ES2562799T3

ES2562799T3 - Administración a velocidad modulada de fármacos desde un comprimido de tres capas que comprende tramadol, diclofenaco, paracetamol

Info

Publication number: ES2562799T3
Application number: ES09786149.6T
Authority: ES
Inventors: Kim Mellssa HOBBS; Viness Pillay; Yahya Essop Choonara; Bradley Ryan Parsons
Original assignee: Adcock Ingram Intellectual Property Pty Ltd
Current assignee: Adcock Ingram Intellectual Property Pty Ltd
Priority date: 2008-08-19
Filing date: 2009-08-18
Publication date: 2016-03-08
Anticipated expiration: 2029-08-18
Also published as: DK2328561T3; ZA201101359B; US20160074329A1; WO2010020856A3; WO2010020856A2; EP2328561B1; US20110195116A1; EP2328561A2

Abstract

Un comprimido ingerible por vía oral, de tres capas, para administrar al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) o sus sales e isómeros farmacéuticamente activos, al tracto gastrointestinal, en el que cada capa incluye un API, o sus sales e isómeros farmacéuticamente activos y los APIs son tramadol, paracetamol y diclofenaco y en el que cada API está integrado en una plataforma formada a partir de al menos un polímero y, cuando sea apropiado, excipientes que, durante el uso, inhiben la liberación de un API en una región del tracto gastrointestinal distinta de la ubicación de absorción deseada y, de esta manera, facilita la liberación del API, a una velocidad controlada, cuando está en la ubicación de absorción deseada y el polímero o los polímeros proporcionan, durante el uso, una cinética de liberación de primer orden de cada API o sus sales e isómeros farmacéuticamente activos desde una o ambas capas externas del comprimido y en el que el comprimido tiene una capa intermedia de material polimérico de modulación de velocidad y al menos un agente de reticulación para proporcionar, durante el uso, una liberación de orden cero del API o sus sales e isómeros farmacéuticamente activos.

Description

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DESCRIPCION

Administracion a velocidad modulada de farmacos desde un comprimido de tres capas que comprende tramadol, diclofenaco, paracetamol

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica multi-configurada y, mas particularmente, a una forma de dosificacion farmaceutica de comprimido multi-capa o varias formulaciones multi-unidad para la administracion a velocidad modulada de composiciones farmaceuticas individuales o multiples.

Antecedentes de la invencion

Con la gestion del dolor, es necesario desarrollar procedimientos para facilitar tratamientos que promuevan el cumplimiento de las prescripciones y simplifiquen la prescripcion sin aumentar los efectos adversos. La poli-farmacia se considera como una barrera para el cumplimiento de la prescripcion y pone de relieve una necesidad de desarrollo de combinaciones de dosis fijas que permiten que se reduzca el numero de comprimidos tomados diariamente, pero sin perdida de eficacia o un aumento en la incidencia de efectos secundarios. Los beneficios esperados de las combinaciones de analgesicos incluyen una menor aparicion de la accion, una mayor duracion de la accion, una mejora de la eficacia, una reduccion de la ingesta de opioides y una reduccion de las reacciones adversas.

La combinacion de farmacos analgesicos con diferentes mecanismos de modulacion del dolor nociceptivo ofrece beneficios que incluyen efectos analgesicos sinergicos en los que los agentes o componentes individuales de una composicion terapeutica actuan de una manera superior a la aditiva, y una menor incidencia de efectos secundarios. Las combinaciones son mas eficaces cuando los agentes individuales actuan a traves de mecanismos analgesicos unicos y actuan de manera sinergica mediante la inhibicion de multiples vfas del dolor. Esta cobertura multimodal ofrece un alivio mas eficaz para un espectro mas amplio de dolor. Los opioides se consideran como medicacion de primera lmea para aliviar el dolor nociceptivo grave, pero no son adecuados para controlar el dolor dinamico, estando asociados tambien con efectos secundarios significativos. Un alivio del dolor alternativo usando analgesicos no opioides se basaba historicamente en paracetamol suplementado con farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE).

Se ha demostrado la superioridad analgesica de una combinacion de dosis fija de paracetamol y tramadol sobre cualquier componente individual, sin un aumento de los efectos secundarios. La combinacion fija permite una reduccion en la dosis de tramadol y, de esta manera, una reduccion en sus efectos adversos asociados, con un nivel equivalente de analgesia. Los datos demuestran que, en lugar de ser aditivas en su efecto terapeutico, dichas combinaciones son, de hecho, sinergicas.

En un estudio reciente, una combinacion de codema/paracetamol/ibuprofeno se comparo con una combinacion tramadol/paracetamol para el alivio total del dolor que se produjo y la suma de las diferencias de intensidad del dolor. Durante las evaluaciones de cinco y seis horas de este estudio, la combinacion triple, que inclrna un opioide y AINE diferente de los propuestos, mostro una superioridad significativa. Se cree que la gran mejora en la duracion de la accion observada cuatro a seis horas despues de la dosificacion es debida al componente anti-inflamatorio.

Una explicacion farmacocinetica para esto puede haberse observado en un estudio que mostro que el diclofenaco redujo transitoriamente la excrecion glomerular de los metabolitos de codema activos, disminuyendo la produccion de prostaciclina y reduciendo el flujo sangrnneo renal. Esta adicion de diclofenaco al paracetamol y a la codema, prolongo significativamente el tiempo hasta que se requirio medicacion analgesica de rescate. No se preven patologfas renales para el uso combinado de tramadol y diclofenaco ya que la combinacion parenteral fue tolerada de manera similar, asf como diclofenaco o tramadol solos y sin aumentos significativos en los efectos secundarios en comparacion con la dosificacion de placebo, cuando se usa para el dolor en un estudio reciente.

La patente US 5.516.803 describe una composicion de tramadol y un AINE. En un estudio con tramadol e ibuprofeno en la constriccion abdominal inducida por acetilcolina en ratones, la combinacion resulto en una mejora inesperada de la actividad analgesica. A partir de estos resultados se postulo que otros AINE, cuando se combinan con tramadol, mostranan una actividad sinergica similar.

Tal como se indica en la patente US 6.558.701, que describe un comprimido multicapa para la administracion de una combinacion fija de tramadol y diclofenaco, la Organizacion Mundial de la Salud recomienda la combinacion de analgesicos opioides con los AINEs para el tratamiento del dolor moderado a severo. La invencion de una suspension parenteral de una sal de tramadol y diclofenaco, que se ha demostrado en perros beagle que retarda el metabolismo de tramadol y de esta manera prolonga la analgesia, se describe en la patente US 6.875.447.

La combinacion fija de tramadol y paracetamol en Tramacet™ (Janssen-Cilag Ltd.) ha demostrado que es una ventaja terapeutica y la eficacia de estos dos ingredientes farmaceuticos activos parece beneficiarse de la adicion de un AINE

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segun la investigacion citada anteriormente. La patente US 5.516.803 describe la ventaja super-aditiva obtenida mediante la combinacion de tramadol y un AINE y otras dos patentes describen ventajas en combinaciones de dosis fijas de tramadol y diclofenaco, en particular. De esta manera, teniendo en cuenta tambien el perfil de seguridad y de eficacia de la clase AINE, en la que el diclofenaco esta asociado clmicamente con el segundo riesgo relativo mas bajo, (11) y su potencia sustancialmente mayor que diversos otros agentes, en la presente invention se propone una combinacion de dosis fija de tramadol, paracetamol y diclofenaco.

Un gran numero de receptores, transmisores bioqmmicos y procesos fisiologicos estan implicados en la respuesta y la sensation de dolor. Muchas modalidades farmacologicas tienen como objetivo un sitio espedfico para intentar reducir el smtoma del dolor y, por lo tanto, no proporcionan un alivio del dolor satisfactoriamente adecuado.

El dolor nociceptivo es un dolor que tiene una fuente conocida u obvia, tal como un trauma o artritis. La Asociacion Internacional para el Estudio del Dolor define el dolor neuropatico como dolor que ha sido iniciado o causado por una lesion primaria o una disfuncion en el sistema nervioso, y puede ser central o periferico. Las senales de dolor debidas a estfmulos nocivos, tales como /agresiones inflamatorias, son convertidas en impulsos electricos en los nociceptores tisulares que se encuentran dentro de los ganglios de la rafz dorsal. Las senales de dolor nociceptivo y neuropatico utilizan las mismas vfas del dolor. La intensidad, la calidad y la ubicacion del dolor son transportadas a la corteza sensorial desde el talamo somatosensorial.

Durante un dolor persistente, las interneuronas en el asta dorsal liberan opioides endogenos con el fin de reducir el dolor percibido. Se cree que los opioides administrados exogenamente imitan los efectos de la encefalina y la dinorfina de los receptores p-opioides en el cerebro y la medula espinal. Actuan perifericamente sobre el tejido lesionado para reducir la inflamacion, sobre el cuerno dorsal de impedir la transmision de senales nociceptivas y a nivel supraespinal, donde activan las vfas inhibitorias del procesamiento nociceptivo espinal. Los opioides son potentes analgesicos que se utilizan como un tratamiento adyuvante, ademas de paracetamol o AINEs.

Tramadol [solubilidad en agua del 30%; pKa 9,41; vida media de elimination (ti/2) 6 horas] es un receptor p- y k- opioide debil agonista de los receptores y actua sobre los receptores de monoamina del sistema nervioso autonomo previniendo la recaptacion de noradrenalina y desplazando el 5-HT almacenado. La sinergia de su actividad opioide y monoaminergica resulta en su actividad analgesica en el dolor moderado a severo. Esta asociado clmicamente con menos efectos adversos y un menor potencial adictivo, que se cree que es debido a su mecanismo de action binaria, que los opioides tradicionales y es eficaz para diversos tipos de dolor post-operatorio. Con el fin de reducir la aparicion de efectos adversos asociados con los analgesicos opioides, frecuentemente se combinan con agentes no opioides para reducir la cantidad de opioide necesaria para resultar en una analgesia equivalente. De esta manera, el tramadol se prescribe comunmente en formulaciones de dosis bajas en combinacion con paracetamol o farmacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs). La adicion de un AINE al tramadol puede resultar tambien en una anti-nocicepcion sinergica.

Paracetamol [solubilidad en agua 1,4% a 20°C; pKa 9,5; vida media de eliminacion (ti/2) de 1 a 3 horas], un derivado de para-aminofenol, tiene efectos anti-nociceptivos centrales que implican vfas descendentes inhibitorias de serotonina y serotoninergicas. Se utiliza por sus propiedades analgesicas y antipireticas en dolor leve a moderado y fiebre, y como un complemento a los opioides en la gestion del dolor severo. Es un agente conocido por su excelente eficacia antipiretica y su perfil de seguridad. La dependencia y la tolerancia no se consideran una limitation en el uso de analgesicos no opioides, pero no hay un lfmite maximo de eficacia, por encima del cual un aumento de la dosis no proporciona un efecto terapeutico adicional. En condiciones reumaticas, la debil actividad anti-inflamatoria de paracetamol limita su contribution a la gestion del dolor, requiriendo normalmente los efectos anti-inflamatorios de los AINE. Se ha demostrado que la adicion de un AINE al paracetamol mejora el tratamiento del dolor post-operatorio.

Los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (tales como diclofenaco, un derivado del acido fenilacetico) son antipireticos y analgesicos con efectos centrales y perifericos. Actuan inhibiendo las enzimas ciclooxigenasa (COX) y sintetizando prostaglandina E2 en tejido traumatizado e inflamado, aumentando de esta manera el umbral de activacion de los nociceptores. Ejercen efectos anti-inflamatorios debido a su caracter acido y union extensa a protemas. La fuga capilar de protemas plasmaticas y el pH acido en el espacio extracelular de tejido inflamado, permite que los AINEs se concentren en el tejido lesionado y ejerzan sus efectos. Debido a que un trauma quirurgico inicia reacciones inflamatorias perifericas que resultan en dolor, los AINEs son una option post-operatoria eficaz. Diclofenaco [solubilidad en agua 0,187% a pH 6,8; pKa 4,0; vida media en plasma terminal (tic) de 1 a 2 horas] es un agente analgesico, antipiretico y antiinflamatorio que se usa ampliamente en el tratamiento sintomatico a largo plazo de la artritis reumatoide y la osteoartritis y para el tratamiento a corto plazo de lesiones musculo-esqueleticas agudas, dolor postoperatorio y dismenorrea.

La administration de AINEs con opioides para reducir el consumo de opioides postoperatorios ha demostrado que permite un retorno mas rapido de la funcion intestinal postoperatoria y reduce la incidencia de espasmos de la vejiga. En la gestion del dolor visceral grave, la analgesia parece ser menos susceptible a la terapia de NSAID pero una combinacion con opioides puede conseguir buenos resultados. La combinacion fija de tramadol y paracetamol en Tramacet™

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(Janssen-Cilag Ltd.) ha demostrado que es una ventaja terapeutica y la eficacia de estos dos ingredientes farmaceuticos activos parece beneficiarse de la adicion de un AINE segun la investigacion citada anteriormente. La patente US 5.516.803 describe la ventaja super aditiva obtenida combinando tramadol y un AINE y otras dos patentes describen ventajas en combinaciones de dosis fijas de tramadol y diclofenaco, en particular. De esta manera, teniendo en cuenta tambien el perfil de seguridad y de eficacia de la clase NSAID, donde diclofenaco esta asociado clmicamente con el segundo riesgo relativo mas bajo, y su potencia sustancialmente mayor que diversos otros agentes, se propone una forma de dosificacion farmaceutica oral espedfica de sitio, de velocidad modulada, que comprende una combinacion de dosis fija de tramadol, paracetamol y diclofenaco.

El acronimo "API", cuando se usa en la presente memoria descriptiva, pretende hacer referencia a un ingrediente farmaceutico activo y a su sinonimo, un ingrediente farmaceuticamente activo.

El documento WO 2008/015221 se refiere a un comprimido de desintegracion oral que comprende al menos dos capas discretas, una de las cuales comprende al menos un agente activo que promueve la oxidacion de opioides y la otra de las cuales contiene granulos que incluyen un nucleo inerte que esta revestido con al menos un opioide y al menos un aglutinante, en el que dicho revestimiento opioide se reviste con una capa inferior que comprende un compuesto soluble en los fluidos gastricos, en el que dicha capa inferior es revestida con un revestimiento enmascarador del sabor.

El documento WO 2004/054571 se refiere a una preparation farmaceutica oral, adecuada para la dosificacion cada 24 horas, que comprende un sustrato, cuyo sustrato que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de tramadol o una sal del mismo y una cantidad farmaceuticamente eficaz de topiramato y en el que dicho sustrato puede ser revestido con un revestimiento de liberation controlada.

El documento WO 08/097066 se refiere a un comprimido de triple capa de liberacion sostenida oral que consiste en una capa de liberacion inmediata interior que contiene un ingrediente farmaceuticamente activo y dos capas exteriores que contienen polnmeros hinchables.

El documento WO 2005/030181 se refiere a una dosificacion de liberacion sostenida que comprende un componente de liberacion inmediata y un componente de liberacion sostenida.

Objeto de la invencion

Un objeto de la presente invencion es proporcionar una forma de dosificacion farmaceutica de multi-configurada y, mas particularmente, proporcionar una forma de dosificacion farmaceutica de comprimido multicapa o varias formulaciones de multi-unidad adecuadas para la administration a velocidad modulada de composiciones farmaceuticas individuales o multiples.

Sumario de la invencion

Segun la presente invencion, se proporciona un comprimido de tres capas, ingerible por via oral, para la administracion de al menos un ingrediente farmaceutico activo (API) o sus sales farmaceuticamente activas y sus isomeros, al tracto gastrointestinal, en el que cada capa incluye una API, o sus sales farmaceuticamente activas y sus isomeros, y la API son tramadol, paracetamol y diclofenaco y en el que cada API esta integrada en una plataforma formada a partir de al menos un polfmero y, cuando sea apropiado, excipientes, que durante el uso inhibe la liberacion de una API en una region del tracto gastrointestinal distinta de la ubicacion de absorcion deseada y, de esta manera, facilita la liberacion del API de una manera de velocidad controlada cuando en la ubicacion de absorcion deseada y el polfmero o polfmeros proporcionan, durante el uso, una cinetica de liberacion de primer orden de cada API o sus sales farmaceuticamente activas y sus isomeros desde una o ambas capas exteriores del comprimido y en el que el comprimido tiene una capa intermedia de material polimerico con modulation de velocidad y al menos un agente de reticulation para proporcionar, durante el uso, una liberacion de orden cero de la API o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos.

Se preve ademas para la integration de cada API, preferiblemente mezclando o combinando, en una plataforma formada a partir de al menos uno y preferiblemente una matriz de polfmeros y, cuando se apropiado, excipientes que, durante el uso, inhiben la liberacion de un API en una region del tracto gastrointestinal distinta de la ubicacion de absorcion deseada y facilitan la liberacion del API de una manera con velocidad controlada cuando esta en la ubicacion de absorcion deseada.

Se preve ademas que el API o cada API, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, sean mezclados con uno o mas excipientes que tienen una interaction qmmica conocida tal como reticulacion, velocidad de disolucion dependiente del pH, erosionabilidad y/o capacidad de hinchamiento de manera que, durante el uso, el API o cada API, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, pueden ser liberados durante un penodo de tiempo deseado, preferiblemente de una manera de velocidad controlada que puede ser rapida alternativamente lenta.

Se preve ademas que el polfmero o los polfmeros usados en la forma de dosificacion farmaceutica sean uno o mas de

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entre: un poKmero o unos poKmeros hidrofilos estandar, un poKmero o unos poKmeros hidrofilos hinchables y/o erosionables, un polfmero o unos polnmeros hidrofobos estandar, un polfmero o unos polfmeros hidrofobos hinchables y/o erosionables y, preferiblemente, uno o mas polfmeros seleccionados de entre el grupo que consiste en: hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), oxido de polietileno (PEO), alcohol polivinflico (PVA), alginato de sodio, pectina, etilcelulosa (EC), acidos poli (lactico) co-glicolicos (PLGA), acidos polilacticos (PLA), polimetacrilatos, policaprolactonas, poliesteres y poliamidas, y que el polfmero o los polfmeros sean mezclados con un co- polfmero o sean usados solos en la forma de dosificacion farmaceutica.

Tambien se preve que el poKmero o polfmeros impartan, al API, o las sales e isomeros farmaceuticamente activos del mismo, durante el uso, un perfil de liberacion de farmaco por fases y, de esta manera, una liberacion controlada en el tiempo del API o de cada API, preferiblemente tramadol y paracetamol o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, que es liberado en primer lugar y que es absorbido en las regiones operativamente superiores del tracto gastrointestinal y cinetica de liberacion de orden cero para un API, preferiblemente diclofenaco, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, que se libera en segundo lugar y que es absorbido en una porcion inferior del tracto gastrointestinal.

Se preve ademas que el polfmero o los polfmeros proporcionen, durante el uso, una cinetica de liberacion de primer orden de uno o mas APIs, preferiblemente tramadol y paracetamol, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, desde una primera capa externa o una forma de dosificacion en forma de comprimido que tiene tres capas y una cinetica de liberacion de orden cero de una API, preferiblemente de tramadol y paracetamol, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, desde una segunda capa externa de la forma de dosificacion en forma de comprimido.

Se preve ademas que el polfmero o los polfmeros proporcionen, durante el uso, una cinetica de liberacion de primer orden del API o de cada API, preferiblemente de tramadol y paracetamol, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, desde una o ambas capas exteriores de la forma de dosificacion en forma de comprimido que tiene tres capas.

Se preve tambien que la composicion o las composiciones farmaceuticamente activas sean de entre una combinacion de analgesicos, preferiblemente paracetamol, tramadol y diclofenaco, y que cada una o una combinacion de al menos dos de las composiciones farmaceuticamente activas sean incorporados en al menos una capa similar a un comprimido que se mezcla con diversas permutaciones polimericas y excipientes farmaceuticos que son capaces de controlar la liberacion de dicha composicion o composiciones farmaceuticamente activas o, de manera alternativa, tienen las mismas permutaciones polimericas alternantes y excipientes farmaceuticos en cada capa. Por ejemplo, en el caso de paracetamol y tramadol, dicha composicion o dichas composiciones farmaceuticamente activas pueden demostrar o no una actividad terapeutica sinergica.

La invention se extiende a un procedimiento de fabrication de una forma de dosificacion farmaceutica tal como se ha descrito anteriormente que comprende mezclar un polfmero en diversas concentraciones, un excipiente farmaceutico, preferiblemente un agente de reticulation deseado y un lubricante, tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, y al menos un API o las sales e isomeros farmaceuticamente activos del mismo, para formar al menos una capa de entre un numero, preferiblemente tres, de capas en la forma de dosificacion farmaceutica, de manera que la capa o cada capa este dimensionada y configurada de manera que, durante el uso se libere un API desde la misma durante un penodo de tiempo deseado y, preferiblemente, de una manera de velocidad controlada que puede ser rapida alternativamente lenta como resultado de variaciones en los materiales polimericos empleados, los excipientes farmaceuticos, las interacciones qrnmicas, tales como reticulacion, que pueden crearse in situ y/o las longitudes de los caminos de difusion creados.

Se preve tambien que la forma de dosificacion farmaceutica tenga al menos una capa exterior y, ademas de esta, una capa intermedia o interior de material polimerico modulador de velocidad, seleccionado preferiblemente de entre el grupo que consiste en oxido de polietileno y alginatos, y al menos un reactivo de reticulacion, preferiblemente, gluconato de zinc, para proporcionar, durante el uso, una cinetica de liberacion de orden cero de un API, preferiblemente diclofenaco, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos.

Se preve tambien que las capas exteriores de la forma de dosificacion incluyan un material polimerico modulador de velocidad, preferiblemente un material polimerico de entre el grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, glicolato sodico de almidon, almidon pregelatinizado, celulosa en polvo, almidon de mafz y estearato de magnesio, para proporcionar, durante el uso, una cinetica de liberacion de primer orden de uno o mas APIs, preferiblemente tramadol y paracetamol, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos.

Se preve ademas que la forma de dosificacion sea comprimida y que el polfmero o cada polfmero sea seleccionado para proporcionar, durante el uso, perfiles de administration seleccionados del API o de cada API desde cada capa comprimida, preferiblemente de una manera de orden cero desde una capa central, y una liberacion por fases desde dos capas exteriores de tipo comprimido si dicha forma de dosificacion farmaceutica comprende un total de tres capas proporcionando de esta manera, durante el uso, niveles sangrnneos terapeuticos similares a los producidos por multiples dosis individuales mas pequenas.

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Se preve tambien que el API o los APIs sean una combinacion de analgesicos, preferiblemente paracetamol, tramadol y diclofenaco, y que cada uno o una combinacion de al menos dos de los APIs sean incorporados en al menos una capa de tipo comprimido que es mezclada con diversas permutaciones polimericas y excipientes farmaceuticos que son capaces de controlar la liberacion de dicha composicion o composiciones farmaceuticamente activas o, de manera alternativa, tienen las mismas permutaciones polimericas alternantes y excipientes farmaceuticos en cada capa. Dicha composicion o dichas composiciones farmaceuticamente activas pueden demostrar o no una actividad terapeutica sinergica.

Descripcion de las realizaciones preferidas

Ahora se describiran las caracteffsticas anteriores y adicionales de la invention y se ejemplificaran a continuation con referencia a los ejemplos no limitativos siguientes, en los que:

La Figura 1: es un diagrama esquematico que ilustra los enfoques de formulation para a) la configuration de comprimido en capas y b) el sistema de matriz monolftica;

La Figura 2: muestra un perfil cromatografico ffpico de un analisis HPLC API combinado;

La Figura 3: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de paracetamol obtenidos con diversos poftmeros de celulosa a pH 6,8;

La Figura 4: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de clorhidrato de tramadol obtenidos con diversos poftmeros de celulosa a pH 6,8;

La Figura 5: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de diclofenaco potasico obtenido con diversos polnrieros de celulosa a pH 6,8;

La Figura 6: es una fotograffa de una forma de dosificacion de poftmero de celulosa API combinado sometida a disolucion a pH 6,8;

La Figura 7: es una fotograffa que muestra las capas exteriores polimericas hinchadas de la forma de dosificacion cuando es sumergida en agua

La Figura 8: Perfiles de disolucion ffpicos de los tres API obtenidos con un comprimido de matriz monolftica a pH 6,8

La Figura 9: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de los tres API obtenidos con un comprimido de tres capas con diclofenaco potasico en la capa interna a pH 6,8

La Figura 10: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de los tres API obtenidos con un comprimido de tres capas con diclofenaco potasico en la capa externa a pH 6,8.

La Figura 11: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de paracetamol obtenidos con diversos poftmeros reticulados a pH 6,8

La Figura 12: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion de clorhidrato de tramadol ffpicos obtenidos con diversos poftmeros reticulados a pH 6,8

La Figura 13: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de diclofenaco potasico obtenidos con diversos poftmeros reticulados a pH 6,8

La Figura 14: perfiles de disolucion ffpicos de los tres API que reflejan poftmeros HEC (90,6 mg) y HPC (181,25 mg) reducidos en un 50% a un pH de 6,8

La Figura 15: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de los tres API que reflejan alginato (12,5 mg) y gluconato de zinc (6,25 mg) en la capa 3 de PEO (50 mg) a pH 6,8

La Figura 16: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de los tres API que reflejan poftmeros HEC (45,31 mg) y HPC (90,6 mg) reducidos en un 50% en las capas 1 y 2 a pH 6,8

La Figura 17: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de los tres API que reflejan poftmeros HEC (45,31 mg) y HPC (90,6 mg) en las capas 1 y 2, respectivamente, asf como la inclusion de sagu (128,16 mg) en la capa 1 a pH 6,8

La Figura 18: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion ffpicos de los tres API que reflejan poftmeros HEC (45,31 mg) y HPC (90,6 mg) en las capas 1 y 2, respectivamente, asf como la inclusion de sagu (128,16 mg en la capa 1 y 150,8mg en la capa 2) a pH 6,8

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La Figura 19: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tipicos de los API combinados en fluido gastrico simulado a pH 1,2 sin pepsina

La Figura 20: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tipicos de los tres API que reflejan polnrieros HEC (22,6 mg) y HPC (45,31 mg) reducidos en un 50% y PEO (50 mg) en la capa 3 a pH 6,8

La Figura 21: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tipicos de los tres API que reflejan polfmeros HEC (22,6 mg) y HPC (45,31 mg) y PEO aumentados a 75 mg (alginato aumentado a 18,75 mg) a pH 6,8

La Figura 22: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tipicos de los tres API que reflejan polfmeros HEC y

HPC en 45,31 mg y 90,6 mg, respectivamente, y la inclusion de sagu en las capas 1 y 2 (64,08 y 75,4 mg,

respectivamente) y PEO restante a 50 mg a pH 6,8

La Figura 23: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan polfmeros HEC y

HPC en 45,31 mg y 90,6 mg respectivamente y la inclusion de sagu en las capas 1 y 2 (64,08 mg y 75,4 mg

respectivamente) y PEO aumentado a 75 mg (alginato aumentado a 18,75 mg) a pH 6,8

La Figura 24: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan polfmeros HEC y HPC a 27,10 mg y 54,36 mg, respectivamente, y PEO a 100 mg a pH 6,8

La Figura 25: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan polfmeros HEC y HPC aumentados (54,38 mg y 108,72 mg respectivamente) (granulados) y PEO aumentado a 200 mg (mezclado) a pH

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La Figura 26: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan polfmeros HEC y HPC aumentados (54,38 mg y 108,72 mg respectivamente) (mezclados) y PEO aumentado a 200 mg (mezclado) a pH

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La Figura 27: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan polfmeros HEC y HPC aumentado (54,38 mg y 108,72 mg respectivamente) (granulados) y PEO mantenido a 100 mg (granulado) a pH 6,8

La Figura 28: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan polfmeros HEC y HPC aumentados (54,38 mg y 108,72 mg respectivamente) (mezclados) y PEO mantenido a 100 mg (granulado) a pH

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La Figura 29: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan 200 mg de LMW PEO a pH 6,8 durante 8 horas

La Figura 30: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan 200 mg de LMW PEO a pH 6,8 durante 24 horas

La Figura 31: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan PEO 300 mg a pH

6.8 durante 8 horas

La Figura 32: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan PEO 400 mg a pH

6.8 durante 8 horas

La Figura 33: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan PEO 400 mg a pH

6.8 durante 24 horas

La Figura 34: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan PEO 500 mg a pH

6.8 durante 8 horas

La Figura 35: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan PEO en las capas exteriores a pH 6,8 durante 24 horas.

La Figura 36: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan PEO y alginato/gluconato de zinc en las capas exteriores a pH 6,8 durante 24 horas.

La Figura 37: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan PEO y alginato/cloruro de calcio en las capas exteriores a pH 6,8 durante 24 horas.

La Figura 38: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API que reflejan PEO y alginato/cloruro de calcio (50%) en las capas exteriores a pH 6,8 durante 24 horas.

La Figura 39: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tfpicos de los tres API cada uno en una capa separada a

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pH 6,8 durante 24 horas.

La Figura 40: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tipicos de los tres API cada uno en una capa separada con PEO a pH 6,8 durante 24 horas.

La Figura 41: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tipicos de los tres API cada uno en una capa separada con PEO y alginato/gluconato de zinc a pH 6,8 durante 24 horas; y

La Figura 42: es un grafico que muestra los perfiles de disolucion tipicos de los tres API cada uno en una capa separada con PEO y alginato/cloruro de calcio a pH 6,8 durante 24 horas,

y en las siguientes tablas en las que:

La Tabla 1: proporciona datos sobre las condiciones de estudio de disolucion;

La Tabla 2: muestra datos de las condiciones cromatograficas para el analisis API combinado; y

La Tabla 3: muestra las formulas estudiadas usando los APIs en una proporcion de 1:2 con polnrieros de celulosa.

Los ejemplos comienzan con los procedimientos empleados para desarrollar una innovadora forma de dosificacion farmaceutica para facilitar el tratamiento del dolor leve a moderado que promueve el cumplimiento del paciente y simplifica la prescripcion sin aumentar los efectos secundarios de los farmacos segun la invention y pretenden ilustrar tambien las aparentes mejoras con relation a estudios previos realizados en un intento de abordar la administration de una composicion o unas composiciones farmaceuticas activas para el tratamiento y la gestion del dolor y, mas particularmente, de polnrieros, excipientes y formas de dosificacion segun la invencion.

Procedimientos experimentales

Desarrollo de procedimientos de ensayo

La idoneidad de un procedimiento de cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC) se confirmo mediante la realization de graficos lineales de los APIs combinados. Se prepararon soluciones madre de los ingredientes farmaceuticos activos. Se preparo una solution al 25%, 50%, 75%, 100% y 125% de los APIs paracetamol, clorhidrato de tramadol y diclofenaco potasico. Las muestras se procesaron mediante tecnicas de elucion en gradiente usando un dispositivo Waters 2695 Alliance Module y un detector Waters 2996 Photo Diode Array.

Estudios de formulation y disolucion del farmaco

Las caractensticas de disolucion iniciales de los APIs paracetamol, clorhidrato de tramadol y diclofenaco potasico combinados; polfmeros individuales y combinados basados en oxido de etileno y celulosa se determinaron mediante la production de lotes experimentales de comprimidos. Estos se produjeron en una maquina Manesty Single Punch Type F3 mediante compresion directa y tecnicas de granulation en humedo en matriz monolftica y sistemas de multiples capas, tal como se muestra en la Figura 1.En la reticulation in situ de diversos alginato, pectina y polfmeros Eudragit con sales tales como gluconato de zinc se investigo tambien para determinar una influencia sobre las caractensticas de liberation del sistema de dosificacion solida.

Se llevaron a cabo estudios de disolucion usando un procedimiento de paleta giratoria USP (Hanson Virtual Instruments SR8 Plus Dissolution Test Stations) a 50 rpm en tampon de fosfato pH 6,8 (900 ml, 37°C ± 0,5°C) para cada formulacion empleando un muestreador automatico (Hanson Research Auto Plus Maximiser and AutoPlus™ MultiFill™). Se retiraron muestras de 1,6 ml durante un penodo de 12 a 20 horas y se analizaron mediante HPLC. Se determinaron los perfiles de liberacion en fluido gastrico simulado sin pepsina pH 1,2 durante un penodo de cuatro horas para identificar cualquier liberacion espedfica del sitio inducida por los polfmeros. Los estudios de disolucion se realizaron en las condiciones descritas en la Tabla 1.

Tabla 1: Condiciones de estudio de disolucion

Aparato: Equipo paletas USP

Medio de disolucion: a) 900 ml de tampon de fosfato a pH 6,8. b) 900 ml de fluido gastrico simulado pH 1,2 sin pepsina (precalentado y mantenido a 37°C ± 0,5°C)

(Cont.)

Velocidad: 50 rpm

Filtro (automatizado): Autoplus Maximizer

Filtro (solucion estandar): Unidad de filtro de jeringa no esteril de 33 mm Millex-HV Hydrophillic Durapore® (PVDF) de 0,45pm (Millipore)

Filtros (soluciones de ensayo): Filtros de muestra de 10pm de Hanson Research Online P/N 27-101083 (Autoplus Maximiser)

Tiempos de retirada: a) 0,25; 0,5; 0,75; 1; 2; 3; 4; 8; 12; 14; 16 y 20 horas. b) 0,25; 0,5; 0,75; 1, 2, 3 y 4 horas.

Resultados y discusion Procedimiento de ensayo

5 El procedimiento de ensayo desarrollado mostro una mayor resolucion de las combinaciones de API y los graficos de linealidad producidos indicaron que el procedimiento era suficientemente sensible para detectar las concentraciones de cada API en los intervalos de concentracion estudiados (R2 = 0,99 para paracetamol, clorhidrato de tramadol y diclofenaco potasico).Las condiciones cromatograficas se indican en la Tabla 2.

Tabla 2: Condiciones cromatograficas para el analisis de API combinados

Columna: Atlantis T3 4,6x75 mm

Fases moviles: (A) 0,1% de acido trifluoroacetico pH 2,30 con amomaco 6 M (pH 2,29).

: (B) Acetonitrilo

Longitud de onda: 275 nm

Caudal: 1,0 ml/minuto

Temperatura de columna: 15-25°C

Volumen de inyeccion: 10 pl

Tiempo de ejecucion: 14 minutos

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Inicialmente paracetamol y clorhidrato de tramadol mostraron buena resolucion entre sf, pero pareda que el diclofenaco potasico era retenido durante un penodo mas largo en la columna, debido a sus propiedades de base, cuando se uso un tiempo de ejecucion de diez minutos. Para superar esto, el tiempo de ejecucion de gradiente se aumento a 14 minutos y la concentracion del modificador organico se aumento.

15 Tal como es evidente en la Figura 2, es obvio que el procedimiento desarrollado mostro buena resolucion entre cada pico.

Las curvas de calibracion o graficos de linealidad producidos indican que el procedimiento es suficientemente sensible para detectar las concentraciones de cada uno de los tres API en los intervalos de concentracion estudiados. Todos los tres API proporcionaron una respuesta lineal en el intervalo ensayado. El coeficiente de determinacion, R2 o la proporcion de variabilidad en el conjunto de datos es tal como se ha indicado anteriormente. Debido a que cada valor es cercano a 20 uno, proporciona la seguridad de que la calidad de ajuste del modelo lineal es satisfactoria.

Formulacion y estudios de disolucion del farmaco

Se realizaron una serie de experimentos para evaluar la forma de dosificacion farmaceutica y conseguir los perfiles de liberacion de farmaco deseados. Estos experimentos se describen a continuacion.

Serie experimentales una y dos

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Las caractensticas de disolucion iniciales de la combinacion de los tres API y poftmeros individuales se determinaron mediante la produccion de pequenos lotes de comprimidos, cada uno con un poftmero diferente. Los comprimidos se produjeron usando compresion directa en una maquina de compresion Manesty F3 Single Punch Type F3 (Inglaterra) equipado con punzones 22x9 mm con forma de comprimido oblongo. La relacion de poftmero a sustancias activos se mantuvo en 2:1 con 0,5% de estearato de magnesio anadido para asegurar una lubricacion suficiente durante la compresion. Los ingredientes se mezclaron a mano en una bolsa de polietileno durante tres minutos antes de la compresion. Las formulas se presentan en la Tabla 3, a continuacion. Los perfiles de disolucion obtenidos para cada API se muestran en las Figuras 3 a 5, a continuacion. Las Figuras 6 y 7 muestran la formulacion de poftmero basada en celulosa sometida a disolucion y las capas polimericas externas, de control de liberacion, hinchadas, del comprimido despues de la inmersion en agua.

Tabla 3: Formulas estudiadas usando los APIs en una relacion 1:2 con poftmeros de celulosa

Cantidad (mg) por comprimido: E1/27/21A E1/27/21B E1/27/21C E1/27/22A E1/27/22B

Clorhidrato de tramadol: 37,5 37,5 37,5 37,5 37,5

Paracetamol: 325 325 325 325 325

Diclofenaco potasico: 25 25 25 25 25

Poftmero: 769,18 HPC 769,18 HEC 769,18 HHPCM (E5-LV Premium) 769,18 HPMC (E5) 769,18 HPMC (34M)

Estearato de magnesio: 5,813 5,813 5,813 5,813 5,813

Masa del comprimido: 1162,5 1162,5 1162,5 1162,5 1162,5

Serie experimental tres

Una formulacion basada en celulosa y oxido de polietileno se sometio a la tecnologfa de formacion de comprimidos monolfticos y de multiples capas, donde los tres API demostraron un comportamiento marcadamente diferente que dependfa unicamente de su ubicacion dentro de la unidad de dosificacion. El diclofenaco potasico demostro una cinetica de primer orden y de orden cero, cuando se comprimio como una matriz monolftica o como una forma de dosificacion de multiples capas, respectivamente. Las Figuras 8-10 ilustran el efecto combinado de los tres APIs cuando se comprimen como matriz monolftica o como comprimidos de multiples capas.

Serie experimental cuatro

Varios poftmeros de pectina, alginato y Eudragit que mostraron actividad de reticulacion in vitro deseada con sales metalicas, se incorporaron a la forma de dosificacion, para determinar los efectos de estos poftmeros sobre las caractensticas de liberacion de los APIs combinados. Paracetamol y clorhidrato de tramadol todavfa mostraron una liberacion de primer orden, mientras que diclofenaco potasico mantuvo su curva de liberacion de orden cero tal como se evidencia en los perfiles de liberacion de las Figuras 11-13, mas adelante.

Serie experimental cinco

La concentracion de HEC y HPC en las capas 1 y 2 de paracetamol/tramadol se redujo a la mitad a 90,6 mg y 181,25 mg respectivamente, en la primera formulacion de esta serie (Figura 14).El alginato de poftmero de reticulacion (12,5 mg) y la sal metalica, gluconato de zinc (6,25 mg) se incorporaron en el diclofenaco potasico y la capa de PEO en el segundo grupo de experimentos (Figura 15). A continuacion, la adicion de alginato y gluconato de zinc se incluyo en una formulacion en la que HEC y HPC hadan sido reducidos adicionalmente a 45,31 mg y 90,6 mg respectivamente (Figura 16).Para esta formulacion, se incluyeron 128,16 mg de sagu en la capa 1 de paracetamol/tramadol (Figura 17), y, a continuacion, 128,16 mg de sagu en la capa 1 y 150,8 mg de sagu en la capa 2 de paracetamol/tramadol (Figura 18). La Figura 19 representa la formulacion mostrada en la Figura 14 ejecutada en medio de disolucion de fluido gastrico simulado pH 1,2 sin pepsina, para demostrar el potencial de liberacion espedfica de sitio de diclofenaco potasico.

Serie experimental seis

El primer experimento de esta serie implico una reduccion de HEC en la capa 1 a 22,6 mg y HPC en la capa 2 a 45,31 mg (Figura 20). A continuacion, estas cantidades se incluyeron en otra formulacion en la que el PEO en la capa 3 se aumento a 75 mg y el alginato a 18,75 mg (Figura 21). La tercera formulacion inclrna HEC (45,31 mg) y sagu (64,08 mg) en la

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capa 1, HPC (90,6 mg) y sagu (75,4) en la capa 2 y el OPE en la capa 3 se mantuvo a 50 mg (Figura 22). El experimental final en esta serie uso la capa 1 y 2 descrita en la formulacion 3 y para la capa 3 el PEO se aumento a 75 mg, con alginato a 18,75 mg y gluconato de zinc a 6,25 mg (Figura 23). El efecto sobre los perfiles de disolucion es evidente en las figuras siguientes.

Serie experimental siete

Esta formulacion redujo la HEC en la capa 1 a 27,10 mg y la HPC en la capa 2 a 54,36 mg mientras que el PEO en la capa 3 se aumento a 100 mg. El alginato en la capa 3 se mantuvo a 12,5 mg.

Serie experimental ocho

La concentracion de polfmero en la capa 1 y 2 se incremento en un factor de dos (HEC = 54,38 mg y HPC = 108,72 mg) para ralentizar ligeramente la velocidad de liberacion y para hacerla mas espedfica de sitio y el PEO se aumento a 200 mg/comprimido para mejorar la liberacion de orden cero. Se realizaron disoluciones durante un pertado de 12 horas. El primer experimento aumento el PEO a 200 mg por comprimido, con la capa 3 mezclada y las capas 1 y 2 granuladas (Figura 25).La segunda formulacion era como la primera, pero se mezclaron todas las capas (Figura 26). En los experimentos tercero y cuarto, las cantidades en las capas 1 y 2 se mantuvieron como anteriormente, pero el PEO en la capa 3 se mantuvo a 100 mg por comprimido. Para estos dos experimentos, diclofenaco potasico, alginato y gluconato de zinc se granularon con alcohol antes de incluir el PEO. El tercer experimento mostro el efecto de todas las tres capas indicadas granuladas (Figura 27) y el cuarto experimento demostro el efecto de granular la tercera capa y mezclar las capas 1 y 2 (Figura 28).

Serie experimental nueve

La cantidad de oxido de polietileno en la capa de diclofenaco potasico se aumento a 300 mg, 400 mg y 500 mg para observar el efecto sobre el perfil de orden cero del diclofenaco. El experimento con 200 mg de oxido de polietileno se repitio con el material de peso molecular inferior (WSR301). Los experimentos de 200 mg y 400 mg se ejecutaron durante 8 horas y 24 horas para visualizar el efecto de liberacion durante un pertado de 24 horas.

La incorporacion de polfmeros basados en celulosa clasificados en las respuesta de liberacion tfpicas de las combinaciones de paracetamol, diclofenaco potasico y clorhidrato de tramadol resulto en que cada API exhibio ligeras diferencias en su respuesta de liberacion a los polfmeros de celulosa, lo que implica una posible actividad moduladora de velocidad. Los perfiles de liberacion de cada API obtenidos con diversos polfmeros basados en celulosa eran similares a pesar de las diferentes solubilidades, lo que indica que los polfmeros ternan influencia sobre el control de la liberacion de farmaco.

Una formulacion basada en celulosa y oxido de polietileno se sometio a la tecnologfa de formacion de comprimidos monolfticos y de multiples capas, en la que los tres APIs demostraron un comportamiento marcadamente diferente que dependfa unicamente de su ubicacion dentro de la unidad de dosificacion. El diclofenaco potasico demostro una cinetica de primer orden y de orden cero, cuando se comprimio como una matriz monolftica o como una forma de dosificacion de multiples capas, respectivamente.

Varios polfmeros de pectina, alginato y Eudragit que mostraron una actividad de reticulacion in vitro deseada con sales metalicas se incorporaron a la forma de dosificacion, para determinar los efectos de estos polfmeros sobre las caractensticas de liberacion de los API combinados. Paracetamol y clorhidrato de tramadol mostraron una liberacion de primer orden, mientras que el diclofenaco potasico mantuvo su curva de liberacion de orden cero.

Con el fin de establecer el potencial de liberacion especfica de sitio de la forma de dosificacion polimerica, las formulaciones que consistfan en celulosa, oxido de polietileno y polfmeros de alginato se sometieron a estudios de disolucion in fluido gastrico simulado pH 1,2 sin pepsina. Los resultados tfpicos de estos estudios, mostrados en la Figura 18, confirmaron que el diclofenaco potasico no fue liberado en este medio, por lo tanto, se obtuvo su liberacion espedfica de sitio, deseada.

Serie experimental diez

Un numero adicional de formulaciones experimentales se ejecutaron en base a la formulacion anterior que conterna 400 mg de PEO. En la formulacion A, la HEC en la capa 1 se redujo al 5,12% y el PEO se incluyo al 15,37% con el fin de mantener constante la proporcion de polfmero en la capa 1. La capa 2, la otra capa exterior, se ajusto para incluir el 8,5% de HPC y el 25,5% de PEO. La capa de diclofenaco se mantuvo sin cambios en esta serie experimental. La formulacion B mostro el perfil de disolucion cuando el alginato y el gluconato de zinc, asf como el PEO, se incluyeron en las capas 1 y 2 y en la formulacion C se uso cloruro de calcio en lugar de gluconato de zinc como reticulante metalico. La formulacion D era la misma que la C, pero con la concentracion de cloruro de calcio reducida a la mitad. Tambien fue necesario determinar el efecto de tener el 100% del paracetamol en la capa exterior y el 100% del HCl tramadol en la segunda capa

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exterior. La formulacion E explore esto con las concentraciones originales de HEC y HPC usadas en combinacion con paracetamol y HCl tramadol, respectivamente y la formulacion F se uso para mostrar el efecto de incluir PEO en estas capas exteriores. Las formulaciones G y H se realizaron para mostrar el efecto de la adicion de alginato y gluconato de zinc y cloruro de calcio, respectivamente, a estas capas. Los perfiles de disolucion se muestran a continuacion en las Figuras 35 a 42.

Conclusiones

El procedimiento de ensayo desarrollado mostro una resolucion superior de las combinaciones de APIs y los graficos de linealidad producidos indicaron que el procedimiento era suficientemente sensible para detectar las concentraciones de cada API en los intervalos de concentracion estudiados (R2 = 0,99 para paracetamol y R2 = 0,99 para clorhidrato de tramadol). Los perfiles de disolucion obtenidos con polnrieros a base de celulosa y oxido de etileno mostraron una cinetica de liberacion de farmaco flexible, pero con modulacion de la velocidad, para cada API. Se obtuvo una cinetica de liberacion de primer orden tfpica para las configuraciones monolfticas durante un penodo de 20 horas. Ademas, la aplicacion de la tecnologfa de formacion de comprimidos de multiples capas permitio la consecucion de cineticas de liberacion tanto de primer orden prolongada (n > 0,5) como de orden cero (n > 0,9) deseable.

Ademas de la descripcion anterior, la presente invention preve tambien la administration de una amplia gama de otros farmacos dentro de las diversas clases de farmacos que pueden ser administradas o no como una combinacion o como una combinacion de dosis fija, que incluyen pero se limitan a, agentes anti-inflamatorios, agentes analgesicos, antihistammicos, anestesicos locales, bactericidas y desinfectantes, vasoconstrictores, hemostaticos, agentes quimioterapeuticos, antibioticos, cosmeticos, antifungicos, vasodilatadores, anti-hipertensivos, anti-emeticos, anti- migranosos, anti-arntmicos, anti-asmaticos, anti-depresivos, peptidos, vacunas, hormonas, bombas anti-protones, bloqueantes de receptores H o agentes hipolipemiantes.Los ejemplos de posibles combinaciones de farmacos pueden incluir, pero no se limitan a, [antirretrovirales], [neomicina y bacitracina]; [amoxicilina y acido clavulanico]; [imipenem y cilastatina]; [sulfametoxazol y trimetoprim]; [isoniazida y etambutol]; [rifampicina e isoniazida]; [rifampicina, isoniazida y pirazinamida]; [tioacetazona e isoniacida]; [acido benzoico y acido salidlico]; [etinilestradiol y levonorgestrel]; [etinilestradiol y levonorgestrel]; [etinilestradiol y noretisterona]; [levodopa y carbidopa]; [sal ferrosa y acido folico]; [sulfadoxina y pirimetamina]; [lidocarna y epinefrina]; [sales de rehidratacion oral: cloruro de sodio, citrato trisodico deshidratado, cloruro de potasio y glucosa]; [agentes hipolipemiantes y anti-hipertensivos]; [alendronato sodico, colecalciferol y gluconato de calcio]; [furosemida, cloruro de potasio y carvedilol]; [colchicina, diclofenaco y prednisolona].

Referencias

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REIVINDICACIONES

1. Un comprimido ingerible por via oral, de tres capas, para administrar al menos un ingrediente farmaceutico activo (API) o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, al tracto gastrointestinal, en el que cada capa incluye un API, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos y los APIs son tramadol, paracetamol y diclofenaco y en el que cada API esta integrado en una plataforma formada a partir de al menos un polfmero y, cuando sea apropiado, excipientes que, durante el uso, inhiben la liberacion de un API en una region del tracto gastrointestinal distinta de la ubicacion de absorcion deseada y, de esta manera, facilita la liberacion del API, a una velocidad controlada, cuando esta en la ubicacion de absorcion deseada y el polfmero o los polfmeros proporcionan, durante el uso, una cinetica de liberacion de primer orden de cada API o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos desde una o ambas capas externas del comprimido y en el que el comprimido tiene una capa intermedia de material polimerico de modulacion de velocidad y al menos un agente de reticulacion para proporcionar, durante el uso, una liberacion de orden cero del API o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos.
2. Comprimido segun la reivindicacion 1, en el que el polfmero o cada polfmero esta en forma de una matriz.
3. Comprimido segun la reivindicacion 1 o 2, en el que los APIs son tramadol y paracetamol.
4. Comprimido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el API o cada API, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, estan mezclados con uno o mas excipientes que tienen una interaccion qmmica conocida, tal como reticulacion, velocidad de disolucion dependiente de pH, erosionabilidad y/o capacidad de hinchamiento de manera que, durante el uso, el API o cada API, o sus sales de isomeros farmaceuticamente activos, pueden ser liberados durante un perfodo de tiempo deseado, preferiblemente a una velocidad controlada que puede ser rapida alternativamente lenta.
5. Comprimido segun la reivindicacion 1, en el que el polfmero o los polfmeros usados en el comprimido son uno o mas de entre: un polfmero o polfmeros hidrofilos estandar, un polfmero o polfmeros hidrofilos hinchables y/o erosionables, un polfmero o polfmeros hidrofobos estandar, un polfmero hidrofobo hinchable y/o un polfmero o polfmeros erosionables.
6. Comprimido segun la reivindicacion 5, en el que el polfmero o polfmeros se seleccionan de entre el grupo que consiste en: hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), oxido de polietileno (PEO), alcohol polivinflico (PVA), alginato de sodio, pectina, etilcelulosa (EC), acidos poli (lactico) co-glicolicos (PLGA), acidos polilacticos (PLA), polimetacrilatos, policaprolactonas, poliesteres y poliamidas.
7. Comprimido segun la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, en el que el polfmero o polnrieros estan mezclados con un co-polfmero o se usan solos en el comprimido.
8. Comprimido segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polfmero o polfmeros imparten, al API, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, durante el uso, un perfil de liberacion de farmaco por fases y de esta manera una liberacion controlada en el tiempo del API o de cada API, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos, que es liberado en primer lugar y que es absorbido en las regiones operativamente superiores del tracto gastrointestinal y una cinetica de liberacion de orden cero para un API, o su sales e isomeros farmaceuticamente activos, que es liberado en segundo lugar y que es absorbido en una parte inferior del tracto gastrointestinal.
9. Comprimido segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el API o cada API se incorpora en al menos una capa similar a un comprimido y se mezcla con varias permutaciones polimericas y excipientes farmaceuticos que son capaces de controlar la liberacion del API o de cada API.
10. Comprimido segun la reivindicacion 9, en el que las capas similares a comprimidos del comprimido tienen las permutaciones polimericas mismo alternantes y excipientes farmaceuticos en cada capa.
11. Comprimido segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido incorpora dos o mas APIs que pueden demostrar o no actividad terapeutica sinergica.
12. Comprimido segun la reivindicacion 11, en el que los APIs demuestran una actividad terapeutica sinergica.
13. Un procedimiento de fabricacion de un comprimido segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende mezclar un polfmero en varias concentraciones, un excipiente farmaceutico, opcionalmente un agente de reticulacion deseado y un lubricante y al menos un API o sus sales e isomeros farmaceuticamente activaos seleccionados de entre tramadol, paracetamol y diclofenaco, para formar al menos una capa de tres capas en el comprimido, dimensionando y configurando la capa o cada capa.
14. Procedimiento de fabricacion de un comprimido segun la reivindicacion 13, en el que el comprimido esta provisto de al menos una capa exterior y, ademas de esta, una capa intermedia o interior de material polimerico modulador de velocidad, y al menos un reactivo de reticulacion, para proporcionar, durante el uso, una cinetica de liberacion de orden cero de un API o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos.

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15. Procedimiento de fabricacion de un comprimido segun la reivindicacion 14, en el que las capas externas de la forma de dosificacion incluyen un material polimerico modulador de velocidad, preferiblemente un material polimerico de entre el grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, glicolato sodico de almidon, almidon pregelatinizado, celulosa en polvo, almidon de maz y estearato de magnesio, para proporcionar, durante el uso, una cinetica de liberacion de primer orden de uno o

5 mas APIs, o sus sales e isomeros farmaceuticamente activos.
16. Procedimiento de fabricacion de un comprimido segun la reivindicacion 15, que incluye la seleccion del polfmero o de cada polfmero para proporcionar, durante el uso, perfiles de administracion seleccionados del API o de cada API de cada capa comprimida, preferiblemente de una liberacion de orden cero desde una capa central, y una liberacion por fases desde dos capas externas similares a un comprimido proporcionando de esta manera, durante el uso, niveles sangumeos

10 terapeuticos similares a los producidos por multiples dosis individuales mas pequenas.
17. Procedimiento de fabricacion de un comprimido segun una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 en el que cada API o combinacion de al menos dos de los APIs se incorpora en al menos una capa similar a un comprimido que se mezcla con varias permutaciones polimericas y que tienen las mismas permutaciones polimericas alternantes y los mismos excipientes farmaceuticos estan presentes en cada capa.

15 18. Procedimiento de fabricacion de un comprimido segun una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que el API

o los APIs pueden demostrar o no actividad terapeutica sinergica.