ES2563207T3

ES2563207T3 - Formas polimorfas, cristalinas y en mesofases de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio y sus usos

Info

Publication number: ES2563207T3
Application number: ES11732089.5T
Authority: ES
Inventors: Irina Zamansky; Gabriel Galvin; Jean-Luc Girardet
Original assignee: Ardea Biociences Inc
Current assignee: Ardea Biociences Inc
Priority date: 2010-01-08
Filing date: 2011-01-05
Publication date: 2016-03-11
Anticipated expiration: 2031-01-05
Also published as: JP5696346B2; WO2011085009A3; MY161482A; US20130345271A1; CA2785200C; CN102741234A; AU2011203708A1; KR20120104627A; EA201270676A1; PH12012501391A1; HK1172622A1; EP2521716A4; BR112012016795A2; CN102741234B; US8524754B2; MX2012007925A; TW201143767A; JP2013516473A; EP2521716B1; NZ600984A

Abstract

La Forma polimorfa cristalina A de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio:**Fórmula** caracterizada por picos a 4,90, 9,83 y 25,29 º2θ ± 0,1 º2θ y por al menos dos picos más a 6,86, 8,41, 10,13, 17,92 y 23,10 º2θ ± 0,1º2θ.

Description

DESCRIPCION

Formas polimorfas, cristalinas y en mesofases de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato de sodio y sus usos

Campo de la invencion

5 La presente description se refiere a varias formas polimorfas, cristalinas y en mesofases de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, que disminuyen los niveles de acido urico. La presente invencion se refiere a la Forma polimorfa cristalina A, a sus composiciones, usos y metodo para su preparacion.

Antecedentes de la invencion

10 La gota esta asociada a niveles elevados de acido urico que cristaliza y se deposita en las articulaciones, los tendones y los tejidos circundantes. La gota se caracteriza por ataques recurrentes de las articulaciones rojas, tiernas, calientes y/o hinchadas. Los documentos WO 2009/070740 y WO 2010/028190 describen 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato y sus sales.

Sumario de la invencion

15 En la presente memoria se describen polimorfas cristalinas, mesofases y otras formas de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio:

imagen1

20 del cual su Forma polimorfa cristalina A, sus composiciones, usos y metodo para su preparation constituyen la presente invencion.

Un caso descrito en la presente memoria es la forma polimorfa cristalina de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-

1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio caracterizada por picos a 4,90, 9,83 y 25,29 °20 ± 0,1 °20. En otros caso, dicha forma polimorfa cristalina se caracteriza ademas por al menos otros dos picos a 6,86, 8,41, 10,13, 25 17,92 y 23,10 °20 ± 0,1 °20 . Incluso en otros casos, la forma polimorfa cristalina presenta un patron de

difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 1. Un ejemplo relacionado descrito en la presente memoria es la forma polimorfa cristalina de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, caracterizada por un inicio del punto endotermico, determinado por calorimetria diferencial de barrido a aproximadamente 62°C. En un caso adicional, 30 la forma polimorfa cristalina se caracteriza por un patron de calorimetria diferencial de barrido sustancialmente igual al patron de calorimetria diferencial de barrido mostrado en la Figura 2. Otro ejemplo relacionado descrito en esta memoria es la Forma polimorfa cristalina A. Un ejemplo relacionado descrito en esta memoria son composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados, una cantidad eficaz de la forma 35 polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de calorimetria diferencial de barrido anteriormente mencionados, o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina A, como ingrediente activo; y al menos un excipiente o vehiculo. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion 40 anteriormente mencionados, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de calorimetria diferencial de barrido anteriormente mencionados, o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina A. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la gota, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina 45 caracterizada por los patrones de calorimetria diferencial de barrido anteriormente mencionados, o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina A.

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Un ejemplo descrito en la presente memoria es la forma polimorfa cristalina de 2-(5-bromo-4-(4-

ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio caracterizada por picos a 4,22, 8,51 y 16,95 °20 ± 0,1 °20. En otro caso, dicha forma polimorfa cristalina se caracteriza ademas por un pico a 20 a 12,80 °20 ± 0,1 °20. Incluso en otros casos, la forma polimorfa cristalina presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 5. Un ejemplo relacionado descrito en la presente memoria es la forma polimorfa cristalina de 2-(5-bromo-4-(4-

ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, caracterizada por un inicio del punto endotermico, determinado por calorimetna diferencial de barrido a aproximadamente 173°C. En otro caso, la forma polimorfa cristalina se caracteriza por un patron de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente igual al patron de calorimetna diferencial de barrido mostrado en la Figura 6. Otro ejemplo relacionado descrito en la presente memoria es la Forma polimorfa cristalina B. Un ejemplo relacionado descrito en la presente memoria son composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de calorimetna diferencial de barrido anteriormente mencionados, o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina B, como ingrediente activo; y al menos un excipiente o vehuculo. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de calorimetna diferencial de barrido anteriormente mencionados, o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina B. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la gota, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de calorimetna diferencial de barrido anteriormente mencionados, o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina B.

Un ejemplo descrito en la presente memoria es la forma polimorfa cristalina de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio caracterizada por un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 7. Un ejemplo relacionado descrito en la presente memoria es la forma polimorfa cristalina de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio caracterizada por un patron de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente igual al patron de calorimetna diferencial de barrido mostrado en la Figura 8. Otro ejemplo relacionado descrito en la presente memoria es la Forma polimorfa cristalina B'. Un ejemplo relacionado descrito en la presente memoria son composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de calorimetna diferencial de barrido anteriormente mencionados, o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina B', como ingrediente activo; y al menos un excipiente o vehuculo. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de calorimetna diferencial de barrido anteriormente mencionados, o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina B'. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la gota, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de calorimetna diferencial de barrido anteriormente mencionados, o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina B'.

Un caso descrito en la presente memoria es la forma polimorfa cristalina de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio caracterizada por picos a 6,9, 10,1 y 22,6 °20 ± 0,1 °20. En otro caso, dicha forma polimorfa cristalina se caracteriza ademas por al menos dos picos a 23,3, 23,9, 25,2, 28,3 o 29,0 °20 ± 0,1 °20. Todavfa en otro caso, la forma polimorfa cristalina presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 9. Otro ejemplo relacionado descrito en la presente memoria es la Forma polimorfa cristalina C. Un ejemplo relacionado descrito en la presente memoria son composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina C, como ingrediente activo; y al menos un excipiente o vehfculo. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina C. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la gota, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina C.

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Un ejemplo descrito en la presente memoria es la forma polimorfa cristalina de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio caracterizada por picos a 10,3, 17,8 y 25,2 °20 ± 0,1 °20. En otro caso, la forma polimorfa cristalina presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 10. Otro ejemplo relacionado descrito en la presente memoria es la Forma polimorfa cristalina D. Un ejemplo relacionado descrito en la presente memoria son composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina D, como ingrediente activo; y al menos un excipiente o vehuculo. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina D. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la gota, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina D.

Un ejemplo descrito en la presente memoria es la forma polimorfa cristalina de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio caracterizada por al menos tres picos a 10,5, 22,9, 23,2 o 24,6 °20 ± 0,1 °20. En otro caso, la forma polimorfa cristalina presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 11. Otro ejemplo relacionado descrito en la presente memoria es la Forma polimorfa cristalina E. Un ejemplo relacionado descrito en la presente memoria son composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina E, como ingrediente activo; y al menos un excipiente o vehuculo. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina E. En la presente memoria se describe un metodo para tratar o prevenir la gota, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de la forma polimorfa cristalina caracterizada por los patrones de difraccion anteriormente mencionados o una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina E.

En la presente memoria se describe una forma en mesofase solida de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 12, Figura 13, Figura 14 o Figura 15. Tambien se describen composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz de cualquiera de las formas en mesofase solidas anteriormente mencionadas de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, o una de sus combinaciones; y al menos un excipiente o vehfculo. En la presente memoria se describen metodos para tratar o prevenir la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, que comprende administrar una cantidad eficaz de cualquiera de las formas en mesofase solidas anteriormente mencionadas, o una de sus combinaciones. En la presente memoria se describen metodos para tratar o prevenir la gota, que comprende administrar una cantidad eficaz de cualquiera de las formas en mesofase solidas anteriormente mencionadas, o una de sus combinaciones.

Un ejemplo adicional son composiciones farmaceuticas solidas que comprenden una cantidad eficaz de la Forma cristalina A y al menos una de las otras formas polimorfas cristalinas anteriormente mencionadas de 2-(5-bromo- 4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio; y al menos un excipiente o vehfculo.

En la presente memoria se describen metodos para tratar o prevenir la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, que comprende administrar una cantidad eficaz de la Forma cristalina A y al menos una de las otras formas polimorfas cristalinas anteriormente mencionadas de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio; y al menos un excipiente o vehfculo.

Breve descripcion de los dibujos

Las nuevas caractensticas de la invencion se exponen con detalle en las reivindicaciones que se acompanan. Una mejor comprension de las caractensticas y ventajas de la presente invencion se obtendra por referencia a la siguiente descripcion detallada, que establece casos ilustrativos en los que se utilizan los principios de la invencion, y a los dibujos adjuntos.

La Figura 1 representa un patron ilustrativo de difraccion de rayos X sobre polvo de la Forma polimorfa A.

La Figura 2 representa un patron ilustrativo de calorimetna diferencial de barrido de la Forma polimorfa A.

La Figura 3 representa un espectro infrarrojo ilustrativo de la Forma polimorfa A.

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La Figura 4 representa un espectro Raman ilustrativo de la Forma polimorfa A.

La Figura 5 representa un patron ilustrativo de difraccion de rayos X sobre polvo de la Forma polimorfa B.

La Figura 6 representa un patron ilustrativo de calorimetna diferencial de barrido de la Forma polimorfa B.

La Figura 7 representa un patron ilustrativo de difraccion de rayos X sobre polvo de la Forma polimorfa B'.

La Figura 8 representa un patron ilustrativo de calorimetna diferencial de barrido de la Forma polimorfa B'.

La Figura 9 representa un patron ilustrativo de difraccion de rayos X sobre polvo de la Forma polimorfa C.

La Figura 10 representa un patron ilustrativo de difraccion de rayos X sobre polvo de la Forma polimorfa D.

La Figura 11 representa un patron ilustrativo de difraccion de rayos X sobre polvo de la Forma polimorfa E.

La Figura 12 representa un patron ilustrativo de difraccion de rayos X sobre polvo de la mesofase 1.

La Figura 13 representa un patron ilustrativo de calorimetna diferencial de barrido dclico de la mesofase 1.

La Figura 14 representa un patron ilustrativo de difraccion de rayos X sobre polvo de la mesofase 2.

La Figura 15 representa un patron ilustrativo de difraccion de rayos X sobre polvo de la mesofase 3.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se refiere a la Forma cristalina A de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato de sodio, que disminuye los niveles de acido urico. Esta forma cristalina tiene los picos a 4,90, 9,83 y 25,29 °20 ± 0,1 °20 y al menos otros dos picos a 6,86, 8,41, 10,13, 17,92 y 23,10 °20 ± 0,1 o20.

La Forma cristalina A de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 1 y un perfil de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente igual al mostrado en la Figura 2.

El termino "Forma polimorfa B" se refiere a una forma cristalina de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-

1.2.4- triazol-3-iltio)acetato de sodio que presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 5 y un perfil de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente igual al mostrado en la Figura 6.

1.2.4- triazol-3-iltio)acetato de sodio que presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al mostrado en la Figura 7 y un perfil de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente igual al mostrado en la Figura 8.

Otras tres formas cristalinas presentan patrones de difraccion de rayos X sobre polvo C, D y E sustancialmente iguales a los mostrados en las Figuras 9, 10 y 11, respectivamente.

Tres formas solidas en mesofase 1, 2 y 3 presentan patrones de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente iguales a los mostrados en las Figuras 12, 14 y 15, respectivamente.

Tambien se describen metodos para tratar o prevenir enfermedades, que comprenden administrar una cantidad eficaz de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como la Forma polimorfa cristalina A, la Forma polimorfa cristalina B, la Forma polimorfa cristalina B ', la forma cristalina que presenta el patron C de XRPD, la forma cristalina que presenta el patron D de XRPD, la forma cristalina que presentan el patron E de XRPD, la forma solida en mesofase 1, la forma solida en mesofase 2, la forma solida en mesofase 3 o una de sus combinaciones.

La presente invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica solida, que comprende, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como la Forma polimorfa cristalina A. Se describe tambien la Forma polimorfa cristalina B, la Forma polimorfa cristalina B ', la forma cristalina que presenta el patron C de XRPD, la forma cristalina que presentan el patron D de XRPD, la forma cristalina que presenta el patron E de XRPD, la forma solida en mesofase 1, la forma solida en mesofase 2, la forma solida en mesofase 3 o una de sus combinaciones.

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solida en mesofase 1, la forma solida en mesofase 2, la forma solida en mesofase 3 de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol—3-iltio)acetato de sodio.

En ciertos ejemplos, se encontro que las formas polimorfas cristalinas de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1- il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio presentaban mayor estabilidad en comparacion con la forma en estado solido amorfa del acido carboxflico. En algunos casos, la mejor estabilidad de las formas polimorfas cristalinas de

2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio proporciona la preparacion de formas de dosificacion farmaceuticas que presentan una reduccion de la variabilidad en la dosificacion presente en una forma de dosificacion dada, una reduccion de la presencia de impurezas en el producto farmaceutico final y un mejor periodo de validez de las formas de dosificacion formuladas cuando se compara con la forma de dosificacion farmaceutica preparada con la forma en estado solido amorfa del acido carboxflico. En algunos casos, una forma polimorfa descrita en la presente memoria (por ejemplo, Forma A o Forma B o Forma B') no demuestra ninguna degradacion (por ejemplo, menos del 0,01%, menos del 0,1%, menos del 0,5% en peso) (i) durante al menos 3 meses en condiciones aceleradas (por ejemplo, 40°C-75% de humedad relativa (HR)), durante al menos 4 meses en condiciones aceleradas (por ejemplo, 40°C-75% HR), durante al menos 5 meses en condiciones aceleradas (por ejemplo, 40°C-75% HR), durante al menos 6 meses en condiciones aceleradas (por ejemplo, 40°C-75% HR), durante al menos 9 meses en condiciones aceleradas (por ejemplo, 40°C-75% HR), durante al menos 12 meses en condiciones aceleradas (por ejemplo, 40°C-75% HR) y/o (ii) durante al menos 12 meses en condiciones a largo plazo (por ejemplo, 25°C-60% HR), durante al menos 18 meses en condiciones a largo plazo (por ejemplo, 25°C-60% HR), durante al menos 24 meses en condiciones a largo plazo (por ejemplo, 25°C-60% HR).

2-(5-Bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio

En la presente memoria se describen diversas formas polimorfas, cristalinas y en mesofase de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que disminuyen los niveles de acido urico (veanse por ejemplo la publicacion de patente de EE.UU. 2009/0197825, la publicacion de patente de EE.UU. 2010/0056464 y la publicacion de patente de EE.UU. 2010/0056465). Los detalles de los estudios clmicos que implican al 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio se han descrito en la solicitud de patente internacional PCT/US2010/052958.

Forma polimorfa A

En un caso, la Forma polimorfa A del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo caracterizado por el patron de difraccion recogido en la Tabla 1A o Tabla 1B. En algunos casos, en la presente memoria se proporciona una forma polimorfa de 2- (5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que comprende al menos 3 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 1A o 1B. En ciertos casos, en la presente memoria se proporciona una forma polimorfa de 2-(5-bromo-4-(4-cyclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que comprende al menos 4 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 1A o 1B, al menos 5 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 1A o 1B, al menos 6 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 1A o 1B, al menos 8 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 1A o 1B, al menos 10 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 1 A, al menos 15 picos de (± 0,1 ° 20) de la Tabla 1 A, al menos 20 picos de (± 0,1 °20)

de la Tabla 1A, al menos 25 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 1A o al menos 30 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 1A.

Tabla 1A: Tabla 1B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

4,90 ± 0,10: 18,027 ± 0,375 71 4,90 ± 0,10 18,027 ± 0,375 71

6,86 ± 0,10: 12,891 ± 0,191 100 6,86 ± 0,10 12,891 ± 0,191 100

8,41 ± 0,10: 10,512 ± 0,126 61 8,41 ± 0,10 10,512 ± 0,126 61

9,83 ± 0,10: 8,996 ± 0,092 63 9,83 ± 0,10 8,996 ± 0,092 63

10,13 ± 0,10: 8,730 ± 0,087 97 10,13 ± 0,10 8,730 ± 0,087 97

10,60 ± 0,10: 8,346 ± 0,079 16 17,92 ± 0,10 4,950 ± 0,028 70

Tabla 1A: Tabla 1B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

11,92 ± 0,10: 7,424 ± 0,063 45 23,10 ± 0,10 3,850 ± 0,017 55

12,32 ± 0,10: 7,183 ± 0,059 45 25,29 ± 0,10 3,522 ± 0,014 68

12,57 ± 0,10: 7,041 ± 0,056 45

13,07 ± 0,10: 6,772 ± 0,052 42

14,01 ± 0,10: 6,322 ± 0,045 21

14,48 ± 0,10: 6,118 ± 0,042 35

14,80 ± 0,10: 5,988 ± 0,041 23

15,15 ± 0,10: 5,850 ± 0,039 52

16,28 ± 0,10: 5,444 ± 0,033 18

16,70 ± 0,10: 5,309 ± 0,032 20

16,90 ± 0,10: 5,246 ± 0,031 22

17,92 ± 0,10: 4,950 ± 0,028 70

18,64 ± 0,10: 4,761 ± 0,025 36

20,88 ± 0,10: 4,255 ± 0,020 42

21,35 ± 0,10: 4,163 ± 0,019 25

21,68 ± 0,10: 4,099 ± 0,019 18

22,42 ± 0,10: 3,966 ± 0,018 38

23,10 ± 0,10: 3,850 ± 0,017 55

23,54 ± 0,10: 3,780 ± 0,016 20

23,95 ± 0,10: 3,715 ± 0,015 37

24,67 ± 0,10: 3,609 ± 0,014 44

25,29 ± 0,10: 3,522 ± 0,014 68

26,38 ± 0,10: 3,379 ± 0,013 33

26,96 ± 0,10: 3,307 ± 0,012 33

27,63 ± 0,10: 3,229 ± 0,012 22

Tabla 1A: Tabla 1B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

28,36 ± 0,10: 3,147 ± 0,011 29

29,07 ± 0,10: 3,072 ± 0,010 35

En un caso proporcionado en la presente memoria, la Forma polimorfa A del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio se caracteriza por picos de un patron de difraccion rayos X sobre polvo a 4,90, 9,83 y 25,29 °20 ± 0,1 °20. En otros casos, la Forma polimorfa A se caracteriza ademas por al 5 menos un pico que aparece a 6,86, 8,41, 10,13, 17,92 y 23,10 °20 ± 0,1 °20. En otros casos, la Forma polimorfa A se caracteriza ademas por al menos dos picos que aparecen a 6,86, 8,41, 10,13, 17,92 y 23,10 °20 ± 0,1 °20. Todavfa en otros casos mas, la forma polimorfa presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 1.

Forma polimorfa B

10 En un caso, la Forma polimorfa B del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo caracterizado por el patron de difraccion recogido en la Tabla 2A o 2B. En algunos casos, en la presente memoria se proporciona una forma polimorfa de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que comprende al menos 2 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A o 2B. En ciertos casos, se proporciona en la presente memoria una forma polimorfa de

15 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que comprende al menos 3 picos

de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A o 2B, al menos 4 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A o 2B, al menos 5 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A, al menos 6 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A, al menos 8 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A, al menos 10 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A, al menos 12 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A, al menos 14 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A o al menos 16 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 2A.

20 TABLA 2

A: B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

4,22 ±0,10: 20,939 ± 0,508 100 4,22 ± 0,10 20,939 ± 0,508 100

8,51 ± 0,10: 10,392 ± 0,123 79 8,51 ± 0,10 10,392 ± 0,123 79

12,80 ± 0,10: 6,917 ± 0,054 40 12,80 ± 0,10 6,917 ± 0,054 40

13,97 ± 0,10: 6,337 ± 0,045 20 16,95 ± 0,10 5,231 ± 0,031 45

14,46 ± 0,10: 6,126 ± 0,042 21

16,19 ± 0,10: 5,475 ± 0,034 23

16,95 ± 0,10: 5,231 ± 0,031 45

18,40 ± 0,10: 4,821 ± 0,026 22

19,13 ± 0,10: 4,639 ± 0,024 26

19,48 ± 0,10: 4,558 ± 0,023 24

A: B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

20,03 ± 0,10: 4,433 ± 0,022 25

21,28 ± 0,10: 4,176 ± 0,019 23

22,56 ± 0,10: 3,942 ± 0,017 32

22,90 ± 0,10: 3,883 ± 0,017 27

23,53 ± 0,10: 3,781 ± 0,016 24

25,64 ± 0,10: 3,474 ± 0,013 28

27,27 ± 0,10: 3,271 ± 0,012 18

28,17 ± 0,10: 3,168 ± 0,011 15

28,72 ± 0,10: 3,108 ± 0,011 19

En un caso proporcionado en la presente memoria, la Forma polimorfa B de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-

1- il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio se caracteriza por picos del patron de difraccion de rayos X sobre polvo a 4,22, 8,51 y 16,95 °20 ± 0,1 °20. En un caso adicional, la Forma polimorfa B se caracteriza ademas por

5 un pico que aparece a 12,80 °20 ± 0,1 °20. Incluso todavfa en otros casos, la forma polimorfa presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 5.

Forma polimorfa B'

En un caso, la Forma polimorfa B' del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de 10 sodio presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo caracterizado por el patron de difraccion recogido en la Figura 7.

Forma polimorfa C

En un caso, la Forma polimorfa C del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo caracterizado por el patron de difraccion recogido 15 en la Tabla 3A o 3B. En algunos casos, en la presente memoria se proporciona una forma polimorfa de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que comprende al menos 3 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A o 3B. En ciertos casos, se proporciona en la presente memoria una forma polimorfa de

2- (5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que comprende al menos 4 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A o 3B, al menos 5 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A o 3B, al menos 6 picos de (±

20 0,1 °20) de la Tabla 3A o 3B, al menos 8 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A o 3B, al menos 10 picos de (± 0,1

°20) de la Tabla 3A, al menos 15 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A, al menos 20 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A o al menos 25 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A.

TABLA 3

A: B

*20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

6,9 ± 0,1: 12,774 ± 0,187 100 6,9 ± 0,1 12,774 ± 0,187 100

A: B

*20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

7,7 ± 0,1: 11,512 ± 0,152 6 10,1 ± 0,1 8,758 ± 0,087 88

8,2 ± 0,1: 10,809 ± 0,134 6 22,6 ± 0,1 3,941 ± 0,017 87

8,6 ± 0,1: 10,306 ± 0,121 10 23,3 ± 0,1 3,811 ± 0,016 74

10,1 ± 0,1: 8,758 ± 0,087 88 23,9 ± 0,1 3,726 ± 0,015 80

11,0 ± 0,1: 8,014 ± 0,073 24 25,2 ± 0,1 3,534 ± 0,014 84

12,5 ± 0,1: 7,059 ± 0,057 32 28,3 ± 0,1 3,158 ± 0,011 66

13,1 ± 0,1: 6,779 ± 0,052 26 29,0 ± 0,1 3,075 ± 0,010 70

14,0 ± 0,1: 6,308 ± 0,045 14

15,4 ± 0,1: 5,746 ± 0,037 10

16,7 ± 0,1: 5,315 ± 0,032 12

17,6 ± 0,1: 5,051 ± 0,029 34

18,4 ± 0,1: 4,827 ± 0,026 23

19,1 ± 0,1: 4,656 ± 0,024 11

19,8 ± 0,1: 4,480 ± 0,022 13

20,2 ± 0,1: 4,388 ± 0,022 20

21,1 ± 0,1: 4,215 ± 0,020 19

21,8 ± 0,1: 4,081 ± 0,019 42

22,6 ± 0,1: 3,941 ± 0,017 87

23,3 ± 0,1: 3,811 ± 0,016 74

23,9 ± 0,1: 3,726 ± 0,015 80

25,2 ± 0,1: 3,534 ± 0,014 84

26,4 ± 0,1: 3,376 ± 0,013 40

27,1 ± 0,1: 3,295 ± 0,012 34

28,3 ± 0,1: 3,158 ± 0,011 66

29,0 ± 0,1: 3,075 ± 0,010 70

En un caso proporcionado en la presente memoria, la Forma polimorfa C de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio se caracteriza por picos del patron de difraccion de rayos X sobre polvo a 6,9, 10,1 y 22,6 °20 ± 0,1 °20. En otros casos, la Forma polimorfa C se caracteriza ademas por al menos 5 un pico que aparece a 23,3, 23,9, 25,2, 28,3 y 29,0 °20 ± 0,1 °20. En otros casos, la Forma polimorfa C se caracteriza ademas por al menos dos picos que aparecen a 23,3, 23,9, 25,2, 28,3 y 29,0 °20 ± 0,1 °20. Incluso todavfa en otros casos, la forma polimorfa presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 9.

Forma polimorfa D

10 En un caso, la Forma polimorfa D del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo caracterizado por el patron de difraccion recogido en la Tabla 4A o 4B. En algunos casos, en la presente memoria se proporciona una forma polimorfa de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que comprende al menos 2 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 4A o 4B. En ciertos casos, se proporciona en la presente memoria una forma polimorfa de

de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A o 3B, al menos 4 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A, al menos 5 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A, al menos 6 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A, al menos 8 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A, al menos 10 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A, al menos 15 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A o al menos 20 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 3A.

20 TABLA 4

A: B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

6,1 ± 0,1: 14,585 ± 0,244 20 10,3 ± 0,1 8,605 ± 0,084 100

6,5 ± 0,1: 13,599 ± 0,212 10 17,8 ± 0,1 4,994 ± 0,028 43

6,9 ± 0,1: 12,737 ± 0,186 11 25,2 ± 0,1 3,531 ± 0,014 66

7,3 ± 0,1: 12,177 ±0,170 31

10,3 ± 0,1: 8,605 ± 0,084 100

12,6 ± 0,1: 7,048 ± 0,056 29

12,9 ± 0,1: 6,842 ± 0,053 23

17,8 ± 0,1: 4,994 ± 0,028 43

18,1 ± 0,1: 4,896 ± 0,027 21

20,7 ± 0,1: 4,287 ± 0,021 22

21,9 ± 0,1: 4,062 ± 0,018 26

22,5 ± 0,1: 3,959 ± 0,017 38

23,0 ± 0,1: 3,874 ± 0,017 16

23,3 ± 0,1: 3,815 ± 0,016 20

23,6 ± 0,1: 3,764 ± 0,016 21

A: B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

24,3 ± 0,1: 3,663 ± 0,015 31

25,2 ± 0,1: 3,531 ± 0,014 66

26,0 ± 0,1: 3,425 ± 0,013 23

27,3 ± 0,1: 3,267 ± 0,012 14

27,9 ± 0,1: 3,198 ±0,011 11

28,5 ± 0,1: 3,132 ± 0,011 32

28,9 ± 0,1: 3,087 ± 0,010 29

29,7 ± 0,1: 3,012 ± 0,010 18

En un caso proporcionado en la presente memoria, la Forma polimorfa D de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio se caracteriza por picos del patron de difraccion de rayos X sobre polvo a 10,3, 17,8 y 25,2 °20 ± 0,1 °20. Incluso todavfa en otros casos, la forma polimorfa presenta un patron de 5 difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 10.

Forma polimorfa E

En un caso, la Forma polimorfa E del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo caracterizado por el patron de difraccion recogido 10 en la Tabla 5. En algunos casos, en la presente memoria se proporciona una forma polimorfa de 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que comprende al menos 2 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 5A o 5B. En ciertos casos, se proporciona en la presente memoria una forma polimorfa de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que comprende al menos 3 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 5A o 5 B, al menos 4 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 5A o 5B, al menos 5 picos de (± 0,1 15 °20) de la Tabla 5A o 5B, al menos 6 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 5A o 5B, al menos 8 picos de (± 0,1 °20) de

la Tabla 5A o 5B, al menos 10 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 5A, al menos 15 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 5A, al menos 20 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 5A, al menos 25 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 5A o al menos 30 picos de (± 0,1 °20) de la Tabla 5A.

TABLA 5

A: B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

6,8 ± 0,1: 13,038 ± 0,195 38 10,5 ± 0,1 8,425 ± 0,081 100

7,6 ± 0,1: 11,694 ± 0,157 17 22,9 ± 0,1 3,890 ± 0,017 64

8,5 ± 0,1: 10,378 ± 0,123 20 23,2 ± 0,1 3,834 ± 0,016 70

10,0 ± 0,1: 8,828 ± 0,089 21 24,6 ± 0,1 3,616 ± 0,015 60

A: B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

10,5 ± 0,1: 8,425 ± 0,081 100

11,3 ± 0,1: 7,844 ± 0,070 32

12,2 ± 0,1: 7,243 ± 0,060 38

12,9 ± 0,1: 6,863 ± 0,053 33

13,3 ± 0,1: 6,647 ± 0,050 15

13,8 ± 0,1: 6,417 ± 0,047 14

14,7 ± 0,1: 6,026 ± 0,041 7

15,5 ± 0,1: 5,724 ± 0,037 13

15,8 ± 0,1: 5,623 ± 0,036 15

16,2 ± 0,1: 5,471 ± 0,034 7

16,6 ± 0,1: 5,328 ± 0,032 11

17,1 ± 0,1: 5,198 ± 0,030 28

17,5 ± 0,1: 5,068 ± 0,029 45

19,4 ± 0,1: 4,566 ± 0,023 9

20,2 ± 0,1: 4,405 ± 0,022 16

21,1 ± 0,1: 4,215 ± 0,020 26

21,8 ± 0,1: 4,081 ± 0,019 32

22,4 ± 0,1: 3,973 ± 0,018 33

22,9 ± 0,1: 3,890 ± 0,017 64

23,2 ± 0,1: 3,834 ± 0,016 70

23,8 ± 0,1: 3,739 ± 0,016 49

24,6 ± 0,1: 3,616 ± 0,015 60

25,7 ± 0,1: 3,472 ± 0,013 34

26,2 ± 0,1: 3,396 ± 0,013 44

27,2 ± 0,1: 3,283 ± 0,012 26

5

10

15

20

25

30

35

40

A: B

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

28,1 ± 0,1: 3,176 ± 0,011 45

28,7 ± 0,1: 3,115 ± 0,011 35

29,1 ± 0,1: 3,071 ± 0,010 32

29,5 ± 0,1: 3,028 ± 0,010 43

30,0 ± 0,1: 2,979 ± 0,010 36

En un caso proporcionado en la presente memoria, la Forma polimorfa E de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio se caracteriza por picos del patron de difraccion de rayos X sobre polvo a 10,5, 22,9, 23,2 y 24,6 °20 ± 0,1 °20. Incluso todavfa en otros casos, la forma polimorfa presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 11.

En ciertos casos, cualquiera de las formas polimorfas descritas en la presente memoria (por ejemplo, la Forma A) comprende opcionalmente (o esta entremezclada o en combinacion con) una cierta cantidad de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio amorfo. En algunos casos, el componente amorfo de la forma polimorfa (por ejemplo, la Forma A) o combinacion de formas polimorfas comprende menos de 50% en peso de la forma polimorfa o combinacion de formas polimorfas, menos de 25% en peso de la forma polimorfa o combinacion de formas polimorfas, menos de 15% en peso de la forma polimorfa o combinacion de formas polimorfas, menos de 10% en peso de la forma polimorfa o combinacion de formas polimorfas, o menos de 5% en peso de la forma polimorfa o combinacion de formas polimorfas.

Hidratos

Se describe en la presente memoria un 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio hidratado. En algunos casos, el 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio hidratado es cristalino. Incluso en otros casos, el 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-

3-iltio)acetato de sodio hidratado cristalino comprende 2-(5-bromo- 4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-

3- iltio)acetato de sodio y agua en una relacion molar entre 1:1 y 1:5. En algunos casos, el 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio hidratado cristalino comprende 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio y agua en una relacion molar entre 1:1,5 y 1:3,5 o entre 1:1,8 y 1:3 o entre 1:2 y 1:2,8 o aproximadamente 1:2 o aproximadamente 1:2,5. En algunos casos, se proporciona en la presente memoria un 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio hidratado que comprende al menos 5% en peso de agua. En ciertos casos, se proporciona en la presente memoria un 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio hidratado que comprende al menos 9% en peso de agua, 9-15% en peso de agua, 10-13% en peso de agua, 5-25% en peso de agua o similar.

Tamano de partculas

En ciertos casos, se proporciona en la presente memoria partfculas polimorfas de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio (por ejemplo, cristalinas o que comprenden un componente cristalino). En algunos casos, se proporciona en la presente memoria una forma polimorfa de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio (por ejemplo, cristalina o que comprende un componente cristalino) que tiene un tamano de partfculas de aproximadamente 5-50 micrometros. En algunos casos, el tamano medio de partfculas es al menos 10 micrometros, 15-50 micrometros, 15-35 micrometros, 35-45 micrometros, 35-40 micrometros, aproximadamente 40 micrometros, o similares. En algunos casos, las partfculas de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio (por ejemplo, cristalinas o que comprenden un componente cristalino, tal como una forma polimorfa de la Forma A) que tienen un diametro medio mayor que 5 o 10 micrometros tienen mejores parametros de estabilidad en comparacion con las de diametros mas pequenos. En algunos casos, se proporciona en la presente memoria, o se usa en cualquier composicion o metodo descrito en la presente memoria, una forma polimorfa de 2-(5-bromo-

4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que no esta micronizada.

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El acido urico es el resultado de la oxidacion de la xantina. Los trastornos del metabolismo del acido urico incluyen, aunque sin limitacion, policitemia, metaplasia mieloide, gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertension, una enfermedad cardiovascular, enfermedad ca^aca coronaria, smdrome de Lesch-Nyhan, smdrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, calculos renales, insuficiencia renal, inflamacion de las articulaciones, artritis, urolitiasis, plumbismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis.

Definiciones

El termino "sujeto", como se usa en la presente memoria con referencia a individuos que padecen un trastorno, y similares, abarca mairnferos y no mamfferos. Los ejemplos de mamfferos incluyen, aunque sin limitacion, cualquier miembro de la clase de mamfferos: seres humanos, primates no humanos, tales como chimpances y otros simios y especies de monos; animales de granja, tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domesticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Ejemplos de no mamfferos incluyen, aunque sin limitacion, aves, peces y similares. En un caso de los metodos y composiciones proporcionados en la presente memoria, el mamffero es un ser humano.

Los terminos "cantidad eficaz", "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad farmaceuticamente eficaz" como se usan en la presente memoria, se refieren a una cantidad de al menos un agente o compuesto que se administra que es suficiente para tratar o prevenir la enfermedad o afeccion particular. El resultado puede ser la reduccion y/o el alivio de los signos, smtomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapeuticos es la cantidad de la composicion que comprende un compuesto, como se describe en la presente memoria, requerida para proporcionar una disminucion clmicamente significativa de una enfermedad. Una cantidad apropiada "eficaz" en cualquier caso individual se puede determinar utilizando tecnicas, tales como un estudio de escalonamiento de la dosis.

El termino "sustancialmente igual a" como se usa en la presente memoria, se refiere a un patron de difraccion de rayos X sobre polvo o a un patron de calorimetna diferencial de barrido que puede no ser identico a los representados en la presente memoria, pero que se encuentra dentro de los lfmites del error experimental, cuando son considerados por un experto en la tecnica.

"Picos representativos" son los picos prominentes de un patron de difraccion de rayos X sobre polvo. Observese que los picos prominentes se identifican solo si estan disponibles multiples patrones de XRPD de multiples difractometros y son insignificantes los efectos tanto de los datos estadfsticos de las partmulas (reproducibilidad entre patrones de XRPD) y de la orientacion preferida (consistencia de intensidad relativa entre los patrones de XRPD).

"Picos caractensticos" son un subconjunto de picos representativos y se utilizan para diferenciar una forma polimorfa cristalina de otra forma polimorfa cristalina. Los picos caractensticos se pueden determinar evaluando que picos representativos, si los hay, estan presentes en una forma polimorfa cristalina de un compuesto frente a todas las demas formas polimorfas cristalinas conocidas de dicho compuesto. No todas las formas polimorfas cristalinas de un compuesto tienen necesariamente al menos un pico caractenstico.

Modulacion de la actividad de URAT-1

En la presente memoria se describen metodos para modular la actividad de URAT-1 poniendo en contacto URAT- 1 con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, suficiente para modular la actividad de URAT-1. La modulacion se puede realizar inhibiendo o activando la actividad de URAT-1. Tambien se describen metodos para inhibir la actividad de URAT-1 poniendo en contacto URAT-1 con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1. Tambien se describen metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en una solucion poniendo en contacto dicha solucion con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicha solucion. Tambien se describen metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en una celula poniendo en contacto dicha celula con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicha celula. Tambien se describen metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en un tejido poniendo en contacto dicho tejido con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicho tejido. Tambien se describen metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en la sangre poniendo en contacto la sangre con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2- (5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il) -4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente

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memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en sangre. Tambien se describen metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en plasma poniendo en contacto el plasma con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il) -4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en plasma. Tambien se describen metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en un animal poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicho animal. Tambien se describen metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en un mamffero poniendo en contacto dicho mamffero con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2- (5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicho marnffero. Tambien se describen metodos para inhibir la actividad de URAT-1 en un ser humano poniendo en contacto dicho ser humano con una cantidad de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, suficiente para inhibir la actividad de URAT-1 en dicho ser humano.

Composiciones farmaceuticas

En la presente memoria se describen composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas comprenden una cantidad eficaz de una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo- 4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria, y al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento de trastornos. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento de trastornos en un mairnfero. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento de trastornos en un ser humano. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del metabolismo del acido urico. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento o la profilaxis de la hiperuricemia. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas son para el tratamiento o la profilaxis de gota.

Modos de administracion, formulaciones y formas de dosificacion

En la presente memoria se describen composiciones farmaceuticas que comprenden una forma polimorfa, cristalina o en mesofase, de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio, como se describe en la presente memoria. El compuesto, formas compuestas y composiciones descritos en la presente memoria se pueden administrar solos o en combinacion con vehfculos, excipientes o diluyentes farmaceuticamente aceptables, en una composicion farmaceutica, de acuerdo con la practica farmaceutica estandar. La administracion se puede efectuar por cualquier metodo que permita el suministro de los compuestos al sitio de accion. Estos metodos incluyen, aunque sin limitacion, el suministro por vfas enterales (incluyendo tubo de alimentacion oral, gastrico o duodenal, supositorio rectal y enema rectal), vfas parenterales (inyeccion o infusion, incluyendo intraarterial, intracardfaca, intradermica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraosea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravttrea, epidural y subcutanea), administracion por inhalacion, transdermica, transmucosal, sublingual, bucal y topica (incluyendo epicutanea, dermica, enema, colirio, gotas para ofdos, intranasal, vaginal), aunque la via mas adecuada puede depender, por ejemplo, de la afeccion y trastorno del receptor. Los expertos en la tecnica estaran familiarizados con las tecnicas de administracion que se pueden emplear con los compuestos y metodos de la invencion. A modo de ejemplo solamente, los compuestos, formas compuestas y composiciones descritos en la presente memoria, se pueden administrar localmente a la zona que necesite el tratamiento, por ejemplo, por infusion local durante una cirugfa, aplicacion topica tales como cremas o pomadas, inyeccion, cateter o implante, estando formado dicho implante por ejemplo, de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialasticas, o fibras. La administracion tambien puede ser por inyeccion directa en el sitio de un tejido u organo enfermo.

Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria pueden estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administracion oral como comprimido, capsula, pfldora, polvo, formulaciones de liberacion prolongada, solucion, suspension, para inyeccion parenteral en forma de una solucion, suspension o emulsion esteril, para administracion topica en forma de una pomada o crema o para administracion rectal en forma de un supositorio. La composicion farmaceutica puede estar en formas de dosificacion unitarias adecuadas para una unica administracion de dosificaciones precisas. La composicion farmaceutica incluira un vehfculo o excipiente farmaceutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invencion como ingrediente activo. Ademas, puede incluir otros agentes, vehfculos, adyuvantes, etc., medicinales o farmaceuticos.

Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los metodos de la tecnica farmaceutica. Todos los metodos incluyen la etapa de poner en

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asociacion un compuesto o forma compuesta de la invencion objeto o una de sus sales, esteres, profarmacos o solvatos farmaceuticamente aceptables ("ingrediente activo") con el vetuculo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociacion uniforme e mtimamente el ingrediente activo con vetuculos Uquidos o vetuculos solidos finamente divididos o ambos y a continuacion, si es necesario, conformando el producto en la formulacion deseada. Los metodos para preparar diversas composiciones farmaceuticas con una cantidad espedfica de compuesto activo son conocidos, o seran evidentes, para los expertos en esta tecnica.

Dosis

La cantidad de composiciones farmaceuticas administradas dependera en primer lugar del mairnfero que esta siendo tratado. En los casos en los que las composiciones farmaceuticas se administran a un sujeto humano, la dosificacion diaria sera determinada normalmente por el medico que la prescribe variando generalmente la dosificacion segun la edad, el sexo, la dieta, el peso, la salud general y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los smtomas del paciente, la indicacion o afeccion precisa que se va a tratar, la gravedad de la indicacion o afeccion que se va a tratar, el tiempo de administracion, la via de administracion, la disposicion de la composicion, la velocidad de excrecion, la combinacion de farmacos y la discrecion del medico que la prescribe. Tambien, la via de administracion puede variar dependiendo de la afeccion y su gravedad. La composicion farmaceutica puede estar en forma de dosificacion unitaria. En dicha forma, la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el fin deseado. La determinacion de la dosificacion apropiada para una situacion particular es bien conocida en la tecnica. Por conveniencia, la dosificacion diaria total puede dividirse y administrarse, si se desea, en porciones durante el dfa. La cantidad y frecuencia de administracion sera regulada de acuerdo con el criterio del medico de cabecera teniendo en cuenta factores tales como los descritos anteriormente. Por tanto, la cantidad de composicion farmaceutica que se ha de administrar puede variar ampliamente. La administracion puede realizarse en una cantidad entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso a aproximadamente 100 mg/kg de peso al dfa (administrada en dosis unicas o divididas), o al menos aproximadamente 0,1 mg/kg de peso al dfa. Una dosificacion terapeutica particular puede incluir, por ejemplo, desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 7000 mg de compuesto o, por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 2500 mg. En otros casos, una dosificacion terapeutica particular, se selecciona desde aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 700 mg. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparacion se puede variar o ajustar desde aproximadamente 0,1 mg hasta 1000 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta 300 mg o 10 mg a 200 mg, segun la aplicacion particular. En otros casos, una dosificacion unitaria particular se selecciona de 100 mg, 200 mg o 300 mg. En algunos casos, pueden ser mas que adecuados niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aun mayores sin provocar ningun efecto secundario perjudicial, por ejemplo, dividiendo dichas dosis mayores en varias dosis pequenas para la administracion a lo largo del dfa. En aplicaciones de combinacion en las que el compuesto no es la unica terapia, puede ser posible administrar cantidades menores de compuesto y todavfa tener efecto terapeutico o profilactico.

Terapias de combinacion

Los compuestos o formas compuestas descritos en la presente memoria se pueden administrar como una unica terapia o en combinacion con otra terapia o terapias.

Solamente a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir un compuesto o forma compuesta como se describe en la presente memoria es hipertension, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-hipertensor en combinacion con el compuesto. O, solamente a modo de ejemplo, la eficacia terapeutica de un compuesto o forma compuesta como se describe en la presente memoria se puede mejorar por la administracion de un adyuvante (es decir, el adyuvante por si mismo solamente puede tener un beneficio terapeutico mmimo, pero en combinacion con otro agente terapeutico, se potencia el beneficio terapeutico global al paciente). O, solamente a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente se puede aumentar administrando un compuesto o forma compuesta como se describe en la presente memoria con otro agente terapeutico (que tambien incluye un regimen terapeutico) que tambien tenga beneficio terapeutico. Independientemente de la enfermedad, trastorno o afeccion que se ha de tratar, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapeuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinergico.

En los casos en los que los compuestos o formas compuestas como se describe en la presente memoria se administran con otros agentes terapeuticos, no necesitan ser administrados en la misma composicion farmaceutica como otros agentes terapeuticos, y pueden, debido a las diferentes caractensticas ffsicas y qmmicas, ser administrados por una via diferente. Por ejemplo, el compuesto o forma compuesta como se describe en la presente memoria se puede administrar por via oral para generar y mantener buenos niveles en sangre del mismo, mientras que el otro agente terapeutico se puede administrar por via intravenosa. La

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determinacion del modo de administracion y la conveniencia de administracion, cuando sea posible, en la misma composicion farmaceutica, esta al alcance de los medicos expertos. La administracion inicial se puede realizar, por ejemplo, de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en la tecnica y, a continuacion, basandose en los efectos observados, la dosificacion, modos de administracion y tiempos de administracion pueden ser modificados por el medico experto.

Los compuestos, formas compuestas y composiciones descritos en la presente memoria (y cuando sea apropiado otro agente quimioterapeutico) se pueden administrar de modo concurrente (por ejemplo, simultaneamente, esencialmente de modo simultaneo o dentro del mismo protocolo de tratamiento), secuencialmente o por separado, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, el estado del paciente y la eleccion real de otro agente quimioterapeutico que se administre. Para aplicaciones y usos de combinacion los compuestos, formas compuestas y composiciones descritos en la presente memoria y el agente quimioterapeutico no necesitan ser administrados simultaneamente o esencialmente de modo simultaneo. Por tanto, se pueden administrar en primer lugar los compuestos, las formas compuestas y las composiciones descritos en la presente memoria seguidos por la administracion del agente quimioterapeutico; o se puede administrar en primer lugar el agente quimioterapeutico seguido por la administracion de los compuestos, las formas compuestas y las composiciones descritos en la presente memoria. Esta administracion alternativa se puede repetir durante un unico protocolo de tratamiento. La determinacion del orden de administracion y el numero de repeticiones de administracion de cada agente terapeutico durante un protocolo de tratamiento, esta al alcance de los medicos expertos despues de evaluacion de la enfermedad que se ha de tratar y el estado del paciente. Por ejemplo, se puede administrar en primer lugar el agente quimioterapeutico, especialmente si es un agente citotoxico y luego se continua el tratamiento con la administracion de los compuestos, las formas compuestas y las composiciones descritos en la presente memoria seguido, cuando se determine ventajoso, por la administracion del agente quimioterapeutico, y asf sucesivamente hasta que se complete el protocolo de tratamiento. Asf, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el medico puede modificar cada protocolo de administracion para el tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, a medida que avance el tratamiento. El medico de cabecera, al juzgar si el tratamiento es eficaz a la dosificacion administrada, tendra en cuenta el bienestar general del paciente, asf como los signos mas definidos, tales como el alivio de los smtomas relacionados con la enfermedad. Se pueden utilizar tambien el alivio de los smtomas relacionados con la enfermedad, tal como el dolor, y la mejona en el estado global para ayudar a juzgar la eficacia del tratamiento.

Ejemplos espedficos, no limitativos de posibles terapias de combinacion incluyen el uso de los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria con febuxostat, alopurinol, probenacid, sulfinpirazona, losartan, fenofibrato, benzbromarona o inhibidores de la PNP (tales como, aunque sin limitacion, forodesina, BCX-1777 o BCX-4208). Esta lista no debe interpretarse como cerrada, sino que debe servir como un ejemplo ilustrativo comun con el area terapeutica relevante en la actualidad. Por otra parte, los regfmenes de combinacion pueden incluir una variedad de vfas de administracion, incluyendo, aunque sin limitacion, las vfas oral, intravenosa, intraocular, subcutanea, dermica, topica y por inhalacion.

Enfermedades

En la presente memoria se describen metodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un individuo que padece dicha enfermedad o trastorno, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de una forma polimorfa cristalina o en mesofase como se describe en la presente memoria de 2-(5-bromo 4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il tio)acetato de sodio.

La invencion se extiende al uso de los compuestos y formas compuestas descritos en la presente memoria en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno.

En algunos casos, la enfermedad o trastorno es hiperuricemia. En ciertos casos, la hiperuricemia se caracteriza por niveles de acido urico en sangre superiores a los normales, mantenidos durante largos penodos de tiempo. En ciertos casos, el aumento de los niveles de urato en sangre puede deberse al aumento de la produccion de acido urico (~10-20%) y/o a la disminucion de la excrecion renal (~80-90%) de acido urico. En ciertos casos, las causas de hiperuricemia pueden incluir obesidad/ aumento de peso, consumo excesivo de alcohol, ingesta excesiva de purinas en la dieta (alimentos como mariscos, huevas de pescado, vieiras, guisantes, lentejas, judfas y carne roja, particularmente asadura - cerebro, rinones, callos, tugado), ciertos medicamentos, incluyendo aspirina en dosis bajas, diureticos, niacina, ciclosporina, pirazinamida, etambutol, algunos farmacos para la presion arterial alta y algunos agentes quimioterapeuticos para cancer, agentes inmunosupresores y citotoxicos, estados patologicos espedficos, en particular los relacionados con una alta tasa de metabolismo celular (tal como en tumores malignos, leucemia, linfoma o psoriasis) e incluyendo tambien presion arterial alta, enfermedades de hemoglobina, anemia hemolttica, anemia falciforme, diversas nefropatfas, enfermedades mieloproliferatantes y linfoproliferantes, hiperparatiroidismo, enfermedad renal, afecciones asociadas a la resistencia a insulina y diabetes mellitus y en los receptores de trasplantes y posiblemente enfermedades cardfacas, defectos enzimaticos hereditarios, funcion renal anomala (por ejemplo, aumento del metabolismo del ATP, disminucion de la filtracion del urato glomerular) y exposicion a plomo (plumbismo o "gota saturnina").

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En ciertos casos, la hiperuricemia puede ser asintomatica, aunque se asocia a las siguientes afecciones: gota, artritis gotosa, calculos de acido urico en el tracto urinario (urolitiasis), depositos de acido urico en tejidos blandos (tofos), depositos de acido urico en los rinones (nefropatfa por acido urico) e insuficiencia renal, que posiblemente conducen a una insuficiencia renal cronica y aguda.

En otros casos, la enfermedad o trastorno es gota, que es una afeccion que resulta de cristales de acido urico que se depositan en los tejidos del cuerpo. Frecuentemente se relaciona con una anomalfa hereditaria en la capacidad del cuerpo para procesar el acido urico, pero tambien puede ser exacerbada por una dieta alta en purinas. El procesamiento defectuoso del acido urico puede conducir a niveles elevados de acido urico en sangre que causa ataques recurrentes de inflamacion de las articulaciones (artritis), depositos de acido urico en las articulaciones y alrededor de ellas, gota tofacea, formacion de tofos, disminucion de la funcion renal y calculos renales. Aproximadamente 3-5 millones de personas en Estados Unidos padecen ataques de gota con ataques 6 a 9 veces mas comunes en los hombres que en las mujeres (vease Sanders and Wortmann, "Harrison's Principles of Internal Medicine", 16th edition, 2005; Food and Drug Administration (FDA) Advisory Committee Meeting, presentacion en Terkeltaub, junio de 2004; Terkeltaub, "Gout", N.Engl. J. Med., 349, 1647-1655, 2003). En ciertos casos, la gota es una de las formas mas comunes de la artritis, que representa aproximadamente 5% de todos los casos de artritis. En ciertos casos, la insuficiencia renal y la urolitiasis se presentan en 10-18% de los individuos con gota y son fuentes comunes de morbilidad y mortalidad a causa de la enfermedad.

La gota esta asociada a la hiperuricemia. En ciertos casos, los individuos que padecen gota excretan aproximadamente 40% menos de acido urico que los individuos no gotosos y para cualquier concentracion dada de urato en plasma. En ciertos casos, los niveles de urato aumentan hasta que se alcanza el punto de saturacion. En ciertos casos, la precipitacion de cristales de urato se produce cuando se alcanza el punto de saturacion. En ciertos casos, estos depositos cristalizados y endurecidos (tofos) se forman en las articulaciones y la piel, causando inflamacion de las articulaciones (artritis). En ciertos casos, los depositos se pueden producir en el lfquido articular (lfquido sinovial) y/o los recubrimientos de la articulacion (recubrimiento sinovial). Las zonas comunes para estos depositos son los dedos gordos de los pies, los pies, los tobillos y las manos (las zonas menos comunes son los ofdos y los ojos). En ciertos casos, la piel alrededor de una articulacion afectada se enrojece y abrillanta, siendo la zona afectada blanda y dolorosa al tacto. En ciertos casos, los ataques de gota aumentan en frecuencia. En ciertos casos, los ataques agudos de gota no tratados conducen a danos permanentes en las articulaciones y a discapacidad. En ciertos casos, la deposicion de urato en tejidos conduce a: artritis inflamatoria aguda, artritis cronica, deposicion de cristales de urato en el parenquima renal y urolitiasis. En ciertos casos, la incidencia de la artritis gotosa aumenta 5 veces en individuos con niveles de urato en suero de 7 a 8,9 mg/dL y hasta 50 veces en individuos con niveles > 9 mg/dL (530 pmol/L). En ciertos casos, los individuos con gota desarrollan insuficiencia renal y enfermedad renal en fase terminal (es decir, "nefropatfa gotosa"). En ciertos casos, la nefropatfa gotosa se caracteriza por una nefropatfa intersticial cronica, que es promovida por la deposicion medular del urato monosodico.

En ciertos casos, la gota incluye ataques dolorosos de artritis inflamatoria monoarticular aguda, deposicion de cristales de urato en las articulaciones, deposicion de cristales de urato en el parenquima renal, urolitiasis (formacion de calculos en el tracto urinario) y nefrolitiasis (formacion de calculos renales). En ciertos casos, la gota secundaria se produce en individuos con cancer, particularmente leucemia, y los que padecen otras enfermedades de la sangre (por ejemplo, policitemia, metaplasia mieloide, etc).

En ciertos casos, los ataques de gota se desarrollan muy rapidamente, con frecuencia el primer ataque ocurre por la noche. En ciertos casos, los smtomas incluyen dolor intenso y repentino de las articulaciones y sensibilidad extrema en la zona de las articulaciones, inflamacion de las articulaciones y piel brillante de color rojo o morado alrededor de las articulaciones. En ciertos casos, los ataques son poco frecuentes durando 5-10 dfas, sin smtomas entre los episodios. En ciertos casos, los ataques se hacen mas frecuentes y mas duraderos, especialmente si no se controla la enfermedad. En ciertos casos, los episodios danan la(s) articulacion(es) afectada(s), dando como resultando rigidez, hinchazon, movimiento limitado y/o dolor persistente leve a moderado.

El plumbism o "gota saturnina" es una hiperuricemia inducida por plomo que resulta de la inhibicion por plomo del transporte tubular de urato que causa una disminucion de la excrecion renal de acido urico. En ciertos casos, mas de 50% de los individuos que padecen nefropatfa por plomo padecen gota. En ciertos casos, los ataques agudos de gota saturnina se producen en las rodillas con mas frecuencia que los dedos gordos de los pies. En ciertos casos, la enfermedad renal es mas frecuente y mas grave en la gota saturnina que en la gota primaria. En ciertos casos, el tratamiento consiste en excluir al individuo de mas exposicion al plomo, el uso de agentes quelantes para eliminar el plomo y el control de la artritis gotosa aguda e hiperuricemia. En ciertos casos, la gota saturnina se caracteriza por ataques menos frecuentes que la gota primaria. En ciertos casos, la gota asociada al plomo se produce en mujeres pre-menopausicas, un hecho poco comun en la gota no asociada al plomo.

En ciertos casos, el smdrome de Lesch-Nyhan (LNS o smdrome de Nyhan) afecta a aproximadamente uno de cada 100.000 nacidos vivos. En ciertos casos, el LNS es causado por una deficiencia genetica de la enzima

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hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (HGPRT). En ciertos casos, el LNS es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. En ciertos casos, el LNS esta presente al nacer en bebes varones. En ciertos casos, la enfermedad conduce a gota grave, defectuoso control muscular y retraso mental moderado, que aparece en el primer ano de vida. En ciertos casos, la enfermedad tambien se traduce en conductas de auto-mutilacion (por ejemplo, mordedura de labios y dedos, golpeo de la cabeza) a partir del segundo ano de vida. En ciertos casos, la enfermedad tambien da como resultado hinchazon en las articulaciones similar a la de la gota y problemas renales graves. En ciertos casos, la enfermedad conduce a smtomas neurologicos que incluyen muecas faciales, retorcimientos involuntarios y movimientos repetitivos de los brazos y las piernas similares a los observados en la enfermedad de Huntington. El pronostico para los individuos con LNS es malo. En ciertos casos, la esperanza de vida de un individuo con LNS no tratado es inferior a aproximadamente 5 anos. En ciertos casos, la esperanza de vida de un individuo tratado con LNS es superior a aproximadamente 40 anos.

En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en individuos con enfermedad cardiovascular (ECD) y/o enfermedad renal. En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en individuos con prehipertension, hipertension, aumento de la reabsorcion proximal de sodio, microalbuminuria, proteinuria, enfermedad renal, obesidad, hipertrigliceridemia, niveles bajos de colesterol de lipoprotemas de alta densidad, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia y enfermedad periferica de las arterias coronaria y carotida, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular (ictus), smdrome de lisis tumoral, disfuncion endotelial, estres oxidante, niveles elevados de renina, niveles elevados de endotelina y/o niveles elevados de protema C reactiva. En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en individuos con obesidad (por ejemplo, obesidad central), presion arterial alta, hiperlipidemia y/o alteracion de la glucosa en ayunas. En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en individuos con smdrome metabolico. En ciertos casos, la artritis gotosa es indicativa de un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio. En algunos casos, la administracion de un compuesto descrito en la presente memoria a un individuo es util para disminuir la probabilidad de un episodio clmico asociado a una enfermedad o afeccion relacionada con la hiperuricemia, incluyendo, aunque sin limitacion, pre-hipertension, hipertension, aumento de la reabsorcion del sodio proximal, microalbuminuria, proteinuria, enfermedad renal, obesidad, hipertrigliceridemia, niveles bajos de colesterol de lipoprotemas de alta densidad, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, enfermedad periferica de las arterias coronaria y carotida, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular (ictus), smdrome de lisis tumoral, disfuncion endotelial, estres oxidante, elevados niveles de renina, elevados niveles de endotelina y/o elevados niveles de protema C reactiva.

En algunos casos, un compuesto o forma compuesta como se describe en la presente memoria se administra a un individuo que padece una enfermedad o afeccion que requiere tratamiento con un diuretico. En algunos casos, un compuesto o forma compuesta como se describe en la presente memoria se administra a un individuo que padece una enfermedad o afeccion que requiere tratamiento con un diuretico, en el que el diuretico causa retencion renal de urato. En algunos casos, la enfermedad o afeccion es insuficiencia cardiaca congestiva o hipertension esencial.

En algunos casos, la administracion de un compuesto o forma compuesta o como se describe en la presente memoria a un individuo es util para mejorar la motilidad o mejorar la calidad de vida.

En algunos casos, la administracion de un compuesto o forma compuesta como se describe en la presente memoria a un individuo es util para tratar o disminuir los efectos secundarios del tratamiento de cancer.

En algunos casos, la administracion de un compuesto o forma compuesta como se describe en la presente memoria a un individuo es util para disminuir la toxicidad renal del cisplatino.

En ciertos casos, la gota se trata disminuyendo la produccion de acido urico. En ciertos casos, la gota se trata aumentando la excrecion de acido urico. En ciertos casos, la gota se tratado por URAT-1, xantina-oxidasa, xantina-deshidrogenasa, xantina-oxidorreductasa, un inhibidor de la purina-nucleosido-fosforilasa (PNP), un inhibidor del transportador de acido urico (URAT), un inhibidor del transportador de glucosa (GLUT), un inhibidor de GLUT-9, una familia de transportadores de solutos 2 (transportador de glucosa facilitado), un inhibidor del miembro 9 (SLC2A9), un inhibidor del transportador de aniones organicos (OAT), un inhibidor de OAT-4 o sus combinaciones. En general, los objetivos del tratamiento de la gota son: i) reducir el dolor, la hinchazon y la duracion de un ataque agudo, y ii) prevenir futuros ataques y danos en las articulaciones. En ciertos casos, los ataques de gota se tratan con exito utilizando una combinacion de tratamientos. En ciertos casos, la gota es una de las formas mas tratables de la artritis.

i) Tratamiento del ataque de gota. En ciertos casos, el dolor y la inflamacion asociados a un ataque agudo de gota se pueden tratar con medicamentos como paracetamol, esteroides, farmacos anti-inflamatorios no esteroides (AINE), hormona adrenocorticotropica (ACTH) o colchicina. En ciertos casos, la medicacion adecuada controla la gota en 12 a 24 horas y el tratamiento se detiene despues de unos dfas. En ciertos casos, la medicacion se utiliza junto con reposo, aumento de la ingesta de lfquidos, bolsas de hielo, elevacion y/o proteccion de la(s) zona(s) afectada(s). En ciertos casos, los tratamientos mencionados anteriormente no

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previenen ataques recurrentes y no afectan a las enfermedades subyacentes del metabolismo anomalo del acido urico.

ii) Prevencion de futuros ataques. En ciertos casos, la disminucion de los niveles sericos de acido urico en suero por debajo del nivel de saturacion es la meta para prevenir futuros ataques de gota. En algunos casos, esto se logra por disminucion de la produccion de acido urico (por ejemplo, alopurinol) o por aumento de la excrecion de acido urico con agentes uricosuricos (por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona).

En ciertos casos, el alopurinol inhibe la formacion de acido urico, dando como resultado una disminucion de los niveles de acido urico tanto en suero como en orina y llega a ser totalmente eficaz despues de 2 a 3 meses.

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Urato

Guanina

Xantina

J

Hipoxantina

inhibida por.

alopurinol

Alopurinol

Hipoxantina

En ciertos casos, el alopurinol es un analogo estructural de la hipoxantina (difiriendo solo en la transposicion de los atomos de carbono y nitrogeno en las posiciones 7 y 8), que inhibe la accion de la xantina-oxidasa, la enzima responsable de la conversion de hipoxantina en xantina y xantina en acido urico. En ciertos casos, se metaboliza a los correspondientes analogos de xantina, aloxantina (oxipurinol), que es tambien un inhibidor de la xantina- oxidasa. En ciertos casos, la aloxantina, aunque mas potente en la inhibicion de la xantina-oxidasa, es menos aceptable farmaceuticamente debido a su baja biodisponibilidad oral. En ciertos casos, se han descrito con alopurinol reacciones mortales debido a hipersensibilidad, supresion de la medula osea, hepatitis y vasculitis. En ciertos casos, la incidencia de efectos secundarios puede llegar a ser 20% de todos los individuos tratados con el farmaco. El tratamiento para las enfermedades del metabolismo del acido urico no ha evolucionado significativamente en las siguientes dos decadas desde la introduccion de alopurinol.

En ciertos casos, agentes uricosuricos (por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona) aumentan la excrecion de acido urico. En ciertos casos, el probenecid provoca un aumento de la secrecion de acido urico por los tubulos renales y, cuando se usa cronicamente, moviliza las reservas corporales de urato. En ciertos casos, 25-50% de los individuos tratados con probenecid fracasan no logran la disminucion de los niveles de acido urico en suero <6 mg/dL. En ciertos casos, la insensibilidad al probenecid resulta de la intolerancia al farmaco, la ingestion simultanea de salicilatos y la insuficiencia renal. En ciertos casos, una tercera parte de los individuos desarrollan intolerancia al probenecid. En ciertos casos, la administracion de agentes uricosuricos tambien da como resultado calculos urinarios, obstruccion gastrointestinal, ictericia y anemia.

El tratamiento satisfactorio tiene como objetivo reducir tanto el dolor asociado con el episodio de la gota aguda como los danos a largo plazo a las articulaciones afectadas (Emerson, "The Management of Gout", N. Engl. J. Med., 334 (7), 445 a 451, 1996). Las metas terapeuticas incluyen proporcionar alivio rapido y seguro del dolor, prevenir nuevos ataques, prevenir la formacion de tofos y la artritis posterior, y evitar la exacerbacion otras afecciones medicas. El inicio del tratamiento depende de las causas subyacentes de la hiperuricemia, tales como la funcion renal, la dieta y medicamentos. Aunque la gota es una afeccion tratable, hay tratamientos limitados disponibles para la gestion de la gota aguda y cronica y una serie de efectos adversos estan asociados con las terapias actuales. El tratamiento de la gota con medicamentos incluye la gestion del dolor, la prevencion o disminucion de la inflamacion de las articulaciones durante un ataque gotoso aguda, y la terapia cronica a largo plazo para mantener la disminucion de los niveles de acido urico en suero.

Los farmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) son medicamentos anti-inflamatorios eficaces para la gota aguda, pero se asocian frecuentemente con la irritacion del sistema gastrointestinal (GI), ulceracion del estomago y los intestinos, y ocasionalmente hemorragia intestinal (Schlesinger, " Management of Acute and Chronic Gout Arthritis Present State-of-the-Art "; Medications; 64 (21), 2399 a 2416, 2004; Pascual and Sivera"Therapeutic advances in gout"; Curr. Opin. Rheumatol., Mar., 19(2), 122-7, 2007). La colchicina para la gota aguda se administra mas comunmente por via oral en forma de comprimidos (cada 1-2 horas hasta que hay una mejora significativa del dolor o el paciente desarrolla efectos secundarios gastrointestinales, tales como diarrea grave, nauseas y vomitos) o por via intravenosa. Los corticosteroides dados en periodos cortos se pueden administrar por via oral o ser inyectados directamente en la articulacion inflamada.

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Los medicamentos estan disponibles para la disminucion de los niveles de acido urico en sangre que o bien aumentan la excrecion renal del acido urico inhibiendo la recaptacion o bien reducen la produccion de acido urico por bloqueo de la xantina-oxidasa. Estos medicamentos generalmente no se inician hasta despues que ha disminuido la inflamacion por la artritis gotosa aguda, puesto que pueden intensificar el ataque. Si ya se estan tomando antes del ataque, se continuan y solo se ajustan despues que se haya resuelto el ataque. Dado que muchos sujetos con niveles elevados de acido urico en sangre pueden no desarrollar ataques de gota o calculos renales, se individualiza la decision para el tratamiento prolongado con medicamentos para disminuir el acido urico.

Kits

Los compuestos, formas compuestas, composiciones y metodos descritos en la presente memoria proporcionan kits para el tratamiento de enfermedades y trastornos, tales como los descritos en la presente memoria. Estos kits comprenden un compuesto, una forma compuestas, compuestos, formas compuestas o composiciones descritos en la presente memoria en un envase y, opcionalmente, instrucciones que ensenan el uso del kit de acuerdo con los diversos metodos y enfoques descritos en esta memoria. Estos kits pueden incluir tambien informacion, tales como referencias a la literatura cientffica, prospectos, resultados de ensayos clmicos y/o resumenes de estos y similares, que indican o establecen las actividades y/o las ventajas de la composicion y/o que describen la dosificacion, administracion, efectos secundarios, interacciones con otros farmacos u otra informacion util para el profesional sanitario. Dicha informacion puede basarse en los resultados de varios estudios, por ejemplo, los estudios que utilizan animales de experimentacion que implican modelos in vivo y estudios basados en ensayos clmicos en seres humanos. Los kits descritos en esta memoria pueden ser proporcionados, comercializados y/o promocionados a los profesionales sanitarios, incluyendo medicos, enfermeras, farmaceuticos, funcionarios de los formulario y similares. En algunas realizaciones los kits descritos tambien pueden ser tambien comercializados directamente al consumidor.

En ciertas realizaciones se proporcionan composiciones o kits que comprenden 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnafthalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio (por ejemplo, uno de sus formas polimorfas, tal como la Forma A), una bolsa doble de plastico de polietileno de baja densidad, y un envase de HDPE. En realizaciones adicionales, la composicion o kit comprende ademas una bolsa de papel de aluminio (por ejemplo, una bolsa de papel de aluminio (por ejemplo, una bolsa de papel de aluminio anhidro, tal como una bolsa de papel de aluminio anhidro termosellada). En algunas realizaciones, la composicion o kit comprende ademas un desecante; todavfa en otras realizaciones, no es necesario ni hace falta que este presente un desecante. En algunos casos, dicho envase mejora la estabilidad del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato de sodio (por ejemplo, la Forma A).

Los compuestos, formas compuestas y composiciones farmaceuticas descritos en la presente memoria pueden ser utilizadas para el diagnostico y como reactivos de investigacion. Por ejemplo, los compuestos, formas compuestas y composiciones farmaceuticas, ya sea solos o en combinacion con otros compuestos, se pueden utilizar como herramientas en analisis diferencial y/o combinatorio para elucidar los patrones de expresion de los genes expresados en celulas y tejidos. Como un ejemplo no limitativo, los patrones de expresion en celulas o tejidos tratados con uno o mas compuestos se comparan con celulas o tejidos de control no tratados con los compuestos y se analizan los patrones producidos para detectar los niveles diferenciales de expresion genica, puesto que pertenecen, por ejemplo, a asociacion a enfermedades, via de senalizacion, localizacion celular, nivel de expresion, tamano, estructura o funcion de los genes examinados. Estos analisis se pueden realizar en celulas estimuladas o no estimuladas y en presencia o ausencia de otros compuestos que afecten a los patrones de expresion.

Ademas de ser utiles para el tratamiento de seres humanos, los compuestos, formas compuestas y composiciones farmaceuticas descritos en la presente memoria tambien son utiles para el tratamiento veterinario de animales de compafua (por ejemplo, perros, gatos), animales exoticos y animales de granja (por ejemplo, caballos), incluyendo mairnferos, roedores y similares.

Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuacion ilustran adicionalmente y ejemplifican la Forma cristalina A de la presente invencion y metodos utiles para preparar esta forma cristalina y otras formas cristalinas y formas mesomeras (que no pertenecen a la invencion).

Ejemplos

I Preparacion de compuestos

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Ejemplo 1: Preparacion de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio.

El 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio se preparo de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente (vease la publicacion de patente de EE.UU. 2009/0197825), y como se esquematiza a continuacion.

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Una solucion acuosa de hidroxido de sodio (1 M, 2,0 mL, 2,0 mmol) se anadio gota a gota durante 5 minutos a una solucion de acido 2- (5-bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (810 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 mL) a 10°C. La mezcla se agito a 10°C durante otros 10 minutos. Los disolventes volatiles se eliminaron a vado hasta sequedad proporcionando 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato de sodio en forma de un solido (850 mg, 100%).

Ejemplo 2: Preparacion de acido 2-(5-bromo-4-(4-cidopropNnaftalen-1-N)-triazol-3-Ntio-4H-1,2,4-triazol-3- Mtio))acetico

El acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnafthalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico se preparo de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente (vease la publicacion de patente de EE.UU. 2009/0197825), y como se esquematiza a continuacion.

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Una solucion de hidroxido de sodio (acuosa 2M, 33,7 mL, 67 mmol, 2 eq.) se anadio a una suspension de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio) -N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (preparada por procedimientos publicados previamente, vease la publicacion de patentes de EE.UU. 2009/0197825; 20 g, 34 mmol) en etanol (200 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. Se anadio carbon (10 g), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y el carbon se retiro por filtracion. El carbon se lavo varias veces con etanol y despues se concentro el filtrado. Se anadio agua (200 mL) y despues se concentro hasta aproximadamente un tercio de volumen para eliminar todo el etanol. Se anadieron agua (200 mL) y acetato de etilo (250 mL), la mezcla se agito energicamente durante 15 minutos y se separo la capa organica. La capa acuosa se enfrio hasta 0°C y se acidifico por tratamiento con HCl (1N), dando como resultado la formacion de un precipitado oleoso turbio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos organicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentro dando acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetico en forma de un solido blancuzco (11,2 g, 82%).

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Etapa A: 1-Ciclopropilnaftaleno

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5 Bromuro de ciclopropilmagnesio (150 mL, 0,5 M en tetrahidrofurano) se anadio lentamente a una solucion de 1- bromonaftaleno (10 g, 50 mmol) y [1,3-bis (difenilfosfino) propano]dicloro-mquel (II) en tetrahidrofurano (10 mL) agitada a 0 °C, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y se anadieron acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso. Despues de la extraccion, la capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico 10 por cromatograffa en gel de sflice dando 1-ciclopropilnaftaleno (6,4 g, 76%).

Etapa B: 1-Ciclopropil-4-nitronaftaleno

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Se anadio lentamente (mas de 2 horas) nitrito de sodio (30 mL) a 1-ciclopropilnaftaleno (6,4 g, 38 mmol) agitado a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante un 30 minutos mas y luego se vertio lentamente sobre hielo. 15 Se anadio agua, seguida por acetato de etilo. Despues de extraccion, la capa organica se lavo con hidroxido de sodio acuoso (1%) y agua, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice dando 1-ciclopropil-4-nitronaftaleno (5,2 g, 64%).

Etapa C: 1-Amino-4-ciclopropilnaftaleno

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20 Una solucion de 1-ciclopropil-4-nitronaftaleno (5 g, 23 mmol) en etanol (200 mL) se agito bajo hidrogeno en presencia de Pd/C (10% neto, 1,8 g). La mezcla de reaccion se agito durante una noche, se filtro sobre Celite, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice dando 1-amino-4- ciclopropilnaftaleno (3,1 g, 73%)

Etapa D:1-Ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno

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Se anadio tiofosgeno (1,1 g, 9,7 mmol) a una solucion agitada de 1-amino-4-ciclopropilnaftaleno (1,8 g, 9,7 mmol) y diisopropiletilamina (2 eq.) en diclorometano (50 mL) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito durante 5 minutos a 0°C y despues se anadio HCl acuoso (solucion al 1%). La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida. Se anadio hexano, y se filtro el precipitado resultante. El disolvente se evaporo dando 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno (1,88 g, 86%).

Etapa E: 5-Amino-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol

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Una mezcla de hidrocloruro de aminoguanidina (3,18 g, 29 mmol), 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno (3,24 g, 14 mmol) y diisopropiletilamina (3 eq.) en DMF (20 mL) se agito a 50°C durante 15 horas. El disolvente se elimino a presion reducida, se anadio tolueno y el disolvente se evaporo de nuevo. Se anadio una solucion de hidroxido de sodio (2M, 30 mL) y la mezcla de reaccion se calento a 50°C durante 60 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se neutralizo con HCl acuoso (2 M). La mezcla se volvio a filtrar y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice dando 5-amino-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (2,0 g, 49%).

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Etapa F: 2-(5-Amino-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de metilo.

Se anadio 2-cloroacetato de metilo (0,73 ml, 8,3 mmol) gota a gota durante 5 minutos a una suspension de 5- amino-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-tiol (2,24 g, 7,9 mmol) y carbonato de potasio (1,21 g, 8,7 mmol) en DMF (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas y se vertio lentamente en una solucion de agua-hielo agitada. El precipitado de color canela se recogio por filtracion a vacfo y se seco bajo alto vacfo a 50°C durante 16 horas en presencia de P2O5 dando 2-(5-amino- 4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de metilo (2,24 g, 80%).

Etapa G: 2-(5-Bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de metilo

Se anadio nitrito de sodio (2,76 g, 40 mmol) a una solucion de 2-(5-amino-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio) de metilo (0,71 g, 2 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (1,63 g, 6 mmol) en bromoformo (10 mL). A continuacion, se anadio acido dicloroacetico (0,33 mL, 4 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se cargo directamente en una columna de 17,78 cm (7 pulgadas) de gel de sflice, rellena con diclorometano (DCM). La columna se eluyo primero con DCM hasta que eluyo todo el bromoformo, a continuacion, se eluyo con acetona/DCM (5:95) dando 2-(5-bromo-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2 4-triazol-3-iltio)acetato de metilo (713 mg, 85%).

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Una solucion de hidroxido de litio (98 mg, 4,1 mmol) en agua (10 mL) se anadio gota a gota durante 5 minutos a una solucion de 2-(5-bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de metilo (1,14 g, 2,7 mmol) en etanol (10 mL) y THF (10 mL) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante otros 45 minutos y despues se 5 neutralizo a pH 7 por adicion de una solucion de HCl 0,5 N a 0°C. La mezcla resultante se concentro a vado hasta 1/5 de su volumen original, despues se diluyo con agua (~ 20 mL) y se acidifico a pH 2-3 por adicion de HCl 0,5 N dando un solido pegajoso. (Si el producto se produce en forma de aceite durante la acidificacion se recomienda la extraccion con diclorometano). El solido de color canela se recogio por filtracion a vado y se seco a alto vado a 50°C durante 16 horas en presencia de P2O5 dando acido 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)- 10 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (1,02 g, 93%).

II Preparacion y analisis de diversas Formas polimorfas, cristalinas y en mesofase.

Tecnicas generales de disolventes

Disolventes: Los disolventes eran o bien de calidad para HPLC o calidad para ACS.

Evaporacion: Los disolventes se anadieron a los solidos pesados y calentados, agitados y/o tratados con 15 utrasonidos para facilitar la disolucion segun era necesario. Las soluciones resultantes se filtraron en recipientes limpios y se dejaron sin tapar (evaporacion rapida) o con una tapa suelta (evaporacion lenta) en una campana de humos de laboratorio en condiciones ambientales o en una placa de agitacion a temperaturas ambiente, elevada o sub-ambiente. Las muestras se evaporaron hasta que no era visible disolvente, generalmente hasta sequedad.

Suspension: Las suspensiones se prepararon anadiendo suficientes solidos a un disolvente dado o mezcla de 20 disolventes de manera que estuviera presente un exceso de solidos. Despues la mezcla se agito en un vial sellado (a menos que fuera suspension para evaporacion) a temperatura ambiente, elevada o sub-ambiente. Los solidos se aislaron por filtracion a vado o presion positiva o decantacion del disolvente. Las suspensiones en disolventes de baja solubilidad se impurificaron con un pequeno volumen de disolvente de alta solubilidad para fomentar la conversion. Las suspensiones a temperatura elevada buscando un mayor rendimiento de solidos y/o 25 iniciacion de la cristalizacion se enfriaron lentamente retirando la fuente de calor.

Trituracion: Las muestras que generaron aceite y/o gel fueron rascadas/frotadas con un palillo de dientes o una espatula para fomentar la cristalizacion.

Formas polimorfas A, B y B'

Se prepararon tres formas polimorfas de l 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato 30 de sodio.

Amorfa Forma polimorfa A ^ Forma polimorfa B Forma polimorfa B'

Ejemplo 3A: Preparacion de la Forma polimorfa cristalina A de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio.

Se anadio agua desionizada (0,5 mL) a una suspension agitada de 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 35 1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio amorfo (1,00 g que contema 1,8% en peso de agua) y acetato de etilo (4 mL) produciendo una mezcla bifasica que se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspension resultante se filtro a vado y los solidos se lavaron con acetato de etilo (2 x 10 mL). La torta de filtracion se seco a vado a 18-20°C con un barrido de nitrogeno durante 4,5 horas dando 0,78 g de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que contema 13,0% en peso de agua 40 (recuperacion 70,3%, base anhidra). El solido aislado se denomino Forma A.

Difraccion de rayos X sobre polvo

Se analizaron los patrones de XRPD en un difractometro Panalytical y en un difractometro Inel. La reproducibilidad y las intensidades relativas de los picos estaban en buen acuerdo con los patrones de difraccion de rayos X sobre polvo, lo que indica buenos datos estadfsticos de partfculas y orientacion. El patron de XRPD para la Forma A se muestra en la Figura 1; los picos observados y representativos del patron de XRPD se 5 muestran en las siguientes tablas:

Forma A Observada: Forma A Representativa

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

4,90 ± 0,10: 18,027 ± 0,375 71 4,90 ± 0,10 18,027 ± 0,375 71

6,86 ± 0,10: 12,891 ± 0,191 100 6,86 ± 0,10 12,891 ± 0,191 100

8,41 ± 0,10: 10,512 ± 0,126 61 8,41 ± 0,10 10,512 ± 0,126 61

9,83 ± 0,10: 8,996 ± 0,092 63 9,83 ± 0,10 8,996 ± 0,092 63

10,13 ± 0,10: 8,730 ± 0,087 97 10,13 ± 0,10 8,730 ± 0,087 97

10,60 ± 0,10: 8,346 ± 0,079 16 17,92 ± 0,10 4,950 ± 0,028 70

11,92 ± 0,10: 7,424 ± 0,063 45 23,10 ± 0,10 3,850 ± 0,017 55

12,32 ± 0,10: 7,183 ± 0,059 45 25,29 ± 0,10 3,522 ± 0,014 68

12,57 ± 0,10: 7,041 ± 0,056 45

13,07 ± 0,10: 6,772 ± 0,052 42

14,01 ± 0,10: 6,322 ± 0,045 21

14,48 ± 0,10: 6,118 ± 0,042 35

14,80 ± 0,10: 5,988 ± 0,041 23

15,15 ± 0,10: 5,850 ± 0,039 52

16,28 ± 0,10: 5,444 ± 0,033 18

16,70 ± 0,10: 5,309 ± 0,032 20

16,90 ± 0,10: 5,246 ± 0,031 22

17,92 ± 0,10: 4,950 ± 0,028 70

18,64 ± 0,10: 4,761 ± 0,025 36

20,88 ± 0,10: 4,255 ± 0,020 42

21,35 ± 0,10: 4,163 ± 0,019 25

21,68 ± 0,10: 4,099 ± 0,019 18

22,42 ± 0,10: 3,966 ± 0,018 38

5

10

15

20

25

Forma A Observada: Forma A Representativa

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

23,10 ± 0,10: 3,850 ± 0,017 55

23,54 ± 0,10: 3,780 ± 0,016 20

23,95 ± 0,10: 3,715 ± 0,015 37

24,67 ± 0,10: 3,609 ± 0,014 44

25,29 ± 0,10: 3,522 ± 0,014 68

26,38 ± 0,10: 3,379 ± 0,013 33

26,96 ± 0,10: 3,307 ± 0,012 33

27,63 ± 0,10: 3,229 ± 0,012 22

28,36 ± 0,10: 3,147 ± 0,011 29

29,07 ± 0,10: 3,072 ± 0,010 35

La grafica de la calorimetiia diferencial de barrido de la Forma A se muestra en la Figura 2.

El espectro de absorcion infrarroja de la Forma A se muestra en la Figura 3.

El espectro Raman de la Forma A se muestra en la Figura 4.

La Forma A de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio se analizo en diversas condiciones para determinar su estabilidad termodinamica. No se observo degradacion de la Forma A envasada durante 6 meses en condiciones aceleradas (40°C-75% HR). Por otra parte, no se observo degradacion de la Forma A envasada durante 12 meses en condiciones a largo plazo (25°C-60% HR). El envase era una bolsa doble de plastico polietileno de baja densidad en el interior de una bolsa de papel de aluminio anhidro termosellada en un recipiente de HDPE. Los resultados de la estabilidad de la Forma A demostraron una mejora sobre el acido libre amorfo en estado solido.

Ejemplo 4A: Preparacion de la Forma polimorfa cristalina B de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio

Preparacion I: Una mezcla de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio (3,02 g, Forma A) y acetato de etilo saturado de agua (6 mL) se agito a 45-50°C durante 16 horas produciendo una mezcla bifasica, que se enfrio gradualmente hasta la temperatura ambiente durante 2 horas y se agito durante un penodo adicional de 21 horas dando una suspension uniforme. La suspension se filtro a vado, se lavo con acetato de etilo y la torta de filtracion se seco a vado a 18-20°C con un barrido de nitrogeno durante 2 horas dando 2,77 g de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que contema 12,9% en peso de agua (recuperacion 91,7%, base anhidra).

Preparacion II: 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio (Forma A) se agito a ~50°C en acetato de etilo saturado con agua (0,5 mL) durante una noche, convirtiendose los solidos en aceite. El aceite se rasco con un palillo de dientes y se dejo en agitacion a temperatura ambiente. Despues de ~3 dfas, la microscopfa optica indico solidos cristalinos. El lfquido se separo por decantacion y se aislaron los solidos.

Los solidos aislados se denominaron Forma B.

Difraccion rayos X sobre polvo

Se analizaron los patrones de XRPD en un difractometro Panalytical y en un difractometro Inel. La reproducibilidad y las intensidades relativas de los picos estaban en buen acuerdo con los patrones de difraccion de rayos X sobre polvo, lo que indica buenos datos estadfsticos de partfculas y orientacion. El patron de XRPD de la Forma B se muestra en la Figura 5; los picos observados y representativos del patron de XRPD se muestran 5 en las siguientes tablas:

Forma B Observada: Forma B Representativa

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad

4,22 ± 0,10: 20,939 ± 0,508 100 4,22 ± 0,10 20,939 ± 0,508 (%) 100

8,51 ± 0,10: 10,392 ± 0,123 79 8,51 ± 0,10 10,392 ± 0,123 79

12,80 ± 0,10: 6,917 ± 0,054 40 12,80 ± 0,10 6,917 ± 0,054 40

13,97 ± 0,10: 6,337 ± 0,045 20 16,95 ± 0,10 5,231 ± 0,031 45

14,46 ± 0,10: 6,126 ± 0,042 21

16,19 ± 0,10: 5,475 ± 0,034 23

16,95 ± 0,10: 5,231 ± 0,031 45

18,40 ± 0,10: 4,821 ± 0,026 22

19,13 ± 0,10: 4,63 ± 0,024 26

19,48 ± 0,10: 4,558 ± 0,023 24

20,03 ± 0,10: 4,433 ± 0,022 25

21,28 ± 0,10: 4,176 ± 0,019 23

22,56 ± 0,10: 3,942 ± 0,017 32

22,90 ± 0,10: 3,883 ± 0,017 27

23,53 ± 0,10: 3,781 ± 0,016 24

25,64 ± 0,10: 3,474 ± 0,013 28

27,27 ± 0,10: 3,271 ± 0,012 18

28,17 ± 0,10: 3,168 ± 0,011 15

28,72 ± 0,10: 3,108 ± 0,011 19

La grafica de la calorimetna diferencial de barrido de la Forma B se muestra en la Figura 6.

Ejemplo 5A: Preparacion de la Forma polimorfa cristalina B' de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-Mtio)acetato de sodio

10 El 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il) -4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio (Forma B que contema 12,9% en peso de agua) se seco a vacfo a temperatura ambiente durante 1-3 dfas dando como resultado un solido blancuzco, denominado Forma B'.

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 5B: Analisis de la Forma polimorfa cristalina B' de2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnafalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio

El patron de difraccion de rayos X sobre polvo de la Forma B', mostrado en la Figura 7, se asemeja al de la Forma B, sin embargo con cambios de pico no uniformes entre los patrones, lo que sugiere un estado de solvatacion diferente de la misma forma polimorfa. La grafica de la calorimetna diferencial de barrido de la Forma B' se muestra en la Figura 8.

Estabilidad de la forma polimorfa cristalina del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato de sodio.

Se encontro que las formas polimorfas cristalinas de 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato de sodio presentaban una mayor estabilidad en comparacion con la forma amorfa en estado solido del acido carboxflico. La mejor estabilidad de las formas polimorfas cristalinas del 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio facilita la preparacion de formas de dosificacion farmaceuticas que presentan una variabilidad reducida en la dosificacion presente en una forma de dosificacion dada, la reduccion de la presencia de impurezas en el producto farmaceutico final, y un mejor periodo de validez de las formas de dosificacion formuladas cuando se comparan con la forma de dosificacion farmaceutica preparada con la forma amorfa en estado solido del acido carboxflico.

Patrones de difraccion de rayos X sobre polvo de las Formas cristalinas unicas C, D y E

Ejemplo 6: El 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio genero tres patrones adicionales de difraccion de rayos X sobre polvo de las formas cristalinas unicas - los patrones C, D y E preparados como sigue:

Patron C: evaporacion rapida de metanol a ~97% de humedad relativa.

Patron D: cristalizacion en fno en etanol/agua.

Patron E: cristalizacion en fno en 2-propanol/agua.

Ejemplo 6A: 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio que presenta el patron de difraccion de rayos X sobre polvo de la forma cristalina unica C.

Una porcion de la Forma A se disolvio en metanol, seguido por evaporacion rapida a una humedad relativa del 97%. Se analizo un patron de XRPD en un difractometro Bruker para este material, y los efectos preferidos de los datos estadfsticos de partfculas y orientacion, se determinaron por evaluacion de los dos patrones de dispersion dimensional. Los anillos no interrumpidos y consistentes desprovistos de manchas sugieren buenos datos estadfsticos de partfculas y orientacion. El patron de XRPD de la Forma C se muestra en la Figura 9; los picos observados y representativos del patron de XRPD se muestran en la siguiente tabla:

Patron de la Forma C Observado: Patron de la Forma C Representativo

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

6,9 ± 0,1: 12,774 ± 0,187 100 6,9 ± 0,1 12,774 ± 0,187 100

7,7 ± 0,1: 11,512 ± 0,152 6 10,1 ± 0,1 8,758 ± 0,087 88

8,2 ± 0,1: 10,809 ± 0,134 6 22,6 ± 0,1 3,941 ± 0,017 87

8,6 ± 0,1: 10,306 ± 0,121 10 23,3 ± 0,1 3,811 ± 0,016 74

10,1 ± 0,1: 8,758 ± 0,087 88 23,9 ± 0,1 3,726 ± 0,015 80

11,0 ± 0,1: 8,014 ± 0,073 24 25,2 ± 0,1 3,534 ± 0,014 84

12,5 ± 0,1: 7,059 ± 0,057 32 28,3 ± 0,1 3,158 ± 0,011 66

13,1 ± 0,1: 6,779 ± 0,052 26 29,0 ± 0,1 3,075 ± 0,010 70

Patron de la Forma C Observado: Patron de la Forma C Representativo

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

14,0 ± 0,1: 6,308 ± 0,045 14

15,4 ± 0,1: 5,746 ± 0,037 10

16,7 ± 0,1: 5,315 ± 0,032 12

17,6 ± 0,1: 5,051 ± 0,029 34

18,4 ± 0,1: 4,827 ± 0,026 23

19,1 ± 0,1: 4,656 ± 0,024 11

19,8 ± 0,1: 4,480 ± 0,022 13

20,2 ± 0,1: 4,388 ± 0,022 20

21,1 ± 0,1: 4,215 ± 0,020 19

21,8 ± 0,1: 4,081 ± 0,019 42

22,6 ± 0,1: 3,941 ± 0,017 87

23,3 ± 0,1: 3,811 ± 0,016 74

23,9 ± 0,1: 3,726 ± 0,015 80

25,2 ± 0,1: 3,534 ± 0,014 84

26,4 ± 0,1: 3,376 ± 0,013 40

27,1 ± 0,1: 3,295 ± 0,012 34

28,3 ± 0,1: 3,158 ± 0,011 66

29,0 ± 0,1: 3,075 ± 0,010 70

Ejemplo 6B: Preparacion de 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropMnaftalen-1-M)-4H-1,2,4-triazol-3-Mtio)acetato de sodio que presenta el patron de difraccion de rayos X sobre polvo de la Forma cristalina unica D

Una porcion de la Forma A se cristalizo en un congelador en una solucion de etanol/agua (1/1). Se analizo el 5 patron de XRPD en un difractometro Bruker para este material, y los efectos preferidos de los datos estadfsticos de partfculas y orientacion se determinaron por evaluados de los dos patrones de dispersion dimensional. Los anillos no interrumpidos y consistentes desprovistos de manchas sugieren buenos datos estadfsticos de partfculas y orientacion. El patron de XRPD de la Forma D se muestra en la Figura 10; los picos observados y representativos del patron de XRPD se muestran en la siguiente tabla:

Patron de la Forma D Observado: Patron de la Forma D Representativo

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

Patron de la Forma D Observado: Patron de la Forma D Representativo

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

6,1 ± 0,1: 14,585 ± 0,244 20 10,3 ± 0,1 8,605 ± 0,084 100

6,5 ± 0,1: 13,599 ± 0,212 10 17,8 ± 0,1 4,994 ± 0,028 43

6,9 ± 0,1: 12,737 ± 0,186 11 25,2 ± 0,1 3,531 ± 0,014 66

7,3 ± 0,1: 12,177 ± 0,170 31

10,3 ± 0,1: 8,605 ± 0,084 100

12,6 ± 0,1: 7,048 ± 0,056 29

12,9 ± 0,1: 6,842 ± 0,053 23

17,8 ± 0,1: 4,994 ± 0,028 43

18,1 ± 0,1: 4,896 ± 0,027 21

20,7 ± 0,1: 4,287 ± 0,021 22

21,9 ± 0,1: 4,062 ± 0,018 26

22,5 ± 0,1: 3,959 ± 0,017 38

23,0 ± 0,1: 3,874 ± 0,017 16

23,3 ± 0,1: 3,815 ± 0,016 20

23,6 ± 0,1: 3,764 ± 0,016 21

24,3 ± 0,1: 3,663 ± 0,015 31

25,2 ± 0,1: 3,531 ± 0,014 66

26,0 ± 0,1: 3,425 ± 0,013 23

27,3 ± 0,1: 3,267 ± 0,012 14

27,9 ± 0,1: 3,198 ± 0,011 11

28,5 ± 0,1: 3,132 ± 0,011 32

28,9 ± 0,1: 3,087 ± 0,010 29

29,7 ± 0,1: 3,012 ± 0,010 18

Preparacion I: Una porcion de la Forma A se mezclo con etanol y agua (1/1) para formar una suspension, que luego se sometio a evaporacion lenta/evaporacion rapida en una habitacion fna.

Preparacion II. Una porcion de la Forma A se mezclo con alcohol isopropflico y agua (9/1) para formar una suspension, que se enfrio lentamente desde 50°C, y luego se sometio a evaporacion lenta/ evaporacion rapida en 5 un refrigerador. Se analizo el patron de XRPD en un difractometro Bruker para este material, y los efectos preferidos de los datos estadfsticos de partfculas y orientacion se determinaron por evaluados de los dos patrones de dispersion dimensional. Los anillos no interrumpidos y consistentes desprovistos de manchas sugieren buenos datos estadfsticos de partfculas y orientacion. El patron de XRPD de la Forma E se muestra en la Figura 11; los picos observados y representativos del patron de XRPD se muestran en la siguiente tabla:

Patron de la Forma E Observado: Patron E de la forma E Representativo

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

6,8 ± 0,1: 13,038 ± 0,195 38 10,5 ±0,1 8,425 ± 0,081 100

7,6 ± 0,1: 11,694 ± 0,157 17 22,9 ± 0,1 3,890 ± 0,017 64

8,5 ± 0,1: 10,378 ± 0,123 20 23,2 ± 0,1 3,834 ± 0,016 70

10,0 ± 0,1: 8,828 ± 0,089 21 24,6 ± 0,1 3,616 ± 0,015 60

10,5 ± 0,1: 8,425 ± 0,081 100

11,3 ± 0,1: 7,844 ± 0,070 32

12,2 ± 0,1: 7,243 ± 0,060 38

12,9 ± 0,1: 6,863 ± 0,053 33

13,3 ± 0,1: 6,647 ± 0,050 15

13,8 ± 0,1: 6,417 ± 0,047 14

14,7 ± 0,1: 6,026 ± 0,041 7

15,5 ± 0,1: 5,724 ± 0,037 13

15,8 ± 0,1: 5,623 ± 0,036 15

16,2 ± 0,1: 5,471 ± 0,034 7

16,6 ± 0,1: 5,328 ± 0,032 11

17,1 ± 0,1: 5,198 ± 0,030 28

17,5 ± 0,1: 5,068 ± 0,029 45

19,4 ± 0,1: 4,566 ± 0,023 9

20,2 ± 0,1: 4,405 ± 0,022 16

21,1 ± 0,1: 4,215 ± 0,020 26

21,8 ± 0,1: 4,081 ± 0,019 32

Patron de la Forma E Observado: Patron E de la forma E Representativo

°20: Espaciado d (A) Intensidad (%) °20 Espaciado d (A) Intensidad (%)

22,4 ± 0,1: 3,973 ± 0,018 33

22,9 ± 0,1: 3,890 ± 0,017 64

23,2 ± 0,1: 3,834 ± 0,016 70

23,8 ± 0,1: 3,739 ± 0,016 49

24,6 ± 0,1: 3,616 ± 0,015 60

25,7 ± 0,1: 3,472 ± 0,013 34

26,2 ± 0,1: 3,396 ± 0,013 44

27,2 ± 0,1: 3,283 ± 0,012 26

28,1 ± 0,1: 3,176 ± 0,011 45

28,7 ± 0,1: 3,115 ± 0,011 35

29,1 ± 0,1: 3,071 ± 0,010 32

29,5 ± 0,1: 3,028 ± 0,010 43

30,0 ± 0,1: 2,979 ± 0,010 36

Patrones de las mesofases 1, 2 y 3.

Ejemplo 7A: 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-M)-4H-1,2,4-triazol-3-Mtio)acetato de sodio que presenta el patron de la mesofase 1

5 Solidos aislados por diversos procedimientos descritos a continuacion produjeron un material en mesofase, denominado mesofase 1 (mesofase indica un patron amorfo de rayos X con relativamente pocas reflexiones, lo que sugiere un orden limitado en los solidos), que muestra una fuerte reflexion amplia a ~4 °20, pero no birrefringencia por microscopfa optica:

a) evaporacion de metanol, etanol, acetona, metiletilcetona, metiletilcetona + heptanos o agua;

10 b) secado a vado de la Forma A;

c) secado a vado de una mezcla de la Forma A y el patron C a temperatura ambiente durante ~23 horas;

d) precipitacion de una suspension de acetonitrilo;

e) precipitacion de suspensiones de la Forma A y la Forma B' en 2-propanol, preparadas a temperaturas ambiente y fna (~2-8°C).

15 El patron de difraccion de rayos X sobre polvo de la mesofase 1 se muestra en la Figura 12.

La grafica calorimetna diferencial de barrido dclico del patron de la mesofase 1 se muestra en la Figura 13.

Se prepararon solidos del patron de la mesofase por precipitacion en 2-propanol/etanol, y presentaban una fuerte reflexion aguda a ~3 °20 y varias reflexiones potenciales amplias/debiles.

El patron de difraccion de rayos X sobre polvo del patron de la mesofase 2 se muestra en la Figura 14.

Ejemplo 7C: 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropMnaftalen-1-M)-4H-1,2,4-triazol-3-Mtio)acetato de sodio que presenta 5 el patron de la mesofase 3.

Se prepararon solidos del patron de la mesofase 3 por evaporacion bajo presion de vapor. Se evaporaron soluciones de diclorometano y tetrahidrofurano a una humedad relativa de ~97% generando inicialmente aceites, que presentaban gradualmente cristalizacion parcial y eventual ngidizacion a un gel.

El patron de difraccion de rayos X sobre polvo del patron de la mesofase 3 se muestra en la Figura 15. 10 Adviertase que las senales de solidos cristalinos pueden ser oscurecidas por el gel.

Ejemplo 8: Determinacion del contenido de agua segun Karl Fischer

Se llevo a cabo una analisis colorimetrico de Karl Fischer (KF) para la determinacion de agua usando un dispositivo de valoracion Mettler Toledo DL39 KF. Antes del analisis se llevo a cabo una valoracion de una muestra en blanco. La muestra se preparo bajo una atmosfera de nitrogeno seco; donde ~1,13 mg de la muestra 15 se disolvieron en aproximadamente 1 mL de Hydranal - Coulomat AD seco en un vial previamente secado. La solucion completa se anadio al colonmetro de Karl Fischer traves de un tabique y se mezclo durante 10 segundos. A continuacion, la muestra se valoro por medio de un electrodo generador, que produce yodo por oxidacion electroqmmica (2 T ^ I2 + 2e _). Las muestras se analizaron por duplicado; los valores medios se muestran a continuacion, medidos con una precision de 0,1 por ciento.

: Analisis Karl Fisher (% en peso de agua)

Forma A: 10,2% (Valor medio de dos lotes)

Forma B': 2,3%

20

III Tecnicas instrumental

Ejemplo 9: Difraccion de rayos X sobre polvo (XRPD)

Se recogieron patrones de difraccion de rayos X sobre polvo usando un difractometro Inel XRG-3000 equipado con un detector sensible a la posicion curvada con un intervalo 20 de 120°. Se uso un haz incidente de radiacion 25 Ka del cobre (40 kV, 30 mA) para recoger datos en tiempo real con una resolucion de 0,03 °20. Antes del analisis, se analizo un patron de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posicion del pico de Si 111. Las muestras se prepararon para el analisis envasandolas en capilares de vidrio de pared delgada. Cada capilar se monto sobre una cabeza de goniometro y se hizo girar durante la adquisicion de datos. La ranura del monocromador se fijo en 5 mm por 160 pm.

30 Alternativamente, se recogieron patrones de difraccion de rayos X sobre polvo usando un difractometro Bruker D-8 Discover y un sistema detector general de Bruker (GADDS, v. 4.1.20). Se produjo un microhaz incidente de la radiacion Ka del cobre usando un tubo de enfoque fino (40 kV, 40 mA), un espejo Gobel, y un colimador de doble agujero de 0,5 mm. Antes del analisis, se analizo un patron de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posicion del pico de Si 111. La muestra se envaso entre pelfculas de 3 pm de espesor para formar un especimen 35 portatil en forma de disco. La muestra preparada se cargo en un soporte fijado a una etapa de traslacion. Se usaron una camara de video y un laser para posicionar la zona de interes para intersecar el haz incidente en la geometna de transmision. Se escaneo el haz incidente y se agrando para optimizar los datos estadfsticos de orientacion. Se uso un deflector de haces para minimizar la dispersion en aire desde el haz incidente. Los patrones de difraccion se recogieron usando un detector de zona Hi-Star situado a 15 cm de la muestra y se 40 proceso utilizando GADDS. La intensidad de la imagen de GADDS del patron de difraccion se integro usando un tamano de paso de 0,04 °20. Los patrones integrados muestran intensidad de difraccion en funcion de 20.

Ahora bien. los patrones de difraccion de rayos X sobre polvo se recogieron usando un difractometro Panalytical X'Pert Pro. Se produjo un haz incidente de radiacion Ka del cobre utilizando una fuente larga de foco fino Optix. Se uso un espejo multicapa elfpticamente graduado para enfocar los rayos X d Ka del cobre de la fuente a traves 45 de la muestra y sobre el detector. Se recogieron y analizaron datos usando el programa informatico X'Pert Pro Data Collector (v. 2.2b). Antes del analisis, se analizo una muestra de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posicion del pico de Si 111. La muestra se emparedo entre pelfculas de 3 pm de espesor, se analizo en

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

geometna de transmision, y se hizo girar para optimizar los daos estad^sticos de orientacion. Se uso un deflector de haces para minimizar el fondo generado por la dispersion en aire. Se usaron rendijas Soller para los haces incidente y difractado para minimizar la divergencia axial. Los patrones de difraccion se recogieron usando un detector sensible a la posicion de barrido (X'Celerator) situado a 240 mm de la muestra.

Los picos dentro del intervalo de hasta aproximadamente 30 °20 se recogen en las tablas, aunque se utilizaron diferentes algoritmos de redondeo para redondear cada pico al valor mas proximo a 0,1° o 0,01 °20, dependiendo del instrumento utilizado para recoger los datos y/o de la resolucion inherente de los picos. Las localizaciones de los picos a lo largo del eje x (°20) en las tablas se determinaron automaticamente usando el programa informatico PatternMatch™ 3.0.1 y se redondearon hasta una o dos cifras significativas despues del punto decimal en base a los criterios anteriores. Las variabilidades de las posiciones de los picos se dan dentro de ± 0,1 °20 en base a las recomendaciones senaladas por la Farmacopea de Estados Unidos, USP 32, NF 27, Vol. 1, p. 392, 2009. La longitud de onda utilizada para calcular los espacios d (distancias interplanares) era 1.541874A, un valor medio ponderado de las longitudes de onda Cu-Kai y Cu-Ka2. La variabilidad asociada con las estimaciones del espaciado d se calculo a partir de la recomendacion de la USP, en cada espaciado d.

Si estan disponibles multiples patrones de difraccion, despues son posibles evaluaciones de los datos estadfsticos de partfculas (PS) y/o la orientacion preferida (PO). La reproducibilidad entre los patrones de XRPD de multiples muestras analizadas en un solo difractometro indica que son adecuados los datos estadfsticas de partfculas. La consistencia de intensidad relativa entre los patrones de XRPD de multiples difractometros indica buenas datos estadfsticos de orientacion. Alternativamente, el patron de XRPD observado puede ser comparado con un patron de XRPD calculado en base a una sola estructura cristalina, si esta disponible. Tambien se pueden utilizar para evaluar PS/ PO los patrones de dispersion bidimensional que utilizan detectores de zona. Si se determinan que son insignificantes los efectos tanto de PS como de PO, entonces el patron de XRPD es representativo de la intensidad media sobre polvo para la muestra y los picos prominentes pueden ser identificados como picos representativos.

Los picos caractensticos son un subconjunto de los picos representativos y se utilizan para diferenciar una forma polimorfa cristalina de otra forma polimorfa cristalina. Los picos caractensticos se determinan evaluando cuales de los picos representativos, si los hay, estan presentes en una forma polimorfa cristalina de un compuesto frente a las otras formas polimorfas cristalinas conocidas de dicho compuesto dentro de ± 0,1 °20. No todas las formas polimorfas cristalinas de un compuesto tienen necesariamente al menos un pico caractenstico.

Ejemplo 10: Calorimetria diferencial de barrido (DSC)

La calorimetna diferencial de barrido se realizo usando un calonmetro diferencial de barrido de TA Instruments Q2000. La calibracion de temperaturas se realizo usando metal indio rastreable NIST. La muestra se coloco en una bandeja de aluminio para DSC, y el peso se registro con precision. La bandeja se cubrio con una tapa, y la tapa se ajusto. Se coloco una bandeja de aluminio ajustada y pesada sobre el lado de referencia de la celda. La celda con la muestra se equilibro a la temperatura inicial y se calento bajo una purga de nitrogeno. Para medir la temperatura de transicion vttrea (Tg) la celda con muestra se equilibro primero a -30°C, y luego se calento bajo nitrogeno gaseoso a una velocidad de 10 °C/minuto, realizando el ciclo tres veces a 90°C. En cada ciclo, la celda con la muestra se dejo enfriar y equilibrar a -30° C. A continuacion, la celda con la muestra se calento a 10°C/min hasta una temperatura final de 250°C.

Ejemplo 11: Espectroscopia infrarroja (IR)

Se recogieron espectros IR en un espectrofotometro (Thermo Nicolet) de infrarrojos con transformada de Fourier (FT-IR) Magna-IR 860® equipado con una fuente de infrarrojos media/lejos Ever-Glo, un divisor de haces de bromuro de potasio (KBr) de intervalo extendido, y un detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). La verificacion de la longitud de onda se realizo con NIST SRM 1921 b (poliestireno). Para la toma de muestras se uso un accesorio de reflectancia difusa (The Collector™, Thermo Spectra-Tech). La preparacion de la muestra consistio en mezclar ffsicamente la muestra con KBr, colocarla muestra en una copa de 13 mm de diametro y nivelar el material. El conjunto de datos de fondo se recogio con el polvo de KBr. Se obtuvo un espectro Log 1 /R (R = reflectancia) tomando una relacion de estos dos conjuntos de datos uno frente al otro y luego convirtiendolos a unidades de Kubelka-Munk.

Ejemplo 12: Espectroscopia FT-Raman

Se realizaron espectros Raman en un espectrometro FT-Raman 960 (Thermo Nicolet) equipado con un detector de arseniuro de indio y galio (InGaAs). La verificacion de las longitudes de onda se realizo usando azufre y ciclohexano. Cada muestra se preparo para el analisis colocando la muestra en un tubo de vidrio y situando el tubo en un soporte de tubo recubierto de oro. La muestra se irradio con un laser de Nd:YVO4 (longitud de onda de excitacion 1064 nm).

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. La Forma polimorfa cristalina A de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio:

imagen1

caracterizada por picos a 4,90, 9,83 y 25,29 °20 ± 0,1 °20 y por al menos dos picos mas a 6,86, 8,41, 10,13, 17,92 y 23,10 °20 ±O,1°20.
2. La Forma polimorfa cristalina A de la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento o prevention de la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico.
3. La Forma polimorfa cristalina A de la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento o prevencion de la gota.
4. Una composition farmaceutica solida que comprende la Forma polimorfa cristalina A de la reivindicacion 1, como ingrediente activo y al menos un excipiente o vehiculo.
5. Una composicion de la reivindicacion 4, para su uso en el tratamiento o prevencion de la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico.
6. Una composicion de la reivindicacion 4, para su uso en el tratamiento o prevencion de la gota.
7. Un metodo para preparar una Forma polimorfa cristalina A de la reivindicacion 1, que comprende:

a) poner en contacto 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio amorfo con agua y un disolvente aprotico; y

b) aislar los solidos de la mezcla preparada en la etapa a).
8. El metodo de la reivindicacion 7, en el que el disolvente aprotico es acetato de etilo.
9. Una composicion farmaceutica solida segun la reivindicacion 4, que comprende una cantidad eficaz de la Forma polimorfa cristalina A segun la reivindicacion 1 y al menos una forma adicional de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio seleccionada del grupo que consiste en:

la Forma polimorfa cristalina B como ingrediente activo caracterizada por picos a 4,22, 8,51 y 16,95 °20 ± 0,1 °20;

la Forma polimorfa cristalina B' como ingrediente activo que presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 7;

la Forma cristalina C como ingrediente activo caracterizada por picos a 6,9, 10,1 y 22,6 °20 ± 0,1 °20;

la Forma cristalina D como ingrediente activo caracterizada por picos a 10,3, 17,8 y 25,2 °20 ± 0,1 °20; y

la Forma cristalina E como ingrediente activo caracterizada por al menos tres picos a 10,5, 22,9, 23,2 o

24,6 °20± 0,1 °20.
10. El 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio para uso segun la reivindicacion 2, para tratar o prevenir la hiperuricemia o una enfermedad causada por niveles elevados de acido urico, en el que el 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio comprende la Forma polimorfa cristalina A segun la reivindicacion 1 y al menos una forma adicional seleccionada del grupo que consiste en:

la forma polimorfa cristalina B como ingrediente activo caracterizada por picos a 4,22, 8,51 y 16,95 °20 ± 0,1 °20;

10

15

la Forma polimorfa cristalina B' como ingrediente activo que presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 7;

la Forma cristalina C como ingrediente activo caracterizada por picos a 6,9, 10,1 y 22,6 °20 ± 0,1 °20;

la Forma cristalina D como ingrediente activo caracterizada por picos a 10,3, 17,8 y 25,2 °20 ± 0,1 °20; y

la Forma cristalina E como ingrediente activo caracterizada por al menos tres picos a 10,5, 22,9, 23,2 o
24.6 °20 ± 0,1 °20.
11. El 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio para uso segun la reivindicacion 3, para el tratamiento o prevencion de la gota, en el que el 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sodio comprende al menos la Forma polimorfa cristalina A segun la reivindicacion 1 y al menos una forma adicional seleccionada del grupo que consiste en:

la Forma polimorfa cristalina B como ingrediente activo caracterizada por picos a 4,22, 8,51 y 16,95 °20 ± 0,1 °20;

la Forma polimorfa cristalina B' como ingrediente activo que presenta un patron de difraccion de rayos X sobre polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X sobre polvo mostrado en la Figura 7;

la Forma cristalina C como ingrediente activo caracterizada por picos a 6,9, 10,1 y 22,6 °20 ± 0,1 °20;

la Forma cristalina D como ingrediente activo caracterizada por picos a 10,3, 17,8 y 25,2 °20 ± 0,1 °20; y

la Forma cristalina E como ingrediente activo caracterizada por al menos tres picos a 10,5, 22,9, 23,2 o
24.6 °20 ± 0,1 °20.