ES2563316T3 - Formas estabilizadas de envasado de sevelamer - Google Patents

Formas estabilizadas de envasado de sevelamer Download PDF

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Abstract

Uso de un gel de sílice, para la estabilización de las propiedades organolépticas de composiciones farmacéuticas que comprenden sevelamer dentro de las formas de envasado que las comprenden.

Description

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DESCRIPCION
Formas estabilizadas de envasado de sevelamer
La presente invencion se refiere a un metodo y una forma de envasado para garantizar la estabilidad de las propiedades organolepticas de composiciones farmaceuticas que comprenden el ingrediente farmaceutico activo sevelamer.
Antecedentes de la invencion
El sevelamer es un polimero de union a fosfato no absorbido usado en el tratamiento para el control del fosforo serico en pacientes con enfermedad renal cronica (CKD). Es un producto de reticulacion de polialilamina con epiclorhidrina y su estructura quimica es como sigue:
imagen1
a, b = numero de grupos amino primarios (a + b = 9) c = numero de grupos de reticulacion (c = 1) m = numero alto para indicar la red extendida del polimero
El compuesto contiene aminas multiples que se protonan parcialmente en el intestino e interactuan con iones fosfato a traves de enlaces ionicos y de hidrogeno. Mediante las uniones fosfato en el tracto gastrointestinal que facilitan la excrecion de fosforo en las heces, el sevelamer disminuye la concentracion de fosforo en plasma. El uso del sevelamer y sus composiciones farmaceuticas y los procesos para su preparacion se divulgan en los documentos WO 2006/008651, EP 0716606, EP 0831857, EP 1133989 y EP 1676581.
El sevelamer puede formar sales de adicion de acidos y actualmente se comercializa, entre otras, en forma de comprimidos para administracion oral, ya sea como carbonato de sevelamer (Renvela®) y/o como clorhidrato de sevelamer (Renagel®). Los comprimidos recubiertos con pelicula Renvela® contienen celulosa microcristalina, cloruro de sodio, estearato de cinc, hipromelosa y monogliceridos diacetilados como ingredientes inactivos. Los comprimidos recubiertos con pelicula Renagel® contienen hipromelosa, monoglicerido diacetilado, dioxido de silicio coloidal y acido estearico como ingredientes inactivos.
La dosis terapeutica de sevelamer es muy alta; los comprimidos comercializados de sevelamer comprenden 400 u 800 mg de la sustancia activa por comprimido y la dosis terapeutica puede ser de hasta 14 g por dia. Por consiguiente, los comprimidos comercializados se envasan en botes de plastico que comprenden grandes cantidades (30-360 unidades) de comprimidos; por lo tanto, cada forma de envasado puede contener de 12 a 288 gramos de la sustancia activa, que es una cantidad extraordinariamente alta en comparacion con las dosis de envasado totales usadas en la industria farmaceutica.
No se sabe nada en los documentos anteriores de la tecnica publicamente disponibles sobre la estabilidad a largo plazo de los comprimidos de sevelamer. Aparentemente, los comprimidos comercializados de sevelamer cumplen los criterios generales de estabilidad, es decir, la naturaleza y cantidad de los productos secundarios y los productos de degradacion estan dentro de los limites que permiten la administracion segura del producto medicinal por el paciente durante toda la vida util aprobada del producto.
No obstante, el presente inventor ha observado que los lotes de comprimidos de sevelamer, cuando se envasan en un recipiente de plastico y se someten a ensayos de estabilidad a largo plazo, particularmente a una temperatura y contenido de humedad ambiental elevados, a menudo presentan un olor desagradable al abrir el recipiente despues de un cierto tiempo. Si bien la tecnica anterior es consciente de la importancia de controlar la humedad, el problema del olor no se ha abordado en la tecnica anterior, aunque parece que es inherente a la mayoria de las composiciones de comprimidos de sevelamer hasta cierto punto. Por lo tanto, sin desear quedar ligado a teoria alguna, el inventor especula que el olor es el resultado de un proceso lento de degradacion relacionado con el polimero sevelamer, no observable por metodos convencionales. Dicho proceso probablemente no es peligroso para el paciente; sin embargo, el olor resultante definitivamente afecta a la comodidad del paciente en cada apertura del recipiente de plastico.
Por lo tanto, existe una necesidad de una cierta mejora en la tecnica. En particular, existe una necesidad objetivo de
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estabilizacion y/o mejora de las propiedades organolepticas del producto medicinal que comprende sevelamer, particularmente en terminos de hedor; dicha estabilizacion, aunque no afecta a la actividad y seguridad del farmaco, evitara la potencial incomodidad del paciente cuando se usa el producto medico, particularmente cuando se usa un producto medico que esta cerca de su fecha de caducidad.
Sumario de la invencion
Como una realizacion de ejemplo, se proporciona una forma de envasado para almacenar una composicion farmaceutica que comprende sevelamer, preferentemente una pluralidad de comprimidos, en la que dicha forma de envasado comprende
- un primer recipiente impermeable al gas, preferentemente un recipiente de plastico, adaptado para contener una composicion farmaceutica que comprende sevelamer, preferentemente una pluralidad de comprimidos de sevelamer, mas preferentemente de un tamano que permite contener al menos 12 g de la sustancia activa de sevelamer dentro de dicha composicion farmaceutica, y
- un segundo recipiente permeable al gas adaptado para contener un material de superficie activa, preferentemente silice, estando dicho recipiente en contacto gaseoso con el primer recipiente, normalmente estando situado dentro del primer recipiente.
En particular, el segundo recipiente es una bolsa de plastico o de papel permeable al gas y/o se representa por un area separada en el primer recipiente separado del resto del primer recipiente mediante una barrera permeable al gas.
En particular, se ponen al menos 30 comprimidos de sevelamer en el primer recipiente.
En particular, cada comprimido de sevelamer comprende al menos 400 mg de la sustancia activa, calculado sobre una base anhidra.
Adicionalmente divulgado, se proporciona un proceso para proporcionar una composicion farmaceutica envasada que comprende sevelamer, caracterizado por que una etapa de llenado del primer recipiente impermeable al gas con una composicion farmaceutica, normalmente una pluralidad de comprimidos, que comprende sevelamer y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, va acompanada de una etapa de llenado de una dosis de un material de superficie activa en un segundo recipiente permeable al gas y la colocacion del segundo recipiente en contacto gaseoso con el primer recipiente.
La invencion se refiere al uso de un gel de silice, para
a] La estabilizacion de las propiedades organolepticas de las composiciones farmaceuticas y/o formas del farmaco que comprenden sevelamer dentro de las formas de envasado que las comprenden; y/o
b] La mejora de las propiedades organolepticas de las composiciones farmaceuticas y/o formas del farmaco que comprenden sevelamer dentro de las formas de envasado que las comprenden.
Descripcion detallada de la invencion
Las realizaciones de ejemplo se refieren a una forma de envasado y un proceso que contribuyen a la estabilizacion y/o mejora de las propiedades organolepticas, en particular del hedor, de composiciones farmaceuticas que contienen sevelamer, normalmente composiciones de comprimidos.
Como se ha explicado anteriormente, puede aparecer un problema de olor desagradable del contenido de un recipiente que contiene composiciones de sevelamer, particularmente comprimidos, si dicho recipiente se ha abierto tras un periodo largo de almacenamiento en un estado cerrado. Aparentemente, los compuestos que contribuyen al olor se liberan, aunque en una cantidad minima, durante todo el periodo de almacenamiento de las composiciones de sevelamer en el recipiente. En un momento determinado, su concentracion en este volumen limitado supera el umbral detectable por las fosas nasales humanas y comienza a afectar a la comodidad del paciente en cada apertura del recipiente.
Como no se conoce la naturaleza de los componentes olorosos, es dificil encontrar una manera de como minimizar su liberation durante el almacenamiento. En cambio, ahora parece mas eficaz atraparlos, cuando quiera que se liberen, en un medio adecuado, en el que no afecten la apreciacion del paciente.
En la tecnica anterior no se ha proporcionado una solution al problema de minimizar el hedor desagradable de las composiciones que comprenden sevelamer.
Se ha encontrado que los productos gaseosos que causan el olor desagradable de las composiciones que comprenden sevelamer, normalmente comprimidos, en un recipiente pueden absorberse eficazmente y/o absorberse mediante material(es) de superficie activa. Tambien se ha descubierto, de manera ventajosa, que el material de
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superficie activa no necesita colocarse en contacto directo con la composicion de sevelamer, pero puede colocarse en un segundo recipiente separado, aunque suficientemente permeable al gas. De este modo, por ejemplo, puede prevenirse una contaminacion de la superficie del medicamento que comprende sevelamer por el material de superficie activa.
Por lo tanto, se divulga una forma de envasado para almacenar una composicion farmaceutica que comprende sevelamer y/o su sal farmaceuticamente aceptable, normalmente clorhidrato y/o carbonato (a continuacion a menudo simplemente referido como sevelamer) y, mas normalmente, una pluralidad de comprimidos que comprenden sevelamer, en la que dicha forma de envasado minimiza la incomodidad del paciente asociada con un hedor desagradable liberado con el tiempo durante el almacenamiento. La forma de envasado comprende un primer recipiente impermeable al gas adaptado para contener una composicion farmaceutica que comprende sevelamer, preferentemente una pluralidad de comprimidos de sevelamer, y un segundo recipiente permeable al gas adaptado para contener un material de superficie activa, estando dicho recipiente en contacto gaseoso con el primer recipiente. El “contacto gaseoso" significa que el ambiente gaseoso del primer recipiente puede penetrar libremente en el ambiente gaseoso del segundo recipiente, y viceversa. Normalmente, el segundo recipiente se coloca dentro del primer recipiente.
El primer recipiente, en el que se coloca la composicion que comprende sevelamer, es, en general, un vial de vidrio o plastico equipado con un tapon o tapa adecuado, por ejemplo un tapon de rosca. El material plastico del recipiente puede ser una poliolefina, por ejemplo un polietileno, polipropileno etc., un copolimero de etileno/acetato de vinilo, polietilentereftalato, cloruro de polivinilo etc., incluyendo peliculas multicapa que comprenden dichos materiales y/o una laminacion de aluminio o dioxido de silicio colocados sobre la superficie del recipiente. El tamano del recipiente normalmente es tal que al menos 30 comprimidos que comprenden sevelamer pueden colocarse en el mismo; por ejemplo, se colocan en el 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240 y, como en cierta realizacion, 360 comprimidos. Los comprimidos pueden comprender al menos 400 mg de la sustancia activa, calculado sobre una base anhidra, normalmente 400 mg u 800 mg de la sustancia activa. Por lo tanto, el tamano del recipiente normalmente es tal que puede contener al menos 12 g de sevelamer dentro de una composicion farmaceutica. La sustancia activa puede ser sevelamer y/o su sal farmaceuticamente aceptable, normalmente clorhidrato y/o carbonato.
A continuacion, la forma de envasado tambien comprende un segundo recipiente permeable al gas, estando en contacto gaseoso con el primer recipiente y normalmente colocado dentro del primer recipiente, y comprendiendo un material de superficie activa en el mismo. El contenido del segundo recipiente se separa completamente del contacto directo con el contenido del primer recipiente, sin embargo, el material del que se fabrica el recipiente mas pequeno tiene que atravesar al menos un porcentaje determinado de la superficie del recipiente que permite al ambiente gaseoso del primer recipiente penetrar en el recipiente mas pequeno y viceversa. Por lo tanto, los productos gaseosos, siempre que esten presentes y/o se liberen en el espacio del primer recipiente, pueden tambien llegar al espacio del segundo recipiente y entrar en contacto el contenido de los mismos.
Normalmente, el segundo recipiente es una bolsa de papel o plastico llenada con el material de superficie activa y colocada dentro del primer recipiente. El material plastico, del que se fabrica la bolsa, normalmente es un polimero permeable al gas incluyendo, pero sin limitacion, polietileno, polipropileno, poliamida, cloruro de polivinilo. La bolsa tambien puede fabricarse a partir de material impermeable al gas, sin embargo, un porcentaje determinado de la superficie de la bolsa debe comprender una “ventana” permeable al gas, a traves de la que pueda asegurarse el equilibrio del ambiente gaseoso en ambos recipientes.
En una disposicion alternativa, el material de superficie puede colocarse en una parte separada adecuadamente del primer recipiente. Normalmente, dicho material de superficie activa puede colocarse en un area bajo la tapa de rosca e inmovilizarse ahi por medio de una barrera permeable al gas, por ejemplo una lamina de papel o plastico. En otra disposicion posible, el material de superficie activa puede colocarse en el fondo del primer recipiente y despues cubrirse con una barrera permeable al gas, que luego formaria el nuevo fondo del primer recipiente. De nuevo, “permeable al gas” significa en el presente documento que al menos una parte determinada de la superficie de la barrera es permeable al gas, mientras que el resto puede ser impermeable al gas. Por ejemplo, una barrera fabricada de un material impermeable al gas diferente puede comprender una cantidad determinada de aperturas cubiertas por una fina lamina de un material permeable al gas. El material que asegura la permeacion de los gases dentro del recipiente puede ser cualquier material que lo permita; sin embargo, preferentemente, dicho material es farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, dicho material puede ser el mismo que el de la lamina de plastico util para la fabrication de las bolsas y como se ha indicado anteriormente.
El “material de superficie activa” util en los productos y procesos de la presente invention es un material/agente que puede absorber o adsorber moleculas en la fase gaseosa y se limita a un gel de silice. Las alternativas no revindicadas incluyen silicato de aluminio; un aluminosilicato de metal alcalino y/o metal alcalinoterreo; una zeolita; y carbon activado; o una combination de los mismos.
La cantidad del material de superficie activa que se va a colocar en el segundo recipiente depende de la cantidad total de sevelamer presente en la composicion farmaceutica colocada en el primer recipiente. Normalmente, pueden usarse de 0,1 g a 5 g, mas preferentemente de 0,5 g a 4 g, del material de superficie activa por 100 g de sevelamer.
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La forma de envasado para almacenar una composicion farmaceutica que comprende sevelamer, normalmente comprimidos que comprenden sevelamer, puede realizarse mediante un proceso caracterizado por que una etapa de llenado de un primer recipiente impermeable al gas con una composicion, normalmente una pluralidad de comprimidos, que comprende sevelamer y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, va acompanada de una etapa de llenado de una dosis de un material de superficie activa en un segundo recipiente permeable al gas y la colocacion del segundo recipiente en contacto gaseoso con el primer recipiente.
El orden de estas dos etapas es esencialmente irrelevante.
En un aspecto especial, el segundo recipiente con el material de superficie activa puede anadirse al contenido del primer recipiente considerablemente despues del llenado del primer recipiente. Haciendo esto, el hedor ya pronunciado del contenido del primer recipiente puede incluso eliminarse. Por lo tanto, el material de superficie activa puede anadirse a los comprimidos de sevelamer envasados mientras dure la vida de almacenamiento.
El segundo recipiente que comprende el material de superficie activa puede prepararse y llenarse totalmente de manera independiente al llenado del primer recipiente, sin embargo, tiene que almacenarse antes de colocarlo en contacto con el ambiente del primer recipiente en condiciones que previenen la perdida de su actividad. En particular, el material de superficie activa tiene que almacenarse protegido de la humedad.
Con respecto a la naturaleza y el material de los recipientes, la manera de ensamblar ambos recipientes juntos, el tamano de ambos recipientes y la naturaleza y la cantidad del material de superficie activa, se hace referencia a los datos publicados anteriormente.
Por lo tanto, junto con el producto y el proceso divulgados anteriormente, la presente invencion se refiere al uso de un material de superficie activa, para
a] la estabilizacion de las propiedades organolepticas de las composiciones farmaceuticas que comprenden sevelamer dentro de las formas de envasado que las comprenden; y/o
b] la mejora de las propiedades organolepticas de las composiciones farmaceuticas que comprenden sevelamer dentro de las formas de envasado que las comprenden.
Por lo tanto, el material de superficie activa puede usarse no solo para una proteccion a largo plazo de las composiciones de sevelamer envasadas, por ejemplo, comprimidos, frente a un hedor desagradable que puede aparecer durante el almacenamiento prolongado, sino tambien para la eliminacion de dicho hedor despues de que ya ha aparecido. Esto significa que el material de superficie activa de la presente invencion puede usarse no solo en combinacion con las composiciones de sevelamer recien preparadas y envasadas, sino tambien con las composiciones envasadas y almacenadas durante un tiempo determinado, despues de que dicho hedor se haya registrado ya por el usuario.
El mejor modo de poner en practica la presente invencion, asi como los resultados de los experimentos que muestran la superioridad de los productos y procesos de la presente invencion, se resumen en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se fabricaron varios lotes de comprimidos recubiertos que comprendian sevelamer de la formula anterior de acuerdo con el siguiente proceso.
Se mezclaron (mezcladora Turbula, 5 minutos) y se tamizaron el sevelamer y el dioxido de silicio coloidal. Se anadieron y se mezclaron (15 minutos) los excipientes restantes - excepto el lubricante -. El lubricante se anadio para la mezcla final (5 min). La mezcla se comprimio en comprimidos con una fuerza de compresion de 30 kN usando una prensa excentrica (Korsch EK-0).
Los nucleos de los comprimidos se recubrieron en un recubridor convencional de tambor.
Ingrediente
A B C D E
peso (mg)
peso (mg)
peso (mg)
peso (mg)
peso (mg)
nucleo
Carbonato de sevelamer
381,0 381,0 381,0 381,0 381,0
Celulosa microcristalina
50,0 50,0 50,0 50,0 50,0
MCC silicificada
64,0 64,0 64,0 64,0 64,0
Dioxido de silicio coloidal
2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
Estearato de cinc
2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
recubrimiento
Opadry 85F18422 blanco
22,5
Opadry 85F19250 claro
19,0 42,0
IPMC E5/E15 + triacetina
24,5 50,5
Los respectivos lotes se llenaron (con 30 comprimidos) en recipientes de polietileno de alta densidad DUMA® cerrados y se almacenaron durante 6 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa. Una parte de los recipientes se llenaron con un gas inerte (nitrogeno o dioxido de carbono) y se cerraron, a otra parte de los botes se anadio una 5 tapa con 2 g de gel de silice.
Tras la apertura de los recipientes, el hedor de los comprimidos se evaluo organolepticamente (no se divulgan ensayos objetivos fiables en las Farmacopeas). Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Lote
Envasado Olor
A
HDPE Hedor acre
HDPE + nitrogeno Hedor acre
HDPE + dioxido de carbono Hedor acre
HDPE + silice Sin olor
B
HDPE Hedor acre
HDPE + nitrogeno Hedor acre
HDPE + dioxido de carbono Hedor acre
HDPE + silice Sin olor
C
HDPE Hedor acre
HDPE + nitrogeno Hedor acre
HDPE + dioxido de carbono Hedor acre
HDPE + silice Sin olor
D
HDPE Hedor acre
HDPE + nitrogeno Hedor acre
HDPE + dioxido de carbono Hedor acre
HDPE + silice Sin olor
E
HDPE Hedor acre
HDPE + nitrogeno Hedor acre
HDPE + dioxido de carbono Hedor acre
HDPE + silice Sin olor
10
Ejemplo 2
Los comprimidos de sevelamer de la siguiente composicion se prepararon mediante un proceso como se describe en el Ejemplo 1.
Carbonato de sevelamer 800 mg
Lactosa monohidrato 250,25 mg
Dioxido de silicio coloidal 5,55 mg
Estearato de cinc 8,25 mg
15
A un lote de 180 comprimidos llenados en un bote de HDPE cerrado y ya almacenado durante 12 meses en condiciones ambientales, se anadio una tapa que contenia 2 g de gel de silice.
Aunque el contenido de los botes originalmente presentaba el hedor acre, tras 5 dias en contacto con el tapon el 20 hedor habia desaparecido completamente.
La invention que se ha descrito, sera facilmente evidente para los expertos en la materia que los cambios y modificaciones adicionales en la actual implementation de los conceptos y realizaciones descritos en el presente documento pueden hacerse facilmente o pueden aprenderse mediante la practica de la invencion, sin alejarse del 25 alcance de la invencion como se define mediante las siguientes reivindicaciones.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un gel de sNice, para la estabilizacion de las propiedades organolepticas de composiciones farmaceuticas que comprenden sevelamer dentro de las formas de envasado que las comprenden.
    5
  2. 2. Uso de un gel de silice, para la mejora de las propiedades organolepticas de composiciones farmaceuticas que comprenden sevelamer dentro de las formas de envasado que las comprenden.
ES11702988.4T 2011-02-09 2011-02-09 Formas estabilizadas de envasado de sevelamer Active ES2563316T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2011/051859 WO2012107083A1 (en) 2011-02-09 2011-02-09 Stabilized package forms of sevelamer

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Publication Number Publication Date
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EP (1) EP2672945B1 (es)
DK (1) DK2672945T3 (es)
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WO (1) WO2012107083A1 (es)

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