ES2562957T3 - Método y composición para el tratamiento de la cetoacidosis diabética - Google Patents

Método y composición para el tratamiento de la cetoacidosis diabética Download PDF

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Abstract

Un antagonista de la endotelina A para su uso en el tratamiento de la cetoacidosis diabética mediante la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista de la endotelina A, en el que el antagonista de la endotelina se selecciona del grupo que consiste en atrasentán, tezosentán, bosentán, darnsentán, sitaxsentán, enrasentán, BMS-207940, BMS-193884, BMS-182874, J-104132, TAK-044, BQ123, LU 135252, A-182086, TBC2576, TBC3214, PD156707, PD180988, ABT-546, ABT-627, Z1611, RPRf 18031A, SB247083, SB217242, S-Lu302872, SB209670 y mezclas de los mismos.

Description

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Determinación de los gases en sangre
Se controló el pH arterial de la sangre, pO2, pCO2, Na+, K+, lactato y hematocrito antes de, después de una hora y al final del tratamiento. Las muestras de sangre fueron extraídas de la cánula arterial utilizando jeringas para el
5 muestreo de gases en sangre (Innovative Medical Technologies, Inc. Leawood, KS) y se analizaron utilizando una unidad GEM Premier 3000 (Instrument Laboratory, Lexington, MA). Las muestras de sangre fueron extraídas de la arteria femoral para determinar la lectura basal antes de comenzar el tratamiento, después de la primera hora de tratamiento, y posteriormente, al final del tratamiento (quinta hora del experimento).
Determinación de la perfusión sanguínea cerebral
Se perforó un agujero de trépano en el cráneo de la rata aproximadamente 2 milímetros (mm) a la izquierda de la línea media, teniendo cuidado de no afectar al propio tejido cerebral. Se midió la perfusión cerebrovascular a través de una sonda de fibra óptica (PF407) aplicada a la superficie del cerebro de la rata. La sonda se conectó a una
15 unidad Periflux PF2b 4000 Laser Doppler Flowmetry (Perimed, Estocolmo, Suecia). La perfusión se determinó midiendo el paso de eritrocitos a través de los capilares.
Determinación de los parámetros cardiovasculares
Las ratas se anestesiaron con uretano (1,5 g/kg i.p.) y se prepararon para la determinación de los parámetros hemodinámicos (Gulati et al., 1997a.; Gulati et al, 1997b). Las ratas anestesiadas se rasuraron y se inmovilizaron para preparar la canulación. Se hizo una incisión de 2-3 centímetros (cm) por encima de la vena femoral y la arteria y los vasos se diseccionaron y se limpiaron. La vena femoral izquierda se canuló (tubos PE-50, Clay Adams, Parsipanny, NJ) y se fijaron para la administración del fármaco. Se insertó un transductor de la presión ultra
25 miniatura SPR-320 (poliuretano 2F), con un único sensor de presión montado en la punta (Millar Instruments, Houston, TX) en la arteria femoral izquierda para adquirir las señales hemodinámicas. El transductor de presión se conectó al puente amplificador (ML221 Bridge Amp; AD Instruments, Mountain View, CA, EE.UU.) con el conector Viking (AEC-10C) y las señales se adquirieron de forma continua a una velocidad de muestreo de 1000 S-1 utilizando el sistema de adquisición de datos Millar PowerLab 16/30 (AD Instruments, Mountain View, CA, EE.UU.). La presión arterial media (PAM), la frecuencia cardíaca (FC) y la presión de pulso (PP) se determinaron y se analizaron con el programa de software LabChart-5.00 (Millar Instruments). Después de finalizado el experimento, los animales fueron sacrificados con una alta dosis de uretano (3 g/kg).
Determinación del contenido de agua cerebral y pulmonar
35 El contenido de agua en el pulmón y el cerebro se determinó para evaluar el edema cerebral y pulmonar. La evaluación del contenido de agua cerebral y pulmonar se llevó a cabo como sigue. Al final del tratamiento, el animal fue sacrificado y la tráquea se ató inmediatamente y, a continuación, los pulmones se diseccionaron. El cráneo se abrió y el cerebro se diseccionó. El cerebro y los pulmones se lavaron con solución salina y se pesaron (peso húmedo). El cerebro y los pulmones se mantuvieron para el secado en un horno a una temperatura de 60 °C durante 72 horas, después se pesaron de nuevo (peso seco). El contenido de agua en porcentaje se calculó utilizando la fórmula: [(peso húmedo -peso seco)/peso húmedo x 100].
Determinación de la concentración de ET-1 en plasma
45 Con el fin de analizar el cambio en la concentración plasmática de ET-1 durante el tratamiento, se extrajeron muestras de sangre a través de la arteria femoral derecha de las ratas antes y al final del experimento y se recogieron en tubos EDTA refrigerados (1 mg/ml de sangre) que contiene aprotinina (500 KUI/ml de sangre). Las muestras de sangre se centrifugaron a 1600 x g durante 15 minutos a 0 °C y el plasma separado se conservó a -70 °C hasta su análisis. La concentración de ET-1 se estimó utilizando el Kit de ensayo inmunométrico enzimático de endotelina-1 de Assay Design (Nowicki et al, 2005; Brondani et al., 2007). Brevemente, se añadieron muestras de plasma y patrones a los pocillos recubiertos con un anticuerpo monoclonal específico de ET-1. La placa se lavó luego después de 24 horas de incubación, dejando solo unido ET-1 en la placa. A continuación se añadió una solución de anticuerpo monoclonal marcado con peroxidasa de rábano (HRP) contra ET-1, el cual se une a la ET-1
55 capturada en la placa. La placa se incubó durante 30 min, a continuación se lavó para eliminar el exceso de anticuerpo marcado con HRP. Se añadió una solución de sustrato de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (TMB), que genera un color azul cuando se catalizaba por la HRP. Se añadió ácido clorhídrico (1 N) para parar la reacción del sustrato y el color amarillo resultante se leyó a 450 nm usando un detector DTX 800 multimodo. Los datos se analizaron con el software de detección multimodo (Beckman Coulter, Fullerton, CA). La densidad óptica medida es directamente proporcional a la concentración de ET-1 en cualquiera de los patrones/plasma. Las muestras de sangre de todos los grupos se recogieron antes del comienzo y al final del tratamiento.
Diseño del estudio
65 Los animales se dejaron estabilizar durante al menos 20 minutos después de los procedimientos quirúrgicos. Se determinó el peso corporal, glucosa en sangre, cetonas urinarias, cetonas en sangre, gases en sangre arterial,
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con el pretratamiento del día 4. Los resultados muestran que la inducción de la cetoacidosis diabética por estreptozotocina aumentó las concentraciones de cetona en sangre, y que el tratamiento con insulina con y sin BMS182874/BQ123 produjo una disminución significativa de las cetonas en sangre. El tratamiento con BMS-182874 no afectó significativamente a las cetonas en sangre. El tratamiento con BQ123 afectó significativamente a las cetonas en sangre. Véase la Figura 2.
Grupos de estudio
Día 1 Día 4 (pre-trat) Día 4 (final del trat)
ND-No tratadas (N = 8)
3,16 ± 0,25 3,47 ± 0,34 4,43 ± 0,49
D-No tratadas (N = 5)
2,86 ± 0,16 37,28 ± 1,39* 33,62 ± 2,66*
D-Sol. salina (N = 5)
2,76 ± 0,30 41,64 ± 2,27* 32,04 ± 4,16*
D-Sol. salina + Insulina (N = 4)
2,65 ± 0,27 31,925 ± 5,28* 12,8 ± 4,04*#
D-BMS + Sol. salina + Insulina (N = 7)
2,85 ± 0,19 31,01 ± 2,29* 14,65 ± 2,70*#
D-BQ123 + Sol. salina + Insulina (N = 4)
2,9 ± 0,25 28,22 ± 3,14* 5,2 ± 0,36*#
La Tabla 3 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre las concentraciones de cetonas en orina (mg/dl) en varios grupos de ratas. *P<0,05 en comparación con el día 1. Los resultados
10 muestran que la inducción de la cetoacidosis diabética por estreptozotocina aumentó las concentraciones de cetona en orina. Debido a que las cetonas en orina se determinaron antes del inicio de cualquier tratamiento, en este estudio no se observó el efecto del tratamiento.
Grupos de estudio
Día 1 Día 3 Día 4 (pre-trat)
ND-No tratadas (N = 8)
3,125 ± 0,91 3,75 ± 0,81 4,37 ± 0,62
D-No tratadas (N = 5)
2,00 ± 1,22 160 ± 0* 160 ± 0*
D-Sol. salina (N = 5)
3,00 ± 1,22 160 ± 0* 160 ± 0*
D-Sol. salina + Insulina (N = 4)
6,00 ± 0,00 104 ± 19,64* 160 ± 0*
D-BMS + Sol. salina + Insulina (N = 7)
6,42 ± 1,12 125,71 ± 16,13* 160 ± 0*
D-BQ123 + Sol. salina + Insulina (N = 5)
3,00 ± 1,03 80 ± 0* 160 ± 0*
15 La Tabla 4 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre las concentraciones plasmáticas de ET-1 (pg/ml) en varios grupos de ratas. *P <0,05 en comparación con el pretratamiento y #P<0,05 en comparación con el grupo No-D-No tratadas. Se puede concluir que (1) la inducción de la cetoacidosis diabética y
(2) el tratamiento con insulina aumentó las concentraciones plasmáticas de ET-1. También se observó que los
procedimientos quirúrgicos aumentaron significativamente las concentraciones plasmáticas de ET-1. El tratamiento 20 con BMS-182874 o BQ123 no afectó significativamente a la concentración plasmática de ET-1.
Grupos de estudio
Día 4 (pre-tratamiento) Día 4 (fin del tratamiento)
No D-No tratadas
6,79 ± 1,77 14,94 ± 2,22*
D-No tratadas
9,15 ± 1,03# 17,82 ± 2,02*
D-Tratadas con Sol. salina
8,34 ± 0,65 11,86 ± 1,04*
D-Tratadas con Sol. salina/Insulina
11,76 ± 1,94# 22,17 ± 2,7*#
D-Tratadas con BMS/Sol. salina/Insulina
11,93 ± 2,01# 20,40 ± 3,23*#
D-Tratadas con BQ123/Sol. salina/Insulina
15,78 ± 4,11# 26,53 ± 5,52*#
La Tabla 5 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre el pH de la sangre
arterial en varios grupos de ratas. *P <0,05 en comparación con ratas no diabéticas no tratadas y #P<0,05 en 25 comparación con ratas diabéticas tratadas con solución salina+insulina. Los resultados muestran que la inducción de
la cetoacidosis diabética por estreptozotocina redujo el pH, lo que indica el desarrollo de acidosis severa. El
tratamiento con solución salina o solución salina + insulina no produjo ninguna mejora significativa en la acidosis. Sin
embargo, el tratamiento con BQ123 o BMS-182874 + solución salina + insulina produjo una mejora significativa en el
pH de la sangre arterial. Los resultados indican que un antagonista del receptor ETA, por ejemplo, BMS-182874 o 30 BQ123, se puede utilizar para mejorar la acidosis durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética. El aparato no
pudo registrar las lecturas de pH por debajo de 6,80.
Grupos de estudio
Día 4 (pre-trat) Día 4 (1 hora del trat) Día 4 (fin del trat)
No D-No tratadas (N = 7)
7,31 ± 0,02 7,26 ± 0,02 7,17 ± 0,04
D-No tratadas (N = 5)
6,80 ± 0,00* 6,80 ± 0,00* 6,80 ± 0,00*
D-Tratadas con Sol. salina (N = 5)
6,85 ± 0,02* 6,84 ± 0,02* 6,84 ± 0,02*
D-Tratadas con Sol. salina-Insulina (N = 5)
6,81 ± 0,01* 6,80 ± 0,01* 6,81 ± 0,04*
D-Tratadas con BMS-Sol. salina-Insulina (N = 7)
6,82 ± 0,02* 6,81 ± 0,01* 6,91 ± 0,02* #
D-Tratadas con BQ123-Sol. salina-Insulina (N = 5)
6,82 ± 0,02* 6,81 ± 0,01* 6,91 ± 0,01* #
La Tabla 6 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre la pCO2 (mmHg) en la sangre arterial en varios grupos de ratas. *P <0,05 en comparación con ratas no diabéticas no tratadas. Los resultados muestran que la inducción de la cetoacidosis diabética por estreptozotocina disminuyó la pCO2 en sangre arterial. No hay ningún cambio en la pCO2 en la sangre arterial durante los diferentes tratamientos.
Grupos de estudio
Día 4 (pre-trat) Día 4 (1 hora del trat) Día 4 (fin del trat)
No D-No tratadas (N = 7)
43,66 ± 5,68 45,85 ± 2,35 61,28 ± 3,78
D-No tratadas (N = 5)
24,80 ± 1,77* 20,80 ± 3,16* 19,80 ± 1,83*
D-Tratadas con Sol. salina (N = 5)
22,00 ± 3,44* 24,60 ± 3,51* 21,80 ± 2,31*
D-Tratadas con Sol. salina-Insulina (N = 5)
30,40 ± 2,46* 29,00 ± 2,30* 27,60 ± 2,21*
D-Tratadas con BMS-Sol. salina-Insulina (N = 7)
28,71 ± 2,08* 30,57 ± 1,94* 30,57 ± 2,23*
D-Tratadas con BQ123-Sol. salina-Insulina (N = 5)
25,00 ± 3,7* 23,6 ± 2,17* 23,2 ± 1,95*
La Tabla 7 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre la pO2 en la sangre arterial (mmHg) en varios grupos de ratas. *P<0,05 en comparación con ratas no diabéticas no tratadas. Los resultados muestran que la inducción de la cetoacidosis diabética por estreptozotocina aumentó la pO2 en la sangre
10 arterial. No se produjo ningún cambio en la pO2 en la sangre arterial durante los diversos tratamientos.
Grupos de estudio
Día 4 (pre-trat) Día 4 (1 hora del trat) Día 4 (fin del trat)
No D-No tratadas (N = 7)
107,66 ± 5,67 108,00 ± 7,25 101,00 ± 9,62
D-No tratadas (N = 5)
161,20 ± 7,47* 173,60 ± 12,64* 145,60 ± 9,79*
D-Tratadas con Sol. salina (N = 5)
148,20 ± 4,40* 150,80 ± 8,45* 154,40 ± 5,83*
D-Tratadas con Sol. salina-Insulina (N = 5)
145,00 ± 10,84* 160,20 ± 11,36* 155,60 ± 11,43*
D-Tratadas con BMS-Sol. salina-Insulina (N = 7)
156,71 ± 7,11* 135,57 ± 6,37* 143,85 ± 6,59*
D-Tratadas con BQ123-Sol. salina-Insulina (N = 5)
130,2 ± 14,04* 128,4 ± 11,006* 141,2 ± 4,6*
La Tabla 8 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre la concentración de Na+ (mmol/l) en sangre en varios grupos de ratas. Los resultados muestran que la inducción de la cetoacidosis 15 diabética por estreptozotocina no produjo ningún cambio en las concentraciones de ion sodio (Na+) en sangre. No se produjo ningún cambio en las concentraciones de Na+ en sangre durante varios tratamientos.
Grupos de estudio
Día 4 (pre-trat) Día 4 (1 hora del trat) Día 4 (fin del trat)
No D-No tratadas (N = 7)
142,50 ± 2,02 141,57 ± 1,39 137,85 ± 1,65
D-No tratadas (N = 5)
133,80 ± 1,80 138,60 ± 1,97 131,40 ± 4,12
D-Tratadas con Sol. salina (N = 5)
138,80 ± 2,66 141,40 ± 2,50 144,60 ± 1,91
D-Tratadas con Sol. salina-Insulina (N = 5)
135,00 ± 2,17 141,60 ± 1,21 148,60 ± 0,51
D-Tratadas con BMS-Sol. salina-Insulina (N = 7)
135,71 ± 2,06 143,42 ± 1,84 146,14 ± 1,14
D-Tratadas con BQ123-Sol. salina-Insulina (N = 5)
140,00 ± 2,87 147 ± 1,3 150,04 ± 2,43
La Tabla 9 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre las concentraciones
20 de K+ (mmol/l) en sangre en varios grupos de ratas. *P<0,05 en comparación con ratas no diabéticas no tratadas y #P<0,05 en comparación con ratas diabéticas no tratadas. Los resultados muestran que la inducción de la cetoacidosis diabética por estreptozotocina produce un aumento en las concentraciones de K+ (ion potasio) en sangre. El tratamiento con solución salina + insulina o BMS-182874 + solución salina + insulina o BQ123-solución salina-insulina redujo significativamente el cambio en las concentraciones de K+ en sangre inducido por la
25 cetoacidosis diabética. Frecuentemente se observa hiperpotasemia en los casos de CAD (Fulop, 1979), lo que provoca la redistribución de K+ desde el fluido intracelular hasta el fluido extracelular, pudiendo provocar ondas U y ondas T aplanadas en el ECG (Malone y Brodsky, 1980). Cuando se infunde insulina se puede producir hipopotasemia, lo que está asociado a un gran riesgo de arritmias. Se ha observado que BMS-182874 y BQ123 producen estabilidad hemodinámica y se pueden utilizar para prevenir acontecimientos cardiovasculares adversos.
30
Grupos de estudio
Día 4 (pre-trat) Día 4 (1 hora del trat) Día 4 (fin del trat)
No D-No tratadas (N = 7)
3,28 ± 0,17 3,64 ± 0,26 4,5 ± 0,21
D-No tratadas (N = 5)
5,12 ± 0,23 * 6,08 ± 0,88* 6,96 ± 0,77
D-Tratadas con Sol. salina (N = 5)
5,02 ± 0,83* 5,04 ± 0,80* 5,74 ± 0,74*
D-Tratadas con Sol. salina-Insulina (N = 5)
3,82 ± 0,29 2,92 ± 0,16# 2,48 ± 0,24#
D-Tratadas con BMS-Sol. salina-Insulina (N = 7)
4,21 ± 0,33 2,62 ± 0,29# 2,75 ± 0,27#
Grupos de estudio
Día 4 (pre-trat) Día 4 (1 hora del trat) Día 4 (fin del trat)
D-Tratadas con BQ123-Sol. salina-Insulina (N = 5)
3,4 ± 0,45 2,04 ± 0,29# 2,38 ± 0,34#
La Tabla 10 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre la concentración de lactato en sangre (mg/dl) en varios grupos de ratas. *P <0,05 en comparación con ratas no diabéticas no tratadas y #P<0,05 en comparación con ratas diabéticas no tratadas. Los resultados muestran que la inducción de la cetoacidosis diabética por estreptozotocina produce un aumento en las concentraciones de lactato en sangre. El tratamiento con solución salina, solución salina + insulina, o BMS-182874 + solución salina + insulina o BQ123 + solución salina + insulina redujo significativamente el cambio en las concentraciones de lactato en sangre inducido por la cetoacidosis diabética.
Grupos de estudio
Día 4 (pre-trat) Día 4 (1 hora del trat) Día 4 (fin del trat)
No D-No tratadas (N = 7)
2,11 ± 0,35 1,84 ± 0,20 1,88 ± 0,37
D-No tratadas (N = 5)
1,66 ± 0,23 2,30 ± 0,41* 3,78 ± 0,37*
D-Tratadas con Sol. salina (N = 5)
1,88 ± 0,28 1,56 ± 0,29 1,26 ± 0,40#
D-Tratadas con Sol. salina-Insulina (N = 5)
2,50 ± 0,47 1,54 ± 0,47 1,00 ± 0,20#
D-Tratadas con BMS-Sol. salina-Insulina (N = 7)
2,74 ± 0,64 1,21 ± 0,13# 1,57 ± 0,20#
D-Tratadas con BQ123-Sol. salina-Insulina (N = 5)
2,7 ± 0,92 1,48 ± 0,45# 1,8 ± 0,3#
10 La Tabla 11 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre el hematocrito sanguíneo (Hct; %) en varios grupos de ratas. #P<0,05 en comparación con ratas diabéticas no tratadas. Los resultados muestran que la inducción de la cetoacidosis diabética por estreptozotocina no produce ningún cambio en el hematocrito. El tratamiento con solución salina + insulina o BMS + solución salina + insulina o BQ123 + solución
15 salina + insulina redujo significativamente el hematocrito.
Grupos de estudio
Día 4 (pre-trat) Día 4 (1 hora del trat) Día 4 (fin del trat)
No D-No tratadas (N = 7)
40,66 ± 4,07 39,71 ± 2,08 43,14 ± 2,46
D-No tratadas (N = 5)
51,80 ± 1,65 47,00 ± 1,58 46,40 ± 0,92
D-Tratadas con Sol. salina (N = 5)
46,40 ± 1,33 41,20 ± 3,23 39,80 ± 1,11
D-Tratadas con Sol. salina-Insulina (N = 5)
49,80 ± 2,27 38,80 ± 1,80 30,20 ± 3,12#
D-Tratadas con BMS-Sol. salina-Insulina (N = 7)
45,71 ± 1,48 33,28 ± 1,52# 29,28 ± 2,22#
D-Tratadas con BQ123-Sol. salina-Insulina (N = 5)
42,6 ± 4,81 31,4 ± 2,97# 31,8 ± 2,21#
La Figura 1 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre el peso corporal (gramos) en diferentes grupos de ratas. Los resultados muestran que, durante el período de 4 días, el peso corporal
20 aumentó en las ratas de control sin cetoacidosis diabética. La inducción de la cetoacidosis diabética por estreptozotocina produjo una disminución similar en el peso corporal durante un período de 4 días en todos los grupos de tratamiento.
La Figura 2 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre las concentraciones
25 de cetona en sangre (mg/dl) en varios grupos de ratas. Los resultados muestran que la inducción de la cetoacidosis diabética por estreptozotocina aumentó las concentraciones de cetona en sangre. El tratamiento con solución salina
+ insulina, así como el tratamiento con BQ123 o BMS + solución salina + produjo una disminución significativa en las cetonas en sangre. El tratamiento con BQ123 + solución salina + insulina produjo una disminución particularmente marcada de las cetonas en sangre de ratas con CAD.
30 La Figura 3 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento de la presión arterial media (mmHg) en varios grupos de ratas. La presión arterial en ratas no diabéticas no tratadas fue mayor en comparación con las ratas con cetoacidosis diabética. Las ratas diabéticas no tratadas mostraron una disminución en la presión arterial hasta el final del experimento. El tratamiento con solución salina, solución salina + insulina, así como BQ123
35 + solución salina + insulina o BMS + solución salina + insulina, produjo una disminución mucho menor de la presión arterial en comparación con las ratas no tratadas. El tratamiento con solución salina + insulina, BQ123 + solución salina + insulina o BMS + solución salina + insulina no provocó ningún descenso de la presión arterial en comparación con el valor basal. Se concluye por lo tanto que BQ123 y BMS-182874 estabilizan la presión arterial durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
40 La Figura 4 muestra el efecto de la inducción de la cetoacidosis diabética y el tratamiento sobre la presión de pulso (mmHg) en varios grupos de ratas. La presión de pulso en las ratas no diabéticas no tratadas fue mayor en comparación con el de las ratas con cetoacidosis diabética. Las ratas diabéticas no tratadas mostraron una disminución en la presión de pulso hasta el final del experimento. El tratamiento con solución salina, solución salina
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25 APÉNDICE A
ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE ETA
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10 R1=CH2OH, R2=H
5 11 R1=H, R2=2-oxazolil
12 R1=H, R2=2-pirimidinil
13 R1=H, R2=4-metoxietoximetil-4-oxo-1,2,4-triazol-2-il
10 14 R1=H, R2=1,3-diazo-2-butil-4-oxospiro(4,4)-1-nonen-3-ilmetil
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15
16 R=CH3 (PD156707)
17 R=CH2CH2CH2SO3H
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imagen17
26 X=CO2H (Z1611) 27 X=H
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48 R=CH2CO2H SB209670 49 R=CH2CH2OH SB217242
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51 X=H2, Y=CH2 S-LU 302872 52 X=O, Y=O
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72 X=C 73 X=N
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79 R=H 80 R=CONHCH2CO2C2H5
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