ES2563113T3 - (Piridin-4-il)bencilamidas como moduladores alostéricos de nAChR alfa 7 - Google Patents

(Piridin-4-il)bencilamidas como moduladores alostéricos de nAChR alfa 7 Download PDF

Info

Publication number
ES2563113T3
ES2563113T3 ES12704845.2T ES12704845T ES2563113T3 ES 2563113 T3 ES2563113 T3 ES 2563113T3 ES 12704845 T ES12704845 T ES 12704845T ES 2563113 T3 ES2563113 T3 ES 2563113T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
dimethyl
trifluoromethyl
pyridinyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12704845.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Benoît Christian Albert Ghislain De Boeck
Geert Rombouts
Joseph Elisabeth Leenaerts
Gregor James Macdonald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2563113T3 publication Critical patent/ES2563113T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I) **Fórmula** o un estereoisómero del mismo, en donde n es 0, 1 o 2; X es fluoro o cloro; Y es N o CH; Z es O o CH2; R1 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halógeno; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)- alquilo(C1-6); (alquiloxi C1-6)-alquilo(C1-6); (trihalo-alquiloxi(C1-4))-alquilo(C1-6); tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; fenilo; o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo C1-6 y alquiloxi C1-4; o un radical heterocíclico aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1, 2 o cuando sea posible con 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-6 y trifluorometilo; R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1-4 o trifluorometilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar 1,2-etanodiilo o 1,3-propanodiilo; R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-6 o alquiloxi C1-4; o una sal por adición de ácido del mismo, o un solvato del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
(Piridin-4-il)bencilamidas como moduladores alostericos de nAChR a 7.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a (piridin-4-il)bencilamidas y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmaceuticas que las contienen y a su uso en terapia. La invencion se refiere particularmente a moduladores alostericos de receptores de acetilcolina nicotmicos, teniendo tales moduladores alostericos la capacidad de incrementar la eficacia de agonistas de receptores nicotmicos.
Tecnica anterior
Moduladores alostericos receptores de acetilcolina nicotmicos a 7 se han divulgado en los documentos WO- 2007/031440, WO-2007/118903, WO-2009/050186, WO-2009/050185, WO-2009/115547 y WO-2009/135944.
El documento WO-2006/096358 divulga derivados de azabicicloalcano como agonistas de receptores de acetilcolina nicotmicos.
Antecedentes de la invencion
Los receptores colinergicos normalmente se unen al neurotransmisor endogeno acetilcolina (ACh), desencadenando de ese modo la apertura de canales ionicos. Los receptores de ACh en el sistema nervioso central de los mairnferos se puede dividir en los subtipos muscarmico (mAChR) y nicotmico (nAChR) basandose en las actividades agonistas de la muscarina y la nicotina, respectivamente. Los receptores de acetilcolina nicotmicos son canales ionicos regulados por ligandos, que contienen cinco subunidades. Los miembros de la familia genica de la subunidad nAChR se han dividido en dos grupos basandose en sus secuencias de aminoacidos; un grupo que contiene las llamadas subunidades a y un segundo grupo que contiene subunidades U. Se ha mostrado que tres tipos de subunidades a, a 7, a 8 y a 9, forman receptores funcionales cuando se expresan solos y asf se supone que forman receptores pentameros homooligomeros.
Se ha desarrollado un modelo de estado de transicion alosterico del nAChR que implica al menos un estado de reposo, un estado activado y un estado de canal cerrado "desensibilizado", un proceso por el que los receptores se vuelven insensibles al agonista. Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar el estado de conformacion de un receptor al que se unen preferentemente. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-)-nicotina estabilizan respectivamente los estados activo y desensibilizado.
Los cambios de la actividad de los receptores nicotmicos se han relacionado con un numero de enfermedades. Algunas de estas, por ejemplo la miastenia grave y la epilepsia del lobulo frontal nocturna dominante autosomica (ADNFLE, por sus siglas en ingles) se asocian con reducciones en la actividad de la transmision nicotmica debidas bien a una disminucion en el numero de receptores o bien a un incremento de la desensibilizacion.
Tambien se ha establecido como hipotesis que los receptores nicotmicos median en deficits cognitivos en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.
Los efectos de la nicotina del tabaco tambien estan mediados por receptores nicotmicos y, puesto que el efecto de la nicotina es estabilizar los receptores en un estado desensibilizado, un incremento de la actividad de los receptores nicotmicos puede reducir el deseo de fumar.
Los compuestos que se unen a nAChR se han sugerido para el tratamiento de una gama de trastornos que implican una reduccion en la funcion colinergica tales como deficit de aprendizaje, deficit de conocimiento, deficit de atencion y perdida de memoria. Se espera que la modulacion de la actividad del receptor nicotmico a 7 sea beneficiosa en un numero de enfermedades incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la demencia por cuerpos de Lewy, el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, la ansiedad, la esquizofrenia, la mama, el trastorno bipolar, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el smdrome de Tourette, el traumatismo cerebral y otros trastornos neurologicos, degenerativos y psiquiatricos en los que hay perdida de sinapsis colinergicas, incluyendo desfase horario, adiccion a nicotina y dolor.
Sin embargo, el tratamiento con agonistas de receptores nicotmicos actuan en el mismo centro que la ACh es problematico debido a que la ACh no solo activa, sino que tambien bloquea, la actividad receptora a traves de procesos que incluyen desensibilizacion y bloqueo no competitivo. Por otra parte, la activacion prolongada parece inducir la desactivacion a largo plazo. Por lo tanto, se puede esperar que los agonistas de ACh pierdan eficacia con la administracion cronica.
En los receptores nicotmicos en general, particularmente en el receptor nicotmico a 7, la desensibilizacion limita la duracion de la accion de un agonista aplicado.
5
10
15
20
25
30
35
40
Descripcion de la invencion
Se ha encontrado que ciertas nuevas (piridin-4-il)bencilamidas pueden incrementar la eficacia de agonistas en receptores de acetilcolina nicotmicos (nAChR, por sus siglas en ingles). Es probable que los compuestos que tienen este tipo de accion (posteriormente denominados en la presente "moduladores alostericos positivos") sean utiles para el tratamiento de afecciones asociadas con reducciones en la transmision nicotmica. En un entorno terapeutico, tales compuestos pueden restaurar la comunicacion interneuronal normal sin afectar al perfil temporal de activacion. Ademas, no se espera que los moduladores alostericos positivos produzcan una desactivacion a largo plazo como puede ocurrir con la aplicacion prolongada de agonistas.
Los moduladores de nAChR positivos de la presente invencion son utiles para el tratamiento y la profilaxis de trastornos psicoticos, trastornos y enfermedades de deterioro intelectual, enfermedades inflamatorias y afecciones en las que es beneficiosa la modulacion del receptor nicotmico a 7.
La presente invencion trata de (piridin-4-il)bencilamidas que tienen propiedades moduladoras alostericas positivas, incrementando en particular la eficacia de agonistas en el receptor nicotmico a 7. La invencion se refiere ademas a metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden. La invencion tambien se refiere al uso de estos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de trastornos psicoticos, trastornos y enfermedades de deterioro intelectual, enfermedades inflamatorias y afecciones en las que es beneficiosa la modulacion del receptor nicotmico a 7. La invencion se refiere ademas a estos derivados para el uso en el tratamiento y la profilaxis de trastornos psicoticos, trastornos y enfermedades de deterioro intelectual, enfermedades inflamatorias y afecciones en las que es beneficiosa la modulacion del receptor nicotmico a 7.
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula (I)
imagen1
n es 0, 1 o 2;
X es fluoro o cloro;
Y es N o CH;
Z es O o CH2;
R es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halogeno; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)- alquilo(C1-6); (alquiloxi C1-6)-alquilo(C1-6); (trihalo-alquiloxi(C1-4))-alquilo(C1-6); tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo C1-6 y alquiloxi C1-4; o un radical heterodclico aromatico monodclico que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1,2 o cuando sea posible con 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-6 y trifluorometilo;
R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1-4 o trifluorometilo;
o R2 y R3 se toman juntos para formar 1,2-etanodiilo o 1,3-propanodiilo;
R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-6 o alquiloxi C1-4;
o una sal por adicion de acido del mismo, o un solvato del mismo.
En una realizacion, R es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; ciclopropilo sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos metilo; (cicloalquil C3-6)-alquilo(C1-2); metoximetilo; fenilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y aminosulfonilo; o furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o bencisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1, 2 o cuando sea posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo.
En otra realizacion, R es alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con 3 sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo(C1-2); metoximetilo; metoxietilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo; tetrahidropiranilo; fenilo; o fenilo sustituido
5
10
15
20
25
30
35
40
con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo y metoxi; o furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, tienilo, 1,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o bencisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1, 2 o cuando sea posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo.
En otra realizacion, R1 es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, piracinilo, tienilo, 1,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o bencisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1, 2 o cuando sea posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo.
En otra realizacion, R2 es hidrogeno, metilo o trifluorometilo.
En otra realizacion, R3 es hidrogeno, metilo o trifluorometilo.
En otra realizacion, R4 es hidrogeno o metilo.
En otra realizacion, R5 es hidrogeno o metilo.
En otra realizacion, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, (ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, (ciclohexil)metilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo,
3-metil-isoxazol-4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilo o 2-metil-oxazol-4-ilo.
En otra realizacion, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 2,2,2-trifluoretilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -(ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 2-metil-5- trifluorometil-oxazol-4-ilo o 2-metil-oxazol-4-ilo.
En otra realizacion, R1 es isopropilo, ciclopropilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, 3-metil-4-isoxazolilo o 5-metil- isoxazol-3-ilo.
En otra realizacion, R2 y R3 son metilo o trifluorometilo y tienen la configuracion cis.
En otra realizacion, R2 y R3 son metilo y tienen la configuracion trans.
En una realizacion preferida, el compuesto se elige de
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-4-fluoro-2-metil-benzamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-ciclopropanocarboxamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-3,3,3-trifluoro-propanamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-4-fluoro-2-metil-benzamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[S-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-3,3,3-trifluoro-propanamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(4-piridinil)fenil]metil]-2-metil-propanamida
5
10
15
20
25
30
35
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morph6linil]-2-(2-metil-4-piridinil)fenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2-metil-4-piridinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[5-[(3R,SS)-3,5-dimetil-1-piperidinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2-metil-4-piridinil)fenil]metil]-4-fluoro-2-metil-benzamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(4-piridinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-4-fluoro-2-metil-benzamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-3,3,3-trifluoro-propanamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[2.(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-ciclopropanocarboxamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2-metil-4-piridinil)fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
4-fluoro-2-metil-N-[[2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-benzamida,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-bis(trifluorometil)-1-piperidinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-bis(trifluorometil)-1-piperidinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-4-fluoro-2-metil-benzamida,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-bis(trifluorometil)-1-piperidinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-bis(trifluorometil)-1-piperidinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[5-[(3R,5S)-3,5-bis(trifluorometil)-1-pipendinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-diinetil-4-moifolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-a-metil-ciclopropanoacetamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-ciclopropanocarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-[3-(trifluorometil)-l-piperidinil]fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-[3-(trifluorometil)-1-pipefidinil]fenil]metil]-4-fluoro-2-metil-benzamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-a-metil-ciclopropanoacetamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-ciclopropanocarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-ciclobutanoacetamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluorofenil]metil]-4,4,4-trifluoro-butanamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
CO
cn
co
o
K)
cn
K)
o
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
0)
O) 1b 1b b) b) 1b 1b 1b b)
1b ;U
K) K) K) K) K) K) K) K) NJ
O
o o o o o o o O)
b)
Q_ Q_ Q. Q. Q. Q. Q. Q. Q.
03
3 3 3 3 3 3 3 3 3
|
0 0 0 0 0 0 0 0 0
K)
i i i i i i i i i i i i 1 1 i i i i
O
"O "O "O "O "O "O "O "O "O
3
—\ —\ —\ —\ —\ —\ —\ —\ —\
a
CL CL CL CL CL CL CL CL CL
3 3 3 3 3 3 3 3 3
4^
3
lb do do lb lb do do do lb
Hi Hi Hi Hi Hi Hi Hi Hi Hi
c c c c c c c c c
o o o o o o o o o
o o o o o o o o o
■=
CO cn cn CO CO cn cn cn CO
ro
1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b
K)
M M M 03 M M M M M
b) 0)
3 a
K) K) K) K) K) K) K) K)
—
r+
Hi Hi Hi Hi Hi Hi Hi Hi
c c c c c c c c
"O
o o o o 0 o o o o
—•
o o o o o o o o
3 3 3 3 3 3 3 3
_.
0 0 0 0 0 0 0 0
•—-
i i i i i i K) i i i i i i i i
CD'
-_ -_ -_^ O) -_^ -_^ -_^ -_^
3
4^
Q.
3d
3 3 3 3 3' 3 3 3 3
3
o o o o o o o o
-t
-t
-i -1 -i -1 -1
o_ o_ o_ 3; o_ o_ o_ o_
do
5" 5" 5" 3 K) I 5" 5" 5" 5"
3
Hi 0 Hi 0 Hi 0 Hi 0 "O Hi 0 Hi 0 Hi 0 Hi 0
t i
3 3 3 3 0 3 3 3 3
31 *3* *3* 13 *3* *3* *3* *3*
0 0 0 0 0 0 0
t i t i t i — t i t i t i t i
X
■_i ■_i ■_i •—j—• Hi ■_i ■_i ■_i ■_i
0 N
g CO g K) 0 3 CO cn NJ CO
O
3 3 3 3 3 3
O
0 0 3 0 0 0 0
0
i i i i 0 r+ i i i i i i i i
O"
o "O o "O T3 dr do T3 dr
X
0 0 O do c O c
0
"O 0 "O
0
3 Cl
o 0 X 0 N o 0 0 3 0 3 0 i i 3 0 3 X 0 N 0 3 0 3 0 3
O" o X 0 O O 0 O" o X 0 3 CL 0 dr c 11 0 3 ci Q> O O 0 3 CL 0 ol Q>
T
3 O" 3 O"
O
Q_ X Q. 0 X
---
0 0 0 3 0
3 ol 3
Q. 0 Q_
0 0
K)
b>
Q_
3'
K)
b)
Q_
3'
Q. z
0_ r±-,
-g ^
NJ
b)
Q_
3'
0 0)0)0)
o
"O
0
O o Q) 0
K)
O)
Q_
3'
K)
b)
Q_
3'
K)
b)
Q_
3'
O" =
o _L
X i 0 T3
3 5: 5i 9:
Q) 3
O
0
CO
1b
73
b)
a>
1 I 0 I I
0
g-
ci
o
rb
O)
o.
3'
K)
I
■g
0
K)
b)
Q_
3'
"O
o
o
CO
1b
73
o
o
3
0
3
o
3
0
g
o
O"
o 0 o 0 11 0
3
CL
0
"O
O
O
CO
1b
0)
o
o
3
0
3
o
3
0
g
o
~o
o
"O
0
3
o
0
0 0
1 i 0 3
CL
0
3
0
4^
"O
4^
"O
O
0
CO
1 I 0 i i
0
g-
al
0 lb b) o. 3'
1
rb
I
■g
0
3 3
0 0
co
3
0
(/)
O
X
0
N
o_
O
0
O"
O
X
0
3
CL
0
4^
"O
O
0
CO
1 I 0 I I
0
g-
al
0 lb b) o. 3'
1
rb
I
■g
0
cn
3
0
(/)
O
X
0
N
o_
O
0
O"
O
X
0
3
CL
0
4^
"O
K) K) K) K)
O
0
CO
1 i 0 i i
0
g-
al
0 lb b) o. 3'
1
rb
I
■g
0
o
0
co
1 i 0 i i
0
g-
ci
0 lb b) o. 3'
1
rb
I
■g
0
3 3
0 0
K)
3
0
O
"O
0
3
0
3
CL
0
g
o
O"
o
0
0 0
1 i
0
3
ci
0
N-[[6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
O)
O)
O)
Tn Tn Tn Tn Tn Tn Tn Tn To To Tn Tn Tn
NJ
1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b
CD
CD
CD
JU Zl Zl Zl Zl Zl Zl Zl Zl Zl Zl Zl Zl
Q_
Q_
Q_
CD CD CD CD CD O) O) O) O) CD CD CD CD
<J) w w <j) w w <j) w <j) <j) <j) w <j)
0 i i
0 i i
0 i i
•—• •—• •—• •—• •—• •—• '—• •—• '—• '—• '—• •—• '—•
K)
K)
to to to to to to to to to to to
o> CD o> o> o> o> o> o> cn CD CD CD CD
Q_ Q_ Q_ Q_ Q_ Q. Q. Q. Q_ Q. Q. Q. Q.
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
t i r+ i i t i i i i i t i i i t i t i t i t i t l
i. i- i- i- i- i- i- i- i- i- i- i-
rb
ro ro 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
o o o o o o o o o o o o O
c
c
c
—J y y y y y y y y y y y
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o’
o
o
o
o
o CO
o CO
o CO
5" 5" 5" 5" 5" 5" 5" 5" 5" 5" 5" 5" 5"
lb
lb
CO do do do do do CD CD
lb
lb
lb
K)
K)
K)
0~v OL, 0~v 0~v 0~v 0~v
Zl
Zl
Zl
K) to c c c c c c to to to to to
ro
ro
b) 0) 3 a CD Q_ o o o o o o o o o o o o CD Q. CD Q_ CD Q_ CD Q. CD Q_
11
11
11
3 ho ho ho ho ho ho 3 3 3 3 3
c
c
11 4^ 0 r+ 1b 1b 1b 1b 1b 1b 0 t i 0 t i 0 t i 0 t i 0 t i
o
o
0 =r 3 3 3 3 3 3
o
o
0 0 0 0 0 0
q
q
“■ Q_ "O i i t i i i i i t i i i "O "O "O "O "O
0 i i
0 i i
o i i i i i i
ro
CL 4^ 4^ 4^ 4^ 4^ 4^ Q. Cl Cl Cl Cl
9> Hi 3 "O "O "O "O "O "O O o o o o
4^ »—; —t —t —t —r —r —r »—; »—; »—; »—;
=3
do CL Cl. CL CL CL CL lb lb do do do
3 3 3 3 3 3 3
a Hi Hi Hi Hi Hi Hi
a c c c c c c
O
O
o 0 0 0 0 0 0 o o o o o
ro ‘y1 o 3 3 3 o o o o o
j. cV 01 “3 “3 “3 “3 “3 “3 01 01 o 01 o 01 o 01 o
O — a a a a a a — — — —
—
—
0 3 3 3 3 3 3
3
3
TD 0 do do cn lb O O 0_ 0 0 0 CD
a
a
0 3 r+ 3 3 3 3 o_ o_ ^P ^P
cln
ro 0 3 O o 0 0 r+ 0 0 i i 0 t i 0 i i 0 i i "O o "O o CO O o' O o' CO CO CO 3
3
3
.—: O" =T O" -p CO "O "O "O a "O a- Q. a
0 i i CO (7)' o
0 i i T3 O "O 3 0 i i O o' o X 0 3 CL 0 Oi 0 rb 1 "O i i 0 3 0 3 ci c/T o X 0 N O c/T o X 0 N O o "O 0 3 0 3 o o 0 O" o 0 0 0 1 i dr c r+ 0 o 0 o "O 0 3 o o c r+ 0 3 O O 0 =J 0 t i dr c dr c f i 0 3 0
X 0 N
3 0 o "O 0 Q) 0 O" 0 O" CL Q) X 0 3 3 CL 3 ci O" o O" o X 0 o 0 3 CL
3 o ■ o o 0 0 X 0 3 0
O
"O P X X CL 0 3
0 O"
Q) 0 3 o O 0 0 3 0 3 Q) 3 CL oi 0 Q)
O
0 O" CL CL 0 •*
0
o O X Q) Q>
3 CL
t 1 0 3 0 3
0
CL
5
10
15
20
25
30
35
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-ciclopropanocarboxamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-ciclobutanoacetamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]-ciclobutanoacetamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-f]uoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]-ciclopropanocarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-ciclopropanocarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-(2-metil-4-morfolinil)fenil]metil]-3-metil-butanamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-3-metil-butanamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2,5-difluorofenil]metil]-ciclopropanocarboxamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2,5-difluorofenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2,5-difluorofenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-5,5,5-trifluoro-pentanamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-ciclobutanoacetamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-ciclohexanocarboxamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-3-metoxi-propanamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dirnetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-3,3-dimetil-butanamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-diinetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-ciclobutanocarboxamida,
N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-a-metil-ciclopropanoacetamida,
4,6-dicloro-N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-3-piridinacarboxamida,
3-cloro-N-[[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]metil]-2-fluoro-benzamida,
N-[[6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-3-metil-butanamida,
N-[[6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-ciclopropanocarboxamida,
N-[[6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-ciclobutanoacetamida,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N-[[3-cloro-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2-6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-2-metil-propainamida,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-pytidinil)fenil]metil]-4-fluoro-2-metil-benzamida,
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2.1]oct-3-il)fenil]metil]-2-metil-propanamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(8-oxa-3-azabicido[3,2.1]oct-3-il)fenil]metil]-ciclopropanoacetamida,
N-[[2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-5-(8-oxa-3-azabicido[3,2.1]oct-3-il)fenil]metil]-cidopropanocarboxamida,
2- metil-N-[[2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-propanamida, N-[[2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-cidopropanoacetamida,
5-metil-N-[[2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-moifolinil)fenil]metil]-3-isoxazolcarboxamida,
3- metil-N-[[2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)fenil]metil]-4-isoxazolcarboxamida.
Un compuesto particular es N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-2-metil- propanamida.
Se considera que todas las posibles combinaciones de las realizaciones interesantes indicadas anteriormente estan abarcadas dentro del alcance de esta invencion.
Cuando se describen los compuestos de la invencion, los terminos usados se han de considerar segun las siguientes definiciones, a menos que el contexto dicte otra cosa.
El termino "halo" o "halogeno" como un grupo o parte de un grupo es generico para fluoro, cloro, bromo, yodo, a menos que se indique otra cosa o este clara a partir del contexto.
El termino "alquilo C-i-s" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de Formula CnH2n+1 en la que n es un numero que vana de 1 a 8. Los grupos alquilo C-i_s comprenden de 1 a 8 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono; aun mas preferiblemente de 1 a 2 atomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en la presente.
Cuando se usa en la presente un submdice despues de un atomo de carbono, el subrndice se refiere al numero de atomos de carbono que puede contener el grupo nombrado.
Asf, por ejemplo, alquilo C-i_s incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 8 atomos de carbono, y asf incluye tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo y sus isomeros (p. ej. n- butilo, isobutilo y terc-butilo), pentilo, hexilo, heptilo, octilo y sus isomeros.
El termino "alquilo C1-4" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de Formula CnH2n+1 en la que n es un numero que vana de 1 a 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden de 1 a 4 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 2 atomos de carbono. El alquilo C1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 atomos de carbono, y asf incluye tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo y sus isomeros, p. ej. n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
El termino "alquiloxi C1-6" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la Formula -ORa en la que Ra es alquilo C1-6. Ejemplos no limitativos de alquiloxi adecuado incluyen metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, pentiloxi y hexiloxi.
El termino "alquiloxi C1-4" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la Formula -ORb en la que Rb es alquilo C1-4. Ejemplos no limitativos de alquiloxi C1-4 adecuado incluyen metiloxi (tambien metoxi), etiloxi (tambien etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi.
El termino "halo-alquiloxi(C1-4)" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical alquiloxi C1-4 en donde dicho radical alquiloxi C1-4 esta sustituido ademas con 1, 2 o 3 atomos de halo. Ejemplos no limitativos de radicales halo-alquiloxi(C1-4) adecuados incluyen trifluorometiloxi, trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi y trifluorobutiloxi.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El termino "cicloalquilo C3-6", solo o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado dclico que tiene de 3 a 6 atomos de carbono. Ejemplos no limitativos de ciclo-alquilo(C3-6) adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Anteriormente y posteriormente en la presente, se entiende que el termino "compuesto de formula (I)" incluye las sales por adicion, los solvatos y los estereoisomeros del mismo.
Los terminos "estereoisomeros" o "formas estereoqmmicamente isomeras" anteriormente y posteriormente en la presente se usan intercambiablemente.
La invencion incluye todos los estereoisomeros del compuesto de formula (I) bien como un estereoisomero puro o bien como una mezcla de dos o mas estereoisomeros.
Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre sr Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica. Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z. Si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuracion cis o trans. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de los mismos.
La configuracion absoluta se especifica segun el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico se especifica bien por R o bien por S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta no se conoce se pueden indicar por (+) o (-) dependiendo de la direccion en la que hacen girar luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto significa que dicho estereoisomero esta sustancialmente libre, es decir asociado con menos de 50%, preferiblemente menos de 20%, mas preferiblemente menos de 10%, aun mas preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y lo mas preferiblemente menos de 1%, de los otros isomeros. Asf, cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero (S); cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero Z; cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero trans.
Para uso terapeutico, las sales de los compuestos segun la formula (I) son aquellas en las que el ion conjugado es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmaceuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.
Se entiende que las sales por adicion de acidos y bases farmaceuticamente aceptables que se mencionan anteriormente o posteriormente en la presente comprenden las formas salinas por adicion de acidos y bases atoxicas que los compuestos segun la formula (I) son capaces de formar. Las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente al tratar la forma de base con este acido apropiado. Acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos halotudricos, p. ej. acido clortudrico o bromlddrico, acidos sulfurico, mtrico, fosforico y similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acidos acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir etanodioico), malonico, sucdnico (es decir acido butanodioico), maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y similares. A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
El termino solvatos se refiere a hidratos y alcoholatos que pueden formar los compuestos segun la formula (I) asf como las sales de los mismos.
Los nombres qrnmicos de los compuestos de la presente invencion se generaron segun las reglas de nomenclatura de acuerdo con the Chemical Abstracts Service, usando el programa de nomenclatura de Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 de dic. de 2006).
Algunos de los compuestos segun la formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomera. Se entiende que tales formas, aunque no se indiquen explfcitamente en la formula anterior, estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Preparacion de los compuestos
Dependiendo de la posicion del grupo acilaminometileno en el resto fenilo y si Y representa N o CH, se pueden distinguir tres subgrupos de Formula (Ia), (Ib) y (Ic), teniendo cada uno su propia metodologfa sintetica.
5
10
imagen2
Los compuestos de Formula (la) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de formula (II),
imagen3
donde R2, R3, R4, R5, ZyXn son como se definen en la Formula (I), con un compuesto de formula R1-CO2H (Ill) donde R1 es como se define en la Formula (I), en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal como HBTU, una base adecuada, tal como DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como DCM, y a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente. Alternativamente, la reaction de acilacion de (II) se puede efectuar con un anhidrido simetrico o asimetrico, o un haluro de acilo del acido carboxflico (III).
Los compuestos de Formula (II) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (IV),
imagen4
donde R2, R3, R4, R5, ZyXn son como se definen en la Formula (I), con un agente reductor adecuado, tal como hidrogeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como mquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como 15 amomaco 7 M en metanol, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de Formula (IV) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (V)
imagen5
donde R2, R3, Z y Xn son como se definen en la Formula (I) y Hal1 es un atomo de halogeno tal como yodo, bromo o cloro, con un compuesto de Formula (VI)
imagen6
4 5
5 donde R y R son como se definen en la Formula (I), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4, con una base adecuada, tal como carbonato sodico, en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano y etanol/agua (1:1), y a una temperatura adecuada, tal como 120°C, en un tubo cerrado hermeticamente, bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Los compuestos de Formula (V) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (VII)
10
imagen7
donde Hal1 y Xn son como se definen en la Formula (V) y Hal2 es un atomo de halogeno tal como fluor, con un compuesto de Formula (VIII)
15
R2
H—N
4- 2
(Vffl)
donde R2, R3 y Z son como se definen en la Formula (I), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potasico, en un disolvente adecuado, tal como DMSO, a una temperatura adecuada, tal como 100°C.
Alternativamente, los compuestos de Formula (V) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (IX)
imagen8
23
donde R , R , Z y Xn son como se definen en la Formula (V), con una base adecuada tal como tetrametilpiperiduro de litio y un halogeno (Hal1)2, tal como yodo, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como -78°C, y bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
5
10
15
20
25
30
imagen9
donde Xn es como se define en la Formula (IX) y Hal3 es un atomo de halogeno, tal como bromo, con un compuesto de Formula (VIII), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd2(dba)3 o el catalizador de Nolan [478980
01-7], un ligando adecuado, tal como Xantphos, y una base adecuada, tal como terc-butanolato sodico, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o monoglime, a una temperatura adecuada, tal como 120°C, en un tubo cerrado hermeticamente, y bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Alternativamente, los compuestos de Formula (IV) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XI).
imagen10
donde R4, R5 y Xn son como se definen en la Formula (I) y Hal4 es un atomo de halogeno tal como cloro o bromo, con un compuesto de Formula (VIII), en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd2(dba)3 o el catalizador de Nolan [478980-01-7], un ligando adecuado, tal como Xantphos, y una base adecuada, tal como terc-butanolato sodico, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o monoglime, a una temperatura adecuada, tal como 120°C, en un tubo cerrado hermeticamente, y bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Los compuestos de Formula (XI) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XII)
imagen11
donde Hal4 y Xn son como se definen en la Formula (XI) y Hal5 es un atomo de halogeno tal como bromo o yodo, con un compuesto de Formula (VI), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4, con una base adecuada, tal como carbonato sodico o carbonato potasico, en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano o dimetoxietano y agua, y a una temperatura adecuada, tal como 100°C, en un tubo cerrado hermeticamente, y bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Alternativamente, los compuestos de Formula (IV) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XIII)
imagen12
donde R2, R3, R4, R5, Z y Xn son como se definen en la Formula (I) y Hal6 es un atomo de halogeno tal como bromo, con una sal de cianuro adecuada, tal como cianuro de cinc, en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4, y en presencia de un ligando adecuado, tal como trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, y a una temperatura adecuada, tal como 150°C, en un tubo cerrado hermeticamente, y bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
5
10
15
20
25
imagen13
donde R4, R5, Xn y Hal6 son como se definen en la Formula (XIII) y Hal7 es un atomo de halogeno tal como bromo, con un compuesto de Formula (VIII), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd2(dba)3, un ligando adecuado, tal como Xantphos, y una base adecuada, tal como terc-butanolato sodico, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura adecuada, tal como 120°C, en un tubo cerrado hermeticamente, y bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Los compuestos de Formula (XIV) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XV)
imagen14
donde Xn, Hal6 y Hal7 son como se definen en la Formula (XIV) y Hal8 es un atomo de halogeno tal como yodo, con un compuesto de Formula (VI), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potasico, en un disolvente adecuado, tal como dimetoxietano, y a una temperatura adecuada, tal como 100°C, en un tubo cerrado hermeticamente, y bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Los compuestos de Formula (Ib) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XVI),
imagen15
donde R2, R3, R4, R5, Z y Xn son como se definen en la Formula (Ib), con un compuesto de Formula (III), en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal como HBTU, una base adecuada, tal como DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como DCM, y a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente. Alternativamente, la reaction de acilacion de (XVI) se puede efectuar con un anhidrido simetrico o asimetrico, o un haluro de acilo del acido carboxflico (III).
Los compuestos de Formula (XVI) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XVII),
imagen16
donde R2, R3, R4, R5, Z y Xn son como se definen en la Formula (Ib), con un agente reductor adecuado, tal como hidrogeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como mquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como amomaco 7 M en metanol, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.
5
10
15
20
25
imagen17
donde R2, R3, Z y Xn son como se definen en la Formula (Ib) y Hal9 es un atomo de halogeno tal como cloro, con un compuesto de Formula (VI), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3)4 o PdCl2(dppf), con una base adecuada, tal como carbonato sodico, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de dioxano, etanol y agua, o acetonitrilo, a una temperatura adecuada, tal como 130°C, en un tubo cerrado hermeticamente, y bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Los compuestos de Formula (XVIII) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XIX),
imagen18
donde Hal9 y Xn son como se definen en la Formula (XVIII) y Hal10 es un atomo de halogeno tal como bromo, con un compuesto de Formula (VIII), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd2(dba)3, en presencia de un ligando adecuado, tal como Xantphos, con una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 145°C, en un tubo cerrado hermeticamente, y bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Los compuestos de Formula (Ic) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XX),
imagen19
donde R2, R3, R4, R5, Zy Xn son como se definen en la Formula (I), con un compuesto de Formula (III)
R1-CO2H
(III)
donde R1 es como se define en la Formula (I), en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal como HBTU, una base adecuada, tal como DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como DCM, y a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente. Alternativamente, la reaction de acilacion de (XX) se puede efectuar con un anhidrido simetrico o asimetrico, o un haluro de acilo del acido carboxflico (III).
Los compuestos de Formula (XX) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XXI),
imagen20
donde R2, R3, R4, R5, ZyXn son como se definen en la Formula (I), con un agente reductor adecuado, tal como hidrogeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como platino sobre carbon vegetal, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como 50°C.
5
10
15
20
25
Los compuestos de Formula (XXI) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XXII),
imagen21
donde R2, R3, R4, R5, ZyXn son como se definen en la Formula (I), con un agente reductor adecuado, tal como hidrogeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como mquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como amomaco 7 M en metanol, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de Formula (XXII) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XXIII),
imagen22
donde R2, R3 y Z son como se definen en la Formula (I), y R6 es alquilo Ci-6 o ambos R6 juntos forman alcanodiilo C2-8, con un compuesto de Formula (XI), en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd(PPh3)4, con una base adecuada, tal como carbonato potasico, en un disolvente adecuado, tal como dimetoxietano, a una temperatura adecuada, tal como 100°C, bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Los compuestos de Formula (XXIII) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XXIV),
imagen23
donde R2, R3 y Z son como se definen en la Formula (I), con un derivado de boro adecuado, tal como bis(pinacolato)diboro, en presencia de un catalizador adecuado, tal como PdCl2(dppf), en presencia de un ligando adecuado, tal como dppf, con una base adecuada, tal como acetato potasico, en un disolvente adecuado, tal como dimetoxietano, a una temperatura adecuada, tal como 80°C, bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Los compuestos de Formula (XXIV) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de Formula (XXV),
imagen24
donde R2, R3 y Z son como se definen en la Formula (I), con una base adecuada, tal como LDA, y con un agente de sulfonacion adecuado, tal como fluoruro de perfluorobutanosulfonilo, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como -78°C, bajo una atmosfera inerte adecuada, tal como una atmosfera de nitrogeno.
Farmacologia
Se encontro que los compuestos de la presente invention son moduladores alostericos positivos del receptor nicotmico a 7. El receptor nicotmico a 7 (nAChR a 7) pertenece a la superfamilia de canales ionicos regulados por ligando inotropicos de bucle de cys que incluye las familias de receptores de 5-HT3, GABAa y glicina. Se activa mediante acetilcolina y su producto de descomposicion colina y una caracteristica importante del nAChR a 7 es su
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
rapida desensibilizacion en presencia persistente de agonista. Es el segundo subtipo de receptor nicotmico mas abundante del cerebro y es un importante regulador de la liberacion de muchos neurotransmisores. Tiene una distribucion discreta en varias estructuras cerebrales con relevancia para procesos de atencion y cognitivos, tales como el hipocampo y la corteza prefrontal, y se ha relacionado con una variedad de trastornos psiquiatricos y neurologicos en seres humanos. Tambien se ha relacionado con la ruta inflamatoria colinergica.
La evidencia genetica de su asociacion con la esquizofrenia se observa en forma de una fuerte conexion entre un marcador de la esquizofrenia (deficit de regulacion sensorial) y el locus a 7 en 15q13-14 y polimorfismos en la region promotora central del gen a 7.
La evidencia patologica apunta a una perdida de inmunorreactividad de a 7 y union a a-bungarotoxina (Btx) en el hipocampo, la corteza frontal y cingulada de cerebros esquizofrenicos, en la enfermedad de Parkinson y Alzheimer y en el nucleo paraventricular y el nucleo reuniens en el autismo.
Una evidencia farmacologica tal como los notables habitos de fumar de los esquizofrenicos en comparacion con personas normales se ha interpretado como un intento de los pacientes de automedicarse para compensar un deficit en la transmision nicotinergica de a 7. Se ha interpretado que tanto la normalizacion transitoria de defectos en la regulacion sensorial (inhibicion por estfmulo previo, PPI, por sus siglas en ingles) tanto en modelos animales como en el hombre durante la administracion de nicotina como la restauracion temporal de la regulacion sensorial normal en esquizofrenicos cuando la actividad colinergica del prosencefalo es baja (p. ej., sueno en fase 2) son el resultado de la activacion transitoria del receptor nicotmico a 7 seguida por desensibilizacion.
Asf, existe una buena razon para suponer que activar el nAChR a 7 tendran efectos terapeuticamente beneficiosos para un numero de trastornos de SNC (psiquiatricos y neurologicos).
Como ya se menciono, el nAChR a 7 se desensibiliza rapidamente en presencia persistente del transmisor natural acetilcolina asf como ligandos exogenos tales como nicotina. En el estado desensibilizado, el receptor sigue unido al ligando pero funcionalmente inactivo. Esto no es muy problematico para transmisores naturales tales como acetilcolina y colina puesto que estos son sustratos para mecanismos de descomposicion (acetilcolinesterasa) y depuracion (transportador de colina) muy potentes. Es probable que estos mecanismos de
descomposicion/depuracion del transmisor mantengan el equilibrio entre nAChR a 7 activable y desensibilizado en un intervalo fisiologicamente util. Sin embargo, se percibe que los agonistas sinteticos, que no son sustratos para los mecanismos de descomposicion y depuracion naturales, tienen una predisposicion potencial tanto a la sobreestimulacion como tambien a empujar el equilibrio poblacional de nAChR a 7 hacia un estado persistentemente desensibilizado, lo que es indeseable en trastornos en los que representan un papel deficiencias en la expresion o la funcion de nAChR a 7. Los agonistas, por su naturaleza, deben elegir como diana el bolsillo de ACh que esta altamente conservado a traves de los diferentes subtipos de receptores nicotmicos conduciendo al potencial de reacciones adversas mediante la activacion no espedfica de otros subtipos de receptores nicotmicos. Por lo tanto, para evitar estas predisposiciones, una estrategia terapeutica alternativa al agonismo de a 7 es aumentar la sensibilidad de los receptores a los agonistas naturales con un modulador alosterico positivo (PAM, por sus siglas en ingles). Un PAM se define como un agente que se une a un centro distinto del centro de union al agonista, y por lo tanto no se espera que tenga propiedades agonistas o de desensibilizacion, pero aumenta la sensibilidad del nAChR a 7 al transmisor natural. El valor de esta estrategia es que para una cantidad dada de transmisor, la magnitud de la respuesta de nAChR a 7 se incrementa en presencia del PAM con relacion al nivel de transmision posible en su ausencia. Adicionalmente, los PAM tambien pueden incrementar la potencia del transmisor natural. Asf, para trastornos en los que existe un deficit en protema de nAChR a 7, el incremento inducido por PAM en la transmision nicotinergica de a 7 puede ser beneficioso. Como un PAM conffa en la presencia del transmisor natural, el potencial para la sobreestimulacion esta limitado por los mecanismos de descomposicion/depuracion para el transmisor natural.
Los compuestos de la presente invencion se clasifican como tipo 1-4, basandose en las propiedades cineticas cualitativas, segun se determina mediante registros de pinzamiento de voltaje (“voltaje-clamp”) de celulas enteras. Esta clasificacion se basa en el efecto de un compuesto PAM de a 7, como se describe anteriormente en la presente, sobre la senal provocada por una aplicacion de agonista. En particular, dicho agonista es colina en una concentracion de 1 mM. En un entorno experimental preferido, dicho compuesto PAM de a 7 y colina se aplican simultaneamente a la celula, segun se describe posteriormente en la presente. La desensibilizacion se define como el cierre del receptor con la activacion durante la aplicacion del agonista en medidas electrofisiologicas de pinzamiento de voltaje de celulas enteras observadas como la reduccion de la corriente de salida despues de la activacion inicial mediante el agonista.
La definicion de los tipos de PAM 1-4 se describe posteriormente en la presente:
Tipo 0 los compuestos cambian mmimamente el tamano del efecto de la corriente provocada por colina 1 mM.
Tipo 1 los compuestos aumentan el tamano del efecto de la corriente provocada por colina 1 mM pero alteran
mmimamente la cinetica del receptor. En particular, no se alteran la velocidad y la extension de la desensibilizacion y de la desactivacion del receptor provocadas por el agonista. La respuesta modulada
5
10
15
20
25
30
35
40
45
por compuesto a colina 1 mM, por lo tanto, esta cerca de una gradacion lineal de la respuesta a colina 1 mM en ausencia del compuesto PAM de a 7.
Tipo 2 los compuestos aumentan el tamano del efecto de la corriente provocada por colina 1 mM mientras que reducen la velocidad y/o la extension de la desensibilizacion. Generalmente, la desactivacion del receptor no se ve afectada.
Tipo 3 los compuestos aumentan el tamano del efecto de la corriente provocada por colina 1 mM. Cuando se prueban a concentraciones superiores hasta 10 jM, inhiben completamente la desensibilizacion, en particular una aplicacion de colina 1 mM de 250 milisegundos. Se puede frenar la desactivacion del receptor.
Tipo 4 los compuestos permiten la desensibilizacion inicial del receptor seguida por una reapertura del receptor durante la aplicacion del agonista. A concentraciones de baja potencia del compuesto PAM de a 7, la activacion inducida por agonista, que esta seguida por desensibilizacion, todavfa se puede separar de la reapertura inducida por compuesto como un maximo de corriente de entrada inicial. A concentraciones de potencia superiores del compuesto PAM de a 7, la reapertura se produce mas rapidamente que el cierre debido a la desensibilizacion de modo que desaparece el maximo de corriente inicial.
Se considero que un compuesto tema actividad similar a PAM interesante cuando la potenciacion de la corriente maxima era al menos 200% en comparacion con la respuesta de colina de control (= 100%). Tales compuestos se clasifican como pertenecientes a un tipo de PAM particular en la Parte experimental. Los compuestos que no cumplen la condicion no se clasifican como pertenecientes a un tipo de PAM particular.
Un numero de compuestos segun la invencion puede resultar activo en la prueba de potenciales provocados auditivos. La cepa de raton endogamica DBA/2 usada en esta prueba muestra deficits de procesamiento sensorial similares a los pacientes esquizofrenicos que tambien se correlacionan con receptores a 7 nicotmicos reducidos en el hipocampo. El raton DBA/2 ha resultado ser un modelo util de deficits de procesamiento sensorial esquizoides. Estudios en humanos de efectos de la nicotina sobre el procesamiento sensorial predijeron los resultados en los ratones DBA/2 y estudios con el agonista de a 7 selectivo GTS-21 en ratones DBA/2 predijeron los efectos en seres humanos. Por lo tanto, este modelo de capacidad de regulacion sensorial tiene gran importancia aplicada.
Segun esto, un objetivo de la presente invencion es proporcionar metodos de tratamiento que incluyan administrar bien un modulador alosterico positivo como la unica sustancia, modulando asf la actividad de agonistas de receptores nicotmicos endogenos tales como acetilcolina o colina, o bien administrar un modulador alosterico positivo junto con un agonista de receptor nicotmico. En una forma particular de este aspecto de la invencion, el metodo de tratamiento comprende el tratamiento con un modulador alosterico positivo del receptor nicotmico a 7 como se describe en la presente y un agonista o agonista parcial del receptor nicotmico a 7. Ejemplos de compuestos adecuados con actividad agonista para el receptor nicotmico a 7 incluyen
- Monohidrocloruro de ester 4-bromofemlico de acido 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxflico
(SSR180711A) ;
- (-)-Espiro[-1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidin]-2'-ona;
- Dihidrocloruro de 3-[(2,4-dimetoxi)benciliden]-anabasema (GTS-21);
- [Hidrocloruro de W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987;
- nicotina;
- vareniclina;
- MEM3454;
- AZD-0328;
- MEM63908;
- (+)-W-(1-azabiciclo[2.2.2,]oct-3-il)benzo[b]furan-2-carboxamida;
- A-582941;
- AR-R17779;
- TC-1698;
- PHA-709829;
- tropisetron;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
- WAY-317538;
- EVP-6124; y
- TC-5619.
En particular, ejemplos de compuestos adecuados con actividad agonista para receptor nicotmico a7 incluyen 1,4- monohidrocloruro de ester 4-bromofemlico de acido diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxflico (SSR180711A); (-)- espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidin]-2'-ona; dihidrocloruro de 3-[(2,4-dimetoxi)benciliden]-anabasema (GTS-21); [hidrocloruro de W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vareniclina; MEM3454; AZD-0328; y MEM63908.
Los moduladores de nAChR positivos de la presente invencion son utiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicoticos, trastornos o enfermedades de deterioro intelectual o afecciones en las que es beneficiosa la modulacion de la actividad del receptor nicotmico a 7. Un aspecto particular del metodo de la invencion es un metodo para el tratamiento del deficit de aprendizaje, el deficit cognitivo, el deficit de atencion o la perdida de memoria. Se espera que la modulacion de la actividad del receptor nicotmico a 7 sea beneficiosa en un numero de enfermedades incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la demencia por cuerpos de Lewy, el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, la ansiedad, la esquizofrenia, la mama, la depresion mamaca, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el smdrome de Tourette, el traumatismo cerebral u otros trastornos neurologicos, degenerativos o psiquiatricos en los que haya perdida de sinapsis colinergicas, incluyendo desfase horario, adiccion a nicotina, dolor.
Los compuestos tambien pueden encontrar uso terapeutico como medicamentos antiinflamatorios debido a que la subunidad a 7 del receptor de acetilcolina nicotmico es esencial para inhibir la smtesis de citocinas mediante la ruta inflamatoria colinergica. Ejemplos de indicaciones que pueden ser tratadas mediante los compuestos son endotoxemia, choque endotoxico, septicemia, artritis reumatoide, asma, esclerosis multiple, psoriasis, urticaria, enteropatfa inflamatoria, biliopatfa inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, fleo posoperatorio, pancreatitis, insuficiencia cardfaca, lesion pulmonar aguda y rechazo de aloinjertos.
Los compuestos de la invencion pueden encontrar uso terapeutico en las siguientes indicaciones, como conocimiento en la esquizofrenia, conocimiento en la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, colitis ulcerativa, pancreatitis, artritis, septicemia, fleo posoperatorio y lesion pulmonar aguda.
A la vista de las propiedades farmacologicas descritas anteriormente, los compuestos segun la formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus sales por adicion farmaceuticamente aceptables, solvatos y formas estereoqmmicamente isomeras se pueden usar como un medicamento. En particular, los presentes compuestos se pueden usar para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicoticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades o afecciones en las que es beneficiosa la modulacion del receptor nicotmico a 7.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a los compuestos segun la formula (I) para el uso en el tratamiento o la profilaxis, en particular el tratamiento, de trastornos psicoticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades o afecciones en las que es beneficiosa la modulacion del receptor nicotmico a 7.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a los compuestos segun la formula (I) para el uso en el tratamiento o la profilaxis, en particular el tratamiento, de trastornos psicoticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades inflamatorias.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a los compuestos segun la formula (I) para tratar o prevenir, en particular tratar, dichas enfermedades o afecciones.
A la vista de la utilidad de los compuestos segun la formula (I), se proporciona un metodo para tratar o prevenir a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que sufren enfermedades en las que es beneficiosa la modulacion del receptor nicotmico a 7, tales como esquizofrenia, mama y depresion mamaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, deficit de aprendizaje, deficit de conocimiento, deficit de atencion, perdida de memoria, demencia por cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, smdrome de Tourette, traumatismo cerebral, desfase horario, adiccion a nicotina y dolor. Dichos metodos comprenden la administracion, es decir la administracion sistemica o topica, preferiblemente la administracion oral, de una cantidad eficaz de un compuesto segun la formula (I), una forma estereoqmmicamente isomera del mismo, una sal por adicion farmaceuticamente aceptable de mismo o un solvato del mismo a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
Un experto en la especialidad apreciara que una cantidad terapeuticamente eficaz de los PAM de la presente invencion es la cantidad suficiente para modular la actividad del receptor nicotmico a 7 y que esta cantidad vana, entre otras cosas, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentracion del compuesto en la formulacion terapeutica y la condicion del paciente. Generalmente, una cantidad de PAM que se va a administrar como un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
agente terapeutico para tratar enfermedades en las que es beneficiosa la modulacion del receptor nicotmico a 7, tales como esquizofrenia, mama y depresion mamaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, deficit de aprendizaje, deficit de conocimiento, deficit de atencion, perdida de memoria, demencia por cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, smdrome de Tourette, traumatismo cerebral, desfase horario, adiccion a nicotina y dolor, sera determinada caso por caso por un medico responsable.
Generalmente, una dosis adecuada es una que da como resultado una concentracion del PAM en la zona de tratamiento en el intervalo de 0,5 nM a 200 pM, y mas habitualmente de 5 nM a 50 pM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, a un paciente que necesite tratamiento se le administraran probablemente entre 0,01 mg/kg y 2,50 mg/kg de peso corporal, en particular de 0,1 mg/kg a 0,50 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto segun la presente invencion, tambien denominado en la presente el ingrediente activo, que se requiere para alcanzar un efecto terapeutico variara, por supuesto, de caso a caso, variara con el compuesto particular, la via de administracion, la edad y la condicion del receptor y el trastorno o enfermedad particular que se trate. Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el ingrediente activo en un regimen de entre una y cuatro tomas al dfa. En estos metodos de tratamiento, los compuestos segun la invencion se formulan preferiblemente antes de la admision. Segun se describe en la presente posteriormente, se preparan formulaciones farmaceuticas adecuadas mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y facilmente disponibles.
Composiciones farmaceuticas
La presente invencion tambien proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que es beneficiosa la modulacion del receptor nicotmico a 7, tales como esquizofrenia, mama y depresion mamaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, deficit de aprendizaje, deficit de conocimiento, deficit de atencion, perdida de memoria, demencia por cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, smdrome de Tourette, traumatismo cerebral, desfase horario, adiccion a nicotina y dolor. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la formula (I) y un excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Segun esto, la presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la presente invencion, junto con un excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable. El excipiente o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no perjudicial para los receptores de la misma.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden preparar mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la especialidad de la farmacia, por ejemplo, usando metodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, vease especialmente la Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal por adicion, como el ingrediente activo, se combina en una mezcla mtima con un excipiente farmaceuticamente aceptable, que puede tomar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas estan deseablemente en una forma de dosificacion unitaria adecuada, preferiblemente, para una administracion sistemica tal como administracion oral, percutanea o parenteral; o una administracion topica tal como a traves de inhalacion, un aerosol nasal, gotas oculares o a traves de una crema, un gel un champu o similares. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma unitaria de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean excipientes farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el excipiente comprendera habitualmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ajustar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el excipiente comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y solucion de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear excipientes lfquidos, agentes de suspension y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el excipiente comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en pequenas proporciones, aditivos que no provocan ningun efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversos modos, p. ej., como un parche transdermico, como una pipeta o como una pomada.
Es especialmente ventajoso formular las susodichas composiciones farmaceuticas en forma unitaria de dosificacion para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Una forma unitaria de dosificacion, segun se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el excipiente farmaceutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificacion son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), capsulas, pfldoras, saquitos de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectable, cucharaditas, cucharadas y similares, y multiplos segregados de los mismos.
La dosificacion y la frecuencia de administracion exactas dependen del compuesto de formula (I) particular usado, la afeccion particular que se trate, la gravedad de la afeccion que se trate, la edad, el peso, el sexo, la extension del trastorno y la condicion ffsica general del paciente particular asf como otra medicacion que este tomando el enfermo, como es bien conocido por los expertos en la especialidad. Por otra parte, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o incrementar dependiendo de la respuesta del enfermo tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que recete los compuestos de la presente invencion.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera de 0,05 a 99% en peso, preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, mas preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del ingrediente activo, y de 1 a 99,95% en peso, preferiblemente de 30 a 99,9% en peso, mas preferiblemente de 50 a 99,9% en peso de un excipiente farmaceuticamente aceptable, basandose todos los porcentajes en el peso total de la composicion.
La cantidad de un compuesto de Formula (I) que se puede combinar con un material excipiente para producir una forma de dosificacion individual variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mairnfero y el modo de administracion particular. Sin embargo, como una norma general, dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, preferiblemente, entre 0,1 mg y aproximadamente 1.000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida esta entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferida esta entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria aun mas preferida esta entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar mas de una vez al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, pero preferiblemente 1 o 2 veces al dfa, de modo que la dosificacion total para un adulto de 70 kg este en el intervalo de 0,001 a aproximadamente 15 mg por kg de peso del enfermo por administracion. Una dosificacion preferida es de 0,01 a aproximadamente 1,5 mg por kg de peso del enfermo por administracion, y tal terapia se puede prolongar durante un numero de semanas o meses y, en algunos caso, anos. Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto espedfico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del individuo que se trate; el momento y la via de administracion; la velocidad de excrecion; otros farmacos que se hayan administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia, como es bien conocido por los expertos en la especialidad.
Una dosificacion ffpica puede ser un comprimido de 1 mg a aproximadamente 100 mg o de 1 mg a aproximadamente 300 mg tomados una vez al dfa, o varias veces al dfa, o una capsula o comprimido de liberacion con el tiempo tomados una vez al dfa y que contienen un contenido proporcionalmente superior de ingrediente activo. El efecto de liberacion con el tiempo se puede obtener mediante materiales en capsula que se disuelven a diferentes valores de pH, mediante capsulas que se liberan lentamente mediante presion osmotica o mediante cualesquiera otros metodos de liberacion controlada conocidos.
En algunos casos, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos, como sera evidente para los expertos en la especialidad. Ademas, se apunta que el profesional sanitario o el medico sabra como y cuando empezar, interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual.
Los presentes compuestos se pueden usar para una administracion sistemica tal como administracion oral, percutanea o parenteral; o una administracion topica tal como a traves de inhalacion, un aerosol nasal, gotas oculares o a traves de una crema, un gel, un champu o similares. Preferiblemente, los compuestos se administran oralmente. La dosificacion y la frecuencia de administracion exactas dependen del compuesto particular segun la formula (I) usado, la afeccion particular que se trate, la gravedad de la afeccion que se trate, la edad, el peso, el sexo, la extension del trastorno y la condicion ffsica general del paciente particular asf como otra medicacion que pueda estar tomando el enfermo, como es bien conocido por los expertos en la especialidad. Por otra parte, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que receta los compuestos de la presente invencion.
Los compuestos segun la formula (I) tambien se pueden usar en combinacion con otros antagonistas del receptor nicotmico a7 convencionales, tales como. por ejemplo, monohidrocloruro de ester 4-bromofemlico de acido 1,4- diazabiciclo-[3.2.2]nonano-4-carboxflico (SSR180711A); (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidin]-2'-ona; dihidrocloruro de 3-[(2,4-dimetoxi)benciliden]-anabasema (GTS-21); [hidrocloruro de W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- il]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vareniclina, MEM3454; AZD-0328; MEM63908; (+)-N-(1-
azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[b]furano-2-carboxamida; A-582941; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; tropisetron; WAY-317538; EVP-6124; y TC-5619.
Asf, la presente invencion tambien se refiere a la combinacion de un compuesto segun la formula (I) y un agonista del receptor nicotmico a 7. Dicha combinacion se puede usar como un medicamento. La presente invencion tambien se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto segun la formula (I) y (b) un agonista del receptor
nicotmico a 7, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades en las que es beneficiosa la modulacion del receptor nicotmico a 7. Los diferentes farmacos se pueden combinar en una sola preparacion junto con excipientes farmaceuticamente aceptables.
Parte experimental
5 Diversos metodos para preparar los compuestos de esta invencion se ilustran en los siguientes Ejemplos. A menos que se apunte otra cosa, todas las materias primas se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usaron sin purificacion adicional.
Posteriormente o anteriormente en la presente, "min." significa minutos; "MeOH" significa metanol; "EtOH" significa etanol; "Et2O" significa eter dietflico; "TFA" significa acido trifluoroacetico; "NH4OAc" significa acetato amonico, 10 "HBTU" significa hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; "DIPEA" significa diisopropiletilamina; "LDA" significa diisopropilamina de litio; "DCM" significa diclorometano; "VCD" significa dicroismo circular vibratorio.
Se realizaron reacciones asistidas por microondas en un reactor monomodal: reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB) o en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
15 Los siguientes ejemplos estan destinados a
A. Preparacion de productos intermedios
5-cloro-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-benzonitrilo
20 Una mezcla de 2-bromo-5-clorobenzonitrilo (10,03 g, 46,33 mmol), ester pinacolmico de acido 2,6-dimetilpiridin-4- boronico ([325142-95-8], 16,20 g, 69,50 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (3,21 g, 2,78 mmol), 1,4-dioxano (50 ml) y carbonato sodico (14,73 g, 139,00 mmol) en agua (50 ml) se agito y se calento bajo atmosfera de nitrogeno a 100°C durante 2 h. La reaccion se diluyo con CH2Cl2 y agua y las capas se separaron. La capa organica se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice 25 (gradiente de eluyente desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 98/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 8,73 g (77%) del Producto intermedio 1, despues de secar durante la noche bajo vado a 50°C.
5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-benzonitrilo (Producto intermedio 2)
imagen25
30 Una mezcla del Producto intermedio 1 (2,64 g, 10,88 mmol), cis-2,6-dimetilmorfonila (1,35 ml, 10,88 mmol), terc- butoxido sodico (1,57 g, 16,33 mmol) y tolueno seco (15 ml) se introdujo en un tubo de presion y se desgasifico con nitrogeno durante 5 min. Se anadieron Xantphos [161265-03-8] (378 mg, 0,65 mmol) y Pd2(dba)3 (199 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se desgasifico adicionalmente durante 5 min. El tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a 120°C durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y se lavo con agua. La capa 35 acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 99/1), dando 2,69 g del Producto intermedio 2 (77%) como un solido blanco despues de secar en un horno de vado a 50°C durante la noche.
5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-bencenometanamida (Producto intermedio 3)
ilustrar la presente invencion.
(Producto intermedio 1)
imagen26
imagen27
El Producto intermedio 2 (3,26 g, 10,14 mmol) se anadio a una suspension de mquel Raney (1 g) en una solution de amomaco 7 N en MeOH (200 ml). La mezcla de reaction se agito a 14°C bajo una atmosfera de hidrogeno hasta 5 que se absorbieron 2 equivalentes de hidrogeno. EL catalizador se retiro mediante filtration sobre tierra diatomacea. El disolvente se evaporo, dando el Producto intermedio 3 cuantitativamente. El Producto intermedio 3 se uso sin purification adicional.
10
3,5-bis(trifluorometil)piperidina (Producto intermedio 4)
imagen28
(Producto intermedio 4)
Se anadieron 3,5-bis(trifluorometil)piridina [20857-47-0] (10 g, 46,49 mmol) y HCl 6 N en isopropanol (7,75 ml, 46,49 mmol) a una suspension de Pt sobre carbon vegetal al 5% (1 g) en EtOH (150 ml)). La mezcla de reaccion se agito a 25°C bajo una atmosfera de hidrogeno hasta que se absorbieron 3 equivalentes de hidrogeno. El catalizador se retiro mediante filtracion sobre tierra diatomacea. El disolvente se evaporo, dando el Producto intermedio 4 15 cuantitativamente como una mezcla 50:50 de isomeros cis y trans. El Producto intermedio 4 se uso sin purificacion adicional.
Tabla 1
Los siguientes productos intermedios se prepararon segun los procedimientos usados para el Producto intermedio 3 (partiendo del Producto intermedio 1, a traves del Producto intermedio 2):
Producto intermedio
Estructura Partiendo de
5
NH2 Producto intermedio 1 y morfolina
6
u'9r Producto intermedio 1 e hidrocloruro de 8-oxa-3- azabiciclo[3,2.1]octano [54745-74-3]
7
Producto intermedio 1 y cis-3,5-dimetilpiperidina
Producto intermedio
Estructura Partiendo de
nh2
8
rVr Producto intermedio 1 y 4, con separation de los isomeros cis y trans
9
5 r Producto intermedio 1 y 3-(trifluorometil)-piperidina
Tabla 2
Los siguientes productos intermedios se prepararon segun los procedimientos para el Producto intermedio 3 (partiendo de 2-bromo-5-clorobenzonitrilo) :
Producto intermedio
Estructura Partiendo de
10
ix"'') NH2 'AAqT 2-Bromo-5-clorobenzonitrilo y acido piridin-4-boronico ([1692-15-5]) en lugar de ester pinacolmico de acido 2,6-dimetilpiridin-4-boronico
11
NHj 2-Bromo-5-clorobenzonitrilo y acido piridin-4-boronico ([1692-15-5]) en lugar de ester pinacolmico de acido 2,6-dimetilpiridin-4-boronico y con morfolina en lugar de cis-2,6-dimetilmorfonila
12
2-Bromo-5-clorobenzonitrilo y ester pinacolmico de acido 2-metilpiridin-4- boronico ([660867-80-1]) en lugar de ester pinacolmico de acido 2,6-
5
10
15
20
25
Producto intermedio
Estructura Partiendo de
A nh2 dimetilpiridin-4-boronico
2-bromo-5-(4-morfolinil)-benzonitrilo (Producto intermedio 10)
imagen29
(Producto intermedio 10)
Una mezcla de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (10 g, 50 mmol), morfolina (4,37 ml, 50 mmol) y carbonato potasico (6,91 g, 50 mmol) en DMSO (100 ml) se agito a 100°C durante 48 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua (200 ml) y se agito durante 1 h. El precipitado se separo por filtracion y se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente desde 50/50 hasta 100/0 DcM/heptano). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 4,1 g (30%) del Producto intermedio 10, despues de secar durante la noche bajo vado a 50°C.
2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)-benzonitrilo (Producto intermedio 11)
imagen30
(Producto intermedio 11)
Una mezcla del Producto intermedio 10 (4,1 g, 15,35 mmol), ester pinacolmico de acido 2-metilpiridin-4-boronico ([660867-80-1], 3,70 g, 16,88 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,88 g, 0,77 mmol), 1,4-dioxano (50 ml) y carbonato sodico (3,58 g, 33,67 mmol) disuelta en agua (20 ml) y EtOH (30 ml) se desgasifico y el recipiente se cerro. La mezcla de reaccion se agito y se calento bajo una atmosfera de nitrogeno a 120°C durante 2 h. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio in DCM y se lavo con agua. La capa organica se seco con MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente desde DCM al 100% a DCM/MeOH 99/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 3,7 g (86%) del Producto intermedio 11 despues de secar durante la noche bajo vado a 50°C.
2-(2-metil-4-piridinil)-5-(4-morfolinil)-bencenometanamida (Producto intermedio 12)
imagen31
(Producto intermedio 12)
El Producto intermedio 12 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, partiendo del Producto intermedio 11 en lugardel Producto intermedio 2.
3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-fluoro-benzonitrilo (Producto intermedio 13)
24
imagen32
(Producto intermedio 13)
Una mezcla de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (55,56 g, 277,80 mmol), cis-2,6-dimetilmorfonila (34,40 ml, 277,80 5 mmol), terc-butoxido sodico (40,05 g, 416,70 mmol) y tolueno seco (300 ml) se introdujo en un tubo de presion y se desgasifico con nitrogeno durante 5 min. Se anadieron Xantphos [161265-03-8] (9,64 g, 16,67 mmol) y Pd2(dba)3 (5,09 g, 5,55 mmol) y la mezcla se desgasifico adicionalmente durante 5 min. El tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a 120°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y se lavo con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre 10 MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 99/1). Las fracciones deseadas se evaporaron. El residuo se trituro en Et2O y se filtro, dando 33 g del Producto intermedio 13 (51%) como un solido blanco despues de secar en un horno de vado a 50°C durante la noche,
5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-3-fluoro-2-yodo-benzonitrilo (Producto intermedio 14)
15
(Producto intermedio 14)
Una solucion de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (18,82 ml, 110,58 mmol) en THF (1 L) se enfrio hasta 0°C. Se anadio gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 44,23 ml, 110,58 mmol) mientras se agito a 0°C. A continuacion, la mezcla de reaccion se agito durante 15 min. a 0°C. La solucion resultante se enfrio hasta -78°C y se anadio gota a 20 gota a lo largo de 20 min. una solucion del Producto intermedio 13 (29,44 g, 100,53 mmol) disuelto en THF (200 ml). La solucion amarilla oscura se agito a -78°C durante 30 min. antes de que se anadiera gota a gota a lo largo de 15 min. una solucion de yodo (30,62 g, 120,64 mmol) disuelto en THF (250 ml). La mezcla se agito durante 30 min. a -78°C antes de dejarse calentar hasta temperatura ambiente. La agitacion se continuo durante 1 h. La reaccion se desactivo con NH4Cl acuoso. La mezcla se diluyo con agua y Et2O y las capas se separaron. La capa acuosa se 25 extrajo con Et2O. La capa organica combinada se lavo de nuevo con Na2S2O3 acuoso y se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se trituro en DCM caliente y se filtro, dando 31,28 g del Producto intermedio 14 (86%) como un solido blanco despues de secar en un horno de vado a 50°C durante la noche.
imagen33
5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-benzonitrilo (Producto intermedio 15)
30
imagen34
Una mezcla del Producto intermedio 14 (12,09 g, 33,57 mmol), ester pinacolmico de acido 2,6-dimetilpiridin-4- boronico ([325142-95-8], 11,74 g, 50,35 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,33 g, 2,01 mmol), 1,4-dioxano (100 ml) y carbonato sodico 1 M (100 ml, 100 mmol) se desgasifico con nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito y se calento bajo una atmosfera de nitrogeno a 140°C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y agua y 35 las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa organica combinada se seco con MgSO4, se
filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 99/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 8,37 g (73%) del Producto intermedio 15, despues de secar durante la noche bajo vado a 50°C.
5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-bencenometanamida (Producto intermedio 13)
5
imagen35
El Producto intermedio 16 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, partiendo del Producto intermedio 15 en lugardel Producto intermedio 2.
5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-3-fluoro-2-(2-metil-4-piridinil)-bencenometanamida (Producto intermedio 17)
10
imagen36
El Producto intermedio 17 se preparo segun los procedimientos usados para el Producto intermedio 13, partiendo del Producto intermedio 14 y usando ester pinacoimico de acido 2-metilpiridin-4-boronico ([660867-80-1] en lugarde ester pinacolmico de acido 2,6-dimetilpiridin-4-boronico.
15 2-bromo-N-(fenilmetil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-acetamida (Producto intermedio 18)
imagen37
(Producto intermedio 18)
Una solucion de 1,1,1-trifluro-3-bencilaminopropan-2-ol ([178218-36-5], 11,64 g, 53,12 mmol) y trietilamina (7,38 ml, 53,12 mmol) en DCM (150 ml) se enfrio hasta 0°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio gota a gota cloruro de 20 bromoacetilo (5,41 ml, 58,43 mmol) disuelto en DCM (50 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo con HCl 1N seguido por hidrogenocarbonato sodico acuoso y salmuera. La capa organica se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo, dando 18,07 g del Producto intermedio 18 (cuantitativo) que se uso sin purificacion adicional.
4-(fenilmetil)-6-(trifluorometil)-3-morfolinina (Producto intermedio 19)
25
(Producto intermedio 19)
El Producto intermedio 18 (123 g, 361,61 mmol) disuelto en THF seco (500 ml) se anadio gota a gota a una suspension de hidruro sodico (dispersion al 60% en aceite mineral, 17,35 g, 433,94 mmol) en THF seco (500 ml) enfriada hasta -5°C bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calento hasta 30 temperatura ambiente y se agito durante 30 min. La reaccion se desactivo mediante la adicion cuidadosa de MeOH a 0°C. A continuacion, la mezcla de reaccion se vertio en HCl 1 N (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato acuoso y con salmuera antes del secado con MgsO4, la filtracion
imagen38
5
10
15
20
25
30
35
y la evaporation, dando 90 g del Producto intermedio 19 (96%) como un aceite que se uso sin purification adicional.
4-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-(2S)-morfolina (Producto intermedio 20) y 4-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-(2R)-morfolina (Producto intermedio 21)
imagen39
(Producto intermedio 20) (Producto intermedio 21)
Se anadio gota a gota solution de complejo de borano/THF 1 M ([14044-65-6], 868 ml, 868,96 mmol) a una solution del Producto intermedio 19 (90 g, 347,18 mmol) disuelto en THF seco (850 ml) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito durante 2,5 h a 70°C (hasta que ya no se produjo desprendimiento de gas). A continuation, se anadio gota a gota MeOH (70,32 ml, 1735,92 mmol), seguido por HCl (3 M en agua, 578 ml, 1735,92 mmol) y la mezcla se agito a 70°C durante otra hora. A continuacion, la mezcla de reaction se desactivo con carbonato potasico (239,91 g, 1735,92 mmol) y se disolvio en agua (250 ml). La mezcla de reaccion se extrajo con eter dietflico. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo. El aceite resultante se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: DCM), dando un aceite transparente que a continuacion se separo en sus enantiomeros puros mediante cromatografia en columna sobre Chiralcel OJ 1000A 20^m (Daicel) (eluyente: heptano/iPrOH 99/1), dando 27 g del Producto intermedio 21 (32%) y 25 g del Producto intermedio 20 (29%), ambos como aceites transparentes. La estereoquimica absoluta de estos dos enantiomeros se determino mediante VCD.
hidrocloruro de 2-(trifluorometil)-(2S)-morfolina (Producto intermedio 22)
imagen40
(Producto intermedio 22)
El Producto intermedio 20 (25 g, 101,94 mmol) se anadio a una suspension de Pd en carbon vegetal al 10% (2 g) en MeOH (150 ml). La mezcla de reaccion se agito a 25°C bajo una atmosfera de hidrogeno hasta que se absorbio 1 equivalente de hidrogeno. El catalizador se retiro mediante filtration sobre tierra diatomacea. El filtrado se trato con HCl acuoso 5,5 M (18,5 ml, 101,94 mmol). El disolvente se evaporo, dando 18,46 g del Producto intermedio 22 (95%) como un solido blanco.
hidrocloruro de 2-(trifluorometil)-(2R)-morfolina (Producto intermedio 23)
imagen41
HCl
(Producto intermedio 203)
El Producto intermedio 21 (27 g, 110,09 mmol) se anadio a una suspension de Pd en carbon vegetal al 10% (2 g) en MeOH (150 ml). La mezcla de reaccion se agito a 25°C bajo una atmosfera de hidrogeno hasta que se absorbio 1 equivalente de hidrogeno. El catalizador se retiro mediante filtracion sobre tierra diatomacea. El filtrado se trato con HCl acuoso 5,5 M (20,0 ml, 110,09 mmol). El disolvente se evaporo, dando 16,4 g del Producto intermedio 23 (78%) como un solido blanco.
3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]-benzonitrilo (Producto intermedio 24)
imagen42
Una mezcla del Producto intermedio 22 (4,94 g; 25 mmol) y terc-butoxido sodico (6 g, 62,5 mmol) en monoglime (50 ml) se desgasifico durante 15 min. con nitrogeno. Se anadio el catalizador de Nolan ([478980-01-7], 718 mg, 1,25 mmol), seguido por 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (5 g, 25 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 48 h. La mezcla de reaccion se vertio en hielo/agua. La mezcla se neutralizo con HCl 1 N y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo
se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de s^lice (eluyente DCM/heptano 50/50). Las fracciones deseadas se evaporaron y el residuo se cristalizo en iPr2O/heptano 1/10, dando 3 g del Producto intermedio 24 (44%) despues del secado en un horno de vado a 50°C durante la noche.
2-yodo-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]-benzonitrilo (Producto intermedio 25)
5
imagen43
(Producto intermedio 25)
El Producto intermedio 25 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 14, partiendo del Producto intermedio 24 en lugardel Producto intermedio 13.
2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]-benzonitrilo (Producto intermedio 26)
10
imagen44
(Producto intermedio 26)
Una mezcla del Producto intermedio 25 (4,03 g, 10,07 mmol), ester pinacolmico de acido 2,6-dimetilpiridin-4- boronico ([325142-95-8], 2,82 g, 12,09 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (582 mg, 0,50 mmol), dimetoxietano (100 ml) y carbonato potasico 2 M (10,07 ml, 20,14 mmol) se desgasifico con nitrogeno. La mezcla de reaccion se 15 agito en un recipiente cerrado y se calento bajo atmosfera de nitrogeno a 145°C durante 3 h. Despues de la evaporacion del disolvente, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente de EtOAc/heptano de 10/90 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 2,05 g (54%) del 20 Producto intermedio 26, como un solido blanco despues de secar durante la noche bajo vado a 50°C.
2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]-bencenometanamida (Producto intermedio 27) y 2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[2-(metil)-4-morfolinil]-bencenometanamida (Producto intermedio 28)
imagen45
Los Productos intermedios 27 y 28 se prepararon segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, 25 partiendo del Producto intermedio 26 en lugar del Producto intermedio 2. El producto intermedio 28 racemico se formo como un producto secundario en esta etapa (relacion 27:28 = 64:36). Los dos productos intermedios se usaron como una mezcla para la smtesis de los compuestos finales 64 a 70 y 112 a 118, que se separaron mediante cromatografia.
5
10
15
20
25
imagen46
(Producto intermedio 29)
El Producto intermedio 29 se preparo segun los procedimientos usados para el Producto intermedio 27, usando el Producto intermedio 23 en lugar del Producto intermedio 22. El Producto intermedio 28 racemico tambien se obtuvo como un producto secundario en esta etapa (relacion 29:28 = 88:12). Los dos productos intermedios se usaron como una mezcla para la smtesis de los compuestos finales 56 a 59 y 71 a 73 y 112 a 118, que se separaron mediante cromatografia.
3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]-benzonitrilo (Producto intermedio 30)
imagen47
Una mezcla de 3,5-difluorobenzonitrilo (1,38 g, 9,9 mmol), 3-trifluorometilpiperidina (1,82 g, 11,88 mmol) y diisopropiletilamina (2,56, 14,85 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agito en un tubo de presion a 150°C durante 72 h. La mezcla de reaccion se evaporo, se recogio en agua/DCM y se basifico con K2CO3. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo una vez mas con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: gradiente heptano/DCM 30/70 a 70/30) como eluyente. Las fracciones deseadas se evaporaron, dando 2,5 g del Producto intermedio 30 (93%) despues del secado en un horno de vado a 50°C durante la noche.
2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-3-fluoro-5-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]-bencenometanamida (Producto intermedio 31)
imagen48
El Producto intermedio 31 se preparo segun los procedimientos usados para el Producto intermedio 27, partiendo del Producto intermedio 30 en lugar del Producto intermedio 24.
3-bromo-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-benzonitrilo (Producto intermedio 32)
imagen49
(Producto intermedio 32)
Se cargaron 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (10 g, 30,68 mmol), ester pinacolmico de acido 2,6-dimetilpiridin-4- boronico ([325142-95-8], 7,51 g, 32,22 mmol) y dimetoxietano (400 ml) a un tubo de presion y la mezcla se
desgasifico con nitrogeno. Se anadieron carbonato potasico 2 M (46 ml, 92,05 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)- paladio (1,77 g, 1,53 mmol) mientras se desgasifico con nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito y se calento bajo atmosfera de nitrogeno a 100°C durante 17 h. El disolvente se evaporo y el residuo se diluyo con DCM y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa organica combinada se seco con 5 MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 5,96 g (63%) del Producto intermedio 32 como un solido blancuzco despues de secar durante la noche bajo vado a 50°C.
3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-benzonitrilo (Producto intermedio 33)
10
imagen50
Una mezcla de Xantphos [161265-03-8] (265 mg, 0,46 mmol) y Pd2(dba)3 (191 mg, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml) se desgasifico durante 5 min. Se anadieron el Producto intermedio 110 (2,54 g, 8,33 mmol), cis-2,6- dimetilmorfonila (1,24 ml), 9,99 mmol) y carbonato de cesio (5,43 g, 16,66 mmol) y la mezcla se desgasifico adicionalmente con nitrogeno durante 5 min. El tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a
15 140°C durante 1,5 h en un horno de microondas. La mezcla de reaccion se vertio en agua. El precipitado se filtro, se
enjuago con agua y se seco bajo vado. El solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 98/2). Las fracciones deseadas se evaporaron, dando 2,4 g del Producto intermedio 33 (85%) como un solido amarillo despues del secado en un horno de vado a 50°C durante la noche.
20 3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-bencenometanamida (Producto intermedio 34)
imagen51
El Producto intermedio 34 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, partiendo del Producto intermedio 33 en lugar del Producto intermedio 2.
25 6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]-benzonitrilo (Producto intermedio 35)
imagen52
Una mezcla de Xantphos [161265-03-8] (171 mg, 0,29 mmol) y Pd2(dba)3 (135 mg, 0,15 mmol) en tolueno seco (30 ml) se desgasifico durante 5 min. Se anadieron el Producto intermedio 22 (1,13 g, 5,90 mmol), el Producto 30 intermedio 32 (1,5 g, 4,91 mmol) y terc-butoxido sodico (1,42 g, 14,75 mmol) y la mezcla se desgasifico adicionalmente con nitrogeno durante 5 min. El tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a 140°C durante 1 h. El disolvente se evaporo y el residuo se recogio en DCM y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco con
5
10
15
20
25
30
MgSO4 se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 97/3). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 1,2 g (64%) del Producto intermedio 35 como un solido naranja despues de secar durante la noche bajo vado a 50°C.
6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2S)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]-bencenometanamida (Producto intermedio 36)
imagen53
(Producto intermedio 36)
El Producto intermedio 36 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, partiendo del Producto intermedio 35 en lugar del Producto intermedio 2.
6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-[(2R)-2-(trifluorometil)-4-morfolinil]-bencenometanamida (Producto intermedio 37)
imagen54
El Producto intermedio 37 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 36, partiendo del Producto intermedio 23 en lugar del Producto intermedio 22.
ester (2R,6S)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-flico de acido nonafluorobutano-1-sulfonico (Producto intermedio 38)
imagen55
(Producto intermedio 38)
Se enfrio LDA (2 M en THF/heptano/etilbenceno, 93,62 ml, 187,25 mmol) hasta -78°C bajo una atmosfera de nitrogeno. Una solucion de (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-4-piranona ([14505-80-7], 20 g, 156,04 mmol) en THF (400 ml) se anadio gota a gota mientras se agitaba a -78°C. Despues de la adicion, se dejo que la mezcla de reaccion se calentara hasta 0°C y se agito durante 1 h. La solucion se enfrio hasta -78°C de nuevo y a continuacion se anadio gota a gota fluoruro de nonafluoro-1-butanosulfonilo ([375-72-4], 36,43 ml, 202,85 mmol). Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 12 h. La mezcla de reaccion se desactivo con NaHCO3 acuoso saturado (300 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 300 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo. La mezcla en bruto se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: gradiente EtOAc/heptano 0/100 a 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 48,5 g (76%) del Producto intermedio 38 como un aceite transparente.
3,6-dihidro-(2R,6S)-2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-pirano (Producto intermedio 39)
imagen56
(Producto intermedio 39)
Un tubo de presion se cargo con el Producto intermedio 38 (48,5 g, 118,22 mmol), bis(pinacolato)diboro ([73183-3431
3], 36,02 g, 141,86 mmol), 1,1'-bisdifenilfosfino)ferroceno ([12150-46-8], 1,96 g, 3,55 mmol), acetato potasico (11,60 g, 118,22 mmol) y dimetoxietano (944 ml). La mezcla se desgasifico con nitrogeno antes de la adicion de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(N) ([72287-26-4], 1,90 g, 2,60 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 3 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se filtro sobre tierra diatomacea y el filtrado se evaporo. 5 El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: gradiente EtOAc/heptano 0/100 a 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 22,2 g (79%) del Producto intermedio 39 como un aceite ligeramente amarillo.
3-(3,6-dihidro-(2R,6S)-2,6-dimetil-2H-piran-4-il)-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-benzonitrilo (Producto intermedio 40)
10
imagen57
El Producto intermedio 32 (1,70 g, 5,58 mmol), el Producto intermedio 39 (1,46 g, 6,14 mmol), carbonato potasico 2 M (5,59 ml, 11,17 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (323 mg, 0,28 mmol) y dimetoxietano (117 ml) se cargaron en un tubo de presion y la mezcla se desgasifico con nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito y se calento bajo atmosfera de nitrogeno a 100°C durante 17 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio agua a la 15 mezcla de reaccion hasta la precipitacion del producto. El solido se recristalizo en esta mezcla al anadir una pequena cantidad de acetonitrilo para disolver el producto en la mezcla caliente. El solido cristalizado se filtro, dando 1,53 g (81%) del Producto intermedio 40 como un solido blancuzco despues de secar durante la noche bajo vado a 50°C.
3-(3,6-dihidro-(2R,6S)-2,6-dimetil-2H-piran-4-il)-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-bencenometanamida (Producto 20 intermedio 41)
imagen58
(Producto intermedio 41)
El Producto intermedio 41 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, partiendo del Producto intermedio 40 en lugar del Producto intermedio 2.
25 6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluoro-3-(tetrahidro-(2R,6S)-2,6-dimetil-2H-piran-4-il)-bencenometanamida (Producto intermedio 42)
imagen59
(Producto intermedio 42)
El Producto intermedio 41 (200 mg, 0,58 mmol) se anadio a una suspension de Pt en carbon vegetal al 5% (50 mg) 30 en THF (40 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 50°C bajo una atmosfera de hidrogeno hasta que se absorbio 1 equivalente de hidrogeno. El catalizador se retiro mediante filtracion sobre tierra diatomacea. El disolvente se evaporo, dando el Producto intermedio 42 cuantitativamente como un aceite
5
10
15
20
25
30
transparente, que se uso sin purificacion adicional.
4-(4-bromo-2-doro-5-fluorofenN)-2,6-dimetN-piridina (Producto intermedio 43)
imagen60
(Producto intermedio 43)
Se cargaron 1-bromo-5-cloro-2-fluoro-4-yodo-benceno ([1000572-73-5 ], 9,7 g, 28,93 mmol), ester pinacolrnico de acido 2,6-dimetilpiridin-4-boronico ([325142-95-8], 8,09 g, 34,71 mmol), carbonato potasico 2 M (28,93 ml, 57,85 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (2 g, 1,74 mmol) y dimetoxietano (150 ml) a un tubo de presion y la mezcla se desgasifico con nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito y se calento bajo atmosfera de nitrogeno a 100°C durante 18 h. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: gradiente DCM/MeOH 100/0 a 97/3). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 5,8 g (64%) del Producto intermedio 43.
4-[5-cloro-4-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-fluorofenil]-2,6-dimetil-, (2R,6S)-morfolina (Producto intermedio 44)
imagen61
Un tubo de presion se cargo con una mezcla del Producto intermedio 43 (5,6 g, 17,8 mmol), cis-2,6-dimetilmorfonila (2,05 g, 17,8 mmol) y terc-butoxido sodico (2,56 g, 26,7 mmol) en tolueno (150 ml). La mezcla se desgasifico durante 5 min. antes de que se anadieran Xantphos [161265-03-8] (618 mg, 1,07 mmol) y Pd2(dba)3 (326 mg, 0,35 mmol). La mezcla se desgasifico adicionalmente durante 15 min. El tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a 120°C durante 1 h. El disolvente se evaporo. Se anadio agua al residuo y se extrajo dos veces con DCM. La capa organica combinada se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 98/2). Las fracciones deseadas se evaporaron, dando 2,4 g del Producto intermedio 44 (37%) despues del secado en un horno de vado a 50°C durante la noche.
5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-fluoro-benzonitrilo (Producto intermedio 45)
imagen62
Un tubo de presion se cargo con una mezcla del Producto intermedio 44 (1 g, 2,86 mmol), cianuro de cinc (202 mg, 1,72 mmol), trifenilfosfina (75 mg, 0,28 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (165 mg, 0,14 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se agito a 170°C en un horno de microondas durante 18 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa en RP Vydac® Denali® C18 - 10 ^m, 250 g, 5 cm, fase movil (solucion de NH4Ac al 0,5% en agua + CH3CN al 10%, cH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron. El precipitado se separo por filtracion y se lavo con agua, dando 850 mg del Producto intermedio 45 (87%).
5
10
15
20
25
imagen63
El Producto intermedio 46 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, partiendo del Producto intermedio 45 en lugar del Producto intermedio 2.
4-(2,4-dibromo-3,6-difluorofenil)-2,6-dimetil-piridina (Producto intermedio 47)
imagen64
(Producto intermedio 47)
Se cargaron a un tubo de presion 1,3-dibromo-2,5-difluoro-4-yodo-benceno ([1000577-89-8], 3,6 g, 9,05 mmol), ester pinacolrnico de acido 2,6-dimetilpiridin-4-boronico ([325142-95-8], 2,11 g, 9,05 mmol), carbonato potasico 2 M (9,05 ml, 18,1 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (627 mg, 0,54 mmol) y dimetoxietano (57 ml) y la mezcla se desgasifico con nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito y se calento bajo atmosfera de nitrogeno a 130°C durante 18 h. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 1,6 g (47%) del Producto intermedio 47.
4-[3-bromo-4-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2,5-difluorofenil]-2,6-dimetil-(2R,6S)-morfolina (Producto intermedio 48)
imagen65
Un tubo de presion se cargo con una mezcla del Producto intermedio 47 (800 mg, 2,12 mmol), cis-2,6- dimetilmorfonila (203 mg, 1,77 mmol) y terc-butoxido sodico (255 mg, 2,65 mmol) en tolueno (150 ml). La mezcla se desgasifico durante 5 min. antes de que se anadieran Xantphos [161265-03-8] (61 mg, 0,10 mmol) y Pd2(dba)3 (32 mg, 0,03 mmol). La mezcla se desgasifico adicionalmente durante 15 min. El tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 16 h. El disolvente se evaporo. Se anadio agua al residuo y se extrajo dos veces con DCM. La capa organica combinada se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se evaporaron. El solido se recristalizo en heptano, dando 229 mg del Producto intermedio 48 (31%) despues del secado en un horno de vado a 50°C durante la noche.
5
10
15
20
25
imagen66
Un tubo de presion se cargo con una mezcla del Producto intermedio 48 (280 mg, 0,68 mmol), cianuro de cinc (48 mg, 0,41 mmol), trifenilfosfina (18 mg, 0,07 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (79 mg, 0,07 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se agito a 150°C en un horno de microondas durante 18 h. El disolvente se evaporo y el residuo se recogio en agua y DCM. La capa organica se separo, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron, dando el Producto intermedio 49 cuantitativamente.
3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2,5-difluoro-bencenometanamida (Producto intermedio 50)
imagen67
El Producto intermedio 50 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, partiendo del Producto intermedio 49 en lugar del Producto intermedio 2.
5-bromo-3-cloro-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)-benzonitrilo (Producto intermedio 51)
imagen68
(Producto intermedio 51)
Se cargaron a un tubo de presion 5-bromo-3-cloro-2-yodobenzonitrilo ([1000577-40-1], 6,9 g, 20,15 mmol), ester pinacolmico de acido 2,6-dimetilpiridin-4-boronico ([325142-95-8], 5,64 g, 24,18 mmol), carbonato potasico 2 M (20,15 ml, 40,31 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,40 g, 1,21 mmol) y dimetoxietano (150 ml) y la mezcla se desgasifico con nitrogeno. La mezcla de reaction se agito y se calento bajo atmosfera de nitrogeno a 120°C durante 18 h. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 2,3 g (35%) del Producto intermedio 51.
5
10
15
20
25
imagen69
(Producto intermedio 52)
Un tubo de presion se cargo con una mezcla del Producto intermedio 51 (2,2 g, 6,84 mmol), cis-2,6-dimetilmorfonila (656 mg, 5,70 mmol) y terc-butoxido sodico (822 mg, 8,55 mmol) en tolueno (100 ml). La mezcla se desgasifico durante 5 min. antes de que se anadieran Xantphos [161265-03-8] (198 mg, 0,34 mmol) y Pd2(dba)3 (104 mg, 0,11 mmol). La mezcla se desgasifico adicionalmente durante 15 min. El tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 5 h. El disolvente se evaporo. Se anadio agua al residuo y se extrajo con DCM. La capa organica combinada se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se evaporaron, dando 600 mg del Producto intermedio 52 (29%) despues del secado en un horno de vado a 50°C durante la noche.
3-cloro-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piriditiyl)-bencenometanamida (Producto intermedio 53)
imagen70
El Producto intermedio 53 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, partiendo del Producto intermedio 52 en lugardel Producto intermedio 2.
5-cloro-2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-benzonitrilo (Producto intermedio 54)
imagen71
Una mezcla de Xantphos [161265-03-8] (294 mg, 0,51 mmol) y Pd2(dba)3 (211 mg, 0,23 mmol) en 1,4-dioxano seco (75 ml) se desgasifico durante 5 min. Se anadieron cis-2,6-dimetilmorfonila (1,5 ml, 12,13 mmol), 2-bromo-5- clorobenzonitrilo (2,5 g, 11,55 mmol) y carbonato de cesio (7,52 g, 23,10 mmol) y la mezcla se desgasifico adicionalmente con nitrogeno durante 5 min. El tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a 145°C durante 5 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (gradiente de eluyente DCM/heptanos de 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, dando 1,39 g (39%) del Producto intermedio 54 como un aceite amarillo.
5
10
15
20
25
30
imagen72
Se cargaron a un tubo de presion el Producto intermedio 54 (550 mg, 2,19 mmol), ester pinacoflnico de acido 2,6- dimetilpiridin-4-boronico ([325142-95-8], 767 mg, 3,29 mmol), carbonato sodico (697 mg, 6,58 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (152 mg, 0,13 mmol), agua (5 ml), EtOH (5 ml) y 1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla se desgasifico con nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito y se calento bajo atmosfera de nitrogeno a 130°C durante 4 h. El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (eluyente: gradiente DCM/MeOH 100/0 a 99/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron. El solido se recristalizo en EtOAc, dando 485 mg (70%) del Producto intermedio 55, despues del secado en un horno de vado a 50°C durante la noche.
2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)-bencenometanamida (Producto intermedio 56)
imagen73
El Producto intermedio 56 se preparo segun el procedimiento usado para el Producto intermedio 3, partiendo del Producto intermedio 55 en lugar del Producto intermedio 2.
B. Preparacion de los Compuestos finales
B1) Ejemplo 1
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-ciclopropanoacetamida (Compuesto 1)
imagen74
Se anadio HBTU (1,00 g, 2,64 mmol) a temperatura ambiente a una mezcla del Producto intermedio 3 (851 mg, 2,40 mmol), acido ciclopropilacetico (265 mg, 2,64 mmol) y DIPEA (0,91 ml, 5,29 mmol) en 20 ml de diclorometano. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se lavo con agua y la capa organica se separo, se seco con MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico sobre una columna de sflice con un gradiente de eluyente desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 98/2. Las fracciones puras deseadas se recogieron y se evaporaron. El producto se trituro en iPr2O/MeOH (70/30) calientes, se enfrio, se filtro y se seco a vado a 50°C, dando 485 mg (49%) del Compuesto 1 como un solido amarillo.
5
10
B2) Ejemplo 2
N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-2-metil-propanamida (Compuesto 2)
imagen75
Se anadio cloruro de isobutirilo (1,09 g, 10,26 mmol) a una solution del Producto intermedio 3 (3,3 g, 9,33 mmol) y trietilamina (2,58 ml, 18,66 mmol) en DCM (200 ml). La mezcla de reaction se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La reaccion se lavo con agua y carbonato sodico acuoso. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa organica combinada se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice con un gradiente de eluyente desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 95/5. Las fracciones puras deseadas se recogieron y se evaporaron. El solido resultante se recristalizo en acetonitrilo, dando 3,4 g (92%) del Compuesto 2 como un polvo blanco.
Los compuestos de las Tablas 3 a 5 se prepararon segun el Ejemplo 1 o 2.
Tabla 3
imagen76
Comp. N°
R1 R2 R3 R4 R5 X1 X2 X3 Y Z Estereoqmmica
1
n> CH3 CH3 CH3 CH3 H H H N O cis
2
K CH3 CH3 CH3 CH3 H H H N O cis
3
KX CH3 CH3 CH3 CH3 H H H N O cis
4
0-2 CHs CH3 CH3 CH3 H H H N O cis
5
CHs CH3 CH3 CH3 H H H N O cis
6
CHs CH3 CH3 CH3 H H H N O cis
Comp. N°
R1 R2 R3 R4 R5 X! X2 X3 Y Z Estereoqmmica
7
hr- F F CH3 CH3 CH3 CH3 H H H N O cis
8
CH3 CH3 CH3 C H H H N O cis
9
K CH3 CH3 CH3 H H H H N O cis
10
XX CH3 CH3 CH3 H H H H N O cis
11
X-^-F CH3 CH3 CH3 H H H H N O cis
12
s y*N CH3 CH3 CH3 H H H H N O cis
13
h> CH3 CH3 CH3 H H H H N O cis
14
x< CH3 CH3 CH3 H H H H N O cis
15
X CH3 CH3 H H H H H N O cis
16
X> CH3 CH3 H H H H H N O cis
17
0-2 X' CH3 CH3 H H H H H N O cis
18
^x N'° CH3 CH3 CH3 CH3 H H H N CH2 cis
19
! CF3 CF3 CH3 CH3 H H H N CH2 cis
20
^}~T CF3 CF3 CH3 CH3 H H H N CH2 cis
21
XX CF3 CF3 CH3 CH3 H H H N CH2 cis
Comp. N°
Ri R2 Ra R4 R5 Xi X2 X3 Y Z Estereoqrnmica
22
CF3 CF3 CH3 CH3 H H H N CH2 cis
23
K CF3 CF3 CH3 CH3 H H H N CH2 cis
24
% H H CH3 CH3 H H H N O
25
XX H H CH3 CH3 H H H N O
26
H H CH3 CH3 H H H N O
27
^D“F H H CH3 CH3 H H H N O
28
F F H H CH3 CH3 H H H N O
29
K H H CH3 CH3 H H H N O
30
s—<] H H CH3 CH3 H H H N O
31
xp}-F H H CH3 H H H H N O
32
CF3 H CH3 CH3 H H H N CH2
33
CF3 H CH3 CH3 H H H N CH2
34
N ° CF3 H CH3 CH3 H H H N CH2
35
% CF3 H CH3 CH3 H H H N CH2
36
X CF3 H CH3 CH3 H H H N CH2
Comp. N°
Ri R2 R3 R4 R5 Xi X2 X3 Y Z Estereoqrnmica
37
-"V CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
38
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
39
Hp CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
40
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
41
K CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
42
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
43
■ ^ s y_ CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
44
F F CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
45
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
46
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
47
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
48
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
49
HO CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
50
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
51
l-CH Cl CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
Comp. N°
Ri R2 R3 R4 R5 Xi X2 X3 Y Z Estereoqmmica
52
F Cl CH3 CH3 CH3 CH3 F H H N O cis
53
A Y> CH3 CH3 CH3 CH3 F H H CH O cis
54
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H CH O cis
55
V y CH3 CH3 CH3 CH3 F H H CH O cis
56
K CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero R
57
YX CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero R
58
CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero R
59
!“V CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero R
60
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H CH O cis
61
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H CH O cis
62
nrf N"° CH3 CH3 CH3 CH3 F H H CH O cis
63
CH3 CH3 CH3 CH3 F H H CH O cis
64
<» % CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero S
65
K CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero S
66
s-p' CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero S
67
my n-° CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero S
Comp. N°
Ri R2 R3 R4 R5 Xi X2 X3 Y Z Estereoqmmica
68
s ^ CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero S
69
s-« . CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero S
70
CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero S
71
CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero R
72
•v . s ^ CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero R
73
b-<l CF3 H CH3 CH3 F H H N O enantiomero R
74
K> CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
75
KX CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
76
CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
77
Kt* F F CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
78
K CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
79
CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
80
CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
81
F CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
. 82
Kc- F F CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
83
s> CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
Comp. N°
Ri R2 R3 R4 R5 Xi X2 X3 Y Z Estereoqmmica
84
CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
85
K> CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
86
K> CH3 CH3 CH3 CH3 H H F N O cis
87
'"V CH3 CH3 H CH3 H H F N O cis
88
CH3 CH3 H CH3 H H F N O cis
89
K CH3 CH3 H CH3 H H F N O cis
90
KX CH3 CH3 H CH3 H H F N O cis
91
CH3 CH3 H CH3 H H F N O cis
92
CH3 CH3 H CH3 H H F N O cis
93
!i> CF3 H CH3 CH3 H H F N CH2
94
vcf N'° CF3 H CH3 CH3 H H F N CH2
95
% CF3 H CH3 CH3 H H F N CH2
96
K CF3 H CH3 CH3 H H F N CH2
97
h<3 CF3 H CH3 CH3 H H F N CH2
98
Hp CF3 H CH3 CH3 H H F N CH2
99
K CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero R
Comp. N°
R1 R2 R3 R4 R5 X! X2 X3 Y Z Estereoqmmica
100
N'° CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero R
101
V CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero R
102
CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero R
103
CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero R
104
V CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero R
105
CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero S
106
;-p CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero S
107
H CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero S
108
CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero S
109
s-<3 CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero S
110
s. s y . CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero S
111
i-cf N ° CF3 H CH3 CH3 H H F N O enantiomero S
112
'HX; CH3 H CH3 CH3 H H F N O
113
K ; CH3 H CH3 CH3 H H F N O
114
CH3 H CH3 CH3 H H F N O
115
CH3 H CH3 CH3 H H F N O
Comp. N°
R1 R2 R3 R4 R5 X! X2 X3 Y Z Estereoqrnmica
116
% \| CH3 H CH3 CH3 H H F N O
117
Hp CH3 H CH3 CH3 H H F N O
118
CH3 H CH3 CH3 H H F N O
119
i_V CH3 CH3 CH3 CH3 H H Cl N O cis
120
N'° CH3 CH3 CH3 CH3 H H Cl N O cis
121
K CH3 CH3 CH3 CH3 H H Cl N O cis
122
CH3 CH3 CH3 CH3 F H F N O cis
123
i-Cf CH3 CH3 CH3 CH3 F H F N O cis
124
<. . "V. CH3 CH3 CH3 CH3 F H F N O cis
125
% CH3 CH3 CH3 CH3 H F H N O cis
126
b< CH3 CH3 CH3 CH3 H F H N O cis
127
CH3 CH3 CH3 CH3 H F H N O cis
128
H CH3 CH3 CH3 CH3 H F H N O cis
137
K H H H H H H H N O
138
> V^N H H H H H H H N O
139
V. '”V H H H H H H H N O
Comp. N°
R1 R2 R3 R4 R5 X1 X2 X3 Y Z Estereoqmmica
140
K H H CH3 H H H H N O
141
"V. H H CH3 H H H H N O
142
XX H H CH3 H H H H N O
143
.0-2 H H CH3 H H H H N O
Tabla 4
imagen77
Comp. N°
R1
129
H
130
%
131
5
5
10
15
20
25
Tabla 5
imagen78
Comp. N°
R1
132
■
133
134
K
135
^3-f
136
-a z-c
Parte analitica
LCMS (Cromatografia de Kquidos/Espectrometna de masas, por sus siglas en ingles)
Procedimiento general de LCMS A
La medida de LC se realizo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (graduado a 55°C), un detector de serie de diodos (DAD) y una columna como la especificada en los respectivos metodos posteriores. El flujo procedente de la columna se derivo a un espectrometro de MS. El detector del MS se configuro con una fuente de ionizacion por electropulverizacion. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1.000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se uso nitrogeno como el gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos MassLynx-Openlynx de Waters-Micromass.
Procedimiento general de LCMS B
La medida de HPLC se realizo usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna (graduado a 40°C, a menos que se indique otra cosa), un detector de serie de diodos (DAD) y una columna como la especificada en los respectivos metodos posteriores. El flujo procedente de la columna se derivo a un espectrometro de MS. El detector del MS se configuro con una fuente de ionizacion por electropulverizacion. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1.000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se uso nitrogeno como el gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos MassLynx-Openlynx de Waters-Micromass.
Metodo de LCMS 1
Ademas del procedimiento general A: Se llevo a cabo UPLC (cromatografia de fiquidos de resolucion ultraalta, por
48
5
10
15
20
25
30
sus siglas en ingles) en fase inversa en una columna C18 de hforido de etilsiloxano/sflice unidos por puente (BEH, por sus siglas en ingles) (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: acido formico al 0,1% en H2O/metanol 95/5; fase movil B: metanol) para poner en marcha una condicion de gradiente de 95% de Ay 5% de B a 5% de Ay 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,2 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl.
El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo de LCMS 2
Ademas del procedimiento general A: Se llevo a cabo UPLC (cromatograffa de lfquidos de resolucion ultraalta) en fase inversa en una columna C18 de hforido de etilsiloxano/sflice unidos por puente (BEH) (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: acetato amonico 25 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para poner en marcha una condicion de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl.
El voltaje del cono fue 30 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo de LCMS 3
Ademas del procedimiento general B: Se llevo a cabo HPLC en fase inversa en una columna C18 de MS Xterra (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase movil B: acetonitrilo; fase movil C: metanol) para poner en marcha una condicion de gradiente de 100% de A a 1% de A, 49% de By 50% de C en 6,5 minutos, a 1% de Ay 99% de B en 1 minuto y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto y se reequilibraron con 100% de A durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo de LCMS 4
Ademas del procedimiento general B: Se llevo a cabo HPLC en fase inversa en una columna C18 de MS Xterra (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 95% de acetato amonico 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase movil B: acetonitrilo; fase movil C: metanol) para poner en marcha una condicion de gradiente de 100% de A a 1% de A, 49% de B y 50% de C en 6,5 minutos, a 1% de A, 99% de B en 0,5 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl.
El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.
Puntos de fusion
Para un numero de compuestos, se determinaron los puntos de fusion con un DSC823e de Mettler-Toledo. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 30°C/minuto. Los valores son valores maximos.
Los resultados de las medidas analfticas se muestran en la tabla 6.
Tabla 6: Datos analtticos -Tiempo de retencion (Tr en minutes), pico de (MH)+, metodo de LCMS y puntos de fusion (“p. f.” se define como punto de fusion, “-“ significa sin valor).
Comp. N°
Tr (MH)+ Metodo de LCMS p. f. (°C)
1
0,93 408 1 -
2
0,93 396 2 196,03
3
1,02 435 2 -
4
0,96 435 2 -
5
1,09 462 2 -
6
0,80 394 1 -
7
0,84 436 1 -
8
1,05 440 2 208,94
9
5,13 382 4 159,61
10
5,42 421 3 174,99
11
5,68 448 3 169,70
12
5,16 421 3 -
13
5,24 394 3 172,14
14
5,01 380 3 166,21
15
0,87 368 2 189,97
16
0,88 380 2 222,44
17
0,87 407 2 -
18
1,30 433 2 171,14
19
1,18 541 2 -
20
1,28 568 2 -
21
1,23 541 2 218,48
22
1,19 514 2 162,13
23
1,20 502 2 170,61
24
0,81 380 2 -
25
0,86 407 2 -
26
0,80 407 2 -
27
0,94 434 2 -
28
0,83 408 2 -
29
0,80 368 2 -
30
0,77 366 2 -
31
5,11 420 3 157,07
32
1,12 473 2 -
Comp. N°
Tr (MH)+ Metodo de LCMS p. f. (°C)
33
1,22 500 2 163,71
34
1,17 473 2 132,42
35
1,13 446 2 142,23
36
1,12 434 2 -
37
1,01 426 2 224,74
38
1,06 453 2 173,13
39
1,00 453 2 159,38
40
1,12 480 2 224,92
41
1,00 414 2 247,07
42
5,34 412 3 280,34
43
5,66 428 3 206,87
44
1,07 482 2 199,64
45
1,07 440 2 192,86
46
1,12 454 2 231,72
47
0,91 430 2 195,20
48
1,10 442 2 214,09
49
1,01 426 2 259,39
50
1,05 440 2 211,48
51
1,08 517 2 233,47
52
1,17 500 2 -
53
1,06 425 2 156,74
54
1,02 411 2 225,57
55
1,10 427 2 185,08
56
1,05 454 2 217,88
57
1,09 493 2 172,11
58
1,05 493 2 232,66
59
1,05 466 2 -
60
1,11 439 2 167,75
61
1,05 413 2 209,37
62
1,12 452 2 165,24
63
1,05 452 2 -
64
1,05 466 2 191,66
Comp. N°
Tr (MH)+ Metodo de LCMS p. f. (°C)
65
1,05 454 2 215,85
66
1,06 493 2 231,51
67
1,09 493 2 170,67
68
1,08 468 2 222,95
69
1,02 452 2 256,62
70
1,10 480 2 220,86
71
1,11 480 2 223,44
72
1,09 468 2 225,23
73
1,03 452 2 253,73
74
1,00 426 2 -
75
1,05 453 2 -
76
0,99 453 2 -
77
1,02 454 2 -
78
0,98 414 2 233,87
79
0,96 421 2 221,05
80
0,96 440 1 -
81
0,94 468 1 -
82
0,95 484 1 -
83
0,94 428 1 -
84
1,00 442 1 -
85
0,88 426 1 -
86
0,89 456 2 -
87
0,94 412 2 -
88
0,91 398 2 -
89
0,94 400 2 -
90
0,99 439 2 -
91
0,93 439 2 -
92
0,99 414 2 -
93
1,19 478 2 161,17
94
1,19 491 2 196,08
95
1,15 464 2 -
96
1,13 452 2 -
97
1,10 450 2 -
Comp. N°
Tr (MH)+ Metodo de LCMS p. f. (°C)
98
1,12 491 2 -
99
1,04 454 2 200,74
100
1,08 493 2 183,50
101
1,08 468 2 185,20
102
1,01 452 2 221,01
103
1,03 493 2 219,09
104
1,04 466 2 184,64
105
1,10 480 2 -
106
1,04 493 2 218,57
107
1,04 454 2 202,05
108
1,05 466 2 187,33
109
1,2 452 2 222,86
110
1,08 468 2 184,77
111
1,08 493 2 180,90
112
0,98 439 2 -
113
0,93 400 2 160,79
114
0,94 412 2 165,89
115
0,90 398 2 231,96
116
0,98 414 2 -
117
- - - -
118
1,00 426 2 182,04
119
0,97 443 1 -
120
1,02 469 1 -
121
1,06 430 1 -
122
0,99 430 2 279,07
123
1,07 471 2 167,32
124
1,03 444 2 238,09
125
1,04 426 2 175,07
126
1,00 412 2 204,99
127
1,09 453 2 188,59
128
1,03 414 2 204,22
129
5,14 394 3 184,88
130
5,22 406 3 200,96
5
10
15
20
25
30
35
Comp. N°
Tr (MH)+ Metodo de LCMS p. f. (°C)
131
5,06 392 3 191,40
132
- - - -
133
1,07 435 2 -
134
0,98 396 2 167,18
135
1,11 462 2 -
136
0,99 435 2 178,84
137
0,72 340 2 139,76
Comp. N°
Tr (MH)+ Metodo de LCMS p. f. (°C)
138
0,73 379 2 146,24
139
0,74 352 2 -
140
4,49 354 3 145,98
142
4,62 366 3 186,15
142
4,78 393 3 183,63
143
4,55 393 3 107,39
Rotacion optica (OR, por sus siglas en ingles)
La rotacion optica se midio usando un polarimetro Perkin Elmer 341. [a]D20 indica la rotacion optica medida con luz a la longitud de onda (A) de 589 nm, a una temperatura de 20°C, en MeOH. La trayectoria de la celda es 1 dm. Despues del valor real, se menciona la concentracion que se uso para medir la rotacion optica.
NMR (resonancia magnetica nuclear, por sus siglas en ingles)
Para un numero de compuestos, los espectros de 1H NMR se registraron en un espectrometro Bruker DPX-360, en uno Bruker DPX-400 o en uno Bruker Avance 600 con secuencias pulsatiles estandar, que funcionaban a 360 MHz, 400 MHz y 600 MHz, respectivamente, usando cloroformo-d (cloroformo deuterado, CDCl3) o DMSO-d6 (DMSO, dimetil-d6-sulfoxido deuterado) como disolventes. Los desplazamientos qmmicos (6) se presentan en partes por millon (ppm) con relacion al tetrametilsilano (TMS), que se uso como patron interno.
Compuesto 1: 1H NMR (360 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,12 (m, J=4,8, 4,8, 4,8 Hz, 2 H) 0,48 - 0,58 (m, 2 H) 0,73 - 0,90 (m, 1 H) 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 2,11 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 2,41 -2,51 (m, 2 H) 2,56 (s, 6 H) 3,51 (m, J=12,4 Hz, 2 H) 3,74 - 3,87 (m, 2 H) 4,46 (d, J=5,5 Hz, 2 H) 5,93 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 6,88 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1 H) 6,92 (s, 2 H) 6,95 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H)
Compuesto 2 : 1H NMR (360 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,10 (d, J=7,0 Hz, 6 H) 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 2,29 (spt, J=6,9 Hz, 1 H) 2,45 (dd, J=11,9, 10,8 Hz, 2 H) 2:55 (s, 6 H) 3,50 (dd, J=12,6, 2,0 Hz, 2 H) 3,71 - 3,89 (m, 2 H) 4,41 (d, J=5,5 Hz, 2 H) 5,45 (t, J=4,9 Hz, 1 H) 6,81 - 6,94 (m, 4 H) 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1 H)
Compuesto 9 : 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,98 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 1,16 (d, J=6,2 Hz, 6 H) 2,22 -2,33 (m, 2 H) 2,39 (spt, J=7,0 Hz, 1 H) 2,48 (s, 3 H) 3,56 - 3,64 (m, 2 H) 3,64 - 3,76 (m, 2 H) 4,18 (d, J=5,5 Hz, 2 H) 6,87 - 6,99 (m, 2 H) 7,09 - 7,17 (m, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 8,16 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
Compuesto 37 : 1H NMR (360 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,13 (m, J=4,9, 4,9, 4,9 Hz, 2 H) 0,50 - 0,61 (m, 2 H) 0,76 - 0,97 (m, 1 H) 1,25 (d, J=6,2 Hz, 6 H) 2,09 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,50 (t, J=11,0 Hz, 2 H) 2,57 (s, 6 H) 3,31 (d, J=11,0 Hz, 2 H) 3,81 - 3,97 (m, 2 H) 4,48 (d, J=4,0 Hz, 2 H) 6,04 (t, J=4,0 Hz, 1 H) 6,88 - 7,03 (m, 4 H)
Compuesto 59 : 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,02 - 0,14 (m, 2 H) 0,33 - 0:47 (m, 2 H) 0,83 - 1,03 (m, 1 H) 1,97 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,44 (s, 6 H) 2,82 - 3,02 (m, 2 H) 3,29 (d, J=12,1 Hz, 1 H) 3,47 (d, J=11,3 Hz, 1 H) 3,84 (td, J=11,1, 2,0 Hz, 1 H) 4,02 -4,20 (m, 3 H) 4,33 -4:50 (m, 1 H) 7,01 (s, 2 H) 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,17 (t, J=8,6 Hz, 1 H) 8,01 (t, J=4,4 Hz, 1 H)
Compuesto 74 : 1H NMR (360 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,08 - 0,18 (m, 2 H) 0,47 - 0,61 (m, 2 H) 0,72 - 0,91 (m, 1 H) 1,28 (d, J=6,2 Hz, 6 H) 2,10 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 2,47 (t, J=11,2 Hz, 2 H) 2,56 (s, 6 H) 3,41 - 3,54 (m, 2 H) 3,67 - 3,87 (m, 2 H) 4,32 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 5,90 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 6,58 (dd, J=12,8, 2,2 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 6,90 (s, 2 H)
Compuesto 75 : 1H NMR (360 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,27 (d, J=6,2 Hz, 6 H) 2,46 (m, J=11,3, 11,3 Hz, 5 H) 2,54 (s, 6 H) 3,47 (dd, J=12,1, 1,8 Hz, 2 H) 3,70 - 3,85 (m, 2 H) 4,40 (d; J=5,9 Hz, 2 H) 6,36 - 6,43 (m, 1 H) 6,59 (dd, J=12,6, 2,4 Hz, 1 H) 6,72 - 6,83 (m, 2 H) 6,89 (s, 2 H)
Compuesto 78 : 1H NMR (360 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,10 (d, J=7,0 Hz, 6 H) 1,27 (d, J=6,2 Hz, 6 H) 2,28 (spt, J=7,1 Hz, 1 H) 2,39 - 2,51 (m, 2 H) 2,56 (s, 6 H) 3,47 (dd, J=12,1, 1,8 Hz, 2 H) 3,69 - 3,86 (m, 2 H) 4,27 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 5,43 (t, J=4,6 Hz, 1 H) 6,57 (dd, J=12,6, 2,4 Hz, 1 H) 6,70 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 6,88 (s, 2 H)
Compuesto 104 : 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,08 - 0,16 (m, 2 H) 0,35 - 0,47 (m, 2 H) 0,86 - 1,00 (m, 1 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1,98 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,45 (s, 6 H) 2,73 - 2,91 (m, 2 H) 3,65 (d, J=12,4 Hz, 1 H) 3,71 - 3,85 (m, 2 H) 4,04 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 4,07 - 4,15 (m, 1 H) 4,29 - 4,45 (m, 1 H) 6,84 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 6,93 (dd, J=13,2, 2,2 Hz, 1 H) 6,97 (s, 2 H) 8,13 (t, J=5,7 Hz, 1 H)
D. Ejemplos farmacologicos
Ejemplo D.1 : Captacion de imagenes de flujo de Ca2+ (FDSS) (protocolo B)
Materiales
a) Tampon de ensayo
Solucion salina tamponada de Hanks (HBSS, por sus siglas en ingles, Invitrogen, Belgica), complementada con HEPES 10 mM (Invitrogen, Belgica), CaCl2 hasta una concentracion final de 5 mM, albumina de suero bovino al 0,1% (Sigma-Aldrich NV, Belgica).
b) Colorante sensible al calcio - Fluo-4AM
Se disolvio Fluo-4AM (Molecular Probes, EE. UU. de A) en DMSO que contema 10% de Pluronic acid (Molecular Probes, EE. UU. de A.) para dar una solucion de reserva que se diluyo en tampon de ensayo complementado con probenicida 5 mM (Sigma, Aldrich NV, Belgica) para dar una concentracion final de 2 pM
c) Placas de 384 pocillos
Placas de 384 pocillos de fondo transparente de paredes negras revestidas con poli-D-lisina, revestidas previamente con PDL (Coming, Incorporated, EE. UU. de A.)
d) Medida del flujo de calcio
Se uso un sistema de cribado de farmacos funcional (FDSS, por sus siglas en ingles, Hamamatsu) para medir senales intracelulares de flujo de calcio libre.
Metodo
Se hicieron crecer monocapas de celulas que expresan a 7-wt nAChR humano en placas de 384 pocillos de fondo transparente de paredes negras revestidas con PDL durante 24 horas antes de cargar con indicador de calcio fluorescente, fluo-4AM, durante hasta 120 minutos.
La actividad del PAM se detecto en tiempo real al aplicar los compuestos que se van a probar a las celulas cargadas junto con un agonista del receptor nicotmico a 7 durante una verificacion constante de la fluorescencia celular en un FDSS. Se considero que los compuestos que daban respuestas fluorescentes maximas mayores que la respuesta debida al agonista solo eran PAM de nAChR a 7. El agonista del receptor nicotmico a 7 era colina, aplicada a una concentracion submaxima de 100 pM. En un entorno adicional de la presente invencion, los compuestos se aplicaron antes que el agonista del receptor nicotmico a 7, en particular 10 minutos antes que el agonista.
Se calculo una respuesta de control a colina en cada placa a partir de la diferencia en el pico de fluorescencia en pocillos que recibfan bien colina o bien tampon de ensayo solo. Los compuestos de la presente invencion se probaron en un intervalo de concentracion de 0,01 pM a 30 pM. Se considero que los compuestos teman una actividad interesante cuando potenciaban la senal de colina al menos con 200% cuando se probaron a una concentracion de 30 pM (la eficacia de colina 100 pM se definio como 100% en ausencia de un PAM). Se determino una EC50 (o pEC50) como una concentracion que se relacionaba con la mitad del efecto maximo, cuando se obtema una curva sigmoidea clara con meseta superior. La EC50 (o pEC50) se definio como inferior a la concentracion maxima en el caso de que la actividad del compuesto no alcanzara una meseta superior a la concentracion maxima (indicado en la tabla 7 como "< 5")
Los compuestos tambien tienen un efecto potenciador sobre la respuesta a colina cuando se miden mediante electrofisiologfa de pinzamiento zonal (“patch clamp”) de celulas enteras en celulas GH4C1 que sobreexpresan establemente el receptor a 7 natural humano.
Ejemplo D.2: Registro de la corriente por pinzamiento zonal
El registro por pinzamiento zonal de celulas de mairnfero ha proporcionado un medio potente para evaluar la funcion de protemas unidas a la membrana que se piensa que son subunidades de canales ionicos regulados por ligando. La activacion de tales protemas por ligandos endogenos o exogenos provoca la apertura de un poro asociado con el receptor a traves del cual los iones fluyen descendentemente por su gradiente electroqmmico. En el caso de la lmea celular recombinante GH4C1 que expresa a 7-wt nAChR humano, la permeabilidad preferente al calcio de este receptor significa que el calcio fluye hacia la celula con la activacion por ACh, colina y otros ligandos nicotmicos dando lugar a una corriente de calcio. Puesto que este receptor se desensibiliza rapidamente en presencia de agonista, es importante que se use un sistema de aplicacion que sea capaz de un cambio muy rapido de soluciones
10
15
20
25
30
35
40
(< 100 ms) para evitar la desensibilizacion parcial o total de respuestas del receptor coincidentes con el momento de la aplicacion del agonista. Por consiguiente, una segunda tecnica conveniente para evaluar el aumento de la eficacia nicotmica es un registro de pinzamiento zonal procedente de celulas GH4C1 que expresan a 7-wt nAChR humano acoplado con un sistema de aplicacion rapida.
Materiales
a) Tampones de ensayo
La solucion de registro externa consistfa en NaCl 152 mM, KCl 5 mM, MgCh 1mM, calcio 1 mM, HEPES 10 mM, pH 7,3. La solucion de registro interna consistfan en CsCl 140 mM, HEPES 10 mM, EGTA 10 mM, MgCh 1 mM, pH 7,3.
b) El registro por pinzamiento zonal se llevo a cabo usando un amplificador de pinzamiento zonal (Multiclamp 700A, Axon Instruments, CA, EE. UU. de A.). Celulas GH4C1 que expresan a 7-wt nAChR humano se sometieron a pinzamiento zonal en la configuracion de celulas enteras (Hamill et al, 1981) con un electrodo de vidrio de borosilicato de una resistencia en la punta de 1,5-3 MQ cuando se llenaba con la solucion de registro interna. Los registros se realizaron sobre celulas con una resistencia de la membrana >500 MQ y mas preferiblemente 1GQ y una resistencia en serie <15 MQ con al menos 60% de compensacion de la resistencia en serie. El potencial de membrana se fijo a -70 mV.
c) Agonistas
ACh, colina, se adquirieron de Sigma-Aldrich NV, Belgica.
d) Aplicacion de los compuestos
Se uso un sistema microhidraulico Dynflow DF-16 de 16 canales (Cellectricon, Suecia) para el cambio rapido de soluciones (tiempo de resolucion del cambio <100 ms) para aplicar compuestos de control, agonistas y PAM compuestos a celulas GH4C1 que expresan a 7-wt nAChR humano.
Metodo
Celulas GH4C1 que expresan a 7-wt nAChR humano se prepararon en solucion de registro externa en la camara de perfusion Dynaflow y se dejo que sedimentaran durante hasta 20 minutos. Celulas individuales se sometieron a pinzamiento zonal y se elevaron suavemente del fondo de la camara con la pipeta de pinzamiento zonal hacia una corriente de perfusion que fluye continuamente (12 pl/min) de solucion de registro externa. La actividad del PAM se detecto en tiempo real al preaplicar los compuestos a las celulas cargadas seguido por un agonista del receptor nicotmico a 7 durante la verificacion constante de la corriente de la membrana celular. Se considero que los compuestos que dan respuestas de corriente mayores que la respuesta debida al agonista solo eran PAM de nAChR a 7. El receptor nicotmico a 7 se activo mediante un agonista nicotmico no selectivo, colina aplicada a una concentracion submaxima de 1 mM. En un entorno adicional de la presente invencion, los compuestos se aplicaron antes que el agonista del receptor nicotmico a 7, 30 segundos antes que el agonista o 5 segundos antes que el agonista. Una respuesta de control se calculo a partir del area bajo la curva de la corriente provocada en cada celula a la aplicacion de colina submaxima durante 250 ms. El area bajo la curva es la integracion de corriente neta a lo largo del tiempo y es una representacion comun del flujo ionico total a traves del canal. Los incrementos en la eficacia del agonista provocados por un modulador alosterico positivo se calcularon como porcentaje de potenciacion del "area bajo la curva" (AUC, por sus siglas en ingles) de la respuesta del agonista. Una potenciacion mayor que la AUC de control provocada por los compuestos de la invencion indica que se espera que tengan una actividad terapeutica util. Los valores de EC50 (potencia), efecto maximo (% de eficacia) y las pendientes de Hill se estimaron al ajustar los datos a la ecuacion logfstica usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
Tabla 7: Potencia (pEC50) y % de eficacia para un numero de compuestos.
Los valores de pEC50 y % de eficacia son los del ensayo de Ca2+ que se describe en D.1. El tipo de PAM se obtiene a partir del registro de corriente de pinzamiento zonal que se describe anteriormente en la presente (“-“ significa sin valor)
Comp. N°
pEC50 % Eficacia Tipo de PAM
1
7,39 1.421 3
2
7,43 816,7
2
3
6,34 2.269 1
4
7,34 1.094 2
Comp. N°
pEC50 % Eficacia Tipo de PAM
5
8,03 1.038 -
6
6,92 1.133 2
7
- 287,4 -
8
7,62 353 2
Comp. N°
pEC50 % Eficacia Tipo de PAM
9
6,62 1.016 2
10
5,91 1.842 -
11
8,03 912 -
12
6,78 562,5 2
13
6,55 915 2
14
6,23 1.970 2
15
5,96 1.006 1
16
- 2.272 -
17
5,78 681 -
18
6,54 135,5 0
19
7,3 266 -
20
7,96 465,5 -
21
6,9 541 0
22
7,79 457,5 2
23
7,8 321,5 2
24
5,75 465,5 2
25
5,21 654 -
26
6,34 202,3 -
27
7,24 419 3
28
- 111,3 -
29
6,09 256 2
30
260,5 -
31
6,32 576,5 -
32
- 72,41 -
33
6,61 278,3 -
34
6,27 405 -
35
7,58 389,4 -
36
- 131,4 -
37
6,53 1.656 2
38
6,01 1.423 2
39
6,08 1.085 4
40
7,38 1.581 -
41
6,24 1.785 2
42
5,93 1.230 2
Comp. N°
pEC50 % Eficacia Tipo de PAM
43
6,92 1482 -
44
6,5 1.947 3
45
6,86 1.989 3
46
7,04 2.144 3
47
- 1.246 -
48
7,62 1.408 3
50
6,32 1.683 3
51
6,83 1.161 3
52
6,32 1.133 0
53
6,34 1.607 1
54
5,8 1.254 -
55
6,64 890 -
56
6,81 2.312 2
57
6,63 2.008 0
58
6,57 1.898 2
59
7,08 2.197 2
60
6,75 1.959 1
61
6,06 1.346 1
62
6,15 1.372 0
63
5,97 1.542 -
64
6,51 1.436 2
65
6,24 1.100 2
66
6,4 649 2
67
6,46 1.259 0
68
6,88 1.597 2
69
6,11 1.094 2
70
6,94 1.696 2
71
7,49 2.033 -
72
7,83 1.719 -
73
6,13 877,5 2
74
7,95 508 2
75
6,68 1.677 2
76
~7,42 571,5 3
77
- 136,5 -
Comp. N°
pEC50 % Eficacia Tipo de PAM
78
7,66 707 2
79
7,76 380,7 2
80
8,21 1.396 3
81
8,27 1.363 3
82
7 1.645 2
83
8,15 906 3
84
8,03 685,7 3
85
8,21 953,5 3
86
6,83 2.406 3
87
7,1 1.079 -
88
6,68 867,5 2
89
7,14 1.839 2
90
6,28 2.745 -
91
7,21 1.2437 2
92
7,9 1.121 -
93
7,44 736,3 -
94
6,71 427,5 -
95
7,56 427 -
96
- 147,9 -
97
7,71 330 -
98
- 118,8 -
99
8,01 292 3
100
6,81 1.127 2
101
>8 1.140 -
102
7,48 962 3
103
7,78 796 3
104
8,04 1.124 3
105
7,77 559 3
105
7,44 159 2
107
7,51 265,5 2
108
7,73 431,5 2
109
7,09 258 3
110
8,3 384 3
Comp. N°
pEC50 % Eficacia Tipo de PAM
111
6,48 550 1
112
5,97 443 2
113
7,05 284 2
114
6,8 415 3
115
6,28 3231,5 2
116
7,68 374,5 3
118
7,63 485 3
119
7,54 623,7 2
120
6,18 1.537 1
121
7,42 435 2
122
6,23 1.084 -
123
6,2 1.701 0
124
6,46 1.724 2
125
6,58 451 2
126
6,24 351,5 2
127
6,26 554,5 1
128
6,53 329 2
129
6,14 296 -
130
- 95,51 -
131
6,2 269 2
132
7,22 1.574 4
133
7,3 1.800 0
134
7,04 1.699 3
135
7,85 1.649 -
136
6,89 1.600 3
137
- 527,8 0
138
- 385,6 -
139
5,5 367 -
140
- 495,5 -
141
- 591,6 -
142
- 545 -
143
5,06 130 -

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la formula (I)
    imagen1
    n es 0, 1 o 2;
    X es fluoro o cloro;
    Y es N o CH;
    Z es O o CH2;
    R1 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halogeno; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)- alquilo(C1-6); (alquiloxi C1-6)-alquilo(C1-6); (trihalo-alquiloxi(C1-4))-alquilo(C1-6); tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; fenilo; o fenilo sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo C1-6 y alquiloxi C1-4; o un radical heterodclico aromatico monodclico que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1,2 o cuando sea posible con 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-6 y trifluorometilo;
    R y R son independientemente H, alquilo C1-4 o trifluorometilo;
    o R2 y R3 se toman juntos para formar 1,2-etanodiilo o 1,3-propanodiilo;
    R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-6 o alquiloxi C1-4;
    o una sal por adicion de acido del mismo, o un solvato del mismo.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que
    R1 es alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con 3 sustituyentes fluoro; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo(C1-2); metoximetilo; metoxietilo; tetrahidropiranilo; fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo y metoxi;
    o furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, tienilo, 1,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o bencisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1,2 o cuando sea posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, metoxi o trifluorometilo.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R2 es hidrogeno, metilo o trifluorometilo.
  4. 4. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R3 es hidrogeno, metilo o trifluorometilo.
  5. 5. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R4 es hidrogeno o metilo.
  6. 6. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R5 es hidrogeno o metilo.
  7. 7. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, 2,2,2-trifluoretilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1- (ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-4- ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilo o 2-metil-oxazol-4-ilo.
  8. 8. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R2 y R3 son metilo o trifluorometilo y tienen la configuracion cis.
  9. 9. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R4 y R5 son metilo.
  10. 10. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es N-[[5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-2-(2,6- dimetil-4-piridinil)fenil]metil]-2-metil-propanamida.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo un compuesto segun una cualquiera de
    57
    5
    10
    15
    20
    25
    las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12. Un producto que comprende
    (a) un compuesto de Formula (I) segun la reivindicacion 1 y
    (b) un agonista del receptor nicotmico a7 seleccionado de
    monohidrocloruro de ester 4-bromofemlico de acido 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carbox^lico
    (SSR180711A); (-)-espiro[-1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidin]-2'-ona; (+)-A/-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- il)benzo[b]furan-2-carboxamida; dihidrocloruro de 3-[(2,4-dimetoxi)benciliden]-anabasema (GTS-21);
    [hidrocloruro de W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vareniclina; A- 582941; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; tropisetron; WAY-317538; MEM3454; EVP-6124; TC-5619; MEM-63908; y AZD-0328, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la prevencion o el tratamiento de trastornos psicoticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades inflamatorias.
  13. 13. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un medicamento.
  14. 14. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la demencia por cuerpos de Lewy, el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, la ansiedad, la esquizofrenia, la mama, la depresion mamaca, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el smdrome de Tourette, el traumatismo cerebral, el desfase horario, la adiccion a nicotina, el dolor; la endotoxemia, el choque endotoxico, la septicemia, la artritis reumatoide, el asma, la esclerosis multiple, la psoriasis, la urticaria, la enteropatfa inflamatoria, la biliopatfa inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, el fleo posoperatorio, la pancreatitis, la insuficiencia cardfaca, la lesion pulmonar aguda o el rechazo de aloinjertos; el conocimiento en la esquizofrenia, el conocimiento en la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo leve o la artritis.
  15. 15. Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, que comprende la etapa de mezclar mtimamente un excipiente farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
ES12704845.2T 2011-02-25 2012-02-23 (Piridin-4-il)bencilamidas como moduladores alostéricos de nAChR alfa 7 Active ES2563113T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11155937 2011-02-25
EP11155937 2011-02-25
PCT/EP2012/053047 WO2012113850A2 (en) 2011-02-25 2012-02-23 (PYRIDIN-4-YL)BENZYLAMIDES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF ALPHA 7 nAChR

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2563113T3 true ES2563113T3 (es) 2016-03-10

Family

ID=44259750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12704845.2T Active ES2563113T3 (es) 2011-02-25 2012-02-23 (Piridin-4-il)bencilamidas como moduladores alostéricos de nAChR alfa 7

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP2678315B1 (es)
JP (1) JP5841617B2 (es)
KR (1) KR101851140B1 (es)
CN (1) CN103402983B (es)
AU (1) AU2012219537B2 (es)
BR (1) BR112013021599A2 (es)
CA (1) CA2824350C (es)
CL (1) CL2013002424A1 (es)
EA (1) EA022164B1 (es)
ES (1) ES2563113T3 (es)
IL (1) IL228054A (es)
MX (1) MX345656B (es)
MY (1) MY161236A (es)
SG (1) SG192939A1 (es)
UA (1) UA109803C2 (es)
WO (1) WO2012113850A2 (es)
ZA (1) ZA201306385B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
JP2011500625A (ja) 2007-10-18 2011-01-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ トリ置換された１，２，４−トリアゾール
AR070936A1 (es) 2008-03-19 2010-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4 -triazoles trisustituidos
JP5486591B2 (ja) 2008-05-09 2014-05-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換ピラゾール
EA034794B1 (ru) 2015-08-19 2020-03-23 Астеллас Фарма Инк. Соединение тетрагидрооксепинопиридина
PE20181352A1 (es) 2015-09-17 2018-08-22 Marvin J Miller Compuestos heterociclicos que contienen bencilamina y composiciones utiles contra infeccion por micobacterias
CN108689957B (zh) * 2018-07-23 2020-07-03 南京药石科技股份有限公司 一种2r/2s-三氟甲基吗啉及其盐酸盐的制备方法和应用
EP3856180A1 (en) * 2018-09-24 2021-08-04 Astrazeneca AB Azd0328 dosage regime for treating cognitive impairment
US12594270B2 (en) 2019-10-21 2026-04-07 Cambridge Cognition Limited Schizophrenic disorder treatment using combination therapy
CN113264867A (zh) * 2021-06-08 2021-08-17 安徽星宇化工有限公司 一种顺式2,6-二甲基哌啶的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1913901A (zh) * 2004-02-04 2007-02-14 神经研究公司 作为胆碱能受体调节剂的二氮杂双环芳基衍生物
WO2006082952A1 (ja) * 2005-02-01 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
US20080261999A1 (en) * 2005-03-04 2008-10-23 Fionna Mitchell Martin Azabicycloalkane Derivatives Useful as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists
AU2006290814B2 (en) 2005-09-13 2012-06-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
NZ573735A (en) * 2006-05-19 2011-10-28 Abbott Lab Cns active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
JP5564251B2 (ja) * 2006-06-29 2014-07-30 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
NZ575354A (en) * 2006-10-25 2012-05-25 Neurosearch As Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
JP2011500625A (ja) 2007-10-18 2011-01-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ トリ置換された１，２，４−トリアゾール
AR070936A1 (es) 2008-03-19 2010-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4 -triazoles trisustituidos
JP5341069B2 (ja) * 2008-04-22 2013-11-13 第一三共株式会社 ５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物
JP5486591B2 (ja) * 2008-05-09 2014-05-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換ピラゾール

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014506587A (ja) 2014-03-17
MX345656B (es) 2017-02-08
MY161236A (en) 2017-04-14
KR20140014163A (ko) 2014-02-05
NZ612688A (en) 2015-08-28
KR101851140B1 (ko) 2018-04-23
CA2824350A1 (en) 2012-08-30
BR112013021599A2 (pt) 2016-11-16
EA022164B1 (ru) 2015-11-30
AU2012219537B2 (en) 2016-07-28
AU2012219537A1 (en) 2013-07-18
EA201391228A1 (ru) 2013-12-30
WO2012113850A2 (en) 2012-08-30
EP2678315B1 (en) 2015-12-16
SG192939A1 (en) 2013-09-30
HK1189222A1 (zh) 2014-05-30
JP5841617B2 (ja) 2016-01-13
IL228054A (en) 2016-06-30
WO2012113850A3 (en) 2012-10-18
UA109803C2 (xx) 2015-10-12
CA2824350C (en) 2019-07-02
EP2678315A2 (en) 2014-01-01
ZA201306385B (en) 2015-03-25
CN103402983B (zh) 2015-12-23
IL228054A0 (en) 2013-09-30
CL2013002424A1 (es) 2014-03-28
MX2013009798A (es) 2013-09-26
CN103402983A (zh) 2013-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2824350C (en) (pyridin-4-yl)benzylamides as allosteric modulators of alpha 7 nachr
ES2549917T3 (es) Morfolinotiazoles como moduladores alostéricos alfa-7-positivos
JP2021529740A (ja) サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
ES2564884T3 (es) Derivados de etinilo como moduladores alostéricos de mGluR5
ES2446356T3 (es) N-fenil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-aminas sustituidas
CA2697982C (en) 1,3,5-trisubstituted triazole derivative
ES2534086T3 (es) 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridin/2-pirimidin-carboxamidas como moduladores de mGluR5
JP7030802B2 (ja) ナフチリジノン誘導体および不整脈の治療におけるそれらの使用
WO2018081384A1 (en) Acyl sulfonamide nav1.7 inhibitors
ES2556796T3 (es) Derivados de etinilo como moduladores del receptor de glutamato metabotrópico
TW201718556A (zh) 治療性化合物及其使用方法
ES2424023T3 (es) 1,2,4-triazoles trisustituidos
JP2022524077A (ja) アゼチジニルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤
JP6543697B2 (ja) ２，２，２−トリフルオロエチル−チアジアジン類
WO2026041679A1 (en) Pyridone carboxamide derived compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
HK1189222B (en) (pyridin-4-yl) benzylamides as allosteric modulators of alpha 7 nachr
NZ612688B2 (en) (PYRIDIN-4-YL)BENZYLAMIDES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF ALPHA 7 nAChR