetrametilendiisocianato, hexametilendiisocianato, m-fenilendiisocianato, m-xililendiisocianato, C1-C6-alquilbencenodiisocianato, 1-cloro-benceno-2,4-diisocianato,
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ciclohexilmetanodiisocianato, 3,3'-dimetoxidifenilmetano-4,4'-diisocianato, 1-nitrobenceno-2,4-diisocianato, 1-
alcoxibenceno-2,4-diisocianato, etilendiisocianato, propilen diisocianato, ciclohexilen-1,2-diisocianato, 3,3'-dicloro- 4,4'-bifenilendiisocianato, difenilendiisocianato, 2-clorotrimetilendiisocianato, butilen-1,2-diisocianato, etilidendiisocianato, difenilmetan-4,4'-diisocianato, difeniletandiisocianato, 1,5-naftalindiisocianato, ciclohexan- diisocianato e isoforondiisocianato; dioles como, por ejemplo etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol y neopentilglicol, pentanodiol-1,3,5-metilpentadiol-1,5, bisfenol A, 1,2- o 1,4-ciclohexanodiol, caprolactondiol (producto de reaccion de caprolactona y etilenglicol), bisfenoles hidroxialquilados, trimetilolpropano, trimetiloletano, pentaeritritol, 1-6- hexanodiol, 1,7-heptanodiol, 1,8-octanodiol, 1,4-butanodiol, 2-metil-1,8-octanodiol, 1-9-nonanodiol, 1,10-decanodiol, ciclohexanodimetilol, di-, tri- y tetra-etilenglicol, di-, tri- y tetra-propilenglicol, polietilen- y polipropilen-glicoles con un peso molecular medio de l5o a 15.000, trimetiloletano, trimetilolpropano y pentaeritrita; y/o diaminas como, por ejemplo 1,2-diaminoetano, 1,2- o 1,3-diaminopropano, 1,2-, 13- o 1,4-diaminobutano, 1,5-diaminopentano, 2,2- dimetil-1,3-diaminopropano, hexametilendiamina, 1,7-diaminoheptano, 1,8-diaminooctano, trimetil-1,6- diaminohexano, 1,9-diaminononano, 1,10-diaminodecano, 1,12-diaminododecano, 1,2-diaminociclohexano, 1,4- diaminociclohexano, 1,3-ciclohexanbis(metilamina), 1,2-fenilendiamina, 1,3-fenilendiamina, 1,4-fenilendiamina, 4,4'- etilendianilina, 4,4'-metilendianilina, 4,4'-diaminoestilbeno, 4,4'-tiodianilina, 4-aminofenildisulfuro, 2,6-diaminopiridina, 2,3-diaminopiridina, 3,4-diaminopiridina, 2-4- diaminopirimidina, 4,5-diaminopirimidina, 4,6-diaminopirimidina.
La utilizacion de tales enlazadores posibilita entre otras la combinacion de X y/o A con los radicales de las moleculas R1 y/o R2 farmaceuticamente activas, si como molecula R farmaceuticamente activa se emplean compuestos que portan grupos funcionales identicos a X y/o a A, por ejemplo, respectivamente alcoholes, o que por otro motivo no pueden reaccionar directamente entre sf bajo la formacion de una union. Los enlazadores adecuados, tanto con X y/o A, como tambien con los principios activos R1 y/o R2, forman preferentemente esteres de acidos carboxflicos, amidas de acidos carboxflicos y/o uretanos. Particularmente preferidas son las uniones con un enlazador bifuncional, seleccionado de esteres de acidos carboxflicos.
Ventajosamente, se pueden introducir en X otros radicales especiales que permitan una union qmmica de la sustancia R1 farmaceuticamente activa, por ejemplo biotina, aminoacidos o radicales que portan grupos sulfuro tal como la cistema.
Conforme a la invencion, como molecula R farmaceuticamente activa, que como R1 y/o R2 han de unirse al producto de union (I), se pueden emplear, ademas, medicamentos que se seleccionan del grupo constituido por agentes adelgazantes/inhibidores del apetito, terapeuticos de la acidosis, aminoacidos (por ejemplo histidina) o aminoacidos modificados, analepticos/antihipoxemicos, analgesicos/antireumaticos, antihelmmticos, antialergicos, antianemicos, antianitmicos, antibioticos/antiinfecciosos, antidemencias (nootropicos), antidiabeticos, antidotos, antiemeticos/antivertiginosos, antiepilepticos, antihemorragicos (antifibrinoltticos y otros hemostaticos,
antihipertonicos, antihipoglucemicos, antihipotonicos, anticoagulantes, antimicoticos, agentes antiparasitarios (internos), antiflogfsticos, antitusivos/expectorantes, agentes arterioescleroticos, terapeuticos de balneario y agentes para la terapia termal, betareceptores, bloqueantes del canal del calcio e inhibidores del sistema renina- angiotensina, broncoltticos/antiasmaticos, colagoga y terapeuticos de las vfas biliares, colinergicos, corticoides (internos), dermatologicos (internos), dieteticos/terapeuticos de la alimentacion, diagnostigos y agente preparativos de la diagnosis, diureticos, agentes para fomentar la circulacion, agentes antidependencia, inhibidores enzimaticos, preparados enzimaticos y protemas de transporte, fibrinolfticos, geriatricos, agentes anti gota, agentes antigripales, ginecologicos, agentes antihemorroidales (proctologicos), hepaticos, hipnoticos/sedativos, hormonas del hipofisemo, hormonas del hipotalamo, peptidos reguladores y sus inhibidores, inmunoterapeuticos y citoquinas, soluciones estandar para infusiones e inyecciones, soluciones para la perfusion de organos, cardfacos, agentes para caries y periodontitis y otros preparados dentales, agentes coronarios, laxantes, reductores de lfpidos, terapeuticos neurologicos, agentes estomago-intestino, agentes contra migrana, preparados minerales, relajantes musculares, narcoticos, hormonas de la glandula paratiroidea, reguladores del metabolismo del calcio, agentes para osteoporosis, preparados para neuropatfas y otros agentes neurotropicos, neurotransmisores (por ejemplo dopamina) o neurotransmisores modificados, oftalmicos, otologicos, agentes para el Parkinson y otros agentes contra perturbaciones extrapiramidales, psicofarmacos, agentes contra sinusitis, roborantes/tonicos, terapeuticos de la glandula tiroidea, sueros, inmunoglobulina y vacunas, hormonas sexuales y sus inhibidores, espasmolfticos, inhibidores de la agregacion trombocitaria, agentes para la tuberculosis, agentes para cambio androgeno, urologicos, terapeuticos venosos, vitaminas, agentes para tratamiento de heridas, citostaticos e inhibidores de metastasis. Esto significa que R1 y/o R2 se basan en un medicamento seleccionado de la lista anterior.
De modo particularmente preferido R se selecciona a partir de inositol, digoxina y propofol.
En otra modificacion, R se selecciona del grupo de compuestos del acido neurammico.
Los productos de union (I) conformes a la invencion se pueden emplear como material biocompatible, es decir aceptable por el cuerpo. Encuentran aplicacion preferentemente como implantes, coadyuvantes quirurgicos o componentes en instrumental medico.
Utilizaciones preferidas como implante son los implantes de larga o corta duracion tales como, por ejemplo vasos sangumeos sinteticos, implantes de vasos, valvulas cardiacas sinteticas, valvulas mitrales cardiacas, repuestos de venas y ligamentos, repuestos de cartflagos o parches para cerrar aberturas no deseadas en intervenciones
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quirurgicas, y apositos para heridas.
Utilizaciones preferidas como coadyuvantes quirurgicos son instrumental quirurgico, artfculos de un solo uso que se emplean intracorporalmente solo un breve tiempo, cateteres, tubos para cateter, material de sutura, material de sutura biodegradable, jeringuillas, tubos extracorporales para sangre, bolsas para sangre o bolsas para soluciones para aplicaciones intravenosas o laminas para bolsas.
Utilizaciones preferidas como componentes en instrumental quirurgico son partes del corazon, de pulmones y de maquinas o filtros para dialisis, bolsas para sangre, tubos para infusiones, bombas peristalticas, o membranas para dialisis.
Igualmente preferida es la utilizacion como material para lentes de contacto, como aditivo a cosmeticos para acondicionadores del cabello, cremas humectantes o laca de unas, para la inmovilizacion de celulas y enzimas, como soporte para la cromatograffa de afinidad y la separacion de protemas, para sistemas terapeuticos controlados (sistemas de control de liberacion de farmacos), sistemas para la liberacion preestablecida de principios activos o para el empleo en tecnologfas para cultivos tisulares in vitro (ingeniena tisular).
Indicaciones particulares para los productos de union (I) conformes a la invencion se pueden ver en la preparacion de microesferas en el marco de aplicaciones inmunologicas y en la union con otros compuestos activos medicamentosos como soporte para la modulacion de los efectos medicinales. Los productos de union (I) conformes a la invencion posibilitan la utilizacion de un componente ampliamente extendido en biologfa, de exoesqueletos con estabilidad de forma (de crustaceos, insectos y hongos) como armazon para vasos sangumeos e implantes, los cuales, en funcion del grado de sustitucion del polisacarido X y de la ulterior reticulacion entre sf de los compuestos de quitina A, son totalmente biodegradables. Otra reticulacion transversal de los componentes de quitina es posible, por ejemplo, por introduccion de moleculas bivalentes de enlazador, como se indico anteriormente, antes y despues de la introduccion de X. Para una utilizacion de este tipo los implantes se pueden conformar por union electrostatica a cuerpos cargados electricamente.
Fundamentalmente, cualquier cuerpo o conductor que se pueda cargar electrostaticamente puede ser utilizado como cuerpo cargado electricamente que no reacciona electroqmmicamente con la lamina de quitosano a acoplar. Como material para electrodos son adecuados sobre todo plata, platino y oro. En lo que sigue, se va a exponer una pantalla adecuada como superficie de acoplamiento de un tubo de rayos catodicos, asf como una placa de soporte rotativa cargada electricamente, que pueden ser utilizados como cuerpos cargados electricamente.
El producto de union (I) se puede obtener preferentemente por una reaccion en dos pasos de una quitina o quitosano A con un polisacarido X.
En el caso, en que
(a) el enlace es una union amina, el procedimiento comprende los siguientes pasos:
- reaccion del polisacarido A con el polisacarido X bajo formacion de una imina, y
- subsiguiente reduccion de la imina a amina, o en el caso, en que
(b) el enlace es una union amida, el procedimiento comprende los siguientes pasos:
- oxidacion del grupo aldehndo del polisacarido , y
- subsiguiente reaccion del producto de oxidacion con el polisacarido A.
En (a) reacciona, en el primer paso, el grupo amino de la quitina o del quitosano A con el grupo aldehndo en posicion final del polisacarido X bajo la formacion de una base de Schiff. En un segundo paso la base de Schiff se reduce a la amina con un agente de reduccion. La reduccion de la imina a amina es bien conocida por el experto en la materia y se lleva a cabo bajo condiciones conocidas. Como agentes de reduccion son adecuados, por ejemplo, los hidruros de tipo sal tales como LiAlH4, LiBH4, NaBH4 o NaBHaCN. Sin embargo, se pueden emplear tambien otros agentes de reduccion conocidos por el experto en la materia.
Para la formacion de una union amida (b) el grupo aldetndo del polisacarido X se oxida primero y el productos de oxidacion obtenido, una lactona y/o un acido carboxflico, en un siguiente paso se hace reaccionar con un polisacarido A bajo la formacion de una amida de acido carboxflico (por reaccion de la lactona y/o del acido carboxflico con el grupo amino del polisacarido A). Para la oxidacion se puede utilizar cualquier procedimiento adecuado, conocido por el experto en la materia. Preferentemente se utiliza un procedimiento de Hashimoto (descrito en Hashimoto et al. Kunststoffe, Kautschuk, Fasern, Vol. 9, (1992) pags. 1271-1279), en el cual se puede oxidar selectivamente un grupo terminal aldehndo, reductor, de un sacarido, obteniendose un ester reactivo (lactona). El grupo aldehndo terminal del polisacarido X se oxida selectivamente por reaccion con yodo en presencia de lejfa de
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potasio. Preferentemente se utilizan como reactivos una solucion de yodo 0,1 N y/o una solucion de KOH 0,1 N. En una forma de ejecucion preferida de la invencion, la reaccion tiene lugar en disolventes organicos tales como DMSO o etildimetilaminopropilcarbodiimida.
En la preparacion del producto de union (I) conforme a la invencion bajo la formacion de una base de Schiff (paso 1 de (a)) hay que tener en cuenta que tanto la quitina y el quitosano A como tambien el polisacarido X disponen en la molecula de un grupo final reductor. En la smtesis de los compuestos conformes a la invencion se debe evitar por ello, que los grupos finales reductores de los compuestos de quitina y quitosano A reaccionen por sf mismo con el o los atomos de nitrogeno de una quitina y/o quitosano A. Esta reaccion de los grupos aldetudo finales con los grupos amina del quitosano se impide en gran medida por la formacion de una lamina de quitosano y/o de quitina. En este caso se formanan productos de acoplamiento que compiten con los productos de union (I).
Por la utilizacion de quitosano, que no fue disuelto en disolventes organicos, se puede desplazar el equilibrio en el primer paso ciertamente a favor de la formacion del producto de union (I), sin embargo, los compuestos asf formados permanecen en agregados y cumulos (cluster) mayores, por lo que posteriores reacciones deseadas son perjudicadas fuertemente por el impedimento esterico. Por ejemplo, es casi imposible llevar a cabo un funcionalizacion regioselectiva de compuestos que han originado tales agregados o cumulos.
La formacion de agregados y cumulos se puede evitar en medio acido, puesto que el quitosano se disuelve bien en acidos, por ejemplo en acido acetico. El polisacarido A se disuelve preferentemente en un disolvente que se selecciona del grupo constituido por acidos organicos e inorganicos debiles, diluidos, presentando el disolvente un valor del pH inferior a 6,5, preferentemente inferior a 5,5 y de modo particularmente preferido inferior a 5,0. De modo muy preferido el valor del pH se situa en un intervalo entre 2,0 y 6,0. Particularmente preferidos son aquellos disolventes que son degradables por el metabolismo humano y/o animal, tal como acido acetico y acido lactico.
Una solucion de quitosano se aplica sobre un soporte bajo la formacion de una fina lamina. Puesto que la lamina de quitosano formada debe servir como matriz solida para las siguientes reacciones y la formacion de bases de Schiff se perturba por el acido remanente de la solucion, este tiene que ser eliminado a ser posible totalmente. Esto tiene lugar por lavado de la lamina, por ejemplo con agua destilada o tampon fosfato con un valor del pH superior a 7,0. De este modo se evita une perdida por aclarado del polication quitosano, aun soluble con el bajo valor del pH, de la placa de soporte por la fuerte carga negativa conforme a la invencion de la placa de soporte. Por el contrario, en el caso de placas cargadas positivamente se pudo observar frecuentemente una total perdida de la lamina de quitosano por enjuague. Lo mismo se pudo observar en tubos para rayos catodicos polarizados de forma correspondientemente positiva. Ademas, para evitar una perdida de quitosano por aclarado, el medio de elucion se aplica en rotacion empezando desde la periferia hacia el centro. El valor del pH de la solucion de elucion que se separa por enjuague informa sobre la complecion de la eliminacion del disolvente organico de caracter acido.
Otra posibilidad para la eliminacion del disolvente es preferentemente la evaporacion del acido acetico utilizado como disolvente, y/o de otro disolvente.
Preferentemente se utiliza un disolvente que no reacciona con una de las sustancias o productos de partida. Especialmente se debenan emplear disolventes que no presenten grupos funcionales algunos que perturben la formacion de bases de Schiff -como por ejemplo los grupos carboxilo -.
En una forma de ejecucion preferida de la invencion en el primer y/o segundo paso de la reaccion se utiliza como disolvente diclorometano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, dimetilsulfoxido o mezclas de ellos. Particularmente, para el primer paso de la formacion de imina se prefiere como disolvente el diclorormetano. Particularmente para el segundo paso de la reduccion es preferido como disolvente el metanol.
Para el primer paso de reaccion y, con ello, para la preparacion conforme a la invencion de los compuestos es de significado decisivo la estructura superficial de las laminas de quitosano preparadas. La formacion de agregados y cumulos se debe evitar en gran medida en la preparacion de la estructura de la lamina. Son preferidas laminas de quitosano particularmente finas o de una sola capa. Laminas finas y/o de una sola capa posibilitan un mayor rendimiento del producto de union (I). Ademas de esto, posibilitan un enjuiciamiento de la ulterior densidad de recubrimiento por medios opticos, tales como laser y detectores de fluorescencia, microscopios de luz y de electrones.
El procedimiento conforme a la invencion da lugar a laminas de quitosano que presentan pocas irregularidades. En contraposicion con esto, el enjuiciamiento microscopico de las laminas de quitosano preparadas por inmersion o extension muestra grandes irregularidades en la estructura de la lamina obtenida. Tambien la retirada por disolucion del disolvente organico con agua destilada, respectivamente con tampones fosfato, ocasionaba ademas una ondulacion y un desprendimiento por disolucion de las laminas preparadas. Si por el contrario el disolvente se separa una vez secada la lamina, se fomenta la formacion de rasgunos e irregularidades visibles microscopicamente.
Por centrifugacion de estructuras formadoras de laminas sobre placas soporte en rotacion se pueden preparar laminas muy homogeneas con espesores de capa elegibles. Sin embargo, en este procedimiento la situacion y
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orientacion de los grupos amino de las moleculas de quitosano A se deja en gran medida abandonada al azar. En la formacion de la lamina los grupos amino pueden estar orientados hacia la placa de soporte o hacia la superficie libre. En el siguiente primer paso de la reaccion, por el impedimento esterico van a poder reaccionar con el aldetudo del polisacarido X unicamente aquellos grupos amino que esten orientados hacia la superficie libre.
Conforme a la invencion, la posicion y orientacion del grupo amino en su forma protonizada (grupo amonio) es dirigida por la carga electrostatica de la superficie de la placa de soporte. En el caso de una superficie cargada positivamente, por el rechazo electrostatico se ordenan las moleculas de quitosano de tal manera que los grupos amonio no miran hacia la superficie de la placa de soporte.
El maximo grosor de la lamina de quitosano conforme a la invencion es aquella en la que la orientacion de los grupos cationicos aun es determinada por el modelo de cargas electricas de la placa de soporte. En laminas de quitosano mas gruesas, la orientacion de los grupos protonizados se determina unicamente por las interacciones de las moleculas de quitosano entre sf Por ello, el maximo grosor de lamina permitido depende de la fuerza de la polarizacion electrica de la placa de soporte.
La disposicion de las moleculas de quitosano por la orientacion de sus grupos amonio se mantiene, si el quitosano al separar el disolvente acido vuelve a su forma insoluble, en la cual lo grupos amino no estan protonizados y, por consiguiente, no llevan ya ninguna carga positiva.
En una forma de ejecucion la superficie de la placa de soporte se carga electrostaticamente con ayuda de rayos catodicos.
En la lamina (solida) de quitosano obtenida hay significativamente mas grupos amino orientados apartandose de la superficie de la placa de soporte que hacia la placa de soporte. Un lfquido, en el que hay disuelto o suspendido un polisacarido X, se anade a la lamina. La solucion presenta preferentemente un valor del pH en un intervalo en el cual no se disuelve el quitosano y en el cual sus grupos amino no se presentan protonizados. Preferido es un intervalo de pH de 6,5 o mayor, preferentemente un intervalo de 6,8 a 10, de modo particularmente preferido de 7,0 o mayor, aun mas preferido de 7,5 o mayor que 8,0. La solucion comprende preferentemente un tampon, de modo particularmente preferido un tampon fosfato.
Al mover la placa de soporte, preferentemente por rotacion o sacudidas, se optimiza el contacto de los polisacaridos A y X que han de reaccionar entre sf Si el polisacarido X ha reaccionado completamente con el quitosano A o se ha establecido el equilibrio que se tema que alcanzar, al cabo de 30 minutos se separa el polisacarido X excedente.
Otra forma de ejecucion representa la union al quitosano del polisacarido X sustituido con carboximetilo. En este caso, junto al grupo aldehudo en posicion final de la molecula de polisacarido, tambien uno de los grupos carboxilo puede reaccionar con el grupo amino del quitosano bajo la formacion de una base de Schiff.
Para la caracterizacion del compuesto, el polisacarido ademas de poder estar sustituido con grupos hidroxietilo o carboximetilo, tambien puede estar sustituido con fluorescema u otros marcadores.
Por un segundo paso, en el cual la base de Schiff formada se puede reducir a amina bajo las condiciones bien conocidas por el experto en la materia, se obtiene el producto de union (I). Para la reduccion se anade preferentemente un hidruro de tipo sal, de modo particularmente preferido hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), hidruro de litio y boro (LiBH4), cianoborohidruro de sodio (NaBHaCN) o borohidruro de sodio (NaBH4).
En una forma de ejecucion, los grupos hidroxilo del polisacarido X sustituido con hidroxietilo pueden reaccionar con acidos dicarboxflicos o con halogenuros de acidos dicarboxflicos, por lo que los radicales polisacarido unidos se reticulan transversalmente, o el polisacarido X reticulado transversalmente puede reaccionar con quitosano A. Para la reticulacion transversal son adecuados, entre otros, acido oxalico, acido malonico, acido succmico, acido adfpico y otros halogenuros. La esterificacion puede tener lugar de forma correspondiente a la reaccion para dar el producto de union (I), para lo cual como componente estructural se pueden utilizar las reticulaciones transversales intermoleculares.
Conforme a la invencion, si A se encuentra unido en forma de lamina o de partfcula, las moleculas del polisacarido X, en funcion de su concentracion, del numero de grupos amino libres desacetilados de A, asf como de su modelo de carga, pueden ser aisladas arbitrariamente sobre la estructura estacionaria de A, por lo cual la separacion entre si de las moleculas individuales unidas del polisacarido X en el producto de union (I) se puede elegir libremente en funcion de la distribucion de los grupos amino de A. En el caso de separaciones suficientemente grandes entre los radicales individuales del polisacarido unidos a A, por ejemplo por adicion de halogenuros de acidos dicarboxflicos, no tiene lugar ninguna reticulacion. En lugar de eso, bajo la formacion de enlazadores, se pueden unir a X principios activos farmaceuticos, sin que se llegue a una reticulacion transversal, en este caso no deseada. Esta estructuracion sirve preferentemente a las moleculas de quitina y/o quitasano A con peso molecular MW > 800.000 suficientemente grande y a los polisacaridos X con MW < 150.000 relativamente bajo, presentandose A preferentemente en exceso.
En una forma de ejecucion el procedimiento conforme a la invencion comprende el siguiente paso ulterior:
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Sustitucion de X con un radical de la formula (II)
-Z1cR1 (II)
y/o
sustitucion de A con un radical de la formula (III)
-Z2dR2 (III)
en donde R1 es un radical de molecula farmaceuticamente activa y R2 es un radical de molecula farmaceuticamente activa, y R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes,
y
en donde Z1 es un enlazador, el cual esta unido covalentemente tanto a R1 como tambien a X, Z2 es un enlazador, el cual esta unido covalentemente tanto a R2 como tambien a A, c = 1 o 0, d = 1 o 0, y
en donde la relacion molar del radical de la formula (II) a X es a, la relacion molar del radical de la formula (III) a A es b, a es un numero entero entre 0 y 1000, b es un numero entero entre 0 y 1000, y al menos a o b son diferentes a 0.
Un caso especial del procedimiento de smtesis para la introduccion de medicamentos es la sustitucion del producto de union (I), en el cual radicales de la formula (II) anteriormente citada estan unidos covalentemente a X, separandose entre sf A y X en un ulterior paso por escision de la union amina y/o amida. En otras palabras, despues de la sustitucion de X con un radical de la formula (II), en un siguiente paso se separan entre sf X y A. Al experto en la materia le son conocidas las condiciones bajo las cuales se puede llevar a cabo una adecuada escision preestablecida de la union A-X, es decir sin o con unicamente poco deterioro de la estructura de X, a la cual estan unidos radicales de la formula (II). Procedimientos adecuados son, en funcion de R1 y de la union entre X y A, entre otros la hidrolisis en medios alcalinos, opcionalmente en presencia de un catalizador metalico, la hidrolisis enzimatica, preferentemente la utilizacion de proteasas y la escision de aminas de von Braun.
Los productos de tales reacciones de escision son al menos el polisacarido X sustituido con radicales de la formula (II) y corresponden a los compuestos que en el documento EP-A-1230935 se describen como coloides modificados. El procedimiento conforme a la invencion representa con ello una mejora del procedimiento, respectivamente, un paso intermedio en la preparacion de los compuestos descritos en el documento EP-A-1230935. Conforme al procedimiento, polisacaridos se sustituyen regioselectivamente con principios activos medicamentosos o con radicales, por aislamiento y orientacion de los polisacaridos sobre una lamina de quitosano, uniendo covalentemente el grupo aldefudo terminal del polisacarido, bajo la formacion de una base de Schiff, con un grupo amino libre de una lamina de quitosano, orientada segun su carga electrica. El procedimiento se puede llevar a cabo y dirigir mediante el dispositivo.
En un paso ulterior es posible introducir regioselectivamente las sustancias R1 y/o R2 en el producto de union (I), opcionalmente bajo la utilizacion de un enlazador. Para la introduccion regioselectiva de sustituyentes se puede acoplar el compuesto en funcion de la carga a estructuras de electrodos cargadas de forma muy compleja. La orientacion en funcion de las cargas de las moleculas de quitosano que forman la lamina, puede ser influenciada por acoplamiento a electrodos planos nanoestructurados cargados electricamente. Estas bandas conductoras nanoestructuradas se pueden introducir al fuego en electrodos por procedimientos de microscopfa electronica en alto vacfo.
La individualizacion de los polisacaridos X que se han de unir al polisacarido A se puede influenciar junto con la eleccion del grado de desacetilacion del polisacarido A, es decir por el numero de sus grupos amino capaces de reaccionar, tambien con ayuda de macromoleculas que, antes de la reaccion del polisacarido A con el polisacarido X para dar el producto de union (I), se acoplan a traves de fuerzas de atraccion al polisacarido X y, asf, funcionan como mantenedores de distancias entre las moleculas individuales del polisacarido X. Es adecuada cualquier macromolecula que se pueda acoplar a un polisacarido X y pueda formar con el grandes asociaciones de moleculas acopladas paralelamente y que al mismo tiempo no presente grupos funcionales que, bajo las condiciones de reaccion de los siguientes pasos del procedimiento, los capacite para una reaccion con el polisacarido X y/o el polisacarido A bajo la formacion de una union covalente. Esto significa, que para el acoplamiento de macromoleculas que no deben estar ligadas covalentemente en un producto de union (I), entran en consideracion macromoleculas, especialmente polisacaridos, los cuales por un lado no pueden entrar a formar una union covalente con los grupos amino del quitosano por formacion de una base de Schiff y que, sin embargo, por otro lado presentan fuerzas de atraccion intermoleculares hacia el polisacarido, suficientemente fuertes.
Es conocido, que entre la kapa-carragenina y el acemanano actuan fuerzas de atraccion intermoleculares muy fuertes, que llevan al acoplamiento de los dos polisacaridos entre sf. Asf, por ejemplo, como en una ejecucion especial, la kapa-carragenina con el acemanano pueden formar asociaciones moleculares acopladas paralelamente. Conforme a la invencion, el polisacarido X forma, en un paso previo a la formacion de la union entre X y A, asociaciones moleculares con macromoleculas acopladas paralelamente, preferentemente con kapa-carragenina,
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glucoprotemas o macromoleculas procedentes de membranas celulares. Estas macromoleculas no debenan presentar grupos funcionales algunos que, bajo las condiciones de reaccion de los siguientes pasos los podnan capacitar a reaccionar con el polisacarido X y/o el polisacarido A bajo la formacion de un enlace covalente.
Conforme a la invencion, los grupos aldehndo en posicion final de la kapa-carragenina se pueden reducir, por ejemplo, por reaccion con hidruros de tipo sal tales como borohidruro de sodio, primeramente en ausencia de la molecula de quitosano A. La kapa-carragenina sin grupo aldehndo a reducir puede formar a continuacion con el acetamanano cumulos mayores. En la reaccion del acetamanano con los grupos amina del polisacarido A, la kapa- carragenina sirve como mantenedor de distancias, sin que ella misma pueda ser ligada covalentemente al grupo amina. Una estrecha ocupacion de los grupos amino del polisacarido A por acemanano esta impedida estericamente. Antes de la introduccion de los principios activos medicamentosos R1 y/o R2, estos polisacaridos reducidos tienen que ser elrndos.
En una ejecucion especial - despues de que sus grupos funcionales, que pueden reaccionar con los polisacaridos X y/o A, se hayan separado y/o protegido con grupos protectores - se pueden utilizar macromoleculas, sintetizadas por microorganismos o celulas, como mantenedores de distancia, que se acoplan al polisacarido X para influir estericamente sobre la introduccion de los polisacaridos X en un producto de union (I). Conforme a la invencion, tales macromoleculas incluyen polisacaridos y glucoprotemas de las membranas celulares de bacterias, hongos y levaduras.
En el caso de utilizar polisacaridos X con alta tendencia a fuerzas de union intermoleculares, como por ejemplo las fuerzas de van-der-Waals, se puede conferir al producto de union (I) una elevada afinidad por estructuras biologicas no reducibles, introducidas para su influencia esterica.
En una ejecucion, la ulterior sustitucion de X y/o A se influye por la formacion de un complejo con metales, asf como con electrodos y otros medios electroqmmicos.
Los productos de union (I) presentan una dispersion del peso molecular y un reparto de las cargas en la molecula y se diferencian, ademas, igualmente de las sustancias de partida por su peso molecular y el reparto de cargas en la molecula. Por lo tanto, es posible una separacion de las sustancias de partida de los productos de reaccion y/o una purificacion de los productos de reaccion por cromatograffa de permeacion en gel y/o por electroforesis, por lo que los productos de reaccion, correspondientemente a su tamano (mas exactamente: su volumen hidrodinamico) y/o a su movilidad electroforetica, se purifican y/o se separan de las sustancias de partida.
En una forma de ejecucion de la invencion, un medicamento R3 se une por coordinacion al producto de union (I) (forma complejo). R3 es preferentemente un ion metalico. De modo particularmente preferido R3 es hierro, preferentemente Fe", potasio, magnesio, cinc, calcio, gadolinio y/o cobre.
El producto de union (I) formador de complejos se puede elegir conforme a la invencion de tal modo que el complejo pueda liberar R3 en el cuerpo para aportarle un elemento traza o un mineral importante. En otra forma de ejecucion, el producto de union (I) formador de complejos se elige de tal modo que el complejo no pueda liberar R3 en el cuerpo, por ejemplo para posibilitar la administracion del complejo preferentemente como agente de contraste, con R3 = gadolinio.
El dispositivo descrito se utiliza preferentemente para la preparacion del producto de union (I). El dispositivo que se da a conocer comprende una placa de soporte 1 cargable electrostaticamente, de un material aislante tal como vidrio, material sintetico o ambar, de modo que por la carga electrostatica de la placa de soporte 1 se pueda formar un campo electrico. Con ayuda del dispositivo conforme a la invencion se pueden crear superficies nanoestructuradas a partir de la fase lfquida. Ademas, de forma preestablecida se pueden funcionalizar geometricamente superficies para fijar electrostaticamente moleculas espedficas o partmulas microscopicas. Mediante estructuracion electrostatica, las partmulas que se encuentran en lfquidos, por ejemplo moleculas de quitosano disueltas, se pueden mover y posicionar de forma preestablecida por medio de campos electricos.
En una forma de ejecucion preferida del procedimiento conforme a la invencion el procedimiento comprende los siguientes pasos: deposicion de una solucion o suspension de quitosano o quitina A sobre la placa de soporte (1); carga electrostatica de la placa de soporte (1) para formar un campo electrico; preparacion de una lamina de quitosano, respectivamente de quitina; reaccion del quitosano o quitina A por puesta en contacto de la pelfqula de quitosano o quitina con una solucion o suspension del polisacarido X a un valor del pH superior a 6,8 bajo formacion de una base de Schiff; reduccion de la base de Schiff por adicion de un agente reductor, por lo que se obtiene el producto de union (I). En un paso ulterior, puede seguir una reaccion del producto de union (I) con R1 y opcionalmente Z1 y/o con R2 y opcionalmente Z2, por lo que se obtiene el producto de union (I) sustituido con radicales de la formula (II) y/o (III). A continuacion, se puede llevar a cabo el siguiente paso: reaccion del producto de union (I) sustituido con al menos radicales de la formula (II) bajo escision de la union amina y/o union amida entre A y X, por lo que se obtiene el polisacarido X sustituido al menos con radicales de la formula (II).
En una ejecucion la placa de soporte 1 puede ser rotativa, para lo que el numero de revoluciones de la rotacion se puede ajustar de forma dirigible por medio de un motor y determinar mediante un medidor del numero de
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revoluciones. La placa de soporte es preferentemente plana. En otra forma de ejecucion la placa de soporte esta configurada de forma concava formando asf un recipiente.
Placas de soporte curvadas de forma concava posibilitan llevar a cabo reacciones qmmicas en el recipiente de reaccion formado por la curvatura. En este caso, la mezcladura de los reactivos anadidos se puede llevar a cabo por rotacion lenta del recipiente sin desprendimiento o perturbacion de las estructuras laminares formadas. Aumentando el numero de revoluciones se pueden evacuar por centrifugacion, es decir separar los reactivos por encima del borde sin perjudicar las estructuras laminares.
La placa de soporte 1 se puede cargar electrostaticamente con las medidas conocidas en el estado de la tecnica. En una forma de ejecucion, un lado de la placa de soporte en rotacion se puede aproximar a una superficie de papel tensado, introducido aisladamente, y ser asf cargada electrostaticamente de forma negativa. Se origina una carga positiva contraria sobre el lado contrario de la placa de soporte.
Opcionalmente, la placa de soporte 1 se puede cargar electrostaticamente de forma dirigible. En otra forma de ejecucion, se han dispuesto electrodos en o sobre la superficie de la placa de soporte. Al cargar los electrodos pueden aparecer modelos de carga complejos sobre la superficie de la placa de soporte 1. Los electrodos estan conectados a un generador de corriente. En una forma de ejecucion preferida la placa de soporte 1 esta conectada por su eje con el generador de corriente. En una ejecucion, la conexion de una placa soporte 1 rotativa se efectua a traves de contactos rozantes.
Opcionalmente, un dispositivo para la creacion de una carga electrica tambien es capaz de medir dicha carga. En una forma de ejecucion de la invencion el dispositivo dado a conocer comprende al menos un dispositivo 2 para la creacion y medicion de una carga electrostatica sobre la superficie de la placa de soporte, el cual es capaz de cargar electrostaticamente indistintamente el lado superior y el lado inferior de la placa de soporte rotativa. En una ejecucion de la invencion el dispositivo conforme a la invencion comprende al menos una instalacion 3 para la creacion y medicion de diferentes cargas sobre la superficie de la placa de soporte, comprendiendo la instalacion un catodo que esta electricamente conectado de forma conductora con el centro de la placa de soporte rotativa, asf como un anodo de forma anular sobre un drculo exterior de la superficie de la placa soporte, estando conectados los electrodos a un generador de corriente.
En una forma de ejecucion, sobre el centro de la placa de soporte esta dispuesto un electrodo. Por aproximacion a la placa de soporte, el electrodo se puede conectar electricamente de forma conductora con la lamina de quitosano, respectivamente con los reactivos anadidos. En una forma de ejecucion preferida el material del electrodo es grafito.
En otra forma de ejecucion de la invencion la placa de soporte no esta dispuesta de forma giratoria, sino que la placa de soporte recubierta con una lamina de quitosano esta colocada sobre la pantalla de al menos un tubo de rayos catodicos. Preferentemente, la placa de soporte sobre la pantalla del tubo de rayos catodicos esta disenada como un recipiente de reaccion. Por la correspondiente modulacion del rayo catodico mediante placas deflectoras y/o bobinas deflectoras se pueden crear sobre la superficie de la placa de soporte modelos de carga espedficos, los cuales influyen de forma espedfica tanto en el acoplamiento de los grupos amino del quitosano, cargados positivamente, como tambien en las siguientes reacciones qmmicas - desplazamiento de electrones y oxidoreducciones -.
Para la creacion de una distribucion de cargas espedfica sobre la placa de soporte integrada en el tubo de rayos catodicos, se puede acudir a procedimientos con produccion de imagenes, tales como por ejemplo a las estructuras tomadas por microscopfa electronica. En una ejecucion particular de este metodo el rayo catodico se puede desviar por bobinas deflectoras hacia una ventana de visualizacion, de manera que el modelo de carga, que incide sobre la placa de soporte, pueda ser observada por deflexion en la ventana de visualizacion. La distancia entre catodo y placa de soporte puede ser menor o mayor que la distancia entre catodo y ventana de visualizacion. Por el correspondiente ajuste de las distancias entre catodo y ventana de visualizacion, asf como entre catodo y placa de soporte, el modelo de carga generado sobre la placa de soporte se puede visualizar aumentado en una ventana de visualizacion (mas separada). Por la correspondiente conexion, tanto del microscopio electronico emisor de imagenes como tambien del tubo de rayos catodicos que carga la placa de soporte, con un ordenador y la observacion de las estructuras formadas sobre la placa de soporte con el microscopio electronico conectado, se pueden ajustar entre sf los dos sistemas. Preferentemente, el rayo catodico y los medios para su control y deflexion estan conectados a un ordenador que obtiene informaciones de un microscopio electronico o de otro aparato emisor de imagenes.
El dispositivo dado a conocer puede comprender, ademas, instalaciones 6 para la iluminacion a traves de la placa de soporte 1, asf como detectores de luz para la medicion de la luz que pasa a traves de la placa de soporte 1. En una ejecucion, el dispositivo comprende instalaciones para la iluminacion de la superficie de la placa de soporte, asf como detectores de luz para la medicion de la luz reflejada por la placa de soporte. Independientemente de esto, el dispositivo puede comprender instalaciones para la magnetizacion de las laminas formadas sobre el lado superior de la placa de soporte, asf como para la medicion de los campos magneticos sobre el lado superior de la placa de soporte. La instalacion se ha dispuesto preferentemente de forma movible sobre y/o debajo de la placa de soporte. Preferentemente, en relacion con la placa de soporte, aquella se puede mover al menos en una direccion, por ejemplo mediante un motor 61 paso a paso y un eje 62.
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Preferentemente, el dispositivo comprende una instalacion de dosificacion, respectivamente de pipeta 4, dispuesta por encima del centro de la placa de soporte 1, cuya distancia a la placa de soporte puede ser modificada. Opcionalmente, el dispositivo comprende otras instalaciones de dosificacion, que estan distanciadas del centro de la placa de soporte de forma arbitraria, pudiendo ser modificadas tambien, de forma controlable, sus alturas por encima de la placa de soporte.
La figura 1 muestra una vista en planta de una ejecucion a modo de ejemplo del dispositivo conforme a la invencion. La figura 2 muestra una seccion transversal de la misma ejecucion, en la cual
1 es una placa de soporte cargable electrostaticamente de forma controlable, la cual puede girar con un numero de revoluciones ajustable;
2 es una instalacion para la creacion y medicion de una carga electrostatica de la superficie de la placa de soporte 1, por ejemplo por diferente carga electrostatica del lado superior e inferior de la placa de soporte rotativa;
3 es una instalacion para la creacion y medicion de diferentes cargas sobre la superficie de la placa de soporte 1, por ejemplo por la incorporacion de un catodo, que puede estar conectado de forma electricamente conductora con el centro de la placa de soporte rotativa, y de un anodo de forma anular sobre un cfrculo exterior de la superficie de la placa de soporte, estando conectados los electrodos a un generador de corriente;
4 es una instalacion de dosificacion, respectivamente de pipeta situada encima del centro de la placa de soporte 1, cuya distancia a la placa de soporte puede ser modificada; y
6 son una instalacion para la iluminacion a traves de la placa de soporte 1, asf con detectores de luz para la
medicion de la luz que atraviesa la placa de soporte 1, comprendiendo la instalacion 6 un motor 61 paso a paso;
11 es un motor, que puede accionar la placa de soporte rotativa; y
12 es un medidor del numero de revoluciones.
La invencion se ilustra con mas detalle por los siguientes ejemplos, pero sin estar limitado a ellos.
Ejemplos Ejemplo 1
10 mg de quitosano de alta viscosidad (2-amino-2-desoxi-(1^4)-p-D-glucopiranano) (Fluka Biochemika) se disuelven en 12 ml de agua destilada. A continuacion, se anaden bajo agitacion y a oscuras 0,5 mg de un HES 200/0,5 preparado segun DeBelder y Granath, marcado con fluorescemtioisocianato (FITC) con un DS para la fluorescema de 0,02 disuelto en 1,5 ml de una solucion de tampon fosfato 0,1 N, pH 7,5. Al cabo de 30 minutos se anaden 0,025 g de cianoborohidruro de sodio, NaB^CN (ACROs ORGANICS, New Jersey), la mezcla se agita y se deja 2 horas a oscuras a la temperatura ambiente. El reactivo se agita manualmente cada 30 minutos hasta que ya no ascienden mas burbujitas. Como muy tarde, despues de 120 minutos se anade nuevamente la misma cantidad de 0,025 g de cianoborohidruro de sodio y la mezcla se trata de igual manera. Se procede del mismo modo con una solucion de control recien preparada, sin adicion de cianoborohidruro de sodio.
Al cabo de 72 horas se dializan y liofilizan los dos reactivos. La mezcla que ha reaccionado con cianoborohidruro de sodio muestra una clara coloracion amarilla de los granulos de quitosano, mientras que los granulos no tratados con cianoborohidruro de sodio no presentan ninguna coloracion visible. Al iluminar con una lampara de fluorescencia (longitud de onda 540 - 590 nm) se puede observar una coloracion amarilla fluorescente. A continuacion, los dos reactivos liofilizados se someten a un fuerte campo electrico de una carga negativa. La sustancia seca que no ha reaccionado con cianoborohidruro de sodio es atrafda inmediatamente por el campo electrico. La sustancia que ha reaccionado conforme a la invencion con cianoborohidruro de sodio no se presenta en forma cargada (polication) y, por lo tanto, no es influenciada por el campo electrico.
Ejemplo 2
10 mg de quitosano de alta viscosidad (2-amino-2-desoxi-(1^4)-p-D-glucopiranano) (Fluka Biochemika) se disuelven en 10 ml de agua destilada. A continuacion, se anaden bajo agitacion y a oscuras 0,5 mg de un HES 200/0,5, preparado segun DeBelder y Granath, marcado con (FITC) con un DS para fluorescema de 0,02, disuelto en 1,5 ml de una solucion de tampon fosfato 0,1 N, pH 7,5. Al cabo de 30 minutos se anaden 0,025 g cianoborohidruro de sodio, NaBHaCN (ACROS ORGANICS, New Jersey). La mezcla se agita y se deja 2 horas a oscuras a la temperatura ambiente. El reactivo se agita manualmente cada 30 minutos hasta que ya no ascienden mas burbujitas. Como muy tarde, despues de 120 minutos se anade nuevamente la misma cantidad de 0,025 g de cianoborohidruro de sodio y se procede de igual manera.
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Ejemplo 3
2 g de quitosano de baja viscosidad (2-amino-2-desoxi-(1^4)-p-D-glucopiranano) (Fluka Biochemika) se disuelven bajo agitacion en 50 ml de acido acetico 2 N. La mezcla se deja reposar 36 horas hasta que ya no son visibles mas burbujitas de aire. Un portaobjetos plano de vidrio se introduce en la centnfuga de laminas representada en la figura 1. La instalacion de pipeta situada sobre el punto de giro de la centnfuga de laminas se llena con la solucion de quitosano. La centnfuga se pone en rotacion a 200 rpm y se carga negativamente con un generador. La instalacion de pipeta se aproxima lentamente a la placa de soporte en rotacion. Primero se depositan 200 pl de la solucion de quitosano en el centro de la placa de soporte y por aumento del numero de revoluciones se distribuye sobre la placa de soporte en forma de lamina. El radio de la estructura laminar en forma de cfrculo es captada por una lampara e instalacion de medicion dispuestas sobre la centnfuga de laminas. El numero de revoluciones de la centnfuga se va aumentando hasta que el radio de la lamina ya no aumenta mas. La lamina se seca a 300 rpm durante 12 h.
La lamina se lava con agua empezando por el borde exterior de la lamina a un numero de revoluciones de 150 rpm, hasta que la solucion de lavado que gotea presente un pH neutro. A la placa de soporte se vierten 3 ml de tampon fosfato. 5 g de un HES-460 se disuelven completamente en 7 ml de agua y se vierten sobre la placa de soporte. Al cabo de 30 minutos se anaden 0,025 g cianoborohidruro de sodio, NaBHaCN (ACROS ORGANlCs, New Jersey). La mezcla se somete a una lenta rotacion durante 30 minutos y durante 2 h se deja reposar a la temperatura ambiente. Despues, el reactivo se somete a rotacion cada 30 minutos durante un espacio de tiempo de 10 minutos hasta que ya no ascienden mas burbujitas. Lo mas tarde, despues de 120 minutos se anade nuevamente la misma cantidad de 0,025 g de cianoborohidruro de sodio y se trata de igual manera. Al cabo de 72 horas se separan por centrifugacion los reactivos sobre la placa de soporte, el preparado se lava varias veces con tampon fosfato pH 7,5, se seca y se examina al microscopio electronico. Se procede del mismo modo con una placa de soporte igualmente cargada, sin la adicion de cianoborohidruro de sodio.
En la reaccion con cianoborohidruro de sodio se puede observar, que la formacion de burbujitas tiene lugar casi exclusivamente en la zona del borde de la muestra. La figura 3 muestra la lamina de quitosano del ejemplo 3, que se ha formado sin la adicion de cianoborohidruro de sodio. La figura 4 muestra una lamina de quitosano despues de haberse llevado a cabo el procedimiento conforme a la invencion en el ejemplo 3. En la zona del borde del preparado se muestran claras modificaciones y ondulaciones que no se pueden observar en las zonas centrales de la lamina. La amplia limitacion de esta modificacion sobre la zona del borde de la lamina solo se pudo observar en el caso de una carga negativa de la placa de soporte. Estas observaciones muestran, que por la polarizacion electrica de la placa de soporte tuvo lugar una orientacion de los grupos cationicos de la molecula de quitosano hacia la placa y, por consiguiente, solo en la zona del borde estaba a disposicion para la reaccion conforme a la invencion. Igualmente, una formacion de burbujitas despues de la adicion de cianoborohidruro de sodio en el caso de carga negativa de la placa de soporte, solo pudo observarse en la zona del borde.
Ejemplo 4
5 g de quitina se suspenden bajo agitacion en acido acetico 2 N. La mezcla se deja reposar hasta que no asciendan mas burbujitas de aire y se pasan a un matraz de 3 bocas lavado con nitrogeno. A continuacion se anaden lentamente 250 ml de NaOH 0,5 N. La mezcla se calienta durante 20 minutos a 95°C. El residuo se lava con un exceso de agua y se seca a 80°C.
El quitosano obtenido se disuelve bajo agitacion en acido acetico 2N y con el dispositivo descrito en el ejemplo 3 se centrifuga a 300 rpm durante 12 h sobre una placa cargada positivamente de la centnfuga de laminas. A continuacion, empezando por el borde se lava con agua a bajo numero de revoluciones, hasta que la solucion de lavado que gotea presente un pH neutro. La lamina sobre la placa de soporte se recoge en 3 ml de tampon fosfato (pH 7,5). 1 g de un HES 130/0,5 se disuelven en 5 ml de H2O y se pipetean sobre la placa de soporte.
Al cabo de 30 minutos se anaden 0,025 mg de cianoborohidruro de sodio. La mezcla se somete durante 30 minutos a una lenta rotacion y despues se deja reposar 2 horas. Despues, la placa de soporte se somete a lenta rotacion durante 10 minutos hasta que ya no ascienden mas burbujitas. Al cabo de 120 minutos se anaden nuevamente 0,025 mg de cianoborohidruro de sodio, y se procede de igual manera. Al cabo de 72 h se separa por centrifugacion la solucion sobrenadante y el preparado se lava varias veces con tampon fosfato y se seca.
La placa de soporte con el preparado obtenido se dispone en un recipiente de reaccion con un embudo de goteo y un electrodo para pH y se recubre cuidadosamente con agua. Con lejfa de sodio diluida se instala un valor del pH entre 8 y 8,5. Se anaden cuidadosamente 0,5 g de piridina y se agita cuidadosamente. Despues se anaden primeramente 30 mg de dicloruro de acido malonico y el recipiente de reaccion se somete a una lenta rotacion. A continuacion, se anaden 50 mg de inositol. El recipiente de reaccion se deja reposar a 60°C durante 2 h. Despues se anaden nuevamente 30 mg de dicloruro de acido malonico y despues 50 mg de inositol y nuevamente se deja reposar a 60°C durante 2 h. Este proceso se repite aun dos veces mas. La placa de soporte se lava despues cuidadosamente con agua y se liofiliza.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Producto de union (I) de
    m moleculas de un polisacarido X con un polisacarido A, eligiendose el polisacarido A del grupo de las quitinas o quitosanos,
    m es un numero entero entre 1 y 10.000, y
    la union entre X y A es una union ammica o airndica, caracterizado porque el polisacarido X esta total o parcialmente sustituido, eligiendose los sustituyentes del polisacarido X del grupo constituido por grupos hidroxietilo y grupos carboximetilo y siendo el polisacarido X almidon, amilosa y/o amilopectina.
  2. 2. Producto de union conforme a la reivindicacion 1, caracterizado porque el polisacarido X es un almidon hidroxietilico.
  3. 3. Producto de union conforme a la reivindicacion 2, caracterizado porque
    - el peso molecular del almidon hidroxietflico se situa por debajo de 30.000, su grado de sustitucion DS es
    menor o igual a 0,3 y m se situa preferentemente entre 15 y 50, o
    - el peso molecular del almidon hidroxietflico se situa por debajo de 4.000, y m se situa preferentemente entre 100 y 200, o
    - el peso molecular del almidon hidroxietflico se situa por debajo de 1.500, y m preferentemente entre 300 y 750.
  4. 4. Producto de union segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polisacarido A es un quitosano con un grado de desacetilacion en el intervalo de 90% a 40%, preferentemente de 75% a 60%.

  5. 5. Producto de union segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
    producto de union (I) esta sustituido de modo que radicales de la formula (II) estan unidos covalentemente a X

    -Z1cR1 (II)
    y/o de modo que radicales de la formula (III) estan unidos covalentemente a A

    -Z2dR2 (III)
    en donde
    R1 es un radical molecular farmaceuticamente activo,
    R2 es un radical molecular farmaceuticamente activo, y R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y en donde
    Z1 es un enlazador que esta unido covalentemente tanto a R1 como tambien a X,
    Z2 es un enlazador que esta unido covalentemente tanto a R2 como tambien a A, c = 1 o 0, d = 1 o 0, y en donde
    la relacion molar del radical de la formula (II) a X es a, la relacion molar del radical de la formula (III) a A es b, a es un numero entero entre 0 y 1000, b es un numero entero entre 0 y 1000, y al menos a o b son diferentes a cero.
  6. 6. Compuesto de union conforme a la reivindicacion 5, caracterizado porque los productos de partida para
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    los enlazadores Z1 y/o Z2 se seleccionan de radicales de hidrocarburos lineales o ramificados, saturados o insaturados, alifaticos o alidclicos con 1 a 22, preferentemente 2 a 15, de modo particularmente preferido 3 a 8 atomos de carbono ; grupos arilo, aril-C1-C4-alquilo y aril-C2-C6-alquenilo con 5 a 12, preferentemente 6 a 12, de modo particularmente preferido 6 atomos de carbono en el radical arilo, los cuales eventualmente pueden estar sustituidos con grupos C-i-C6-alquilo y/o C2-C6-alcoxi; o grupos heteroarilo, heteroaril-C1-C4-alquilo y heteroaril-C2-C6- alquenilo con 3 a 8 atomos de carbono en el radical heteroarilo y uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O y S, los cuales pueden estar sustituidos con grupos C1-C6-alquilo y/o C2-C6-alcoxi, y
    en donde los compuestos de partida para el enlazador Z1 contienen 2 a 20 grupos funcionales para la formacion de los enlaces covalentes con R1 y X, y en donde los compuestos de partida para el enlazador Z2 contienen 2 a 20 grupos funcionales para la formacion de los enlaces covalentes con R2 y A, seleccionandose los grupos funcionales respectivamente independientemente entre sf de
    Hidroxilo (-OH),
    Amino (-NH2),
    Carboxilo (-COOH),
    Isocianato (- NCO),
    Halogenuro de acido carboxflico- (-C(O)Cl, -C(O)Br, y/o -C(O)I),
    Carboxilalquileno- (-(CH2)q-COOH, con q = 1 a 10) o
    Grupos ester (-COOalq., siendo alq. un grupo alquilo con uno a siete atomos de carbono), en donde preferentemente
    - R2 y/o R1 se seleccionan del grupo constituido por radicales de aminoacidos y radicales de peptidos, o
    - R2 y/o R1 es un radical de protema, o
    - R2 y/o R1 se basa en un medicamento seleccionado del grupo constituido por agentes adelgazantes,
    inhibidores del apetito, terapeuticos de acidosis, aminoacidos o aminoacidos modificados, analepticos, antihipoxemicos, analgesicos, antireumaticos, antihelmmticos, antialergicos, antianemicos, antiarntmicos, antibioticos, antiinfecciosos, antidemencias, antidiabeticos, antidotos, antiemeticos, antivertiginosos, antiepilepticos, antihemorragicos, antihipertonicos, antihipoglucemicos, antihipotonicos, anticoagulantes, antimicoticos, agentes antiparasitarios, antiflogfsticos, antitusivos, expectorantes, arterioescleroticos, para terapia de balneario y agentes para la terapia termica, betareceptores, bloqueantes del canal del calcio e inhibidores del sistema renina-angiotensina, broncolfticos, antiasmaticos, colagogos y terapeuticos de las vfas biliares, colinergicos, corticoides, dermatologicos, dieteticos, terapeuticos de la alimentacion, diagnostigos y agente preparativos de la diagnosis, diureticos, agentes para fomentar la circulacion, agentes antidependencia, inhibidores enzimaticos, preparados enzimaticos y protemas de transporte, fibrinolfticos, geriatricos, agentes anti gota, agentes antigripales, ginecologicos, agentes antihemorroidales, hepaticos, hipnoticos, sedantes, hormonas del hipofisemo, hormonas del hipotalamo, peptidos reguladores y sus inhibidores, inmunoterapeuticos y citoquinas, soluciones para infusiones e inyecciones estandar, soluciones para la perfusion de organos, cardfacos, agentes para caries y periodontitis y otros preparados dentales, agentes coronarios, laxantes, reductores de lfpidos, terapeuticos neurologicos, agentes estomago-intestino, agentes contra migrana, preparados minerales, relajantes musculares, narcoticos, hormonas de la glandula paratiroidea, reguladores del metabolismo del calcio, agentes para osteoporosis, preparados para neuropatfas y otros agentes neurotropicos, neurotransmisores o neurotransmisores modificados, oftalmicos, otologicos, agentes para el Parkinson y otros agentes contra perturbaciones extrapiramidales, psicofarmacos, agentes para sinusitis, roborantes, tonicos, terapeuticos de la glandula tiroidea, sueros, inmunoglobulinas y vacunas, hormonas sexuales y sus inhibidores, espasmolfticos, inhibidores de la agregacion trombocitaria, agentes para la tuberculosis, agentes para cambio androgeno, urologicos, terapeuticos venosos, vitaminas, agentes para tratamiento de heridas, citostaticos e inhibidores de metastasis.
  7. 7. Producto de union conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque un medicamento R3 esta unido coordinativamente al productos de union (I), siendo R3 preferentemente un ion metalico, de modo particularmente preferido hierro, potasio, magnesio, cinc, calcio, godolinio y/o cobre.
  8. 8. Procedimiento para la preparacion de un producto de union conforma a una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde
    para el caso en que
    (a) la union es una union amina, el procedimiento comprende los siguientes pasos:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (i) reaccion del polisacarido A con el polisacarido X bajo formacion de una imina, e
    (ii) subsiguiente reduccion de la imina a amina, o para el caso, en que
    (b) la union es una union amida, el procedimiento comprende los siguientes pasos:
    (i') oxidacion del grupo aldehndo del polisacarido X , y
    (ii') subsiguiente reaccion del producto de oxidacion con el polisacarido A.
    bajo la utilizacion de un dispositivo (10) que comprende una placa de soporte (1) cargable electrostaticamente, de un material aislante, caracterizado porque el procedimiento comprende los siguientes pasos:
    (а) aplicacion de una solucion o suspension de quitosano o quitina A sobre la placa de soporte (1);
    (p) carga electrostatica de la placa de soporte (1) para formar un campo electrico;
    (Y) preparacion de una lamina de quitosano , respectivamente quitina;
    (б) reaccion del quitosano o quitina A por puesta en contacto de la lamina de quitosano o de quitina con una solucion o suspension del polisacarido X a un valor del pH superior a 6,8 bajo la formacion de una base de Schiff;
    (e) reduccion de la base de Schiff por adicion de un reductor, por lo que se obtiene el producto de union (I), comprendiendo, ademas, el procedimiento preferentemente:
    (Z) la reaccion del productos de union (I) con R1 y opcionalmente Z1 y/o con R2 y opcionalmente Z2, por lo que se obtiene el producto de union (I) sustituido con los radicales de la formula (II) y/o (III);
    (r|) la reaccion opcional del producto de union (I) sustituido al menos con radicales de la formula (II) bajo la
    escision del enlace amina y/o enlace amida entre A y X, por lo que se obtiene el polisacarido X sustituido al menos con radicales de la formula (II),
    comprendiendo, ademas, opcionalmente el dispositivo (10) una instalacion de dosificacion (4) o de pipeta, dispuesta por encima de la placa de soporte (1), cuya distancia a la placa de soporte (1) es opcionalmente ajustable de forma variable, y cuyo posicion sobre la placa de soporte es modificable opcionalmente.
  9. 9. Procedimiento conforme a la reivindicacion 8, caracterizado porque la placa de soporte es rotativa, por lo que el dispositivo (10) comprende, ademas, opcionalmente una instalacion (3) para la creacion de diferentes cargas y su medicion sobre la superficie de la placa de soporte (1), comprendiendo la instalacion (3) un catodo, que esta conectado electricamente de forma conductora con el centro de la placa de soporte (1) rotativa, asf como un anodo de forma anular sobre el cfrculo exterior de la superficie de la placa de soporte (1), estando conectados los electrodos a un generador de corriente.
  10. 10. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 8 y 9, comprendiendo, ademas, el dispositivo (10) una instalacion (2) para la creacion y medicion de una carga electrostatica de la superficie de la placa de soporte (1), la cual es capaz de cargar electrostaticamente de forma diferente el lado superior e inferior de la placa de soporte (1) rotativa.
  11. 11. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque
    - el dispositivo (10) comprende, ademas, al menos una instalacion (6) para la iluminacion a traves de la placa de soporte (1), asf con detectores de luz para la medicion de la luz que atraviesa la placa de soporte 1, una instalacion para la iluminacion de la superficie de la placa de soporte (1), asf con detectores de luz para la medicion de la luz reflejada por la placa de soporte (1) y/o una instalacion para la magnetizacion de las laminas formadas sobre el lado superior de la placa de soporte (1), asf como para la medicion de los campos magneticos sobre el lado superior de la placa de soporte (1), y/o
    - en o sobre la superficie de la placa de soporte (1) se han dispuesto electrodos, adecuados para cargar la placa de soporte (1) electrostaticamente con polaridad variable y con distribucion de cargas, y/o
    - sobre el centro de la placa de soporte (1) se ha dispuesto, a una distancia arbitraria, un electrodo (9).
  12. 12. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque en un paso antepuesto al paso (i) o (i') el polisacarido X forma asociaciones moleculares acopladas paralelamente, con macromoleculas, preferentemente con kapa-carragenina, glucoprotemas o macromoleculas de membranas
    celulares, no presentando las macromoleculas grupos funcionales algunos que, bajo las condiciones de reaccion de los siguientes pasos, los capacite para una reaccion con el polisacarido X y/o el polisacarido A bajo la formacion de una union covalente.
  13. 13. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque los productos de 5 reaccion, las sustancias de partida y los productos intermedios se pueden separar entre sf por electroforesis y/o
    cromatograffa de penetracion en gel, y se pueden purificar de forma correspondiente a su movilidad electroforetica y/o a su volumen hidrodinamico y, opcionalmente, porque despues de la sustitucion de X con un radical de la formula (II), X y A se pueden separar entre sf en un siguiente paso (v).
  14. 14. Composicion farmaceutica, que comprende el producto de union conforme a una de las reivindicaciones 1 a
    10 7.
  15. 15. Utilizacion del producto de union conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 como material biocompatible, preferentemente en implantes o como tales, como vasos sangumeos sinteticos, implantes de vasos, valvulas cardiacas sinteticas, valvulas cardiacas mitrales, repuestos de venas y ligamentos, repuestos de cartflagos, parches para cerrar aberturas no deseadas en intervenciones quirurgicas y apositos para heridas; en coadyuvantes
    15 quirurgicos o como tales, como instrumental quirurgico, artfculos de un solo uso que se emplean intracorporalmente solo un breve tiempo, cateteres, tubos para cateter, material de sutura, material de sutura biodegradable, jeringuillas, tubos extracorporales para sangre, bolsas para sangre o bolsas para soluciones para aplicaciones intravenosas o laminas en forma de bolsas; o en componentes en instrumental quirurgico o como tales, como partes de maquinas o filtros para corazon, pulmones y dialisis, tubos para infusiones, bombas peristalticas y membranas para dialisis o 20 como material para lentes de contacto, como aditivo a cosmeticos para acondicionadores del cabello, cremas humectantes o laca de unas, para la inmovilizacion de celulas y enzimas, como soporte para cromatograffa de afinidad y para la separacion de protemas, para sistemas terapeuticos controlados, para sistemas para la liberacion preestablecida de principios activos o para el empleo en tecnologfas para cultivos tisulares in vitro.
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