ES2564191T3 - Derivados de glicósido y usos de los mismos - Google Patents

Derivados de glicósido y usos de los mismos

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ES2564191T3 ES10768927.5T ES10768927T ES2564191T3 ES 2564191 T3 ES2564191 T3 ES 2564191T3 ES 10768927 T ES10768927 T ES 10768927T ES 2564191 T3 ES2564191 T3 ES 2564191T3
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Mark G. Bock
Dumbala Srinivas Reddy
Atul Kashinath Hajare
Vinod Vyavahare
Sandeep Bhausaheb Bhosale
Suresh Eknath Kurhade
Videsh Salunkhe
Nadim S. Shaikh
Debnath Bhuniya
P. Venkata Palle
Lili Feng
Jessica Liang
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Abstract

Compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (V):**Fórmula** en la que: el anillo A es fenilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7; en la que Ya está situado en meta con respecto al anillo de tetrahidropirano y el sustituyente está situado en para con respecto al anillo de tetrahidropirano; la estructura representada por la siguiente fórmula:**Fórmula** se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** y e Ya es CH2.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de glicosido y usos de los mismos Antecedentes de la invencion
La diabetes mellitus es un trastorno metabolico caracterizado por hiperglucemia recurrente o persistente (alto nivel de glucosa en sangre) y otros signos, a diferencia de una enfermedad o un estado individual. Las anomallas de los niveles de glucosa pueden dar como resultado graves complicaciones a largo plazo, que incluyen enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal cronica, dano retiniano, dano nervioso (de varias clases), dano microvascular y obesidad.
La diabetes tipo 1, tambien conocida como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), se caracteriza por perdida de celulas b productoras de insulina de los islotes de Langerhans del pancreas que conduce a una deficiencia de insulina. La diabetes tipo 2 anteriormente conocida como diabetes del adulto, diabetes en la edad madura o diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), se debe a una combinacion de aumento de la production de glucosa hepatica, secrecion de insulina defectuosa, y resistencia a la insulina o sensibilidad a la insulina reducida (capacidad de respuesta defectuosa de tejidos a la insulina).
La hiperglucemia cronica tambien puede conducir a la aparicion o progresion de toxicidad por glucosa caracterizada por una disminucion en la secretion de insulina a partir de celulas b, sensibilidad a la insulina; como resultado la diabetes mellitus se empeora por si misma [Diabetes Care, 1990, 13, 610].
La elevation cronica del nivel de glucosa en sangre tambien conduce a dano de vasos sangulneos. En la diabetes, los problemas resultantes se agrupan en “enfermedad microvascular” (debido al dano de vasos sangulneos pequenos) y “enfermedad macrovascular” (debido al dano de las arterias). Los ejemplos de enfermedad microvascular incluyen retinopatla diabetica, neuropatla y nefropatla, mientras que los ejemplos de enfermedad macrovascular incluyen arteriopatla coronaria, accidente cerebrovascular, vasculopatla periferica y mionecrosis diabetica.
La retinopatla diabetica, caracterizada por el crecimiento de vasos sangulneos debilitados en la retina as! como edema macular (inflamacion de la macula), puede conducir a perdida de vision intensa o ceguera. El dano retiniano (debido a microangiopatla) hace que sea la causa mas comun de ceguera entre adultos no ancianos en los EE.UU. La neuropatla diabetica se caracteriza por una funcion nerviosa comprometida en las extremidades inferiores. Cuando se combina con vasos sangulneos danados, la neuropatla diabetica puede conducir a pie diabetico. Otras formas de neuropatla diabetica pueden estar presentes como mononeuritis o neuropatla autonoma. La nefropatla diabetica se caracteriza por dano al rinon, que puede conducir a insuficiencia renal cronica, requiriendo eventualmente dialisis. La diabetes mellitus es la causa mas comun de insuficiencia renal en adultos en todo el mundo. Se sabe que una dieta con alto contenido glicemico (es decir, una dieta que consiste en comidas que proporcionan un nivel de azucar en sangre posprandial alto) es uno de los factores causantes que contribuyen al desarrollo de la obesidad.
La diabetes tipo 2 se caracteriza por resistencia a la insulina y/o secrecion de insulina inadecuada en respuesta a un nivel de glucosa elevado. Las terapias para diabetes tipo 2 se dirigen a aumentar la sensibilidad a la insulina (tales como TZD), el uso de glucosa hepatica (tales como biguanidas), modificar directamente los niveles de insulina (tales como insulina, analogos de insulina y secretagogos de insulina), aumentar la action de la hormona incretina (tales como exenatida y sitagliptina) o inhibir la absorcion de glucosa de la dieta (tales como inhibidores de alfa- glucosidasa) [Nature 2001, 414, 821-827].
La glucosa no puede difundir a traves de la membrana celular y requiere protelnas de transporte. El transporte de la glucosa al interior de celulas epiteliales esta mediado por un sistema de cotransporte activo secundario, el cotransportador de sodio-D-glucosa (SGLT), impulsado por un gradiente de sodio generado por la Na+/K+-ATPasa. La glucosa acumulada en la celula epitelial se transporta adicionalmente a la sangre a traves de la membrana mediante difusion facilitada por transportadores GLUT [Kidney International 2007, 72, S27-S35].
SGLT pertenece a la familia del cotransportador de sodio/glucosa SLCA5. Se ha identificado que dos isoformas de SGLT diferentes, SGLT1 y SGLT2, median en la reabsorcion de glucosa tubular renal en seres humanos [Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007): 8(4), 285-292 y referencias citadas en el presente documento]. Ambas se caracterizan por su diferente afinidad de sustrato. Aunque ambas muestran una homologla del 59% en su secuencia de aminoacidos, son funcionalmente diferentes. SGLT1 transporta glucosa as! como galactosa, y se expresa tanto en el rinon como en el intestino, mientras que SGLT2 se encuentra exclusivamente en los segmentos S1 y S2 del tubulo proximal renal. Como consecuencia, la glucosa filtrada en el glomerulo se reabsorbe en las celulas epiteliales del tubulo proximal renal mediante SGLT2, un sistema de baja afinidad/alta capacidad, que reside en la superficie de revestimiento de celulas epiteliales en los segmentos tubulares S1 y S2. Se recuperan cantidades mucho menores
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de glucosa mediante SGLT1, como sistema de alta afinidad/baja capacidad, en el segmento mas distal del tubulo proximal. En un ser humano sano, mas del 99% de la glucosa en plasma que se filtra en el glomerulo del rinon se reabsorbe, dando como resultado que menos del 1% de la glucosa filtrada total se excreta en la orina. Se estima que el 90% de la absorcion de glucosa renal total se facilita mediante SGLT2; el 10% restante esta probablemente mediado por SGLT1 [J. Parenter. Enteral Nutr. 2004, 28, 364-371].
Se clono SGLT2 como cotransportador de sodio-glucosa candidato, y se notifica que su distribution tisular, especificidad de sustrato y afinidades son muy similares a las del cotransportador de sodio-glucosa de baja afinidad en el tubulo proximal renal. Un farmaco con un modo de action de inhibition de SGLT2 sera un enfoque novedoso y complementario a las clases existentes de medicamentos para la diabetes y sus enfermedades asociadas para cumplir con las necesidades del paciente para el control de la glucosa en sangre, al tiempo que se conserva la secretion de insulina. Ademas, los inhibidores de SGLT2 que conducen a una perdida de glucosa en exceso (y por tanto calorlas en exceso) pueden tener potencial adicional para el tratamiento de la obesidad.
De hecho, se han descubierto inhibidores de SGLT2 de molecula pequena y se ha notificado el potencial terapeutico antidiabetico de tales moleculas en la bibliografla [T-1095 (Diabetes, 1999, 48, 1794-1800), dapagliflozina (Diabetes, 2008, 57, 1723-1729)].
Se han notificado diversos O-aril y O-heteroaril-glicosidos como inhibidores de SGLT-2 en publicaciones de patente tales como: documentos WO 01/74834, WO 03/020737, US 04/0018998, WO 01/68660, WO 01/16147, WO 04/099230, WO 05/011592, US 06/0293252 y WO 05/021566.
Tambien se han notificado diversos compuestos aromaticos y heteroaromaticos sustituidos con glucopiranosilo como inhibidores de SGLT-2 en publicaciones de patente tales como: documentos WO 01/27128, WO 04/080990, US 06/0025349, WO 05/085265, WO 05/085237, WO 06/054629 y WO 06/011502.
SGLT1 se encuentra predominantemente en el intestino y desempena un papel principal en la absorcion de D- glucosa y D-galactosa. Por tanto, los inhibidores de SGLT1 tienen el potencial de actuar tanto en el rinon as! como en el intestino para reducir la ingesta de calorlas y la hiperglucemia.
El documento WO2004/018491 da a conocer derivados de pirazol que son inhibidores de SGLT1.
Se han publicado compuestos aromaticos o heteroaromaticos sustituidos con glucopiranosilo en los que, en general, el resto de azucar se ha modificado en las posiciones C4, C5 o C6 de la piranosa (documentos US 06/0009400, US 06/0019948, US 06/0035841, US 06/0074031, US 08/0027014 y WO 08/016132).
Descripcion detallada de la invencion
Esta invention se refiere a compuestos utiles para tratar enfermedades y estados mediados por el cotransportador de sodio-D-glucosa (SGLT), por ejemplo diabetes. La description tambien proporciona metodos de tratamiento de tales enfermedades y estados, y compuestos y composiciones etc. para su tratamiento.
La invencion proporciona derivados de glicosido novedosos, sus polimorfos, estereoisomeros, solvatos, sales farmaceuticamente aceptables y formulaciones de los mismos. La invencion tambien se refiere a procedimientos para la preparacion de los compuestos de la invencion.
Los compuestos de la invencion presentan efectos de inhibicion de cotransportador de sodio-D-glucosa (SGLT), que son beneficiosos en la profilaxis, gestion, tratamiento, control de la progresion, o tratamiento complementario de enfermedades y/o estados medicos en los que la inhibicion de SGLT sera beneficiosa, tales como diabetes (incluyendo tipo I y tipo II), obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina, y otro slndrome metabolico, y/o complicaciones relacionadas con la diabetes incluyendo retinopatla, nefropatla, neuropatla, cardiopatla isquemica, arteriosclerosis, disfuncion de celulas b, y como agentes terapeuticos y/o profilacticos para la obesidad.
Los inventores han encontrado compuestos de formula (I) que son utiles para inhibir SGLT.
En un aspecto de la invencion, el compuesto de formula (I) es de formula (V):
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en la que:
el anillo A es fenilo que esta sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3.7; en la que Ya esta situado en meta con respecto al anillo de tetrahidropirano y el sustituyente esta situado en para con respecto al anillo de tetrahidropirano;
la estructura representada por la siguiente formula:
imagen2
se selecciona del grupo que consiste en:
imagen3
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Ya es CH2;
n es 0; q es 0;
V es -OR1b;
X es CH2;
Y es OR1c;
R1, R1a, R1b y R1c son hidrogeno; o
una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Realizaciones de los compuestos de formula (V)
General
En el presente documento se describen diversas realizaciones de la invencion. Se reconocera que las caracterlsticas especificadas en cada realizacion pueden combinarse con otras caracterlsticas especificadas para proporcionar realizaciones adicionales. Por tanto, en el presente documento se dan a conocer de manera impllcita combinaciones de las diversas caracterlsticas.
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El anillo de tetrahidropirano y sus sustituyentes
En una realizacion adicional, el anillo de piranosa tiene la siguiente estereoqulmica:
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El anillo A y sus sustituyentes
En otro aspecto de esta realizacion, el sustituyente en el anillo A se selecciona del grupo que consiste en cloro, fluoro, hidroxilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo. En otro aspecto de esta realizacion, el sustituyente en el anillo A es cloro. En otro aspecto de esta realizacion, el sustituyente en el anillo A es etilo. En otro aspecto de esta realizacion, el sustituyente en el anillo A es isopropilo. En otro aspecto de esta realizacion, el sustituyente en el anillo A es ciclopropilo.
Compuestos especlficos
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-
triol
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-fluoro-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-
triol
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-ciclopropil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-
triol
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4-etilfenil]-6-hidroximetil-tetrahidropirano-3,4,5-triol
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-ciclopropil-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-pi ran-
3.4.5- triol
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-isopropil-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-
3.4.5- triol
Mas preferiblemente, el compuesto es el ejemplo 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Mas preferiblemente, el compuesto es el ejemplo 60, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Mas preferiblemente, el compuesto es el ejemplo 62, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Compuestos de formula (I) y (V) y derivados de los mismos
Tal como se usan en el presente documento, los terminos “compuesto de la invencion” y “compuesto de formula (I)” etc. incluyen derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos y polimofos, isomeros y variantes isotopicamente marcadas de los mismos. Ademas, el termino “compuestos de la invencion” y “compuesto de formula (I)” etc. incluyen compuestos de formulas (V), y las realizaciones de los mismos dadas a conocer en el presente documento.
Derivados farmaceuticamente aceptables
El termino “derivado farmaceuticamente aceptable” incluye cualquier sal farmaceuticamente aceptable, solvato o hidrato de un compuesto de formula (I).
Sales farmaceuticamente aceptables
El termino “sal farmaceuticamente aceptable” incluye una sal preparada a partir de acidos o bases no toxicos farmaceuticamente aceptables incluyendo acidos y bases organicos o inorganicos.
Los compuestos de formula (I) que contienen grupos basicos, por ejemplo amino, pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con acidos. En una realizacion, las sales de adicion de acido farmaceuticamente 5 aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen, pero no se limitan a, las de acidos inorganicos tales como hidracidos halogenados (por ejemplo acido clorhldrico, bromhldrico y yodhldrico), acido sulfurico, acido nltrico y acidos fosforicos. En una realizacion, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen, pero no se limitan a, las de acidos organicos tales como clases alifatica, aromatica, carboxllica y sulfonica de acidos organicos, ejemplos de los cuales incluyen: acidos monocarboxllicos 10 alifaticos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico o acido butlrico; hidroxiacidos alifaticos tales como acido lactico, acido cltrico, acido tartarico o acido malico; acidos dicarboxllicos tales como acido maleico o acido succlnico; acidos carboxllicos aromaticos tales como acido benzoico, acido p-clorobenzoico, acido fenilacetico, acido difenilacetico o acido trifenilacetico; hidroxiacidos aromaticos tales como acido o-hidroxibenzoico, acido p- hidroxibenzoico, acido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxllico o acido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxllico; y acidos sulfonicos 15 tales como acido metanosulfonico, acido etanosulfonico o acido bencenosulfonico. Otras sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen, pero no se limitan a, las de acido glicolico, acido glucuronico, acido furoico, acido glutamico, acido antranllico, acido salicllico, acido mandelico, acido embonico (pamoico), acido pantotenico, acido estearico, acido sulfanllico, acido algenico y acido galacturonico.
Los compuestos de formula (I) que contienen grupos acidos, por ejemplo carboxilo, pueden formar sales 20 farmaceuticamente aceptables con bases. En una realizacion, las sales basicas farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales de metales tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinoterreos (por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio) y sales de zinc o aluminio. En una realizacion, las sales basicas farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con amoniaco o aminas organicas farmaceuticamente aceptables o bases heteroclclicas 25 tales como etanolaminas (por ejemplo dietanolamina), bencilaminas, N-metil-glucamina, aminoacidos (por ejemplo lisina) o piridina.
Tambien pueden formarse hemisales de acidos y bases, por ejemplo sales de hemisulfato.
Pueden prepararse sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula (I) mediante metodos bien conocidos en la tecnica.
30 Para una revision de sales farmaceuticamente aceptables, vease Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Solvatos e hidratos
Los compuestos de la invention pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. El termino “solvato” incluye complejos moleculares que comprenden un compuesto de la invencion y una o mas moleculas de disolvente 35 farmaceuticamente aceptables tales como agua o alcoholes Ci-6, por ejemplo etanol. El termino “hidrato” significa un “solvato” en el que el disolvente es agua. Por tanto, los compuestos de la presente invencion pueden existir como hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, as! como las correspondientes formas solvatadas. El compuesto de la invencion puede ser solvatos autenticos, mientras que en otros casos el compuesto de la invencion puede simplemente retener agua no prevista o ser una mezcla de 40 agua mas algun disolvente no previsto.
Formas amorfas y cristalinas
Los compuestos de la invencion pueden existir en estados solidos de formas amorfas a cristalinas. Todas de tales formas solidas se incluyen dentro de la invencion.
Formas cocristalinas
45 Los compuestos de la invencion pueden existir como cocristales. Todas de tales formas cocristalinas se incluyen dentro de la invencion. En una realizacion, los compuestos de la invencion existen como cocristales con L-prolina.
Para evitar cualquier duda, los terminos “cocristal de L-prolina de un compuesto de la invencion”, tal como un cocristal de L-prolina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-fenil]-6- hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol, un cocristal de L-prolina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-ciclopropil-3-(2,3- 50 dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol, un cocristal de L-prolina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4-etil-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol, o un cocristal de L-prolina de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-hidroximetil-6-[4-isopropil-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetil)-
fenil]-tetrahidro-piran-3,4,5-triol, se refiere a todas las formas de asociacion entre L-prolina y un compuesto de la invencion, incluyendo las formas de sales. En particular, estos terminos abarcan: (i) una asociacion no ionica entre L-prolina y un compuesto de la invencion (es decir en la que no se ha producido ninguna transferencia de protones entre L-prolina y un compuesto de la invencion); o (ii) una interaction ionica en la que se ha producido una 5 transferencia de protones entre L-prolina y un compuesto de la invencion para formar una sal de L-prolina del compuesto de la invencion, o (iii) mezclas de (i) y (ii) anteriores.
En una realization particular de la invencion, el cocristal de L-prolina comprende una asociacion no ionica entre un compuesto de la invencion y L-prolina (es decir en la que no se ha producido ninguna transferencia de protones entre L-prolina y el compuesto de la invencion).
10 En una realizacion alternativa de la invencion, el cocristal de L-prolina es una sal de L-prolina del compuesto de la invencion.
Formas isomericas
Los compuestos de la invencion pueden existir en una o mas formas geometricas, opticas, enantiomericas, diastereomericas y tautomericas, incluyendo, pero sin limitarse a, formas cis y trans, formas E y Z, formas R, S y 15 meso, formas ceto y enol. Todas de tales formas isomericas se incluyen dentro de la invencion. Las formas isomericas pueden estar en forma isomericamente pura o enriquecida, as! como en mezclas de isomeros (por ejemplo mezclas racemicas o diastereomericas).
Por consiguiente, la invencion proporciona:
• mezclas estereoisomericas de compuestos de formula (I);
20 • un isomero diastereomericamente enriquecido o diastereomericamente puro de un compuesto de formula (I); o
• un isomero enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de un compuesto de formula (I).
Cuando sea apropiado, pueden separarse isomeros de sus mezclas mediante la aplicacion o adaptation de metodos conocidos (por ejemplo tecnicas cromatograficas y tecnicas de recristalizacion). Cuando sea apropiado, pueden prepararse isomeros mediante la aplicacion o adaptacion de metodos conocidos (por ejemplo slntesis asimetrica).
25 A menos que se indique lo contrario, se pretende que la presente invencion incluya todos de tales isomeros posibles, as! como sus formas racemicas y opticamente puras. Pueden prepararse isomeros opticamente activos (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando tecnicas convencionales, tales como HPLC usando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces oleflnicos u otros centros de asimetrla geometrica, y a menos que se especifique lo contrario, se 30 pretende que los compuestos incluyan isomeros geometricos tanto E como Z. Asimismo, tambien se pretende que se incluyan todas las formas tautomericas.
Un “estereoisomero” se refiere a un compuesto constituido por los mismos atomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invencion contempla diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos e incluye “enantiomeros”, que se refieren a dos 35 estereoisomeros cuyas moleculas son imagenes especulares no superponibles una de otra.
Marcaje isotopico
La invencion incluye compuestos de formula (I) isotopicamente marcados farmaceuticamente aceptables en los que uno o mas atomos se sustituyen por atomos que tienen el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico habitualmente encontrado en la naturaleza.
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Los ejemplos de isotopos adecuados para su inclusion en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11 *C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, fluor, tales como 18F, yodo,
123. ,, 125,
tales como I y
o 1C * 1A1 1 q 4')
I nitrogeno, tales como N y N, oxlgeno, tales como O, 7O y O, fosforo, tales como P, y azufre, tales como 35S. Determinados compuestos de formula (I) isotopicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isotopo radiactivo, son utiles en estudios de distribution tisular de farmaco y/o sustrato. Los isotopos radiactivos 3H y 14C son particularmente utiles para este fin en vista de su facilidad de incorporation y medios faciles de deteccion.
11 1 Q 1£T 1C
La sustitucion con isotopos emisores de positrones, tales como C, F, O y N, puede ser util en estudios de
topografla por emision de positrones (PET) para examinar la ocupacion de receptor de sustrato.
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Los compuestos de formula (I) isotopicamente marcados pueden prepararse generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procedimientos analogos a los descritos en el presente documento usando un reactivo isotopicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado anteriormente empleado.
Definiciones terapeuticas
Tal como se usa en el presente documento, “tratamiento” incluye tratamiento curativo y profilactico. Tal como se usa en el presente documento, un “paciente” significa un animal, preferiblemente un mamlfero, preferiblemente un ser humano, que necesita tratamiento.
La cantidad del compuesto de la invention administrada debe ser una cantidad terapeuticamente eficaz en la que el compuesto o derivado se usa para el tratamiento de una enfermedad o un estado y una cantidad profilacticamente eficaz en la que el compuesto o derivado se usa para la prevention de una enfermedad o un estado.
El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” usado en el presente documento se refiere a la cantidad de compuesto necesaria para tratar o mejorar una enfermedad o un estado objetivo. El termino “cantidad profilacticamente eficaz” usada en el presente documento se refiere a la cantidad de compuesto necesaria para prevenir una enfermedad o un estado objetivo. La dosificacion exacta dependera generalmente del estado del paciente en el momento de la administration. Los factores que pueden tenerse en consideration cuando se determina la dosificacion incluyen la intensidad del estado patologico en el paciente, la salud general del paciente, la edad, peso, sexo, dieta, momento, frecuencia y via de administracion, combinaciones de farmacos, sensibilidades de reaction y la tolerancia o respuesta del paciente a la terapia. La cantidad exacta puede determinarse mediante experimentation de rutina, pero en ultima instancia dependera del criterio del medico. Generalmente, una dosis eficaz sera de desde 0,01 mg/kg/dla (masa de farmaco en comparacion con masa de paciente) hasta 1000 mg/kg/dla, por ejemplo de 1 mg/kg/dla a 100 mg/kg/dla o de 1 mg/kg/dla a 10 mg/kg/dla. Las composiciones pueden administrarse individualmente a un paciente o pueden administrarse en combinacion con otros agentes, farmacos u hormonas.
Tal como se usan en el presente documento, los terminos “enfermedad” y “estado” pueden usarse de manera intercambiable o pueden ser diferentes en cuanto a que la afeccion o estado particular puede no tener un agente causante conocido (de modo que aun no se ha determinado la etiologla) y por tanto aun no se reconoce como una enfermedad sino tan solo como un slndrome o estado indeseable, en el que los medicos han identificado un conjunto mas o menos especlfico de slntomas. Tal como se usa en el presente documento, el termino “trastorno” es sinonimo de “estado”.
Tratamiento de enfermedades y estados
Se ha encontrado que los compuestos de formula (I) son inhibidores de SGLT. Tal como se usa en el presente documento, la inhibition de SGLT significa la inhibition exclusivamente de SGLT2, inhibition exclusivamente de SGLT1 o inhibicion tanto de SGLT1 como de SGLT2.
La invencion proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en terapia. La invencion proporciona ademas una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) en combination con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado mediado por el cotransportador de sodio-D-glucosa.
La cantidad inhibidora de SGLT de los compuestos de la invencion puede demostrarse mediante los ensayos de SGLT2 y SGLT1 dados a conocer a continuation en el presente documento. Compuestos preferidos de la invencion tienen una CI5o en el ensayo de SGLT2 de <100 nM, en una realization <30 nM, en una realization <20 nM, en una realization <10 nM, en otra realizacion <5 nM, y en otra realizacion <1 nM, y en otra realizacion <0,5 nM. En otra realizacion, compuestos preferidos de la invencion tienen una CI50 en el ensayo de SGLT1 de <10,000 nM, en una realizacion <1500 nM, en una realizacion <1000 nM, en una realizacion <700 nM, en otra realizacion <500 nM y en otra realizacion <200 nM.
La presente description tambien proporciona un metodo de tratamiento de la diabetes que comprende administrar un compuesto de formula (I) a un sujeto que lo necesita.
Los compuestos de la presente invencion son utiles como tratamientos tanto profilacticos como terapeuticos para enfermedades o estados relacionados con la inhibicion de SGLT-2 y SGLT-1.
Enfermedades y estados mediados por el cotransportador de sodio-D-glucosa
La invencion es util para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediado por el cotransportador de sodio- D-glucosa. Las enfermedades y estados mediados por el cotransportador de sodio-D-glucosa incluyen: trastornos metabolicos, retinopatia, nefropatia, pie diabetico, ulceras, macroangiopatias, cetosis o acidosis metabolica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabolico de la glucosa, resistencia a la insulina, sindrome 5 metabolico (tal como dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, hipertension, microalbuminemia, hiperuricemia e hipercoagulabilidad), dislipidemias de diferentes origenes, ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, tension arterial alta, insuficiencia cardiaca cronica, edema, hiperuricemia, sindrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia reducida a la glucosa (tambien conocida como tolerancia alterada a la glucosa, TAG), diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes tipo II, diabetes tipo I, complicaciones diabeticas, trastornos del peso corporal, perdida 10 de peso, enfermedades relacionadas con el indice de masa corporal y la leptina. En una realizacion, las enfermedades y estados incluyen sindrome metabolico (tal como dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, hipertension, microalbuminemia, hiperuricemia e hipercoagulabilidad), sindrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia reducida a la glucosa (tambien conocida como tolerancia alterada a la glucosa, TAG), diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes tipo II, diabetes tipo I, complicaciones diabeticas, trastornos del peso corporal, perdida 15 de peso, enfermedades relacionadas con el indice de masa corporal y la leptina. En una realizacion, la enfermedad o trastorno es tolerancia reducida a la glucosa, diabetes tipo II u obesidad.
Los compuestos de formula (I) tambien pueden ser adecuados para prevenir la degeneracion de celulas beta tal como apoptosis o necrosis de celulas beta pancreaticas, para mejorar o restaurar la funcionalidad de celulas pancreaticas, aumentar el numero y tamano de celulas beta pancreaticas, para su uso como diureticos o 20 antihipertensores y para la prevencion y el tratamiento de insuficiencia renal aguda.
Como aspecto adicional, la description se refiere a un metodo para tratar un trastorno seleccionado de diabetes mellitus tipo I y tipo II, complicaciones de diabetes, que comprende la administration de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tal como se usa en el presente documento un paciente padece “obesidad” si el paciente muestra al menos uno de:
25 • un indice de masa corporal (IMC), es decir la masa del paciente (en kg) dividida entre el cuadrado de la altura del
paciente (en m), de 30 o mas;
• una circunferencia de cintura absoluta de >102 cm en hombres o >88 cm en mujeres;
• una razon de cintura con respecto a cadera >0,9 en hombres o >0,85 en mujeres; o
• un porcentaje de grasa corporal >25% en hombres o >30% en mujeres.
30 Tal como se usa en el presente documento un paciente padece “diabetes tipo II” si cumple los criterios de la Organization Mundial de la Salud para el diagnostico de la diabetes (Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006), es decir el paciente muestra al menos uno de:
• una glucosa plasmatica en ayunas >7,0 mmol/l (126 mg/dl); o
• una glucosa plasmatica venosa >11,1 mmol/l (200 mg/dl) 2 horas tras la ingestion de 75 g de carga de glucosa oral.
35 Tal como se usa en el presente documento un paciente padece “TAG” si cumple los criterios de la Organizacion Mundial de la Salud para el diagnostico de TAG (Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hypergycaemia, WHO, 2006), es decir el paciente muestra tanto:
• una glucosa plasmatica en ayunas <7,0 mmol/l (126 mg/dl); como
• una glucosa plasmatica venosa >7,8 y <11,1 mmol/l (200 mg/dl) 2 horas tras la ingestion de 75 g de carga de 40 glucosa oral.
Administracion y formulation
General
Para el uso farmaceutico, los compuestos de la invencion pueden administrarse como medicamento por vias enteral o parenteral, incluyendo administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea, transdermica, a las vias 45 respiratorias (aerosol), oral, intranasal, rectal, vaginal y topica (incluyendo bucal y sublingual). Los compuestos de formula (I) deben evaluarse para determinar sus propiedades biofarmaceuticas, tales como solubilidad y estabilidad en disolucion (a lo largo del pH), permeabilidad, etc., con el fin de seleccionar la forma de dosificacion y via de
administracion mas apropiadas para el tratamiento de la indicacion propuesta.
Los compuestos de la invention pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Los compuestos de la invention pueden administrarse solos o en combination con uno o mas de otros compuestos de la invencion o en combination con uno o mas de otros farmacos (o como cualquier combinacion de los mismos). Generalmente, se 5 administraran como una formulation en asociacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino “excipiente” incluye cualquier componente distinto del/de los compuesto(s) de la invencion que puede conferir caracterlsticas funcionales (por ejemplo, control de la velocidad de liberation del farmaco) y/o no funcionales (por ejemplo, adyuvante de procesamiento o diluyente) a las formulaciones. La election del excipiente dependera en gran medida de factores tales como el modo de administracion particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad 10 y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificacion.
La presente invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto segun la formula (I) y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables tlpicos incluyen:
• diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
15 • lubricantes, por ejemplo sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol;
• aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona;
• disgregantes, por ejemplo almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
• absorbentes, colorantes, aromatizantes y/o edulcorantes.
20 Esta disponible una discusion exhaustiva de excipientes farmaceuticamente aceptables en Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20a edition (ISBN: 0683306472).
Por consiguiente, en una realization, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Administracion oral
25 Los compuestos de la invencion pueden administrarse por via oral. La administracion oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, y/o administracion bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sangulneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administracion oral incluyen masas compactas solidas, materiales microparticulados solidos, semisolido y llquido (incluyendo sistemas de multiples fases o dispersados) tales como 30 comprimidos; capsulas blandas o duras que contienen materiales multi o nanoparticulados, llquidos (por ejemplo disoluciones acuosas), emulsiones o polvos; pastillas para chupar (incluyendo rellenas con llquido); productos masticables; geles; formas de dosificacion de dispersion rapida; pellculas; ovulos; pulverizaciones; y parches bucales/mucoadhesivos.
Tambien pueden disenarse formulaciones adecuadas para la administracion oral para suministrar los compuestos de 35 formula (I) de una manera de liberacion intermedia o de una manera de velocidad sostenida, en los que el perfil de liberacion puede retrasarse, pulsarse, controlarse, sostenerse o retrasarse y sostenerse o modificarse de tal manera que se optimiza la eficacia terapeutica de dichos compuestos. En la tecnica se conocen medios para suministrar compuestos de una manera de velocidad sostenida e incluyen pollmeros de liberacion lenta que pueden formularse con dichos compuestos para controlar su liberacion.
40 Los ejemplos de pollmeros de velocidad sostenida incluyen pollmeros degradables y no degradables que pueden usarse para liberar dichos compuestos mediante difusion o una combinacion de difusion y erosion del pollmero. Los ejemplos de pollmeros de velocidad sostenida incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, poli(alcohol vinllico), polivinilpirrolidona, goma xantana, polimetacrilatos, poli(oxido de etileno) y polietilenglicol. 45
45 Las formulaciones llquidas (incluyendo sistemas de multiples fases y dispersos) incluyen emulsiones, suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden presentarse como cargas en capsulas blandas o duras (compuestas, por ejemplo, por gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden normalmente un portador, por
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ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o mas agentes emulsionantes y/o agentes de suspension. Tambien pueden prepararse formulaciones llquidas mediante la reconstitucion de un solido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse en formas de dosificacion de rapida disolucion, rapida disgregacion, tales como las descritas en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11(6): 981-986.
La formulacion de comprimidos se comenta en H. Lieberman y L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, Nueva York).
Administration parenteral
Los compuestos de la invencion pueden administrarse por via parenteral.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse directamente en el torrente sangulneo, en tejido subcutaneo, en musculo o en un organo interno. Los medios adecuados para la administracion incluyen intravenosa, intraarterial, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutanea. Los dispositivos adecuados para la administracion incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y tecnicas de infusion.
Las formulaciones parenterales son normalmente disoluciones acuosas o aceitosas. Cuando la disolucion es acuosa, excipientes tales como azucares (incluyendo, pero sin limitarse a glucosa, manitol, sorbitol, etc.) sales, hidratos de carbono y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de desde 3 hasta 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera mas adecuada como una disolucion no acuosa esteril o como una forma seca para usarse junto con un vehlculo adecuado tal como agua libre de pirogenos esteril (WFI).
Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes derivados de pollmeros degradables tales como poliesteres (es decir poli(acido lactico), polilactida, polilactida-co-glicolida, policaprolactona, polihidroxibutirato), poliortoesteres y polianhldridos. Estas formulaciones pueden administrarse mediante incision quirurgica en el tejido subcutaneo, tejido muscular o directamente en organos especlficos.
La preparation de formulaciones parenterales en condiciones esteriles, por ejemplo, mediante liofilizacion, puede lograrse mas facilmente usando tecnicas farmaceuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la tecnica.
La solubilidad de compuestos de formula (I) usados en la preparacion de disoluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de tecnicas de formulacion apropiadas, tales como la incorporation de codisolventes y/o agentes potenciadores de la solubilidad tales como tensioactivos, estructuras de micelas y ciclodextrinas.
Administracion por inhalation e intranasal
Los compuestos de la invencion pueden administrarse por via intranasal o mediante inhalacion, normalmente en forma de un polvo seco (solo, como mezcla, por ejemplo, en una combination seca con lactosa, o como partlcula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclado con fosfollpidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco, como pulverization para aerosol a partir de un recipiente a presion, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinamica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente a presion, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una disolucion o suspension del/de los compuesto(s) de la invencion que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberation del principio activo, un(os) propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, acido oleico, o un acido oligolactico.
Antes de su uso en una formulacion de polvo seco o suspension, el producto farmacologico se microniza hasta un tamano adecuado para su administracion mediante inhalacion (normalmente menos de 5 micrometros). Esto puede lograrse mediante un metodo de trituration apropiado, tal como molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluidizado, procesamiento por fluido supercrltico para formar nanopartlculas, homogeneizacion a alta presion, o secado por pulverizacion.
Pueden formularse capsulas (compuestas, por ejemplo, por gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), bllsteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invencion, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidon y un modificador del rendimiento tal como l-
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leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, preferiblemente este ultimo. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Pueden formularse formulaciones para administracion por inhalacion/intranasal para ser de liberacion inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Administracion transdermica
Las formulaciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion con portador. Los portadores ventajosos incluyen disolventes absorbibles farmacologicamente aceptables para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. De manera caracterlstica, los dispositivos transdermicos estan en forma de un aposito que comprende un elemento de refuerzo, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios para sujetar el dispositivo a la piel.
Terapia de combinacion
Un compuesto de formula (I) de la presente invencion puede combinarse de manera util con otro compuesto farmacologicamente activo, o con dos o mas de otros compuestos farmacologicamente activos, para su uso en terapia. Por ejemplo, un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como se definio anteriormente, puede administrarse de manera simultanea, secuencial o por separado en combinacion con uno o mas agentes para el tratamiento de trastornos anteriormente indicados.
Los agentes terapeuticos que son adecuados para tal combinacion incluyen, por ejemplo, agentes antidiabeticos tales como metformina, sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (por ejemplo rosiglitazona, pioglitazona), agonistas de PPAR-gamma (por ejemplo GI 262570) y antagonistas, moduladores de PPAR-gamma/alfa (por ejemplo KRP 297), inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPPIV (por ejemplo LAF237, MK-431), antagonistas de alfa2, insulina y analogos de insulina, GLP-1 y analogos de GLP-1 (por ejemplo exendina-4) o amilina. La lista tambien incluye inhibidores de protelna tirosinfosfatasa 1, sustancias que afectan a la production desregulada de glucosa en el hlgado, tales como por ejemplo inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, o fructosa-1,6-bisfosfatasa, glicogeno fosforilasa, antagonistas de receptor de glucagon y inhibidores de fosfoenol piruvato carboxicinasa, glicogeno sinatasa cinasa o piruvato deshidrocinasa, agentes hipolipemiantes tales como por ejemplo inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo bezafibrato, fenofibrato), acido nicotlnico y los derivados del mismo, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT (por ejemplo avasimiba) o inhibidores de la absorcion del colesterol tales como, por ejemplo, ezetimiba, sustancias de union a acido biliar tales como, por ejemplo, colestiramina, inhibidores de transporte ileal de acido biliar, compuestos que aumentan los HDL tales como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o principios activos para tratar la obesidad, tales como sibutramina o tetrahidrolipostatina, dexfenfluramina, axocina, antagonistas del receptor canabinoide, antagonistas del receptor de MCH-1, agonistas del receptor de MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 o agonistas de p3 tales como SB-418790 o AD-9677 y agonistas del receptor de 5HT2c.
Ademas, son adecuadas combinaciones con farmacos para influir sobre la tension arterial alta, insuficiencia cardiaca cronica o aterosclerosis tales como por ejemplo antagonistas de A-II o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diureticos, b-bloqueantes, antagonistas de Ca, antihipertensores que actuan en el sistema central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenergico, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregacion de trombocitos y otros o combinaciones de los mismos. Ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II son candesartan- cilexetilo, losartan potasico, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP- 3312, olmesartan, medoxomilo, tasosartan, KT-3-671, GA-01 13, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc. Preferiblemente se usan antagonistas del receptor de angiotensina II para el tratamiento o la prevention de tension arterial alta y complicaciones de diabetes, con frecuencia en combinacion con un diuretico tal como hidroclorotiazida.
Una combinacion con inhibidores de la slntesis de acido urico o uricosuricos es adecuada para el tratamiento o la prevencion de gota.
Puede usarse una combinacion con antagonistas de receptor de GABA, bloqueantes de canales de Na, topiramato, inhibidores de protelna-cinasa C, inhibidores de productos finales de la glicacion avanzada o inhibidores de aldosa reductasa para el tratamiento o la prevencion de complicaciones de diabetes.
Tales combinaciones pueden ofrecer ventajas significativas, incluyendo actividad sinergica, en terapia.
Por tanto la presente invencion proporciona:
El uso de un agente seleccionado del grupo que consiste en insulina, derivado o mimetico de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonilurea insulinotropico; ligando de PPAR; agente de sensibilizacion a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1, analogo o mimetico de GLP-1; inhibidor de DPPIV; 5 inhibidor de HMG-CoA reductasa; inhibidor de escualeno sintasa; ligando de FXR o LXR; colestiramina; fibratos; acido nicotlnico y aspirina en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un estado en un sujeto mediado por el cotransportador de sodio-D-glucosa, en el que el agente se administra en combination con un compuesto segun la formula (I);
El uso de un compuesto segun la formula (I) en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una 10 enfermedad o un estado en un sujeto mediado por el cotransportador de sodio-D-glucosa, en el que el compuesto se administra en combinacion con un agente seleccionado del grupo que consiste en insulina, derivado o mimetico de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonilurea insulinotropico; ligando de PPAR; agente de sensibilizacion a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1, analogo o mimetico de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de HMG-CoA reductasa; inhibidor de escualeno sintasa; ligando de FXR o LXR; 15 colestiramina; fibratos; acido nicotlnico y aspirina, y
El uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en combinacion con un agente seleccionado del grupo que consiste en insulina, derivado o mimetico de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonilurea insulinotropico; ligando de PPAR; agente de sensibilizacion a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1, analogo o mimetico de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de HMG-CoA 20 reductasa; inhibidor de escualeno sintasa; ligando de FXR o LXR; colestiramina; fibratos; acido nicotlnico y aspirina en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad o un estado en un sujeto mediado por el cotransportador de sodio-D-glucosa,
en el que las enfermedades o estados pueden ser tal como se describen en el presente documento.
La presente invencion tambien proporciona una composition farmaceutica que comprende una cantidad 25 terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de insulina, derivado o mimetico de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonilurea insulinotropico; ligando de PPAR; agente de sensibilizacion a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1, analogo o mimetico de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de HMG-CoA reductasa; inhibidor de escualeno sintasa; ligando de FXR o LXR; colestiramina; fibratos; acido nicotlnico; o aspirina. En otra realization, la invencion 30 proporciona un producto que comprende un compuesto de formula (I) y un agente seleccionado del grupo que consiste en insulina, derivado o mimetico de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonilurea insulinotropico; ligando de PPAR; agente de sensibilizacion a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1, analogo o mimetico de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de HMG-CoA reductasa; inhibidor de escualeno sintasa; ligando de FXR o LXR; colestiramina; fibratos; acido nicotlnico y aspirina para su uso simultaneo, separado 35 o secuencial en terapia.
Definiciones qulmicas
Tal como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado completamente saturado, ramificado o no ramificado. Preferiblemente el alquilo comprende de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- 40 butilo, iso-butilo, terc-butilo.
“Halogeno” o “halo” puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo.
Un alquilo que contiene el numero requerido de atomos de carbono puede estar ramificado o no ramificado. El numero requerido de carbonos puede representarse como C1-4, etc.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “cicloalquilo” se refiere a grupos hidrocarbonados 45 monoclclicos, biclclicos o triclclicos, saturados o parcialmente insaturados (pero no aromaticos), de 3-7 atomos de carbono. Los grupos hidrocarbonados monoclclicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o ciclohexenilo. Los grupos hidrocarbonados biclclicos a modo de ejemplo incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo.
50 General
El termino “que comprende” abarca “que incluye” as! como “que consiste en”, por ejemplo una composicion “que comprende” X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, por ejemplo X + Y.
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La palabra “sustancialmente” no excluye “completamente”, por ejemplo una composicion que esta “sustancialmente libre” de Y puede estar completamente libre de Y. Cuando sea necesario, puede omitirse la palabra “sustancialmente” de la definicion de la invencion.
El termino “aproximadamente” en relacion con un valor numerico x significa, por ejemplo, x±10%.
Siempre que sea apropiado, los terminos usados en singular tambien incluiran el plural y viceversa.
A menos que se mencione expllcitamente que un grupo esta sustituido o puede estar opcionalmente sustituido, debe entenderse que el grupo no esta sustituido.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancias descrito a continuation puede producirse o no, y que la description incluye casos en los que dicho evento o circunstancia se produce y casos en los que no se produce. Por ejemplo, “arilo opcionalmente sustituido” significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripcion incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen ninguna sustitucion.
Slntesis
Dentro del alcance de este texto, solo un grupo facilmente eliminable que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invencion se denomina “grupo protector”, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La protection de grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de escision se describen, por ejemplo, en obras de referencia convencionales tales como J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres y Nueva York 1973.
Sales de compuestos de la presente invencion que tienen al menos un grupo formador de sal pueden prepararse de una manera conocida en si misma. Por ejemplo, pueden formarse sales de compuestos de la presente invencion que tienen grupos acidos, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metalicos, tales como sales de metales alcalinos de acidos carboxllicos organicos adecuados, por ejemplo la sal de sodio del acido 2-etilhexanoico, con compuestos organicos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como los hidroxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos correspondientes, tales como hidroxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina organica adecuada, usandose preferiblemente cantidades estequiometricas o unicamente un pequeno exceso del agente formador de sal. Se obtienen sales de adicion de acido de compuestos de la presente invencion de manera habitual, por ejemplo tratando los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio anionico adecuado. Sales internas de compuestos de la presente invencion que contienen grupos formadores de sal acidos y basicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, pueden formarse por ejemplo mediante la neutralization de sales, tales como sales de adicion de acido, hasta el punto isoelectrico, por ejemplo con bases debiles, o mediante tratamiento con intercambiadores ionicos
Pueden convertirse sales de manera habitual en los compuestos libres; pueden convertirse sales de metal y amonio, por ejemplo, mediante tratamiento con acidos adecuados, y sales de adicion de acido, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente basico adecuado.
Mezclas de isomeros que pueden obtenerse segun la invencion pueden separarse de una manera conocida en si misma en los isomeros individuales; pueden separarse diastereoisomeros, por ejemplo, mediante reparto entre mezclas de disolventes polifasicas, recristalizacion y/o separation cromatografica, por ejemplo sobre gel de sllice o por ejemplo mediante cromatografla de llquidos a media presion sobre una columna de fase inversa, y pueden separarse racematos, por ejemplo, mediante la formation de sales con reactivos de formation de sales opticamente puros y separacion de la mezcla de diastereoisomeros as! obtenible, por ejemplo por medio de cristalizacion fraccionada o mediante cromatografla sobre materiales de columna opticamente activos.
Pueden someterse productos intermedios y productos finales a tratamiento final y/o purificarse segun metodos convencionales, por ejemplo usando metodos cromatograficos, metodos de distribution, (re)cristalizacion, y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procedimientos mencionados anteriormente y a continuacion en el presente documento.
Todas las etapas de procedimiento mencionadas anteriormente pueden llevarse a cabo en condiciones de reaction que se conocen en si mismas, incluyendo las mencionadas especlficamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes frente a los reactivos usados y los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensation o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores ionicos, tales como intercambiadores cationicos, por ejemplo en forma
de H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactantes a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de desde aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, por ejemplo a desde -80 hasta -60°C, a temperatura ambiente, a desde -20 hasta 40°C o a temperatura de reflujo, a presion atmosferica o en 5 un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo bajo una atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isomeros que se forman pueden separarse en los isomeros individuales, por ejemplo diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla deseada de isomeros, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisomeros, por ejemplo de manera analoga a los metodos descritos en 10 “etapas adicionales de procedimiento”.
Los disolventes de los que pueden seleccionarse aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reaccion particular incluyen los mencionados especlficamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo dietil eter, o eteres clclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos llquidos, tales como benceno o 15 tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1 o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas acidas, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases de nitrogeno heteroclclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhldridos de acidos carboxllicos, tales como anhldridos de acidos alcanoicos inferiores, por ejemplo anhldrido acetico, hidrocarburos clclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, 20 metilciclohexano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo disoluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripcion de los procedimientos. Tales mezclas de disolventes tambien pueden usarse en el tratamiento final, por ejemplo mediante cromatografla o reparto.
Los compuestos, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalizacion. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
25 La invencion tambien se refiere a las formas del procedimiento en las que un compuesto obtenible como producto intermedio en cualquier etapa del procedimiento se usa como material de partida y se llevan a cabo las etapas restantes del procedimiento, o en las que un material de partida se forma en las condiciones de reaccion o se usa en forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto obtenible mediante el procedimiento segun la invencion se produce en las condiciones de procedimiento y se procesa 30 adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores usados para sintetizar los compuestos de la presente invencion o bien estan comercialmente disponibles o bien pueden producirse mediante metodos de slntesis organica conocidos por un experto habitual en la tecnica (Houben-Weyl 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, volumen 21). 35 * * * * 40
35 Normalmente, los compuestos de formula (I), (I-i), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (IA), (Ilb), (Ilc), (Ild), (Ile), (Ilf), (Ilg), (Ilh) y (Ili),
pueden prepararse segun los esquemas proporcionados a continuacion.
Metodo de preparacion
La invencion proporciona, en otro aspecto, un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I). Los
esquemas, explicados a continuacion, muestran rutas generales para sintetizar compuestos de formula (I). En las
40 reacciones descritas en los esquemas a continuacion en el presente documento, cualquier grupo reactivo presente, tal como grupos hidroxilo, amino, carbonilo o imino, puede protegerse durante la reaccion mediante grupos protectores convencionales tales como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, bencilo, acetal, cetal, etc., que se escinden de nuevo tras la reaccion.
Esquema 1:
imagen6
Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (II), en la que Lg es un grupo saliente tal como halogeno y todos los demas slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento, con alquil-litio o Mg para proporcionar 5 compuestos de formula (III) en la que M se selecciona de Li o Mg-halogeno, y todos los demas slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento. Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (III) con compuestos de formula (IV) en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento. El producto intermedio resultante puede deshidroxilarse / desalcoxilarse usando un reactivo tal como trietilsilano y eterato de BF3 para proporcionar compuestos de formula (I) en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente 10 en el presente documento.
Esquema 2:
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Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (III), en la que M se selecciona de Li o Mg-halogeno y todos los demas slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento, con compuestos de formula (V) en la que Lg 15 es un grupo saliente tal como halogeno, mesilato, tosilato o trifluorometanosulfonilo y todos los demas slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento, para proporcionar compuestos de formula (I) en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento.
Esquema 3:
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Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (VI), en la que Lg es un grupo saliente tal como halogeno y todos los demas slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento, con alquil-litio o Mg para proporcionar compuestos de formula (VII) en la que M se selecciona de haluro de Li o Mg y todos los demas slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento. Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (VII) con compuestos de formula (VIII) en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento. El producto intermedio resultante puede deshidroxilarse usando un reactivo tal como trietilsilano y eterato de BF3 o Pd-C en presencia de atmosfera de hidrogeno para proporcionar compuestos de formula (I) en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento.
Esquema 4:
imagen9
Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (IX) en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento con acido de formula (X) o su cloruro de acido correspondiente en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento. La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un acido de Lewis seguido por tratamiento de la cetona intermedia trietilsilano y eterato de BF3 para proporcionar compuestos de formula (I) en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento.
Esquema 5:
imagen10
Pueden ciclarse compuestos de formula (XI) en la que R11 se selecciona de hidrogeno, alquilo, acilo trifluorometanosulfonilo y todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento usando OR11 para obtener compuestos de formula (I) en la que el anillo A' tiene al menos un atomo de “O” y todos los demas slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento.
Pueden prepararse compuestos de formula (I) a partir de otros compuestos de formula (I) mediante metodos bien conocidos por un experto en la tecnica.
Esquema 6:
imagen11
Pueden convertirse compuestos de formula (XII) en la que Lg es un grupo saliente tal como halogeno o triflato y todos los demas simbolos se definieron anteriormente en el presente documento en condiciones de acoplamiento de Suzuki o condiciones de acoplamiento de Buchwaid, para obtener compuestos de formula (I) en la que el anillo A
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tiene al menos un sustituyente y todos los demas slmboios se definieron anteriormente en el presente documento. El anillo A’ puede formarse o bien antes o bien despues de la reaccion de acoplamiento de Suzuki a partir de OR11 tal como se mostro en el esquema 5.
Producto intermedio (II):
imagen12
Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (Ila), en la que Lg es un grupo saliente tal como halogeno y las demas variables son tal como se definieron anteriormente en el presente documento, con compuestos de formula (llb) en la que M se selecciona de haluro de litio o magnesio y todos los demas slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento. El producto intermedio resultante puede deshidroxilarse / desalcoxilarse usando reactivos tales como trietilsilano y eterato de BF3 o en condiciones de hidrogenacion para proporcionar compuestos de formula (II) en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento.
imagen13
Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (IIc), en la que Lg es un grupo saliente tal como halogeno, Z se selecciona de OH, NH2 o SH, y las demas variables son tal como se definieron anteriormente en el presente documento, con compuestos de formula (IId) en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento para proporcionar el producto intermedio (II) en el que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento. La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de una base.
imagen14
Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (IIe) en la que Lg es un grupo saliente tal como halogeno, y los demas slmbolos son tal como se definieron anteriormente en el presente documento, con compuestos de formula (IIf), en la que Z se selecciona de OH, NH2 o SH y todos los demas slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento para proporcionar el producto intermedio (II) en el que los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento. La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de una base.
imagen15
Puede hacerse reaccionar acido carboxllico de formula (IIg) o haluro de acido correspondiente, en la que Lg es un grupo saliente tal como halogeno y el anillo A es tal como se definio anteriormente en el presente documento, con compuestos de formula (IIh), en la que todos los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento, para proporcionar el producto intermedio (II) en el que los slmbolos se definieron anteriormente en el presente documento. La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un acido de Lewis seguido por reduccion de la cetona intermedia usando un reactivo tal como trietilsilano y eterato de BF3 o en condiciones de hidrogenacion.
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Producto intermedio (VIII) y (X)
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Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (Villa) en la que los sfmbolos se definieron anteriormente en el presente documento con compuestos de formula (Vlllb) en la que M se selecciona de haluro de litio o magnesio, para proporcionar el producto intermedio de formula (Vlllc) que puede deshidroxilarse / desalcoxilarse usando un reactivo tal como trietilsilano y eterato de BF3 o Pd-C en presencia de atmosfera de hidrogeno para proporcionar compuestos de formula (Vllld). Pueden oxidarse compuestos de formula (Vllld) para proporcionar un aldehfdo de formula (Vlll) que puede oxidarse adicionalmente para proporcionar un acido de formula (X). Las oxidaciones pueden llevarse a cabo con procedimientos conocidos en la bibliograffa.
imagen17
Pueden hacerse reaccionar compuestos de formula (Vllla), en la que todos los sfmbolos se definieron anteriormente en el presente documento, con un cetal de formula (Vllle) en la que M se selecciona de haluro de litio o magnesio, para proporcionar un compuesto de formula (Vlllf) que puede deshidroxilarse / desalcoxilarse usando un reactivo tal como trietilsilano y eterato de BF3 o Pd-C en presencia de atmosfera de hidrogeno para proporcionar compuestos de formula (Vlllg). Pueden desprotegerse compuestos de formula (Vlllg) para proporcionar un aldehfdo de formula (Vlll) que puede oxidarse para proporcionar un acido de formula (X). La oxidation puede llevarse a cabo con procedimientos conocidos en la bibliograffa.
Se entendera que los procedimientos detallados anteriormente y en otras partes en el presente documento son unicamente con fines de ilustrar la invention y no deben interpretarse como limitativos. Tambien puede usarse un procedimiento que usa reactivos y/o condiciones similares o analogos conocidos por un experto en la tecnica para obtener un compuesto de la invencion.
Cualquier mezcla de productos finales o productos intermedios obtenida puede separarse basandose en las diferencias fisicoqufmicas de los constituyentes, de una manera conocida, para obtener los productos finales o productos intermedios puros, por ejemplo mediante cromatograffa, destilacion, cristalizacion fraccionada, o mediante la formation de una sal si es apropiado o posible en las circunstancias.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invencion y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presion reducida. La estructura de los productos finales, productos intermedios y materiales de partida se confirmo mediante metodos analfticos convencionales, por ejemplo, microanalisis, punto de fusion (p.f.) y caracterfsticas espectroscopicas, por ejemplo EM y RMN. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la tecnica.
Ejemplos
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Ejemplo de referenda 7 y ejemplo 8:
imagen18
(ix) Hj, Pd a 110%/C MeOH. 2 h
°**cf3
T
jrY
i. LiAIH/, THF
ocr
AICI3 DCM
ii. TFAA. DCM
(iv) BFj.OEU, Et3SiH
DCE/ ACN
(vn) n-BuLi, THF-tolueno
OTMS
v NaBH/, EtOH
TMSor^"'
‘"in
□ IMS
(vi) K2C03, DMF, BnBr
OTMS
viil) BF3.OEt2, Et3SiH,
DCM/ ACN 1:1
Etapa I. A una suspension con agitacion de LiAlH4 (7,6 g, 201 mmol) en THF (70 ml) a 0°C se le anadio 4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona (15 g, 100 mmol) en 30 ml de THF y se agito la mezcla durante 4 h a temperatura ambiente. Tras enfriar, se extinguio el exceso de LiAlH4 mediante la adicion de acetato de etilo (30 ml) seguido por disolucion ac. de NH4CL Se filtro la mezcla a traves de un lecho de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La evaporacion del disolvente dio como resultado benzoxazina (12 g) que se uso como tal para la siguiente etapa.
EM (ES) m/z 136 (M+1).
Etapa II. A una disolucion enfriada con hielo de benzoxazina (4,5 g, 33,3 mmol) en diclorometano (25 ml) se le anadio anhldrido trifluoroacetico (6,95 ml, 49,9 mmol) y se agito la mezcla de reaccion durante 2 h, despues se extinguio mediante la adicion de disolucion ac. de NaHCO3. Se repartio la mezcla entre diclorometano y agua. Se separo la fase organica, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para proporcionar 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 2,2,2-trifluoro-etanona (6,5 g).
EM (ES) m/z 232 (M+1).
Etapa III: A una disolucion con agitacion de acido 2-bromo-5-clorobenzoico (8 g, 34,0 mmol) en diclorometano (35 ml) se le anadieron DMF (1 ml) y cloruro de oxalilo (3,54 ml, 37,4 mmol) gota a gota a 0°C. Tras completarse la adicion, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida para producir cloruro de 2-bromo-5-cloro-benzollo (8,5 g). Se uso el producto bruto sin purificacion adicional.
A una disolucion enfriada con hielo de cloruro de 5-bromo-2-clorobenzollo en diclorometano (35 ml) se le anadio 1- (2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (6,5 g, 28,1 mmol) en diclorometano (45 ml) seguido por AlCl3 (5,61 g, 42,2 mmol) en porciones. Tras 2 h, se llevo la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se extinguio la reaccion vertiendola sobre hielo triturado. Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano. Se lavo la fase organica con NaHCO3 ac. (100 ml) y agua (100 ml), y se evaporo el disolvente para proporcionar el producto bruto que se recristalizo en acetato de etilo caliente para producir 1-[6-(5-bromo-2-cloro- benzoil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il]-2,2,2-trifluoro-etanona (10,0 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 4,03 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,42 (s ancho, 1H).
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EM (ES) m/z 450 (M+2).
Etapa IV. A una disolucion con agitacion de 1-[6-(5-bromo-2-cloro-benzoil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il]-2,2,2- trifluoro-etanona (36 g, 80,35 mmol) en 1,2-dicloroetano:MeCN 1:2 (180 ml) se le anadieron BF3.OEt2 (13,2 ml, 104 mmol) y EtaSiH (26,9 ml, 168,7 mmol) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiente, despues se extinguio mediante la adicion de NaHCO3 ac. (~200 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 200 ml), y se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (200 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Se purifico el producto bruto obtenido tras la evaporacion de disolvente mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir 1-[6-(5-bromo-2-cloro-bencil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il]-2,2,2-trifluoro- etanona (30 g).
1H-RMN (400 MHz, DMSO): 8 3,96 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,37 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H).
Etapa V: A una disolucion con agitacion de 1-[6-(5-bromo-2-cloro-bencil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il]-2,2,2- trifluoro-etanona (8,6 g, 19,8 mmol) en etanol (40 ml) se le anadio NaBH4 (1,5 g, 39,0 mmol) en porciones y se agito la mezcla de reaccion durante la noche. Se extinguio el exceso de NaBH4 mediante adicion de NH4O ac., y se evaporo el etanol. Se repartio el residuo entre acetato de etilo y agua, y se separo la fase organica, se lavo con salmuera (40 ml) y se seco sobre sulfato de sodio. Se purifico el producto bruto obtenido tras la evaporacion de disolvente mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir 6-(5-bromo-2-cloro-bencil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazina (6,1 g):
EM (ES) m/z 340 (M+2).
Etapa VI: A una disolucion con agitacion de 6-(5-bromo-2-cloro-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (8,0 g, 23,66 mmol) en DMF (35 ml) se le anadieron carbonato de potasio (6,53 g, 47,3 mmol) y bromuro de bencilo (4,33 ml, 35,50 mmol). Se calento la mezcla de reaccion hasta 60°C durante 8 h, despues se enfrio hasta temperatura ambiente y se extinguio mediante la adicion de agua enfriada con hielo (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 X 30 ml), y se lavaron las fases organicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), despues se secaron sobre sulfato de sodio. Se separo por filtracion el sulfato de sodio y se concentro el filtrado para dar el producto bruto que se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir 4-bencil-6-(5-bromo-2-cloro-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (7,0 g).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 3,40 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,24 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6:40 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 7,20-7,36 (m, 8H).
EM (ES) m/z 430 (M+2).
Etapa VII: A una disolucion con agitacion de 4-bencil-6-(5-bromo-2-cloro-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (7,0 g, 16,3 mmol) en THF-tolueno 1:2 (40 ml) se le anadio una disolucion 1,6 M de n-BuLi en hexanos (10,46 ml, 16,35 mmol) a -78°C. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 h y despues se transfirio a una disolucion con agitacion de 2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona (7,62 g, 16,35 mmol) en tolueno (25 ml) a -78°C. Tras agitar durante 1 h, se anadio acido metanosulfonico 0,6 N en metanol (70 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 12 h a temperatura ambiente, despues se extinguio mediante la adicion de una disolucion ac. saturada de bicarbonato de sodio (~25 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 X 100 ml) y se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4- cloro-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (5,0 g).
Ejemplo de referenda 7: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-
clorofenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol
Etapa VIII: A una disolucion con agitacion de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetil)-4-cloro-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (5,0 g, 9,24 mmol) en una mezcla de acetonitrilo-diclorometano 1:1 (40 ml) se le anadieron complejo de dietileterato de trifluoruro de boro (2,34 ml, 18,48 mmol) y trietilsilano (5,95 ml, 36,9 mmol) a -5°C. Tras agitar durante 4 h a la misma temperatura, se extinguio la reaccion con disolucion ac. saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). Se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida, y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (2 X 30 ml). Se combinaron las fases organicas y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa para producir (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetil)-4-cloro-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (3,5 g).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 3,20-3,50 (m, 6H), 3,68 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,03 (d, J =
5
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9,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,57 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,15
7,62 (m, 8H).
EM (ES) m/z 511,8 (M+1).
Ejemplo 8: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil- tetrahidro-piran-3,4,5-triol
Etapa IX: A una disolucion de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-cloro- fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (2,4 g, 4,68 mmol) en metanol (15 ml) se le anadieron paladio al 10% sobre carbon (240 mg) y 0,05 ml de HCl conc. Se agito la mezcla de reaccion bajo una atmosfera de hidrogeno durante 2 h, despues se filtro a traves de un lecho de Celite (que se lavo con metanol). Se concentro el filtrado resultante para dar un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa para producir (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4- cloro-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (1,6 g).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 3,24-3,34 (m, 2H), 3,35-3,49 (m, 4H), 3,69 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (ABq, J = 15,2 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,42-6,50 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 57 y ejemplo de referencia 58:
imagen19
Etapa I: A una disolucion con agitacion de acido 2-bromo-5-yodobenzoico (25,0 g, 76,48 mmol) en diclorometano (200 ml) se le anadio cloruro de oxalilo (10,3 ml, 114,74 mmol) a 0°C seguido por DMF (0,9 ml). Tras completarse la adicion, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida para producir cloruro de 2-bromo-5-yodo-benzollo (26,4 g). Se uso el producto bruto para la siguiente etapa inmediatamente.
Etapa II: A una disolucion con agitacion de cloruro de 2-bromo-5-yodo-benzollo (26,4 g, 76,56 mmol) en diclorometano (250 ml) se le anadio benzo(1,4)-dioxano (10,41 g, 76,26 mmol) a 0°C. A esta mezcla de reaccion, se le anadio AlCl3 (40,78 g, 305,47 mmol) en porciones. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, se vertio la mezcla de reaccion en hielo triturado. Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (500 ml X 2). Se combinaron las fases de diclorometano y se lavaron con agua (200 ml), disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml X 2), y salmuera (200 ml), despues se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se trituro el producto solido con hexanos, y se seco el producto triturado a vaclo para producir (2-bromo-5-yodo-fenil)-(2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (30 g).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8 4,29-4,37 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18-7,19 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa III: A una disolucion con agitacion de (2-bromo-5-yodo-fenil)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona (30,0 g, 67,4 mmol) en acido trifluoroacetico (100 ml) se le anadio trietilsilano (86,2 ml, 539,3 mmol) seguido por acido trlflico (6,0 ml, 67,42 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 25 min a temperatura ambiente, se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida. Se llevo el residuo resultante a acetato de etilo y se lavo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml X 2), agua (200 ml), y salmuera (200 ml), despues se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir 6-(2-bromo-5-yodo-bencil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (26,5 g).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8 3,90 (s, 4H), 4,2 (s, 2H), 6,65 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz 1H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
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45
Etapa IV: A una disolucion con agitacion de 6-(2-bromo-5-yodo-bencil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (26,5 g, 61,47 mmol) en THF:tolueno 2:1 (300 ml) se le anadio una disolucion 1,6 M de n-BuLi en hexanos (42,3 ml,
67,62 mmol) a -78°C. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 h, y despues se transfirio a una disolucion con agitacion de 2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona (28,69 g, 61,47 mmol) en tolueno (100 ml) a -78°C. Tras agitar durante 1 h, se anadio acido metanosulfonico 0,6 N en metanol (265 ml) gota a gota y se agito la mezcla de reaccion durante 16 h a temperatura ambiente. Se extinguio la reaccion mediante la adicion de disolucion ac. de NaHCO3 (~75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml X 3), se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir (3R,4S,5S,6R)-2-[4-bromo-3-(2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (28,4 g).
Ejemplo 57: (3R,4R,5S,6R)-2-[4-bromo-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetiltetrahidro- piran-3,4,5-triol
Etapa V: A una disolucion con agitacion de (3R,4S,5S,6R)-2-[4-bromo-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]- 6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (28,4 g, 57,1 mmol) en acetonitrilo-diclorometano 1:1 (250 ml) se le anadieron trietilsilano (36,5 ml, 228,4 mmol) y complejo de dietileterato de trifluoruro de boro (14,1 ml, 114,2 mmol) a 10°C. Tras agitar durante 4 h a 10°C, se extinguio la reaccion con bicarbonato de sodio acuoso saturado (~100 ml). Se separo la fase organica, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 X 150 ml). Se combinaron las fases organicas y se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron para producir (3R,4R,5S,6R)-2-[4-bromo-3-(2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (28,4 g). Se uso el producto bruto para la siguiente reaccion sin purificacion.
Ejemplo de referencia 58: acetato de [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-triacetoxi-6-[4-bromo-3-(2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-6-ilmetil) fenil]tetrahidropirano-2-il]metilo
Etapa V: A una disolucion con agitacion de (3R,4R,5S,6R)-2-[4-bromo-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]- 6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (28,4 g, 60,81 mmol) en diclorometano (300 ml) se le anadieron piridina (40 ml, 486,5 mmol), anhldrido acetico (50 ml, 486,5 mmol) y DMAP (740 mg, 6,08 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 h, se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida. Se llevo el residuo resultante a acetato de etilo (500 ml) y se lavo con HCl 1 N (200 ml X 2) seguido por salmuera (200 ml), despues se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Se disolvio el compuesto bruto resultante en etanol (320 ml) a 65°C y se dejo enfriar hasta temperatura ambiente mientras se agitaba. Se filtro el solido de color amarillo claro formado y se lavo con etanol frlo (150 ml) seguido por hexano (200 ml) para obtener polvo de acetato de [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5- triacetoxi-6-[4-bromo-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)fenil]tetrahidropirano-2-il]metilo (22,5 g, pureza del 98%).
Ejemplo de referencia 59 y ejemplo 60:
imagen20
Ejemplo de referencia 59: ester (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triacetoxi-6-[4-ciclopropil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin- 6-ilmetil)-fenil]-tetrahidro-piran-2-ilmetflico del acido acetico
Etapa I: A una disolucion con agitacion de ester (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triacetoxi-6-[4-bromo-3-(2,3-dihidro-benzo[ 1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-tetrahidro-piran-2-ilmetllico del acido acetico (10,0 g, 15,74 mmol) en tolueno (100 ml) se le anadieron triciclohexilfosfina (1,76 g, 6,29 mmol), una disolucion de fosfato de potasio tribasico (13,3 g, 62,9 mmol) en agua (15 ml) y acido ciclopropilboronico (4,06 g, 47,2 mmol). Se desgasifico la mezcla de reaccion durante 45 min, despues se anadio acetato de paladio (II) (529 mg, 2,3 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 90°C durante la noche, despues se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite, y se lavo el Celite con acetato de etilo (200 ml). Se separo la fase organica del filtrado y se lavo con agua (100 ml) seguido por salmuera (100 ml), despues se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar producto bruto que se purifico adicionalmente mediante cromatografla en columna para producir ester (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triacetoxi-6-[4- ciclopropil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-tetrahidropirano-2-ilmetllico del acido acetico (7,25 g, pureza del 98%) y se recristalizo en etanol absoluto para dar un solido blanco (5,25 g, pureza >99%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 0,57-0,62 (m, 2H), 0,84-0,86 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,77-1,80 (m, 1H), 1,99 (s, 3H),
2,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,78-3,82 (m, 1H), 3,99-4,10 (ABq, J = 15,6 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 12,4 Hz, 2,4 Hz, 1H),
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4,22 (s, 4H), 4,26 (d, J =12,4 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,57-6,59 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 7,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H).
EM (ES) m/z 597,3 (M+1).
Ejemplo 60: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-ciclopropil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil- tetrahid ro-piran-3,4,5-triol
Etapa II: A una disolucion con agitacion de ester (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triacetoxi-6-[4-ciclopropil-3-(2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-tetrahidro-piran-2-ilmetllico del acido acetico (10,5 g, 17,61 mmol) en metanol:THF:agua 3:2:1 (120 ml) se le anadio hidroxido de litio (813 mg, 19,37 mmol). Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida. Se llevo el residuo resultante a acetato de etilo (150 ml) y se lavo con salmuera (75 ml), salmuera que contenla 10 ml de KHSO4 acuoso al 5% (75 ml) y salmuera (20 ml) de nuevo, despues se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-ciclopropil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5- triol (7,25 g).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 0,53-0,56 (m, 2H), 0,81-0,86 (m, 2H), 1,80-1,82 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 4H), 3,67 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,99-4,09 (m, 3H), 4,17 (s, 4H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H).
EM (ES) m/z 446,2 (M+18).
Ejemplo de referencia 61 y ejemplo 62:
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Ejemplo de referencia 61: Ester (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triacetoxi-6-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4- etil-fenil]-tetrahidro-piran-2-ilmetflico del acido acetico
Etapa I: A una disolucion con agitacion de ester (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triacetoxi-6-[4-bromo-3-(2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenil]-tetrahidro-piran-2-ilmetllico del acido acetico (10,0 g, 15,74 mmol) en tolueno (200 ml) se le anadieron triciclohexilfosfina (1,76 g, 6,29 mmol), una disolucion de fosfato de potasio tribasico (13,3 g, 62,9 mmol) en agua (15 ml) y acido etilboronico (3,4 g, 47,2 mmol). Se desgasifico la mezcla de reaccion durante 45 min, despues se anadio acetato de paladio (II) (529 mg, 2,3 mmol). Tras someter a reflujo durante la noche, se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, y se anadio agua. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 X 200 ml), se lavo con agua y salmuera, despues se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se purifico mediante cromatografla en columna para producir ester (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triacetoxi-6-[3-(2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4-etil-fenil]-tetrahidro-piran-2-ilmetllico del acido acetico (5,4 g).
Ejemplo 62: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4-etil-fenil]-6-hidroximetil-
tetrahid ro-piran-3,4,5-triol
Etapa II: A una disolucion con agitacion de ester (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triacetoxi-6-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6- ilmetil)-4-etil-fenil]-tetrahidro-piran-2-ilmetllico del acido acetico (9,3 g, 15,9 mmol) en metanol:THF:agua 3:2:1 (170 ml) se le anadio hidroxido de litio (764 mg, 19,1 mmol). Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida. Se llevo el residuo resultante a acetato de etilo (150 ml) y se lavo con salmuera (75 ml), salmuera que contenla 5 ml de KHSO4 acuoso al 5% (75 ml) y salmuera (20 ml) de nuevo, despues se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-Dihidro- benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4-etil-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (6,5 g).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,34-3,50 (m, 4H), 3,68 (dd, J = 12,0,
5,6 Hz, 1H), 3,85-3,91 (m, 3H), 4,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,17 (s, 4H), 6,53-6,58 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H).
EM (ES) m/z 434,2 (M+18).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplos de referenda 63, 64 y ejemplo 65:
imagen22
Etapa I. A una disolucion con agitacion de 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (9,2 g, 39,77 mmol) en diclorometano (70 ml) se le anadio cloruro de 5-yodo-2-bromobenzollo (13,7 g, 39,77 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0°C seguido por adicion de AlCb (13,3 g, 99,41 mmol). Tras 3 h, se llevo la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se extinguio la reaccion vertiendola sobre hielo triturado y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (100 x 2 ml). Se combinaron las fases organicas y se lavaron con bicarbonato de sodio ac. (20 ml) y agua (20 ml), despues se concentraron para producir 6-(2-bromo-5- yodo-benzoil)-4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (16,1 g).
EM (ES) m/z: 539,7 [M(79Br) +1], 541,7 [M(81Br) +1].
Etapa II. A una disolucion con agitacion de 6-(2-bromo-5-yodo-benzoil)-4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-ona (16,0 g, 29,252 mmol) en 1,2-dicloroetano/MeCN (mezcla 1:2, 60 ml) se le anadieron trietilsilano (9,9 ml, 62,43 mmol) y complejo de dietileterato de trifluoruro de boro (4,9 ml, 38,51 mmol) simultaneamente a -10°C. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, se calento la reaccion a 50°C durante 3 h. Se extinguio la reaccion mediante la adicion de bicarbonato de sodio ac. (50 ml). Se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida, y se extrajo el residuo resultante con acetato de etilo (2X100 ml). Se combinaron las fases organicas y se lavaron con agua y salmuera, despues se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un residuo que se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir 1-[6-(2-bromo-5-yodo-bencil)-2,3- dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il]-2,2,2-trifluoro-etanona (12,1 g).
EM (ES) m/z 544,7 (M+18).
Etapa III. A una disolucion con agitacion de 1-[6-(2-bromo-5-yodo-bencil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il]-2,2,2- trifluoroetanona (12,0 g, 22,81 mmol) en metanol (100 ml) y THF (20 ml) se le anadio borohidruro de sodio (1,73 g,
45,62 mmol) en porciones y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguio el exceso de borohidruro de sodio mediante adicion de HCl 1 N. Se evaporo el metanol y se repartio el residuo entre diclorometano y agua. Se lavo la fase organica con agua y salmuera, despues se concentro para producir el producto bruto que se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice para proporcionar 6-(2-bromo-5- yodo-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (9,45 g).
EM (ES) m/z: 429,8 [M(79Br) +1], 431,8 [M(81Br) +1].
Etapa IV. A una disolucion con agitacion de 6-(2-bromo-5-yodo-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (9,4 g, 21,86 mmol) en DMF (50 ml) se le anadieron carbonato de potasio (6,04 g, 43,71 mmol), bromuro de bencilo (3,2 ml, 26,23 mmol) y se calento la mezcla hasta 50°C durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se extinguio mediante la adicion de agua (100 ml), despues se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Se combinaron las fases organicas, despues se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar un residuo que se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir 4-bencil-6-(2-bromo-5-yodo-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (10,5 g).
EM (ES) m/z: 519,8 [M(79Br) +1], 521,8 [M(81Br) +1].
Etapa V. A una disolucion con agitacion de 4-bencil-6-(2-bromo-5-yodo-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (2,0 g, 3,85 mmol) en THF (20 ml) se le anadio n-butil-litio (2,4 ml, 3,85 mmol) a -78°C y se agito la mezcla durante 1 h. Esto se transfirio a una disolucion de 2,3,4,6-tetrakis-O-(bencil)-D-glucopiranona (2,07 g, 3,85 mmol) en THF (18 ml) a -78°C. Tras agitar durante 1 h, se extinguio la reaccion con cloruro de amonio sat. (20 ml), y se extrajo la
mezcla resultante con acetato de etilo (2 X20 ml), se levo con agua y salmuera, despues se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para producir (3R,4S,5R,6R)-2- [3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-bromo-fenil]-3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil-tetrahidro- piran-2-ol (1,62 g).
5 EM (ES) m/z: 931,9 [M(79Br) +1], 934,0 [M(81Br) +1].
Ejemplo de referencia 63: 4-bencil-6-[2-bromo-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil- tetrahidro-piran-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Etapa VI. A una disolucion con agitation de (3R,4S,5R,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)- 4-bromo-fenil]-3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil-tetrahidro-piran-2-ol (1,60 g, 1,72 mmol) en una mezcla de 10 acetonitrilo-diclorometano (mezcla 3:1, 7 ml) se le anadio trietilsilano (0,82 ml, 5,15 mmol) seguido por complejo de
dietileterato de trifluoruro de boro (0,42 ml, 3,43 mmol) a -30°C. Tras agitar durante 2 h a 0°C, se extinguio la
reaction con bicarbonato de sodio ac. (4 ml). Se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida, y se
extrajo la mezcla resultante con diclorometano (2 X 20 ml). Se combinaron las fases organicas y se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, despues se concentraron para dar un residuo que se purifico 15 mediante cromatografia en columna para producir 4-bencil-6-[2-bromo-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris-benciloxi-6- benciloximetil-tetrahidro-piran-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (1,10 g).
EM (ES) m/z: 917,1 [M(79Br) +1], 919,1 [M(81Br) +1].
Ejemplo de referencia 64: 4-bencil-6-[2-ciclopropil-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris-benciloxi-6-
benciloximetiltetrahidro-piran-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
20 Etapa VII. A una disolucion con agitacion de 4-bencil-6-[2-bromo-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris-benciloxi-6- benciloximetil-tetrahidro-piran-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,35 g, 0,38 mmol) en tolueno:agua (mezcla 10:1, 10 ml) se le anadieron acido ciclopropilboronico (49,2 mg, 0,5731 mmol), triciclohexilfosfina (26,7 mg, 0,0955 mmol) y fosfato de potasio (0,28 g, 1,34 mmol). Se desgasifico la mezcla de reaccion durante 45 min, despues se anadio acetato de paladio (II) (8,5 mg, 0,03821 mmol). Tras calentar durante la noche a 100°C, se enfrio 25 la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se anadio agua (20 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 X 25 ml), se lavo con agua y salmuera, despues se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se purifico mediante cromatografia en columna para producir 4-bencil-6-[2-ciclopropil-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris- benciloxi-6-benciloximetil-tetrahidro-piran-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (317 mg). Se llevo el producto a la siguiente etapa sin caracterizacion.
30 Ejemplo 65: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-ciclopropil-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-fenil]-6-
hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol
Etapa VIII. A una disolucion de 4-bencil-6-[2-ciclopropil-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil- tetrahidro-piran-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,42 g, 0,4783 mmol) en THF (4,7 ml) se le anadieron paladio al 10% sobre carbon (80 mg), 0,1 ml de HCl conc. seguido por metanol (4,7 ml) y se agito la mezcla bajo una 35 atmosfera de hidrogeno durante 18 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite, se lavo con metanol y se concentro. Se purifico el residuo resultante mediante HPLC preparativa para producir (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-ciclopropil-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran- 3,4,5-triol (34 mg).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 0,53-0,57 (m, 2H), 0,82-0,86 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 1H), 3,27 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 40 3,43-3,47 (m, 3H), 3,68 (dd, J = 12,0 Hz, 5,6 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,99 (Abq, J = 15,6 Hz, 2H), 4,08 (d,
J = 9,2 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 6,39-6,41 (m, 2H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,177,21 (m, 2H).
EM (ES) m/z 428,1 (M+1).
Se preparo el siguiente ejemplo usando los procedimientos descritos para los ejemplos 63-65.
N.° de ejemplo
Estructura/nombre IUPAC Datos espectrales
66
HO'"Vsf"'OH OH 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,26-3,48 (m, 6H), 3,66-3,70 (m, 1H), 3,80-3,89 (m, 3H), 4,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,34-6,37 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
N.° de ejemplo
Estructura/nombre IUPAC Datos espectrales
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-Dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-etil- fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran- 3,4,5-triol 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H). EM (ES) m/z 416,4 (M+1).
Ejemplo de referencia 67
CA rr OH HO'"^y "'OH OH (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[2-(3,4-Dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4’- metil-bifenil-4-il]-6-hidroximetil- tetrahidro-piran-3,4,5-triol 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 2,36 (s, 3H), 3,26 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,373,45 (m, 5H), 3,65-3,80 (m, 3H), 3,88 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,18 (dd, J = 8,1 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H). EM (ES) m/z 4478,2 (M+1).
Ejemplo de referencia 68 y ejemplo 69:
imagen23
OTMS
OTMS.
OTMS
OTMS
Br2, AICI3
nBuLi.THF
DMF
DCM
etapa
eta pa II
. n-BuLi MeSQ3H
I. n-BuLi
II. BF3.OEt2l Et3SiH
IV. BF3.OEt2, Et3SiH
etapas lll-IV
eta pas V-VI
Ho-Pd/C
etapa VII
'OH
HO
OH Ei. 68
Ej. 69
Etapa I: A una disolucion de 2-bromoisopropil-benceno (2,0 g, 10,0 mmol) en THF seco (20 ml), se le anadio nBuLi (1,6 M en hexano) (6,9 ml, 11,05 mmol) a -78°C y se agito la mezcla a la misma temperatura durante una hora. Se 5 anadio DMF (0,9 g, 12,0 mmol) y se agito la mezcla a -78°C durante media hora, despues se dejo agitar a 0°C durante 15 min. Se diluyo la mezcla de reaccion con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3X30 ml). Se combinaron las fases organicas y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para proporcionar 2-isopropil-benzaldehfdo (1,4 g).
Etapa II: Se anadio una disolucion de 2-isopropil-benzaldehfdo (1,5 g, 10,13 mmol) en DCM (10 ml) a una disolucion 10 de AlCl3 (2,6 g, 20,26 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C seguido por adicion de una disolucion diluida de Br2 (0,67 ml, 13,1 mmol, en 20 ml de DCM) a la mezcla de reaccion. Se agito la disolucion a 0°C durante 6 horas, despues se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se basifico la mezcla de reaccion usando bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM (30X2 ml). Se combinaron las fases organicas y se obtuvo el producto bruto mediante evaporation del disolvente. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa en columna usando el 1% 15 de EtOAc en hexano para proporcionar 5-bromo-2-isopropilbenzaldehfdo (800 mg).
Etapa III: A una disolucion de 4-bencil-6-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (1,5 g, 4,93 mmol) en THF (20 ml) se le anadio n-butil-litio 1,6 M en hexanos (3,0 ml, 74,93 mmol) a -78°C. Se agito la reaccion durante 30 min,
5
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25
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35
40
45
50
despues se transfirio a una disolucion con agitacion de 5-bromo-2-isopropilbenzaldehldo (1,12 g, 4,93 mmol) en THF (15 ml) a -78°C. Tras agitar durante 30 min, se extinguio la reaccion mediante la adicion de disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 X 30 ml), y se lavaron las fases organicas combinadas con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), despues se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron usando cromatografla en columna de alumina neutra para dar (4-bencil-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il)-(5-bromo-2-isopropil-fenil)-metanol (1,3 g).
Etapa IV: A una disolucion enfriada con hielo de (4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-(5-bromo-2-isopropil- fenil)-metanol (1,3 g, 2,87 mmol) en diclorometano (25 ml) se le anadio EtaSiH (4,8 ml, 5,70 mmol) seguido por BF3.OEt2 (0,74 ml, 5,7 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche, despues se extinguio mediante la adicion de NaHCO3 ac. Se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo (3 x 30 ml), y se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Se purifico el producto bruto obtenido tras la evaporacion del disolvente mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir 4-bencil-6-(5-bromo-2-isopropil-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (1,0 g).
Etapa V: A una disolucion con agitacion de 4-bencil-6-(5-bromo-2-isopropil-bencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (1,0 g, 2,29 mmol) en THF-tolueno (15 ml de mezcla 1:2) se le anadio una disolucion 1,6 M de n-BuLi en hexanos (1,40 ml, 1,40 mmol) a -78°C. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 min, despues se transfirio a una disolucion con agitacion de 2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona (1,0 g, 2,29 mmol) en tolueno (10 ml) a -78°C. Tras agitar durante 40 min, se anadio acido metanosulfonico 0,6 N en metanol (10 ml) y se agito la reaccion durante 20 h a temperatura ambiente, despues se extinguio mediante la adicion de NaHCO3 ac. saturado (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 X 20 ml), y se combinaron las fases organicas y se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar un residuo que se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice para producir (3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-isopropil-fenil]-6-hidroximetil- 2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (600 mg).
Ejemplo de referenda 68: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-
isopropil-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol
Etapa VI: A una disolucion con agitacion de (3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)- 4-isopropil-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (600 mg, 1,09 mmol) en una mezcla de acetonitrilo-dicloroetano (mezcla 1:1, 10 ml) se le anadieron trietilsilano (0,7 ml, 4,4 mmol) y complejo de dietileterato de trifluoruro de boro (0,27 ml, 2,18 mmol) a -20°C. Tras agitar durante 4 h a 0°C, se extinguio la reaccion con disolucion ac. saturada de NaHCO3 (8 ml). Se evaporaron los componentes volatiles a presion reducida; se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 X 20 ml). Se combinaron las fases organicas y se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron para dar un residuo que se purifico mediante cromatografla en columna para producir (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)- 4-isopropil-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (520 mg).
Ejemplo 69: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-isopropil-fenil]-6-hidroximetil- tetrahidro-piran-3,4,5-triol
Etapa VII: A una disolucion de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-bencil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-isopropil- fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (520 mg, 1,0 mmol) en metanol (5 ml) se le anadieron paladio al 10% sobre carbon (150 mg), 0,05 ml de HCl conc. y se agito la mezcla a presion de globo de hidrogeno durante 18 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite, y se lavo el Celite con metanol. Se concentro el filtrado resultante para dar un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa para producir (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-4-isopropil-fenil]-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (70 mg).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1,06 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 3,10-3,180 (m, 1H), 3,26-3,30 (m, 2H), 3,34-3,48 (m, 4H), 3,66-3,70 (m, 1H), 3,83-3,89 (m, 3H), 4,07 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 4,11-4,13 (m, 2H), 6,32 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H). EM (ES) m/z 430,3 (M+1).
El efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, SGLT1 y SGLT2, de compuestos de formula I puede demostrarse usando los siguientes procedimientos de prueba.
La capacidad de las sustancias para inhibir la actividad de SGLT-2 puede demostrarse en una configuracion de prueba en la que se transfecta de manera estable una llnea celular CHO-K1 (n.° de ATCC CCL 6 1) o alternativamente una llnea celular HEK293 (n.° de ATCC CRL-1573) con un vector de expresion pZeoSV (Invitrogen, numero de registro de EMBL L36849) que contiene el ADNc para la secuencia codificante del cotransportador de sodio-glucosa 2 humano (n.° de registro de Genbank NM_003041) (CHO-hSGLT2 o HEK-hSGLT2). Estas llneas celulares transportan alfa-metil-glucopiranosido marcado con 14C (14C-AMG, Amersham) al interior de la celula de una manera dependiente de sodio.
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20
25
El ensayo de SGLT-2 se lleva a cabo de la siguiente manera: se cultivan celulas CHO-hSGLT2 en medio F12 de Ham (BioWhittaker) con suero de ternero fetal al 10% y zeocina 250 mg/ml (Invitrogen), y se cultivan celulas HEK293-hSGLT2 en medio DMEM con suero de ternero fetal al 10% y zeocina 250 mg/ml (Invitrogen). Se desprenden las celulas de los frascos de cultivo lavando dos veces con PBS y tratando posteriormente con tripsina/EDTA. Tras la adicion de medio de cultivo celular se centrifugan las celulas, se resuspenden en medio de cultivo y se cuentan en un contador celular Casy. Despues se siembran 40.000 celulas por pocillo en una placa blanca de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina y se incuban durante la noche a 37°C, CO2 al 5%. Se lavan dos veces las celulas con 250 ml de tampon de ensayo (solucion salina equilibrada de Hanks, NaCl 137 mM, KCI 5,4 mM, CaCl2 2,8 mM, MgSO4 1,2 mM y HEPES 10 mM (pH 7,4), 50 mg/ml de gentamicina). Entonces se anaden 250 ml de tampon de ensayo y 5 ml de compuesto de prueba a cada pocillo y se incuba la placa durante 15 minutos mas en la incubadora. Se usan 5 ml de DMSO al 10% como control negativo. Se comienza la reaccion mediante adicion de 5 ml de 14C-AMG (0,05 mCi) a cada pocillo. Tras una incubacion de 2 horas a 37°C, CO2 al 5%, se lavan las celulas de nuevo con 250 ml de PBS (200C) y despues se someten a lisis mediante la adicion de 25 ml de NaOH 0,1 N (5 min a 37°C). Se anaden 200 ml de MicroScint20 (Packard) a cada pocillo y se continua la incubacion durante 20 min mas a 37°C. Tras esta incubacion se mide la radiactividad del 14C-AMG absorbido en un instrumento Topcount (Packard) usando un programa de centelleo de 14C.
Para determinar la selectividad con respecto a SGLT1 humano se configura una prueba analoga en la que se expresa el ADNc para hSGLT1 (n.° de registro de Genbank NM000343), en lugar del AdNc para hSGLT2, en celulas CHO-K1 o HEK293.
Los compuestos segun la invencion pueden tener por ejemplo valores de CE50 inferiores a 1000 nM, particularmente inferiores a 100 nM, lo mas preferiblemente inferiores a 10 nM. Se evaluaron los compuestos del tltulo de los ejemplos anteriores en el ensayo descrito anteriormente y los resultados de los mismos se recopilan en la tabla 1.
TABLA 1
Numero de ejemplo
CI50 para SGLT2, nM (n =1-4) CI50 para SGLT1, nM (n = 1-4)
8
0,25 725
60
2,2 9
62
0,5 22
65
2,7 170
66
0,9 100
69
1,2 37
Puede observarse que los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores de SGLT y por tanto utiles en el tratamiento de enfermedades y estados mediados por SGLT tales como los trastornos metabolicos dados a conocer en el presente documento.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, representado por la formula (V):
    imagen1
    en la que:
    5 el anillo A es fenilo que esta sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7;
    en la que Ya esta situado en meta con respecto al anillo de tetrahidropirano y el sustituyente esta situado en para con respecto al anillo de tetrahidropirano;
    la estructura representada por la siguiente formula:
    imagen2
    10 se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen3
    imagen4
    e Ya es CH2.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, representado por la siguiente formula:
    imagen5
    15 o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1, representado por la siguiente formula:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen6
    o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Compuesto segun la reivindicacion 1, representado por la siguiente formula:
    imagen7
    o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Composition farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  7. 7. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la diabetes.
  8. 8. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 7, en el que la diabetes es diabetes tipo I.
  9. 9. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 7, en el que la diabetes es diabetes tipo II.
  10. 10. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la obesidad.
  11. 11. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado mediado por el cotransportador de sodio-D-glucosa en un mamffero, en el que la enfermedad o el estado se selecciona del grupo que consiste en diabetes, sfndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, dislipidemia, obesidad, hipertension, microalbuminemia, hiperuricemia e hipercoagulabilidad.
  12. 12. Composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (V) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combination con una cantidad terapeuticamente eficaz de insulina, derivado o mimetico de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonilurea insulinotropico; ligando de PPAR; agente de sensibilization a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1, analogo o mimetico de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de HMG-CoA reductasa; inhibidor de escualeno sintasa; ligando de FXR o LXR; colestiramina; fibratos; acido nicotfnico; o aspirina.
  13. 13. Producto que comprende un compuesto de formula (V) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un agente seleccionado del grupo que consiste en insulina, derivado o mimetico de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonilurea insulinotropico; ligando de PPAR; agente de sensibilizacion a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1, analogo o mimetico de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de HMG-CoA reductasa; inhibidor de escualeno sintasa; ligando de FXR o LXR; colestiramina; fibratos; acido nicotfnico y aspirina para su uso simultaneo, separado o secuencial en terapia.
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