ES2562935T3

ES2562935T3 - Tieno[3,2-d]pirimidinas como inhibidores de fosfatidilinositol-3-quinasa para el tratamiento de enfermedades cancerosas

Info

Publication number: ES2562935T3
Application number: ES07732675.9T
Authority: ES
Inventors: Irina S. Chuckowree; Adrian J. Folkes; Paul Goldsmith; Timothy C. Hancox; Stephen J. Shuttleworth
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-05-04
Filing date: 2007-05-04
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2027-05-04
Also published as: JP2009535390A; EP2035431A1; CA2651136C; EP2035431B1; US8153639B2; CN101479276B; CA2651136A1; WO2007132171A1; GB0608820D0; CN101479276A; JP5329395B2; US20090209559A1

Abstract

Un compuesto que es una pirimidina condensada de fórmula (Ia):**Fórmula** en donde: X es S; R2 es un grupo heteroarilo seleccionado de las siguientes estructuras (a) a (j): en donde: cada W es, independientemente, -CH o N; Y es N, O o S; y B es un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o no saturado de 5, 6 o 7 miembros, cuyo grupo está no sustituido o sustituido con un grupo R20 o con alquilo que está no sustituido o sustituido con un grupo R20; R20 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alcoxi, carbociclilo, un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros como se ha definido antes, OH, SR, CN, nitro, NR2, -COOR, -C(O)R, S(O)mR y -CONR2, en donde cada R es H, alquilo no sustituido o cicloalquilo de C3-C10 y m es 1 o 2; y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente fórmula:**Fórmula** en donde B es un anillo de fenilo que está no sustituido o sustituido y Z se selecciona de H, -OR, -SR, -CH2OR, - CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, - OC(O)R, OC(O)N(R)2, NRS(O)mR, -RC(O)N(R)2, CN y -NO2, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, estando el grupo no sustituido o sustituido, m es 1 o 2 y q es 0, 1 o 2; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, siendo dicho grupo monocíclico o bicíclico y estando no sustituido o sustituido; y (c) un grupo que comprende un anillo de benceno que está no sustituido o sustituido y que está condensado con un grupo heteroarilo como se ha definido antes; 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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Ejemplos específicos de compuestos de la invención incluyen los recogidos en la siguiente tabla:

Compuesto Nº: Estructura Nombre

1: 3-(4-Piridin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-fenol

2: 3-(4-Imidazol-1-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-fenol

3: 3-[4-(1H-Pirazol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

4: 4-[2-(3-Hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona

5: 3-(4-Piridin-3-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-fenol

6: 2-(1H-Indazol-4-il)-4-piridin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina

7: 2-(1H-Indol-4-il)-4-piridin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina

8: 3-(4-Pirimidin-5-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-fenol

9: 3-[4-(2-Fluoro-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

10: 3-[4-(2-Amino-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

11: 3-[4-(3-Cloro-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

12: 3-[4-(2-Dimetilamino-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

13: 5-[2-(3-Hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ol

14: 3-[4-(2-Cloro-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

15: 3-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

16: 4-[2-(3-Hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-piridin-2carbonitrilo

17: Amida del ácido 4-[2-(3-hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]piridin-2-carboxílico

18: 3-(4-Tiazol-5-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-fenol

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y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la presente invención se pueden usar las formas de isómeros geométricos o tautómeros dependiendo de las clases de grupos sustituyentes y estos isómeros en formas separadas o sus mezclas. Cuando los compuestos 5 tienen átomos de carbono asimétricos, pueden existir formas isómeras ópticas basándose en dichos átomos de carbono. En la presente invención se pueden usar todas las mezclas y formas aisladas de estos isómeros ópticos.

Los compuestos de la invención se pueden producir por un procedimiento que comprende como etapa final una reacción de acoplamiento de Suzuki mediada por paladio. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para producir una pirimidina condensada de fórmula (Ia) como se ha definido antes, comprendiendo

10 dicho procedimiento tratar un compuesto de fórmula (IIa):

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en donde X y R2 son como se ha definido antes, con un ácido borónico o uno de sus ésteres de fórmula R3B(OR15)2, en el que R3 es como se ha definido antes y cada uno de R15 es H o alquilo de C1-C6 o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato-boronato, en presencia de un catalizador

15 de Pd.

Un compuesto de fórmula (IIa) como se ha definido antes se puede producir por un procedimiento que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIIa):

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en donde X es como se ha definido antes, con un ácido borónico o uno de sus ésteres de fórmula R2B(OR15)2, en el 20 que R2 es como se ha definido antes y cada uno de R15 es H o alquilo de C1-C6 o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato-boronato, en presencia de un catalizador de Pd.

Un compuesto de fórmula (IIIa) se puede producir por el procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 1 para un compuesto en donde X es S, o por analogía con dicho procedimiento.

Los compuestos de la invención en los que R3 es un grupo 3-hidroxifenilo se pueden producir por un procedimiento 25 que comprende tratar un compuesto de fórmula (IVa):

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paciente humano con un compuesto de la invención como se ha definido antes y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto de la invención está presente en una cantidad que inhibe detectablemente la actividad de la PI3-quinasa.

Los cánceres que pueden ser tratados de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, aunque sin limitación, de mama, de ovarios, del cuello de la matriz, de próstata, de testículos, del tracto génitourinario, de esófago, de laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de estómago, de piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, de hueso, de colon, adenoma, de páncreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de los conductos biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, de células pilosas, de la cavidad bucal y de la faringe (oral), de labios, de lengua, de boca, de faringe, de intestino delgado, de colon-recto, de intestino grueso, de recto, de cerebro, del sistema nervioso central, de Hodgkins y leucemia.

Las enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, aunque sin limitación, restenosis, cardiomegalia, aterosclerosis, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva.

Las enfermedades neurodegenerativas que se puede tratar de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, aunque sin limitación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntintong e isquemia cerebral y enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, neurotoxicidad por glutamato e hipoxia.

Las enfermedades inflamatorias que se pueden tratar de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, aunque sin limitación, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada.

Un compuesto de la presente invención se puede administrar en una variedad de formas farmacéuticas, por ejemplo por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o película, soluciones

o suspensiones líquidas o por vía parenteral, por ejemplo por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea, Por tanto, el compuesto se puede administrar por inyección o infusión.

La dosificación depende de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso y el estado del paciente y la vía de administración. Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de amplios límites y se ajustarán a los requisitos individuales en cada caso particular. Típicamente, sin embargo, la dosificación adoptada para cada vía de administración cuando se administra un compuesto solo a seres humanos adultos es 0,0001 a 50 mg/kg, más comúnmente en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg de peso, por ejemplo 0,01 a 1 mg/kg. Dicha dosificación puede ser administrada, por ejemplo, de 1 a 5 veces al día. Para inyección intravenosa una dosis diaria adecuada es de 0,0001 a 1 mg/kg de peso, preferiblemente de 0,0001 a 0,1 mg/kg de peso. Una dosificación diaria puede ser administrada como una sola dosis o de acuerdo con un programa de dosis divididas,

Típicamente una dosis para tratar pacientes humanos puede variar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la invención. Una dosis típica puede ser de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis puede ser administrada una vez al día (QID), dos veces al día (BID) o más frecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, que incluyen absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto particular. Además, los factores de toxicidad pueden influir en el régimen de dosificación y administración. Cuando se administra por vía oral, la píldora, la cápsula o el comprimido pueden ser ingeridos diariamente o menos frecuentemente durante un periodo especificado de tiempo. El régimen puede ser repetido en varios ciclos de terapia.

Un compuesto se formula para uso como una composición farmacéutica o veterinaria que comprende también un vehículo o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable. Las composiciones se preparan típicamente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma adecuada para farmacia o veterinaria. El compuesto se puede administrar en cualquier forma convencional, por ejemplo como sigue:

A) Por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones líquidas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente atractivas y agradables al paladar.

Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclados con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de patata, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por

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Ejemplo de referencia 2: 3-(4-Bromo-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-fenol

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24: Éster metílico del ácido 3-(3-metoxi-benzoilamino)-tiofeno-2-carboxílico.

A una solución de 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metilo, 20, (8,0 g) en acetonitrilo (100 mL) se añadió carbonato de

5 potasio (7,73 g) seguido por cloruro de m-anisoilo, 23, (7,51 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo, luego se enfrió y se diluyó con agua. Posteriormente se recogió el éster metílico del ácido 3-(3-metoxi-benzoilamino)tiofeno-2-carboxílico, 24, (12,78 g) en forma de un sólido blanco.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,12 (dd, 1H, J=2,2, 8,4), 7,42 (t, 1H, J=7,9), 7,54 (d, 1H,

J=5,5), 7,58 (m, 1H), 8,29 (d, 1H, J=5,5), 11,17 (s, ancho, 1H).

10 25: 2-(3-Metoxi-fenil)-3H-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-ona

Se añadió éster metílico del ácido 3-(3-metoxi-benzoilamino)-tiofeno-2-carboxílico, 24, (12,78 g) a metanol (200 mL) previamente saturado con amoníaco. La mezcla se colocó en un reactor de bomba, y se calentó hasta 100ºC durante 2 días. A continuación el disolvente se retiró a vacío y el residuo resultante se puso en suspensión en isopropanol (250 mL); luego se añadió solución de hidróxido de sodio 2M (83 mL) y la mezcla se calentó a reflujo

15 durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego y se acidificó a pH 1. Se recogió 2-(3-metoxi-fenil)-3Htieno[3,2-d]-pirimidin-4-ona, 25, (12,16 g) en forma de un sólido blanco.

1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 3,86 (s, 3H), 7,14 (dd, 1H, J=2,2, 8,2), 7,45 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=7,8), 8,22 (d, 1H, J=5,2), 12,70 (s ancho, 1H).

26: 2-(3-Hidroxi-fenil)-3H-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-ona

20 Una mezcla agitada de 2-(3-metoxi-fenil)-3H-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-ona, 25, (12,59 g, 48,7 mmol) en ácido acético (75 mL) y ácido bromhídrico (75 mL de una solución acuosa al 48%) se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre hielo (500 mL) y se agitó hasta que todo el hielo se hubo fundido. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 2-(3-hidroxi-fenil)-3H-tieno[3,2d]-pirimidin-4-ona, 26, en forma de un sólido gris (10,95 g, 92%).

25 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 6,87 (m, 1H), 7,23 (t, 1H, J=8,0), 7,36 (d, 1H, J=5,2), 7,45 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, J=5,2), 9,67 (s ancho, 1H), 12,52 (s ancho, 1H).

27: Éster 3-(4-oxo-3,4-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-fenílico del ácido acético.

Una mezcla de 2-(3-hidroxi-fenil)-3H-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-ona. 26, (10,95 g, 44,8 mmol), KOAc (6,6 g, 67,2 mmol) y Ac2O (16,5 mL, 0,175 mol) en MeCN (150 mL) se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 horas. La mezcla 30 de reacción enfriada se vertió sobre agua (500 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración. Este se lavó

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4: 4-[2-(3-Hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona

Una mezcla de 3-[4-(2-Fluoro-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol (60 mg), HCl acuoso (2 M, 2 mL) y 1,4 dioxano (2 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. Tras enfriamiento, se formó un precipitado; éste se recogió por filtración y se lavó con agua y éter proporcionando el compuesto del epígrafe (50 mg).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δH 6,92-6,98 (2H, m), 7,11 (1H, s), 7,36 (1H, t, J=7,8Hz), 7,68 (1H, d, J=6,6Hz), 7,80 (2H, 1H, d, J=5,5Hz), 8,00-8,03 (2H, m), 8,61 (1H, d, J=5,5Hz), 9,61 (1H, s), 12,00 (1H, s ancho). (ESI+): MH+ 322.

13: 5-[2-(3-Hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ol

De un modo similar a 4 anterior, el 5-[2-(3-hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ol se preparó a partir de 3[4-(6-fluoro-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol.

1H RMN (400MHZ, DMSO-d6) δH 6,63 (1H, d, J=9,5HZ), 6,91 (1H, d, J=9,5HZ), 7,35 (1H, t, J=7,9HZ), 7,72 (1H, d, J=5,4Hz), 7,98-8,02 (2H, m), 8,38-8,42 (2H, m), 8,53 (1H, d, J=3,5Hz), 9,56 (1H, s), 12,20 (1H, s ancho). (ESI+): MH+ 322.

12: 3-[4-(2-Dimetilamino-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

Una mezcla de 3-[4-(2-fluoro-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol) (60 mg), hidrocloruro de dimetilamina (151 mg), trietilamina (0,31 mL) y 1,4-dioxano (3 mL) se calentó a 130ºC en un tubo herméticamente cerrado. Después de calentar durante 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó usando cromatografía de desarrollo rápido dando el compuesto del epígrafe (40 mg).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δH 3,16 (6H, s), 6,91-6,95 (1H, m), 7,31-7,39 (3H, m), 7,79 (1H, d, J=3,5Hz), 8,01-8,03 (2H, m), 8,38 (1H, d, J=5,5Hz), 8,60 (1H, d, J=5,5Hz), 9,60 (1H, s). (ESI+): MH+ 349.

15: 3-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

De un modo similar a 12, el 3-[4-(6-amino-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol se preparó por tratamiento de 3[4-(6-fluoro-piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol con amoniaco acuoso en un tubo herméticamente cerrado,

1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δH 6,69 (1H, d, J=8,8Hz), 6,73 (2H, s ancho), 6,91 (1H, d, J=8,5Hz), 7,32 (1H, t, J=7,8Hz), 7,70 (1H, d, J=5,5Hz), 8,00-8,03 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J=8,8Hz, 2,5Hz), 8,50 (1H, d, J=5,5Hz), 8,95 (1H, d, J=2,5Hz), 9,55 (1H, s). (ESI+): MH+ 321.

10: 3-[4-(2-Amino-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol

También de un modo similar, el 3-[4-(2-amino-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol se preparó por tratamiento de 3-[4-(2-fluoro-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol con amoniaco acuoso en un tubo herméticamente cerrado.

1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δH 6,35 (2H, s ancho), 6,93-6,95 (1H, m), 7,25-7,28 (2H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,77, (1H, d, J=5,5Hz), 8,01-8,03 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=5,2Hz), 8,59 (1H, d, J=5,5Hz), 9,61 (1H, ancho). (ESI+): MH+ 322,

16: 4-[2-(3-Hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-piridina-2-carbonitrilo

Una mezcla de 3-[4-(2-cloro-piridin-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-fenol (90 mg), cianuro de sodio (26 mg), bromuro de níquel (II) (58 mg) y NMP se calentó bajo irradiación de microondas a 200ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y el precipitado se recogió por filtración. El compuesto del epígrafe se aisló por cromatografía en columna de desarrollo rápido (31 mg).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δH 6,95 (1H, d, J=8,0Hz), 7,38 (1H, t, J=7,8Hz), 7,84 (1H, d, J=5,5Hz), 8,04-8,09 (2H, m), 8,51 (1H, d, J=5,0Hz), 8,70 (1H, d, J=5,5Hz), 8,79 (1H, s), 9,10 (1H, d, J=5,2Hz), 9,62 (1H, s). (ESI+): MH+ 331,

17: Amida del ácido 4-[2-(3-hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-piridina-2-carboxílico

Una mezcla de 4-[2-(3-hidroxi-fenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-piridina-2-carbonitrilo (48 mg), hidróxido de sodio (1 M, 0,3 mL) y peróxido de hidrógeno acuoso (30%, 0,1 mL) se agitó en metanol (3 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se concentró a vacío, se neutralizó con HCl (2 M), y se diluyó con agua, dando un precipitado. Este se recogió por filtración y se purificó usando cromatografía de desarrollo rápido dando el compuesto del epígrafe (29 mg).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δH 6,94-6,98 (1H, m), 7,38 (1H, t, J=8,0Hz), 7,30-7,36 (2H, m), 8,04-8,08 (2H, m), 8,30 (1H, s ancho), 8,43 (1H, dd), 8,67 (1H, d, J=5,5Hz), 8,87 (1H, s), 9,00 (1H, d, J=5,1Hz), 9,69 (1H, s). (ESI+): MH+

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resultante se usa para granular el polvo. El granulado se seca y se disgrega en pequeños fragmentos sobre un tamiz de tamaño de malla de 1,4 mm. Se añade la cantidad restante de almidón, talco y estearato de magnesio, se mezclan cuidadosamente y se transforma en comprimidos.

Ejemplo 10: Formulación inyectable

Formulación A

Compuesto activo: 200 mg

Solución de ácido clorhídrico 0,1 M o

Solución de hidróxido sódico 0,1 M c. s. hasta pH: 4,0 a 7,0

Agua estéril c.s. hasta: 10 mL

El compuesto de la invención se disuelve en la mayor parte de agua (35º-40ºC) y se ajusta el pH hasta entre 4,0 y 7,0 con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio según sea apropiado. El lote se completa luego hasta el volumen con agua y se filtra a través de un filtro de microporos estéril en viales estériles de vidrio de color ámbar de 10 mL (tipo 1) y se cierran herméticamente con cierres estériles y cierres inviolables.

Formulación B

Compuesto activo 125 mg Tampón de fosfato estéril, exento de pirógenos, pH 7 c.s. hasta 25 mL Compuesto activo 200 mg Alcohol bencílico 0,10 g Glicofurol 75 1,45 g Agua para inyecciones c.s. hasta 3,00 mL El compuesto activo se disuelve en el glicofurol. Luego se añade el alcohol bencílico y se disuelve, y se añade agua

hasta 3 mL. La mezcla se filtra luego a través de un filtro de microporos estéril y se cierra herméticamente en viales

estériles de vidrio de 3 mL (de tipo 1).

Ejemplo 11: Formulación de jarabe

Compuesto activo 250 mg

Solución de sorbitol 1,50 g

Glicerol 2,00 g

Benzoato de sodio 0,005 g

Aroma 0,0125 mL

Agua purificada c.s. hasta 5,00 mL El compuesto de la invención se disuelve en una mezcla del glicerol y la mayor parte del agua purificada. Luego se añade a la solución una solución acuosa del benzoato de sodio, seguido por adición de la solución de sorbitol y finalmente el aroma. Se completó el volumen con agua purificada y se mezcla bien.

Claims

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